Μεθυλίωση πρωτεΐνης αργινίνης: Μια αναδυόμενη τροποποίηση στην ανοσία του καρκίνου και στην ανοσοθεραπεία Μέρος 2
Mar 01, 2023
3.2.3 PRMT και κυκλική συνθάση GMP-AMP (cGAS)- Διεγέρτης των γονιδίων ιντερφερόνης (STING)
Η οδός cGAS-STING είναι η πιο συναρπαστική οδός ενεργοποίησης στην έμφυτη ανοσία του όγκου (151). Στα καρκινικά κύτταρα μελανώματος, η κατάλυση CARM1 προκάλεσε διακοπή dsDNA και ενεργοποίηση cGASSTING, μαζί με την αυξημένη έκφραση αρκετών ISG, συμπεριλαμβανομένων των Irf7, Ifit1, Oasl1 και Tap1, και την ενίσχυση της ευαισθησίας των καρκινικών κυττάρων σε κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (79). Τα MED12 και TDRD3 είναι μόρια τελεστών CARM1, τα οποία προώθησαν την έκφραση ISG, πιθανώς επειδή το CARM1 κατέλυσε τη μεθυλίωση MED12 στο R1899, το οποίο με τη σειρά του αλληλεπιδρούσε με το TDRD3 για να διευκολύνει την πρόσληψή του. Το TDRD3 είναι συνήθως στενά συνδεδεμένο με την τοποϊσομεράση TOP3B, με το σύμπλεγμα TDRD3-TOP3B να στρατολογείται στον προαγωγέα μέσω σημάτων H3R17me2a που καταλύονται από το CARM1, για την τελική προώθηση της γονιδιακής έκφρασης (79, 135, 152). Μια μελέτη για τη μεθυλίωση IFI16/IFI204 στο μελάνωμα ανέφερε ότι το PRMT5 μεθυλιώθηκε το R12 στον τομέα PYRIN (αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης) του IFI204 μέσω μιας αλληλεπίδρασης PRMT5-SHARPIN, η οποία εξασθένησε τη δέσμευση του IFI204 με την επαναδραστηριοποίηση του dsmults-DNADNA σηματοδότηση cGAS/STING και περιορισμένη επακόλουθη παραγωγή IFN-b και χημειοκίνης από την οδό TBK1-IRF3 (19). Αναφέρθηκε ότι το σύμπλεγμα PRMT5-MEP50 αλληλεπιδρά άμεσα με το cGAS και καταλύει τη διμεθυλίωση R124 του cGAS (153). Η μεθυλίωση αργινίνης του cGAS εξασθένησε τη δέσμευση cGAS-DNA εξασθένησε την ενεργοποίηση του cGAS και ανέστειλε την παραγωγή IFN τύπου Ι που προκαλείται από το μονοπάτι cGAS-STING και αυτή η εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα του ενζύμου διαδικασία διασώθηκε από τον ειδικό αναστολέα PRMT{47}, ειδικό για EPZ015566 μικρά παρεμβαλλόμενα RNA (153) (Εικόνα 5). Πέρα από τον καθιερωμένο ρόλο του ως γενικού κυτοσολικού αισθητήρα DNA, το πυρηνικό cGAS έχει έναν μη κανονικό ρόλο ως απόκριση στα RNA μέσω της στρατολόγησης PRMT5. Συγκεκριμένα, το πυρηνικά εντοπισμένο cGAS διευκόλυνε την πυρηνική μετατόπιση του PRMT5 και την επακόλουθη πρόσληψή του σε ενισχυτές Ifnb και Ifna4 με τρόπο που εξαρτάται από το cGAS. Το PRMT5 στη συνέχεια καταλύει τη συμμετρική διμεθυλίωση του H3R2me2s για να διευκολύνει την πρόσβαση στο IRF3, ενισχύοντας έτσι την παραγωγή IFN τύπου Ι (154).
Τα PRMT μπορούν επίσης να ρυθμίζουν τη σηματοδότηση TBK1-IRF3 κατάντη μέσω άμεσων αλληλεπιδράσεων. Το PRMT1 ενεπλάκη στη φωσφορυλίωση των TBK1 και IRF3, στον διμερισμό του IRF3 και στην πυρηνική μετατόπιση. Το PRMT1 κατέλυσε τη μεθυλίωση αργινίνης ΤΒΚ1 στις θέσεις R54, R134 και R228, προάγοντας έτσι τον ολιγομερισμό και την τρανς-αυτοφωσφορυλίωση. Η μεθυλίωση αργινίνης του TBK1 ενίσχυσε τη δραστηριότητα κινάσης του, με αποτέλεσμα την επακόλουθη παραγωγή IFN τύπου Ι, ένα αποτέλεσμα ανεξάρτητο από τη συνδεδεμένη με Κ{12}}ουβικουϊτινοποίηση του TBK1 (155). Επιπλέον, το PRMT6 ρύθμισε την παραγωγή IFN-I αναστέλλοντας τη συναρμολόγηση συμπλόκου TBK1-IRF3 αντί της δραστηριότητας TBK1. Η Ν-τερματική περιοχή του PRMT6 είναι δεσμευμένη στο IRF3, αποκλείοντας τις αλληλεπιδράσεις TBK1 και IRF3, επιτρέποντας έτσι στο PRMT6 να δεσμεύει και να απομονώνει το IRF3 με τρόπο ανεξάρτητο από τη δράση του στη μεθυλτρανσφεράση (154). Τα κύτταρα με έλλειψη PRMT6 έδειξαν ενισχυμένες αλληλεπιδράσεις TBK1-IRF3 και επακόλουθη ενεργοποίηση IRF3 και παραγωγή IFN τύπου Ι (156).
Επιπλέον, τα μειωμένα συνολικά επίπεδα sDMA απέτρεψαν επιλεκτικά την παραγωγή IFN τύπου Ι και ΙΙΙ μέσω του εξαρτώμενου από το περιβάλλον ελέγχου της μεταγραφής IFNB1 και IFNL1 που εξαρτάται από τη διέγερση TCR ή PRR, η οποία απαιτούνταν για την ενεργοποίηση του συμπλέγματος ISGF3 μέσω του TBK{{7} μεσολαβούμενη φωσφορυλίωση των παραγόντων μεταγραφής AP-1, c-Jun και ATF2 (157). Το PRMT1 μετρίασε τη λειτουργία IFN αλληλεπιδρώντας με τον τομέα IC της αλυσίδας IFNAR1 του υποδοχέα IFNa/b (158).
Κάντε κλικ στο προϊόν με εφέ cistanche
For more information:1950477648nn@gmail.com
3.3 PRMTs και ενδογενείς μηχανισμοί αντίστασης όγκου
Τα αυξανόμενα κλινικά στοιχεία έχουν εντοπίσει την αντίσταση στην ανοσοθεραπεία που σχετίζεται με την ενεργοποίηση συγκεκριμένων ογκογόνων οδών (159). Τα ογκογονίδια ενορχηστρώνουν τα ανοσοποιητικά μικροπεριβάλλοντα μεταβάλλοντας τη διήθηση των ανοσοκυττάρων και το έκκριμα των καρκινικών κυττάρων, ενώ πολλά μονοπάτια σηματοδότησης εμπλέκονται στην αντίσταση στο ICI (6, 159). Δεδομένων των περιορισμών χώρου, εστιάζουμε μόνο στις οδούς WNT/b-κατενίνης, πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούνται από μιτογόνο (MAPK) και οδών φωσφατάσης και ομόλογου τενσίνης (PTEN) (Εικόνα 6).
3.3.1 PRMT Ρυθμίζουν τη διαδρομή Wnt/b-Catenin
Ο αποκλεισμός της σηματοδότησης Wnt/b-κατενίνης αύξησε τα επίπεδα κυτταροτοξικότητας που προκαλούνται από Τ κύτταρα και ενίσχυσε τη διήθηση των Τ κυττάρων στους όγκους, οδηγώντας σε πλήρη υποχώρηση όταν συνδυάστηκε με ανοσοθεραπεία στην πλειονότητα των ποντικών σε μια μελέτη μοντέλου ποντικού (160).
Σύμφωνα με μελέτες όγκων που δεν είχαν φλεγμονή από Τ-κύτταρα, η σηματοδότηση Wnt/b-κατενίνης οδήγησε τον ανοσοποιητικό αποκλεισμό και τα κύτταρα λευχαιμίας, το PRMT5 ενεργοποίησε τη σηματοδότηση Wnt/b-κατενίνης αυξάνοντας τα επίπεδα πρωτεΐνης β-κατενίνης και ατημέλητου ομολόγου 3 (DVL3), που είναι έναν ανάντη θετικό ρυθμιστή β-κατενίνης. Το PRMT5 στρατολογήθηκε στον προαγωγέα Dvl3 και μεσολάβησε στο H3R2me2s για να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή Dvl3 (165). Το PRMT5 ενεργοποίησε επίσης τη σηματοδότηση Wnt/B-κατενίνης με την άμεση επιγενετική σίγαση των ανταγωνιστών της οδού, AXIN2, WIF1, DKK1 και DKK3. Οι δείκτες μεθυλίωσης H3R8me2a και H4R3me2a στους προαγωγείς Axin2, Wif1, Dkk1 και Dkk3 και οι επακόλουθοι περιορισμοί σηματοδότησης Wnt/b-κατενίνης, μειώθηκαν ως απόκριση στην αναστολή PRMT5 (166). Ενώ, η PRMT1-διαμεσολάβησε τη μεθυλίωση της Axin R378 μείωσε την ουβικουϊτινίωση και ενίσχυσε τη σταθερότητα της Axin, η οποία αποδόμησε την κυτταροπλασματική β-κατενίνη (167). Έτσι, τα δεδομένα συναρμολόγησης υποδηλώνουν ότι η μεθυλίωση αργινίνης ασκεί ουσιαστικούς και περίπλοκους ρόλους στη ρύθμιση των οδών σηματοδότησης Wnt/b-κατενίνης.
3.3.2 PRMT Ρυθμίζουν τη διαδρομή MAPK
Αρκετές κλινικές μελέτες ανέφεραν ότι η κινάση MAP/ERK (MEK) και οι αναστολείς ομόλογου ογκογονιδίου B1 (BRAF) του σαρκώματος ποντικού v-raf, σε συνδυασμό με θεραπεία κατά του PD1, δημιούργησαν μακροχρόνιο έλεγχο του όγκου λόγω σχετικής αύξησης της IL{{5 }} και έκφραση IL-10 και ευαισθησία όγκου σε κυτταροτοξικές επιδράσεις των Τ κυττάρων (168-170).
Η ενεργοποίηση της οδού MAPK αυξήθηκε σε κύτταρα όγκου PRMT5 νοκ-άουτ. Το PRMT5 μείωσε τη διάρκεια και το εύρος της δραστηριότητας ERK που προκαλείται από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) και μείωσε τα επίπεδα φωσφορυλίωσης p-Raf και p-ERK (171, 172). Η μονομεθυλίωση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) R1175 από το σύμπλεγμα PRMT5-MEP50 στον καρκίνο του μαστού έλεγξε ευνοϊκά την trans-αυτοφωσφορυλίωση του στο Tyr 1173, με αποτέλεσμα την στρατολόγηση της ενδογενούς SHP1 για την εξασθένιση του υιού των επτά (SOS) και ενεργοποίηση ERK (173). Με συνέπεια, το PRMT5 μεθυλιώθηκε το CRAF στο R563 που μείωσε τη σταθερότητα του CRAF και την καταλυτική δραστηριότητα, μειώνοντας έτσι το εύρος της εξόδου ERK1/2 στη σηματοδότηση σαρκώματος αρουραίου (RAS) (174). Ωστόσο, αντικρουόμενες μελέτες ανέφεραν το ρόλο του PRMT5 στη σηματοδότηση MAPK, η οποία ξεκίνησε με σταδιακή φωσφορυλίωση RAS-RAF-MEK-ERK. Το PRMT5 προώθησε την έκφραση του υποδοχέα 3 του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGFR3), ο οποίος με τη σειρά του ξεκίνησε τη σηματοδότηση ERK1/2 και PI3K (175). Το PRMT5 κατέλυσε το H4R3me2s σε περιοχές προαγωγέα για να καταστείλει τη μεταγραφή του microRNA (miR)-99 και κατέλυσε άμεσα τον προαγωγέα FGFR3 που ρύθμιζε θετικά τον FGFR3-μεσολάβησε την ενεργοποίηση ERK1/2 και AKT (176, 177). Εκτός από το PRMT5, το CRAF μεθυλιώθηκε επίσης στο R100 από το PRMT6, το οποίο άλλαξε το δυναμικό δέσμευσης CRAF-RAS και την ενεργοποίηση σηματοδότησης MEK/ERK κατάντη (178).
3.3.3 PRMT Ρυθμίζουν το μονοπάτι PTEN-PI3K/AKT
Η διαγραφή του PTEN στο μελάνωμα προάγει την ανοσολογική αντίσταση, ενώ οι αναστολείς PI3K-AKT-mTOR ενισχύουν την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας ρυθμίζοντας το TME, οι μηχανισμοί του οποίου δεν είναι σαφώς κατανοητοί αλλά είναι πολυπαραγοντικοί (179, 180). Σηματοδότηση PI3K/AKT/mTOR που ρυθμίζει προς τα κάτω το PRMT5 σε μια εισροή καρκινικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του λεμφώματος και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) (181–183)
Αν και οι σύνδεσμοι μεταξύ της σηματοδότησης PRMT5 και PI3K-AKT-mTOR είναι πανταχού παρόντες σε πολλούς τύπους κυττάρων, δεν είναι σαφές πώς τα PRMT επηρεάζουν αυτή την οδό. Τα PRMT ρυθμίζουν την υποφωσφορυλίωση των πρωτεϊνών PTEN ή τα PRMT αλληλεπιδρούν απευθείας με τα PI3K/AKT/mTOR;
Αρκετές μελέτες ανέφεραν ότι το PRMT5 και το PTEN συνδέονται. Το PRMT5 μείωσε τα επίπεδα PTEN mRNA και πρωτεΐνης σε νευροσφαιρίδια γλοιοβλαστώματος (GBMNS), γεγονός που αύξησε σημαντικά τη σηματοδότηση AKT (184). Στον καρκίνο του στομάχου, το PRMT5 αλληλεπίδρασε άμεσα με το c-Myc για να καταστείλει μεταγραφικά την έκφραση των γονιδίων-στόχων c-Myc, συμπεριλαμβανομένου του PTEN (138). Η υπομονάδα PI3K, ρ55, αλληλεπιδρούσε άμεσα με το MEP50 και μεθυλιώθηκε με PRMT5 για να ενεργοποιήσει τη σηματοδότηση PI3K/AKT (185, 186). Όσον αφορά το AKT, πρώτον, το PRMT5 μεθυλίωσε απευθείας το AKT1 για να προωθήσει την ενεργοποίησή του (187). Δεύτερον, η μεθυλίωση με τη μεσολάβηση PRMT5-ενίσχυσε τη μετάφραση mRNA AKT, διευκολύνοντας έτσι τη de novo σύνθεση AKT, η οποία συντονιζόταν από τον άξονα CITED2-NCL (188). Τρίτον, το PRMT5 αύξησε τη φωσφορυλίωση AKT μέσω της άμεσης μεταγραφικής καταστολής των AXIN2 και WIF1 (166). Τέταρτον, το PRMT5 συνεντοπίστηκε άμεσα και αλληλεπιδρά με το AKT, αν και όχι με το PTEN και το mTOR. Η φωσφορυλίωση Akt στα Thr308 και Ser473 και ο κατάντη στόχος GSK3 στο Ser9 μειώθηκε σημαντικά χωρίς να αλλοιωθεί η φωσφορυλίωση PTEN και mTOR στο Ser2442 σε κύτταρα αδενοκαρκινώματος πνεύμονα με ανεπάρκεια PRMT{31} (183). Επιπλέον, όχι μόνο το PRMT5 ρύθμισε προς τα πάνω τη σηματοδότηση PI3K/AKT, αλλά το PI3K/AKT με τη σειρά του προκάλεσε την έκφραση PRMT5 μέσω του άξονα AKT-GSK3bMYC για να σχηματίσει έναν βρόχο θετικής ανάδρασης (182).
Η οδός PI3K-AKT-mTOR παρεμποδίστηκε επίσης από άλλα PRMT. Η ασύμμετρη διμεθυλίωση του PTEN R159 από το PRMT6 μείωσε τη δραστηριότητα της φωσφατάσης PTEN και εμπόδισε τον καταρράκτη PI3K-AKT (189). Επίσης, το PRMT2 ανέστειλε τον υποδοχέα οιστρογόνου-α (ER-a) στα καρκινικά κύτταρα του μαστού, με αποτέλεσμα την κατάντη καταστολή των PI3K/AKT και MAPK/ERK (190).
4 PRMTs ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΣΗΜΕΙΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ
Από τα πολυάριθμα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού, η οδός σηματοδότησης του προγραμματισμένου συνδέτη θανάτου-1/programmed death-1 (PD-L1/PD-1) είναι πολύ σημαντική καθώς αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων με τη μεσολάβηση TCR σε ρυθμίζουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις (191). Τα διεγερμένα από αντιγόνο Τ κύτταρα εκφράζουν PD-1 που είναι ένας συν-ανασταλτικός υποδοχέας που αλληλεπιδρά κυρίως με το PD-L1/CD274. Αυτό προάγει την απόπτωση των Τ λεμφοκυττάρων και τον θάνατο των λεμφοκυττάρων κυρίως αποφωσφορυλιώνοντας την ενεργοποίηση του TCR μέσω της φωσφατάσης τυροσίνης SHP2, αναστέλλοντας έτσι τη σηματοδότηση PI3K/AKT και παρεμποδίζοντας την έκκριση κυτοκίνης από τα Τ λεμφοκύτταρα (191, 1). Επιπλέον, η παρατεταμένη σηματοδότηση PD-1 αποδείχθηκε ότι επάγει μεταβολική δυσρύθμιση που οδήγησε την εξάντληση των CD8 συν Τ κυττάρων (193).
Το PT1001B (ένας νέος εκλεκτικός αναστολέας των PRMT τύπου Ι) μείωσε την PD-1 συν λευκοκύτταρα και μείωσε την έκφραση PD-L1 σε μοντέλο ποντικού με καρκίνο του παγκρέατος, το οποίο βελτίωσε σημαντικά την αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και την πρόκληση απόπτωσης όταν συνδυάστηκε με αντι- PD-L1 (194). Η καταστροφή PRMT1 σε καρκινικά κύτταρα και μακροφάγα σε μοντέλο ποντικού επαγόμενου από διαιθυλνιτροζαμίνη (DEN) από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) προκάλεσε σημαντικές μειώσεις στα PD-L1 και PD-L2, με αποτέλεσμα τη μειωμένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αντισώματα PD{14} 195). Επιπλέον, ο πολυμορφισμός του γονιδίου PRMT1 rs975484 μπορεί να χρησιμεύσει ως προγνωστικός δείκτης για την απόκριση στη θεραπεία PD-1/PD-L1 (195). Σε ποντίκια που εμφυτεύτηκαν με κύτταρα αδενοκαρκινώματος παχέος εντέρου ποντικού MC38, ο συνδυασμός MS023 (ένας ρυθμιστής ματίσματος που αναστέλλει τα ένζυμα PRMT τύπου Ι) με αντισώματα PD-1 παρείχε καλύτερη θεραπευτική αξία (196). Ο συνδυασμός αναστολέων CARM1 με CTLA4 ή ένα μονοκλωνικό αντίσωμα PD-1 αύξησε την αποτελεσματικότητα του ICB σε ένα μοντέλο ποντικού μελανώματος ως αποτέλεσμα των διπλών δράσεων του CARM1 στα κύτταρα Τ και όγκου (79). Καθώς το PRMT5 σε καρκινικά κύτταρα ανέστειλε την έκφραση PD-L1, η συνδυαστική θεραπεία GSK3326595 (PRMT5) και αντι-PD-1 ήταν πιο αποτελεσματική από οποιαδήποτε θεραπεία μόνη της σε όγκους ήπατος ξενομοσχεύματος ποντικού, ένα μοντέλο αυθόρμητου HCC που βασίζεται στο MYC και σε ποντικό μοντέλα μελανώματος (19, 50). Σε κύτταρα μελανώματος Β16 που επιμολύνθηκαν με PRMT7 μικρό παρεμβαλλόμενο RNA ή υποβλήθηκαν σε αγωγή με τον μικρό μοριακό αναστολέα PRMT7, τα επίπεδα SGC30274, PD-L1 mRNA και πρωτεΐνης μειώθηκαν και η θεραπεία με ICI ενισχύθηκε.
Αυτή η παρατήρηση θα μπορούσε να αποδοθεί σε αυξημένα επίπεδα H4R3me2s στον προαγωγέα PD-L1 που ρυθμίζεται από το PRMT7, αλλά επίσης βελτίωσε την επαγόμενη από την IFN έκφραση PD-L1, καθώς το PRMT7 έδρασε επίσης ως συν-ενεργοποιητής IRF{10}} (48). Επιπλέον, μια απόκριση «ιικής μίμησης» εμφανίστηκε μετά την αυξημένη ρύθμιση της μεταγραφής του ενδογενούς ρετροϊικού στοιχείου, της έκφρασης dsRNA και του σχηματισμού κόκκων στρες λόγω μειωμένης έκφρασης DNMT απουσία PRMT7, προκαλώντας έτσι ενεργοποίηση IFN και διήθηση ανοσοκυττάρων στα κύτταρα B16F10. 48).
Πολυάριθμες κυτοκίνες αλληλεπιδρούν με PRMTs για να διατηρήσουν την έκφραση PD-L1, η πιο αποτελεσματική από τις οποίες είναι η IFN-g. Η IFN-g χρησιμοποιεί πολλαπλές οδούς για την πρόκληση έκφρασης PD-L1 σε διαφορετικούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων των οδών JAK2/STAT1/IFR-1 στον καρκίνο του στομάχου, των οδών JAK/STAT3 και PI3K-AKT στον καρκίνο του πνεύμονα και MyD{{ 12}}, TRAF6- και εξαρτώμενες από ΜΕΚ μονοπάτια στο μυέλωμα (197-199). Η αναστολή της δραστηριότητας PRMT αμβλύνει την έκκριση IFN-g (86, 200-202). Το PRMT1 μεθυλίωσε επίσης την πρωτεΐνη συμπαράγοντα NFAT NIP45 για να αυξήσει την παραγωγή IFN-g (90). Στο TME ενός μοντέλου μεταμοσχευμένου όγκου PRMT5 knockdown, η έκφραση και η λειτουργία του PD-1 και του TIM3 ανεστάλησαν και τα δύο στα CD8 συν Τ κύτταρα. Η αναστολή PRMT5 κατέστειλε τη φωσφορυλίωση STAT1 τόσο in vivo όσο και in vitro και συνοδεύτηκε από μειωμένη παραγωγή IFN-g από Τ κύτταρα και μεταγραφή ISG (200). Ένας λόγος για αυτό ήταν ότι το PRMT5 προκάλεσε εμπλουτισμό δείκτη H3R2me2s στην περιοχή προαγωγέα STAT1, μεταξύ -1267 bp και -1094 bp, για να ενισχύσει την έκφραση PD-L1 μέσω του άξονα IFNg/JAK/STAT1. Ο άλλος λόγος ήταν ότι το PRMT5 συνδέθηκε στην περιοχή του προαγωγέα PD-L1 μεταξύ -792 bp και -671 bp, και ενεργοποίησε απευθείας τη μεταγραφή του μέσω ενός άγνωστου μεταγραφικού παράγοντα (203).
5 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ
διευκολύνουν άλλες τροποποιήσεις πέρα από τους άμεσους στόχους τους. Συγκεκριμένα, έχουν αποδειχθεί βασικές επιδράσεις του PRMT στον κύκλο ανοσίας του καρκίνου και στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Το PRMT5 περιόρισε την επεξεργασία και την παρουσίαση του αντιγόνου σε συνδυασμό με την αναστολή της έκφρασης της κυτταρικής επιφάνειας του MHC I με τροποποίηση της έκφρασης NLRC5 και IRF (19, 39, 45). Λόγω της διατήρησης των καταλυτικών θέσεων, τα PRMT1, PRMT5 και CARM1, προήγαγαν όλα τη μεταγραφική έκφραση των CXCL10 και CXCL11, ενώ η ρύθμιση της χημειοκίνης PRMT ήταν σχετική με τα συμφραζόμενα καθώς τα PRMT στρατολόγησαν διαφορετικούς μεταγραφικούς παράγοντες σε διαφορετικά στάδια κατά τη διάρκεια βιολογικών αποκρίσεων (56-60). Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις ιστόνης με τη μεσολάβηση PRMT έχουν αναντικατάστατους ρόλους στην έναρξη και ενεργοποίηση των Τ και Β κυττάρων, στη διαφοροποίηση TAM, στις ανασταλτικές επιδράσεις των κυττάρων FOXP3 συν Treg και στην επαγωγή σημείων ελέγχου PD-L1.
Επιπλέον, η αναδιαμόρφωση χρωματίνης με τη μεσολάβηση PRMT συνέβαλε στους κυτταροτοξικούς και εξαντλημένους φαινοτύπους των κυττάρων CD8 συν Τ που διεισδύουν στον όγκο. Επομένως, οι αναστολείς PRMT μπορεί να είναι αποτελεσματικοί όχι μόνο για θεραπεία με ICB, αλλά και για εναλλακτικές ανοσοθεραπείες όπου τα Τ κύτταρα λειτουργούν ως βασικά τελεστικά κύτταρα, όπως τα εμβόλια καρκίνου με βάση νεοαντιγόνο και οι θεραπείες με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου Τ-κυττάρων. Επίσης, η αναστολή PRMT αλλοίωσε τις εγγενείς οδούς των καρκινικών κυττάρων, όπως η ενεργοποίηση της σηματοδότησης κατενίνης WNT-b για αμβλεία εκκίνηση και στρατολόγηση κυττάρων Τ ή η καταστολή του PTEN για την παρεμπόδιση της θανάτωσης που προκαλείται από Τ κύτταρα, για τη ρύθμιση έμμεσα του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλοντος.
Καθώς η μεθυλίωση είναι μια στοχεύσιμη τροποποίηση, αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τη θεραπευτική δυνατότητα των PRMTs σε προκλινικά μοντέλα και τις υποκείμενες συσχετίσεις τους με την ογκογένεση σε ζωικά μοντέλα. Αυτές οι μελέτες καθιέρωσαν το σκεπτικό για τη χρήση αναστολέων έναντι των PRMT5 και PRMT τύπου Ι σε κλινικές δοκιμές.
Μέχρι στιγμής, τέτοιοι αναστολείς έχουν δοκιμαστεί σε ασθενείς με αιματολογικούς ή συμπαγείς όγκους (204). Ο GSK3326595 είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας PRMT5 και χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη φάσης METEOR-1 για τη διερεύνηση της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής και της αποτελεσματικότητας του GSK3326595 σε ενήλικες με συμπαγείς όγκους και λέμφωμα nonHodgkin. Σημαντικά, οι ασθενείς έδειξαν πολλά υποσχόμενες αποκρίσεις στη θεραπεία και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διαδεδομένες αλλά αντιμετωπίσιμες (205). Επιπλέον, τα προσεχή ερευνητικά προγράμματα από αυτή τη δοκιμή θα περιλαμβάνουν τη συνδυαστική θεραπεία GSK3326595 και pembrolizumab για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας του συνδυασμού αναστολέα PRMT5 και ανοσοθεραπείας (205).
Επιπλέον, ένας άλλος αναστολέας PRMT τύπου Ι, ο GSK3368715 (EPZ019997), προκάλεσε αντικαρκινικές επιδράσεις σε ένα ευρύ φάσμα αιματολογικών και συμπαγών τύπων όγκων, ιδιαίτερα όγκων με έλλειψη γονιδίου S-methyl{-5'-thioadenosine phosphorylase (MTAP). (NCT03666988) (204). Παρά τις προόδους αυτές, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για την αντιμετώπιση των πολλών περιορισμών, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής τοξικότητας με την πάροδο του χρόνου, των στόχων αντίθεσης ή των αποκρίσεων σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου και των αντισταθμιστικών μηχανισμών στα PRMT για τη βελτίωση όλων των θεραπευτικών τρόπων. Επί του παρόντος, έχουν αναφερθεί μόνο τέσσερις κλινικές δοκιμές καρκίνου που βασίζονται σε αναστολείς PRMT (https://www.clinicaltrials.gov/): αναστολέας PRMT1 GSK3368715 και αναστολείς PRMT5 GSK3326595, JNJ-64619178 και PF{{15} . Ενώ ορισμένες κλινικές δοκιμές ανέφεραν ενθαρρυντικά αποτελέσματα, παραμένει σημαντική αβεβαιότητα όσον αφορά την ασφάλεια των αναστολέων, την ανεκτικότητα, τα φαρμακοκινητικά προφίλ και το συνδυασμένο θεραπευτικό όφελος των αναστολέων και της ανοσοθεραπείας για καρκινοπαθείς. Επομένως, απαιτούνται ολοκληρωμένες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αξιολογήσεις για τη μεγιστοποίηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας με ταυτόχρονη ελαχιστοποίηση της τοξικότητας.
Συνολικά, η κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τους μηχανισμούς PRMT στην ανοσία του όγκου είναι στα σπάργανα, ωστόσο, πολλά ενδιαφέροντα και κρίσιμα ερωτήματα απαιτούν απαντήσεις, 1) ποιοι είναι οι μηχανισμοί επιγενετικής τροποποίησης που σχετίζονται με ενεργοποιημένους φαινότυπους σε προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα, 2) ποιος είναι ο ανοσολογικός τη συνάφεια της συνομιλίας μεταξύ των PRMT, 3) ποιοι είναι οι ρυθμιστές, οι συν-ενεργοποιητές, οι στόχοι και οι μοριακές αλληλεπιδράσεις τους και 4) πώς ενσωματώνουμε τους αναστολείς PRMT με ανοσοθεραπείες για να επιτύχουμε μέγιστα και μόνιμα θεραπευτικά αποτελέσματα για ασθενείς με καρκίνο. Οι τεχνολογικές εξελίξεις, όπως οι οθόνες που βασίζονται σε CRISPRC9- για τον εντοπισμό γονιδίων που σχετίζονται με ανοσολογικό έλεγχο και η αλληλουχία μεταγραφικών μονοκυττάρων ανοσοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο, μπορεί να ρίξουν φως στον τρόπο με τον οποίο τα PRMT ρυθμίζουν τους φαινοτύπους και τη λειτουργία TME, η οποία συνήθως περιορίζεται σε μικρά αναστολείς μορίων ή διαγονιδιακά μοντέλα ποντικών και όχι η διαλογή σε κλίμακα γονιδιώματος των πρωτογενών ανοσοκυττάρων.
Ομοίως, οι τεχνολογίες αλληλούχισης επόμενης γενιάς και οι θεραπείες αναστολέων μικρών μορίων, με βελτιωμένη ειδικότητα και συγγένεια, αναμφίβολα θα βελτιώσουν την κατανόησή μας για τους μηχανισμούς μεθυλίωσης αργινίνης στην αποκάλυψη της αντικαρκινικής ανοσίας σε διαφορετικούς τύπους όγκων σε διαφορετικά κλινικά στάδια.
Οι αναστολείς PRMT μπορεί να λειτουργούν ως δίκοπο μαχαίρι. μπορεί να ενισχύσουν επιλεκτικά ή να επηρεάσουν σοβαρά τις βασικές πτυχές των αντικαρκινικών ανοσολογικών αποκρίσεων, με άγνωστες επιπτώσεις στη θεραπευτική επιτυχία. Επομένως, κατά την ανάπτυξη ειδικών για τον καρκίνο θεραπευτικές στρατηγικές για τον επαναπρογραμματισμό των ανοσολογικών αποκρίσεων έναντι των στόχων PRMT, απαιτούνται προσεκτικοί ορθολογικοί συνδυασμοί φαρμάκων και σχήματα σε συνδυασμό με καινοτόμες στρατηγικές πολλαπλών στόχων που παρακάμπτουν τους μηχανισμούς προσαρμοστικής αντίστασης. Με αυτόν τον τρόπο, μπορούμε να βελτιώσουμε την πρόγνωση πολλαπλών καρκίνων, ειδικά αυτών που είναι αρνητικοί στην ανοσοθεραπεία.
ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΕΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ
Οι WD, JZ, SL, FT, CX και ZW σχεδίασαν και έγραψαν το άρθρο. Οι FH, QL, ZY, JG και YG αναθεώρησαν κριτικά το άρθρο. Όλοι οι συγγραφείς συνέβαλαν στο άρθρο και ενέκριναν την υποβληθείσα έκδοση.
ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ
Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αριθ. επιχορήγησης 81773236, 81800429 και 81972852), το Βασικό Έργο Έρευνας & Ανάπτυξης της επαρχίας Χουμπέι (αρ. επιχορήγησης 2020BCA069), το Ίδρυμα Επιστημών της Φύσης της επαρχίας Χουμπέι (αρ. επιχορήγησης. 2020CFB612), η Επιτροπή Υγείας της Επαρχίας Hubei Medical Leading Talent Project, Young and Middle-Aged Medical Backbone Talents of Wuhan (αριθ. επιχορήγησης WHQG201902), το Application Foundation Frontier Project of Wuhan (αριθ. επιχορήγησης 20202022110). Πρόγραμμα Πανεπιστημιακού Ταλαντούχου Ιατρού (αριθ. επιχορήγησης ZNYB2021008), το Πρόγραμμα Πλατφόρμας Καινοτομίας του Πανεπιστημίου Ιατρικής Επιστήμης και Τεχνολογίας Zhongnan Hospital of Wuhan (αριθ. επιχορήγησης PTXM2022025), το Νοσοκομείο Zhongnan του Πανεπιστημίου Γουχάν Ταμείο Σπόρων Επιστήμης, Τεχνολογίας και Καινοτομίας του Πανεπιστημίου Γουχάν (αριθ. επιχορήγησης znpy120 znpy2019048) και το Κοινό Ταμείο Μεταφραστικής Ιατρικής και Διεπιστημονικής Έρευνας του Νοσοκομείου Zhongnan του Πανεπιστημίου της Γουχάν (αριθ. επιχορήγησης ZNJC201922 και ZNJC202007).
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Guccione E, Richard S. The Regulation, Functions and Clinical Relevance of Arginine Methylation. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20:642–57. doi: 10,1038/ s41580-019-0155-x
2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Protein Arginine Methylation: From Enigmatic Functions to Therapeutic Targeting. Nat Rev Drug Discov (2021) 20:509–30. doi: 10,1038/s41573-021-00159-8
3. Wolchok J. Βάζοντας τα ανοσολογικά φρένα στον καρκίνο. Cell (2018) 175:1452-4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006
4. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer Immunoediting: Ενσωμάτωση των ρόλων του Immunity στην καταστολή και την προώθηση του καρκίνου. Science (2011) 331:1565-70. doi: 10.1126/science.1203486
5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab έναντι Ipilimumab για προχωρημένο μελάνωμα: Τελικά αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης μιας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, ανοιχτής ετικέτας Μελέτης Φάσης 3 (ΚΛΕΙΔΙΩΜΑ-006). Lancet (2017) 390:1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X
6. Kalbasi A, Ribas A. Tumour-Intrinsic Resistance to Immune Checkpoint Blockade. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10,1038/s41577-019- 0218-4
7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. Επιγενετικός έλεγχος διαφοροποίησης CD8 συν Τ κυττάρων. Nat Rev Immunol (2018) 18:340–56. doi: 10.1038/ nri.2017.146
8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Οι δεακετυλάσες ιστόνης και οι αναστολείς τους σε καρκίνο, νευρολογικές ασθένειες και διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος. Nat Rev Drug Discov (2014) 13:673–91. doi: 10.1038/nrd4360
9. Baldwin GS, Carnegie PR. Ειδική ενζυμική μεθυλίωση μιας αργινίνης στην πειραματική πρωτεΐνη αλλεργικής εγκεφαλομυελίτιδας από ανθρώπινη μυελίνη. Science (1971) 171:579-81. doi: 10.1126/science.171.3971.579
10. Bedford MT, Clarke SG. Μεθυλίωση πρωτεΐνης αργινίνης σε θηλαστικά: Ποιος, τι και γιατί. Mol Cell (2009) 33:1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013
11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. Chemical Biology of Protein Arginine Modifications in Epigenetic Regulation. Chem Rev (2015) 115:5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003
12. Tang J, Frankel Α, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR, et αϊ. Το PRMT1 είναι η κυρίαρχη μεθυλτρανσφεράση πρωτεΐνης αργινίνης τύπου Ι σε κύτταρα θηλαστικών. J Biol Chem (2000) 275:7723-30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723
13. Branscombe TL, Frankel Α, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, et αϊ. Η PRMT5 (Πρωτεΐνη δέσμευσης της κινάσης Janus 1) Καταλύει τον σχηματισμό συμμετρικών υπολειμμάτων διμεθυλαργινίνης στις πρωτεΐνες. J Biol Chem (2001) 276:32971-6. doi: 10.1074/jbc.M105412200
14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley ΗΕ. Η NMethyltransferase 1 αργινίνης απαιτείται για την πρώιμη ανάπτυξη ποντικιού μετά την εμφύτευση, αλλά τα κύτταρα με έλλειψη στο ένζυμο είναι βιώσιμα. ΜοΙ Cell Biol (2000) 20:4859-69. doi: 10.1128/MCB.20.13.{10}}.2000
15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan ΑΝ, Huang GL, Di Lorenzo Α, Richard S, et αϊ. Η απώλεια της κύριας μεθυλτρανσφεράσης αργινίνης τύπου Ι PRMT1 προκαλεί σάρωση υποστρώματος από άλλα PRMT. Sci Rep (2013) 3:1311. doi: 10.1038/ srep01311
16. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell (2017) 65:8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003
17. Yang Y, Bedford MT. Πρωτεΐνη Αργινίνη Μεθυλοτρανσφεράσες και Καρκίνος. Nat Rev Cancer (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409
18. Song C, Chen T, He L, Ma N, Li JA, Rong YF, et al. Το PRMT1 προάγει την ανάπτυξη του καρκίνου του παγκρέατος και προβλέπει κακή πρόγνωση. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43:51–62. doi: 10.1007/s13402-019-00435-1
19. Kim Η, Kim Η, Feng Y, Li Y, Tamiya Η, Tocci S, et αϊ. Ο έλεγχος PRMT5 των μονοπατιών cGAS/STING και NLRC5 Καθορίζει την απόκριση του μελανώματος στην αντικαρκινική ανοσία. Sci Transl Med (2020) 12:eaaz5683. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaz5683
20. Jarrold J, Davies CC. PRMTs και μεθυλίωση αργινίνης: Το καλύτερα κρυμμένο μυστικό του καρκίνου; Trends Mol Med (2019) 25:993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 2019.05.007
21. Fulton MD, Brown Τ, Zheng YG. Μηχανισμοί και αναστολείς μεθυλίωσης ιστόνης αργινίνης. Chem Rec (2018) 18:1792–807. doi: 10.1002/ tcr.201800082
22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. Η μεθυλτρανσφεράση αργινίνης CARM1 ρυθμίζει τη σύζευξη της μεταγραφής και της επεξεργασίας mRNA. ΜοΙ Cell (2007) 25:71-83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019
23. Côté J, Richard S. Tudor Domains Bind Symmetrical Dimethylated Arginines. J Biol Chem (2005) 280:28476-83. doi: 10.1074/jbc.M414328200
24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM, et al. Θεραπευτική στόχευση κατάλυσης ματίσματος RNA μέσω αναστολής μεθυλίωσης πρωτεΐνης αργινίνης. Cancer Cell (2019) 36:194–209.ε9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003
25. O'Connor MJ. Στοχεύοντας την απόκριση της βλάβης του DNA στον καρκίνο. ΜοΙ Cell (2015) 60:547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040
26. Lee JH, Paul TT. Ενεργοποίηση ΑΤΜ από DNA Διπλής Κλήσης Διασπά το Σύμπλεγμα Mre11-Rad50-Nbs1. Science (2005) 308:551-4. doi: 10.1126/ Science.1108297
27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. Το μοτίβο GAR του 53BP1 είναι μεθυλιωμένη αργινίνη από το PRMT1 και είναι απαραίτητο για τη δραστηριότητα δέσμευσης DNA του 53BP1. Cell Cycle (2005) 4:1834–41. doi: 10.4161/cc.4.12.2250
28. Polo SE, Blackford ΑΝ, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch Α, et al. Η ρύθμιση της εκτομής του τέλους του DNA από πρωτεΐνες που μοιάζουν με hnRNPU προάγει τη σηματοδότηση και την επιδιόρθωση του διπλού κλώνου του DNA. ΜοΙ Cell (2012) 45:505-16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035
29. Okazaki T, Honjo T. PD-1 και PD-1 Ligands: From Discovery to Clinical Application. Int Immunol (2007) 19:813-24. doi: 10.1093/intimm/dxm057
30. Chen DS, Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity (2013) 39:1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012
31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing Innate Immunity in Cancer Therapy. Nature (2019) 574:45– 56. doi: 10,1038/s41586-019-1593-5
32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: A Master Regulator in the Cancer-Immunity Cycle. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10.1186/ s12943-019-1087-y
33. Wellenstein MD, de Visser KE. Καρκίνος-κύτταρο-εσωτερικοί μηχανισμοί που διαμορφώνουν το ανοσοποιητικό τοπίο του όγκου. Immunity (2018) 48:399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004
34. Chen DS, Mellman I. Elements of Cancer Immunity and the CancerImmune Set Point. Nature (2017) 541:321–30. doi: 10.1038/nature21349
35. Melero Ι, Castanon Ε, Alvarez Μ, Champiat S, Marabelle Α. Ενδοογκική χορήγηση και στόχευση ιστού όγκου στις ανοσοθεραπείες καρκίνου. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18:558–76. doi: 10,1038/s41571-021-00507-y
36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Ανοσοθεραπεία καρκίνου έρχεται σε ηλικία. Nature (2011) 480:480–9. doi: 10.1038/nature10673
37. Lorenzi S, Forloni Μ, Cifaldi L, Antonucci C, Citti Α, Boldrini R, et αϊ. Το IRF1 και το NF-kB επαναφέρουν την επεξεργασία και παρουσίαση του αντιγόνου όγκου με περιορισμένο αριθμό MHC κατηγορίας I σε κυτταροτοξικά Τ κύτταρα σε επιθετικό νευροβλάστωμα. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928
38. Jongsma MLM, Guarda G, Spaapen RM. Το ρυθμιστικό δίκτυο πίσω από την έκφραση MHC Class I. Mol Immunol (2019) 113:16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005
39. Meissner TB, Li A, Biswas Α, Lee KH, Liu YJ, Bayir Ε, et αϊ. Μέλος της οικογένειας NLR Το NLRC5 είναι ένας μεταγραφικός ρυθμιστής των γονιδίων MHC Τάξης I. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107
40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy Β, et al. Το NLRC5/MHC Class I Transactivator είναι στόχος για την ανοσολογική διαφυγή στον καρκίνο. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113
41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC Κατηγορίας I Downregulation in Cancer: Underlying Mechanisms and Potential Targets for Cancer Immunotherapy. Cancers (Βασιλεία) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ καρκίνοι12071760
42. Simpson JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Ενδοογκική διήθηση κυττάρων Τ, MHC Κατηγορίας Ι και STAT1 ως βιοδείκτες καλής πρόγνωσης στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Gut (2010) 59:926–33. doi: 10.1136/ gut.2009.194472
43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR, et αϊ. Η ειδική έκφραση του MHC-II για το μελάνωμα αντιπροσωπεύει έναν αυτόνομο φαινότυπο όγκου και προβλέπει την ανταπόκριση στη θεραπεία κατά της PD-1/PD-L1. Nat Commun (2016) 7:10582. doi: 10.1038/ncomms10582
44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND, et al. Η έκφραση της οδού MHC Τάξης ΙΙ σε τριπλά αρνητικά καρκινικά κύτταρα του μαστού σχετίζεται με καλή πρόγνωση και διηθητικά λεμφοκύτταρα. Cancer Immunol Res (2016) 4:390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243
45. Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: Ένας Βασικός Ρυθμιστής των Ανοσολογικών Αποκρίσεων που εξαρτώνται από την Κλάση MHC. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339
46. Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. Ένας άξονας Tgfb-PRMT5-MEP50 Ρυθμίζει την εισβολή καρκινικών κυττάρων μέσω της μεταγραφικής ενεργοποίησης και καταστολής με μεθυλίωση ιστόνης H3 και H4 αργινίνης. Oncogene (2017) 36:373-86. doi: 10.1038/onc.2016.205
47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. Lactate Induced HIF-1a-PRMT1 Cross Talk Affects MHC I Expression in Monocytes. Exp Cell Res (2016) 347:293–300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008
48. Srour Ν, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk ΜΜ, et al. Το PRMT7 Ablation διεγείρει την αντικαρκινική ανοσία και ευαισθητοποιεί το μελάνωμα στον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Cell Reports (2022) 38:110582. doi: 10.1101/2021.07.28.454202
49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu Η, Wu X, et al. Πρωτεΐνη Αργινίνη Μεθυλτρανσφεράση 1 (PRMT1) Καταστέλλει τη Μεταγραφή MHC II σε Μακροφάγους με Μεθυλίωση CIITA. Sci Rep (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531
50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y, et αϊ. Μυελοκυττάρωση Πρωτεΐνη Αργινίνη Ν-Μεθυλοτρανσφεράση 5 Ο Άξονας 5 Καθορίζει την Ογκογένεση και την Ανοσολογική Απόκριση στο Ηπατοκυτταρικό Καρκίνωμα. Hepatology (2021) 74:1932–51. doi: 10.1002/hep.31864
51. Fan Ζ, Kong X, Xia J, Wu X, Li Η, Xu Η, et αϊ. Η μεθυλτρανσφεράση αργινίνης PRMT5 ρυθμίζει την εξαρτώμενη από το CIITA μεταγραφή MHC II. Biochim Biophys Acta (2016) 1859:687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004
52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. Αλληλεπίδραση μεταξύ μεθυλτρανσφεράσης αργινίνης 1, CBP και CIITA που σχετίζεται με τον συνενεργοποιητή στην γονιδιακή έκφραση MHC-II που προκαλείται από IFN-Gamma. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321–6. doi: 10.1073/pnas.0505045102
53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem Μ, Puccini Α, Berger MD, Soni S, et αϊ. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 Άξονας για Ανοσολογική Ενεργοποίηση - Στόχος για Νέα Θεραπεία Καρκίνου. Cancer Treat Rev (2018) 63:40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007
54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. Οι Χημειοελκυστικοί Υποδοχείς BLT1 και CXCR3 Ρυθμίζουν την Ανοσία κατά του όγκου Διευκολύνοντας τη Μετανάστευση Κυττάρου CD8 συν Τ στους Όγκους. J Immunol (2016) 197:2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376
55. Peng D, Kryczek Ι, Nagarsheth Ν, Zhao L, Wei S, Wang W, et αϊ. Επιγενετική αποσιώπηση ΤΗ1-Τύπου Χημειοκινών Σχηματίζει Ανοσία Όγκων και Ανοσοθεραπεία. Nature (2015) 527:249–53. doi: 10.1038/nature15520
56. Covic Μ, Hassa ΡΟ, Saccani S, Buerki C, Meier ΝΙ, Lombardi C, et αϊ. Η μεθυλτρανσφεράση αργινίνης CARM1 είναι ένας ειδικός για τον υποκινητή ρυθμιστή της εξαρτώμενης από το NFkappaB γονιδιακής έκφρασης. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500
57. Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard Β, DiCorleto ΡΕ. Παράγοντας Νέκρωσης Όγκων (TNF)-α Επαγωγή του CXCL10 σε Ενδοθηλιακά Κύτταρα Απαιτεί Πρωτεΐνη Αργινίνη Μεθυλτρανσφεράση 5 (PRMT5)-Μεσολαβούμενος Πυρηνικός Παράγοντας (NF)-kb Μεθυλίωση P65. J Biol Chem (2014) 289:15328– 39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349
58. Harris DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard Β, DiCorleto PE. PRMT5-Η διαμεσολαβούμενη μεθυλίωση του NF-kb P65 στο Arg174 απαιτείται για την επαγωγή του γονιδίου του ενδοθηλίου CXCL11 ως απόκριση στη συνδιέγερση TNF-a και IFN-g. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/περιοδικό. πόνε.0148905
59. Wei Η, Wang Β, Miyagi Μ, She Y, Gopalan Β, Huang DB, et αϊ. PRMT5 Διμεθυλιώνει το R30 της υπομονάδας P65 για να ενεργοποιήσει το NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110
60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA, et al. Η ασύμμετρη διμεθυλίωση αργινίνης του RelA παρέχει ένα κατασταλτικό σημάδι για τη ρύθμιση της απόκρισης Tnfa/NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326– 31. doi: 10.1073/pnas.1522372113
61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E, et al. Η απώλεια PRMT1 ευαισθητοποιεί τα κύτταρα στην αναστολή PRMT5. Nucleic Acids Res (2019) 47:5038-48. doi: 10.1093/nar/gkz200
62. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Targeting the Tumor Microenvironment: Removing Obstruction to Anticancer Immune Responses and Immunotherapy. Ann Oncol (2016) 27:1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168
63. Hanahan D, Coussens LM. Εξαρτήματα στο έγκλημα: Λειτουργίες κυττάρων που στρατολογούνται στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Cancer Cell (2012) 21:309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022
64. Hinshaw DC, Shevde LA. Το μικροπεριβάλλον του όγκου ρυθμίζει εγγενώς την εξέλιξη του καρκίνου. Cancer Res (2019) 79:4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962
65. Zhu J, Paul WE. CD4 T κύτταρα: Τύχες, Λειτουργίες και Βλάβες. Blood (2008) 112:1557-69. doi: 10.1182/αίμα-2008-05-078154
66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Τα σήματα ιντερλευκίνης-2 κατά την εκκίνηση απαιτούνται για τη δευτερεύουσα επέκταση των κυττάρων CD8 συν μνήμης Τ. Nature (2006) 441:890-3. doi: 10.1038/nature04790
67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The Tumor Microenvironment at a Glance. J Cell Sci (2012) 125:5591–6. doi: 10.1242/JCS.116392
68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. Καταστολή της ανοσίας κατά του όγκου από IL-10 και Τ-κύτταρα που παράγουν βήτα TGF που διεισδύουν στον αναπτυσσόμενο όγκο: Επίδραση του περιβάλλοντος του όγκου στην επαγωγή των CD4 plus και CD8 plus ρυθμιστικών Τ κυττάρων. J Immunol (2006) 177:896-904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896
69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. Οι δυναμικές αλληλεπιδράσεις με τα ενδοκαρκινικά APC προάγουν την τοπική δυσλειτουργία CTL. J Clin Invest (2014) 124:2425–40. doi: 10.1172/JCI66375
70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy Β, Nishikawa Η, Qian F, et al. Τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα CD8 συν διήθηση όγκου και η υψηλή αναλογία CD8 συν/ρυθμιστικών κυττάρων Τ συσχετίζονται με ευνοϊκή πρόγνωση στον καρκίνο των ωοθηκών. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102
71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. Εξάντληση κυττάρων CD8 T κατά τη διάρκεια χρόνιας ιογενούς λοίμωξης και καρκίνου. Annu Rev Immunol (2019) 37:457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol-041015-055318
72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, Preston S, Henstridge DC, et αϊ. Ο παράγοντας μεταγραφής IRF4 προάγει την εξάντληση των CD8 συν Τ κυττάρων και περιορίζει την ανάπτυξη Τ κυττάρων που μοιάζουν με τη μνήμη κατά τη διάρκεια της χρόνιας μόλυνσης. Immunity (2017) 47:1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021
73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. Το PRMT5 Απαιτείται για την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων μέσω της διατήρησης της σηματοδότησης κυτοκίνης. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621
74. Inoue Μ, Okamoto Κ, Terashima Α, Nitta Τ, Muro R, Negishi-Koga Τ, et αϊ. Η μεθυλίωση αργινίνης ελέγχει την ισχύ της σηματοδότησης κυτοκίνης της οικογένειας gc στη συντήρηση των κυττάρων Τ. Nat Immunol (2018) 19:1265–76. doi: 10.1038/ s41590-018-0222-z
75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN, et al. Η πρωτεΐνη αργινίνη μεθυλτρανσφεράση 5 προάγει τις αποκρίσεις Th17 που προκαλούνται από τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης και την αυτοανοσία. J Clin Invest (2020) 130:1683–98. doi: 10.1172/JCI131254
76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Νέες πληροφορίες για τη ρύθμιση των Τ κυττάρων από τις κυτοκίνες της οικογένειας γάμμα (C). Nat Rev Immunol (2009) 9:480–90. doi: 10.1038/nri2580
77. Leonard WJ, Lin JX, O'Shea JJ. Η οικογένεια κυτοκινών gc: Βασική βιολογία έως θεραπευτικές επιπλοκές. Immunity (2019) 50:832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028
78. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The Immune Contexture in Human Tumours: Impact on Clinical Outcome. Nat Rev Cancer (2012) 12:298–306. doi: 10.1038/nrc3245
79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR, et αϊ. Η αναστολή CARM1 επιτρέπει την ανοσοθεραπεία ανθεκτικών όγκων με διπλή δράση σε καρκινικά κύτταρα και κύτταρα Τ. Cancer Discov (2021) 11:2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144
80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn Ρ, Lacey ΝΕ, et αϊ. Ο Παράγοντας Μεταγραφής C-Myb Ρυθμίζει το στέλεχος των CD8 συν Τ κυττάρων και την αντικαρκινική ανοσία. Nat Immunol (2019) 20:337–49. doi: 10.1038/ s41590-018-0311-z
81. Henrich FC, Singer Κ, Poller Κ, Bernhardt L, Strobl CD, Limm Κ, et αϊ. Κατασταλτικές Επιδράσεις της 5'-Δεοξυ-5'-Μεθυλοθειοαδενοσίνης που προέρχεται από καρκινικά κύτταρα σε ανθρώπινα Τ κύτταρα. Oncoimmunology (2016) 5:e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802
82. Marjon Κ, Cameron MJ, Quang Ρ, Clasquin MF, Mandley Ε, Kunii Κ, et αϊ. Οι διαγραφές MTAP στον καρκίνο δημιουργούν ευπάθεια στη στόχευση του άξονα MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Rep (2016) 15:574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043
83. Strobl CD, Schaffer S, Haug Τ, Völkl S, Peter K, Singer Κ, et αϊ. Οι εκλεκτικοί αναστολείς PRMT5 καταστέλλουν τα ανθρώπινα CD8 συν Τ κύτταρα με ανοδική ρύθμιση του P53 και βλάβη της οδού AKT παρόμοια με το MTA του μεταβολίτη όγκου. Mol Cancer Ther (2020) 19:409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189
84. Acuto O, Michel F. CD28-Διαμεσολαβούμενη συν-διέγερση: Ποσοτική υποστήριξη για σηματοδότηση TCR. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. doi: 10.1038/nri1248
85. Blanchet F, Cardona Α, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. Το συνδιεγερτικό σήμα CD28 προκαλεί μεθυλίωση πρωτεΐνης αργινίνης σε Τ κύτταρα. J Exp Med (2005) 202:371–7. doi: 10.1084/jem.20050176
86. Lawson BR, Manenkova Υ, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R, et αϊ. Η αναστολή της διαμεθυλίωσης ρυθμίζει την ενεργοποίηση των CD4 T κυττάρων και περιορίζει την ανάπτυξη της αυτοανοσίας σε ένα μοντέλο συστήματος. J Immunol (2007) 178:5366-74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366
87. Webb LM, Amici SA, Jablonski ΚΑ, Savardekar Η, Panfil AR, Li L, et al. PRMT5-Οι εκλεκτικοί αναστολείς καταστέλλουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις των κυττάρων Τ και την πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα. J Immunol (2017) 198:1439– 51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702
88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG, et al. Απαιτείται δραστηριότητα Vav1 που προκαλείται από υποδοχείς Τ-κυττάρων και CD{4} για τη συσσώρευση εκκινηθέντων Τ κυττάρων σε αντιγονικό ιστό. Blood (2009) 113:3696-705. doi: 10.1182/blood-2008-09-176511
89. Richard S, Morel M, Clé roux P. Arginine Methylation Regulates IL-2 Gene Expression: A Role for Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388:379-86. doi: 10.1042/BJ20040373
90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. Η μεθυλίωση αργινίνης του NIP45 ρυθμίζει την έκφραση γονιδίου κυτοκίνης σε λεμφοκύτταρα τελεστών Τ. ΜοΙ Cell (2004) 15:559-71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042
91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt Α, Lieberson R, Glimcher LH. Μεταγραφή ιντερλευκίνης που βασίζεται σε NFAT-4 Ενισχύθηκε από το NIP45. Science (1996) 274:1903-5. doi: 10.1126/science.274.5294.1903
92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young ΗΑ, Hu-Li J, et αϊ. Η ιντερλευκίνη 2 παίζει κεντρικό ρόλο στη διαφοροποίηση Th2. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101
93. Yamane Η, Zhu J, Paul WE. Ανεξάρτητοι ρόλοι για το IL-2 και το GATA-3 στη διέγερση των κυττάρων CD4 συν Τ για τη δημιουργία ενός Th2-επαγωγικού περιβάλλοντος κυτοκίνης. J Exp Med (2005) 202:793–804. doi: 10.1084/jem.20051304
94. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley Α, Lafaille JJ, et αϊ. Ο ορφανός πυρηνικός υποδοχέας RORgammat κατευθύνει το πρόγραμμα διαφοροποίησης των προφλεγμονωδών IL-17 συν Τ βοηθητικών κυττάρων. Cell (2006) 126:1121-33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035
95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J, et αϊ. Το PRMT1 Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη διαφοροποίηση Th17 ρυθμίζοντας την αμοιβαία πρόσληψη STAT3 και STAT5. J Immunol (2018) 201:440-50. doi: 10,4049/Immunol. 1701654
96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang Η, Zhu Ζ, et αϊ. Η μεθυλίωση αργινίνης του SREBP1a μέσω PRMT5 προάγει τη De Novo λιπογένεση και την ανάπτυξη του όγκου. Cancer Res (2016) 76:1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766
97. Shimano H, Sato R. SREBP-Regulated Lipid Metabolism: Convergent Physiology - Divergent Pathophysiology. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91
98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu Η, Zheng Y, et αϊ. Control of T (H)17/T(reg) Balance by Hypoxia-Inducible Factor 1. Cell (2011) 146:772– 84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033
99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Έλεγχος της ρυθμιστικής ανάπτυξης κυττάρων Τ από τον παράγοντα μεταγραφής Foxp3. Science (2003) 299:1057-61. doi: 10.1126/science.1079490
100. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Το Foxp3 Προγραμματίζει την ανάπτυξη και τη λειτουργία των CD4 plus CD25 plus Regulatory T Cells. Nat Immunol (2003) 4:330-6. doi: 10.1038/ni904
101. Kagoya Υ, Saijo Η, Matsunaga Υ, Guo Τ, Saso Κ, Anczurowski Μ, et αϊ. Η μεθυλίωση αργινίνης του FOXP3 είναι ζωτικής σημασίας για την κατασταλτική λειτουργία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. J Autoimmun (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 2018.09.011
102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse Μ, Kim MV, et αϊ. Novel Foxo1- Εξαρτημένα μεταγραφικά προγράμματα ελέγχου της συνάρτησης T(reg) κυττάρων. Nature (2012) 491:554–9. doi: 10.1038/nature11581
103. Ono Μ, Yaguchi Η, Ohkura Ν, Kitabayashi Ι, Nagamura Υ, Nomura Τ, et αϊ. Το Foxp3 ελέγχει τη ρυθμιστική λειτουργία Τ-κυττάρων αλληλεπιδρώντας με το AML1/ Runx1. Nature (2007) 446:685–9. doi: 10.1038/nature05673
104. Zhao X, Jankovic V, Gural Α, Huang G, Pardanani Α, Menendez S, et αϊ. Η μεθυλίωση του RUNX1 από το PRMT1 Καταργεί τη δέσμευση του SIN3A και ενισχύει τη μεταγραφική του δράση. Genes Dev (2008) 22:640-53. doi: 10.1101/gad.1632608
105. Yamagata Κ, Daitoku Η, Takahashi Υ, Namiki Κ, Hisatake Κ, Kako Κ, et αϊ. Η μεθυλίωση αργινίνης των μεταγραφικών παραγόντων FOXO αναστέλλει τη φωσφορυλίωση τους από την Akt. ΜοΙ Cell (2008) 32:221-31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013
106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang Μ, Ma Y, Xie G, et αϊ. Η αναστολή της μεθυλτρανσφεράσης πρωτεΐνης αργινίνης 5 ρυθμίζει προς τα πάνω τη συχνότητα και τη λειτουργία των ρυθμιστικών κυττάρων Τ Foxp3 και κατά τη διάρκεια της ελκώδους κολίτιδας. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596
107. Chen W, Jin W, Hardegen Ν, Lei KJ, Li L, Marinos Ν, et αϊ. Μετατροπή περιφερειακών CD4 συν CD25- Ατελών Τ κυττάρων σε CD4 συν CD25 συν ρυθμιστικών Τ κυττάρων από TGF-Beta Επαγωγή του Παράγοντα Μεταγραφής Foxp3. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152
108. Kim HP, Leonard WJ. Έκφραση του γονιδίου FoxP3 που προκαλείται από τον υποδοχέα Τ κυττάρων που εξαρτάται από το CREB/ATF: Ένας ρόλος για τη μεθυλίωση του DNA. J Exp Med (2007) 204:1543–51. doi: 10.1084/jem.20070109
109. Lal G, Bromberg JS. Επιγενετικοί Μηχανισμοί Ρύθμισης της Έκφρασης Foxp3. Blood (2009) 114:3727-35. doi: 10.1182/αίμα-2009-05-219584
110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF, et αϊ. Το PRMT5 συνδέεται λειτουργικά με το EZH2 για την προώθηση της εξέλιξης του καρκίνου του παχέος εντέρου μέσω της επιγενετικής καταστολής της έκφρασης CDKN2B. Theranostics (2021) 11:3742–59. doi: 10.7150/thno.53023
111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi Τ, et αϊ. Το PRMT5 συσχετίζεται με το ομομερές FOXP3 και όταν είναι απενεργοποιημένο ενισχύει τη στοχευμένη ανοσοθεραπεία όγκου P185erbb2/Neu. Front Immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174
112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Τριτογενείς Λεμφοειδείς Δομές, Drivers of the AntiTumor Responses in Human Cancers. Immunol Rev (2016) 271:260-75. doi: 10.1111/ή.12405
113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Τριτογενείς Λεμφοειδείς Δομές στην Εποχή της Ανοσοθεραπείας του Καρκίνου. Nat Rev Cancer (2019) 19:307–25. doi: 10,1038/s41568-019-0144-6
114. Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo Η, Sakurai Τ, Noji S, et αϊ. Η προγνωστική αξία των λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο διαφέρει ανάλογα με τον ιστολογικό τύπο και τη συνήθεια καπνίσματος στον πλήρως εκτομημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Ann Oncol (2016) 27:2117–23. doi: 10.1093/annonc/ mdw319
115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R, et αϊ. Τα Β κύτταρα και οι τριτογενείς λεμφικές δομές προάγουν την ανοσοθεραπεία. Nature (2020) 577:549–55. doi: 10,1038/s41586-019-1922-8
116. Petitprez F, de Reyniès Α, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J, et al. Τα Β κύτταρα συσχετίζονται με την επιβίωση και την ανοσοθεραπεία στο σάρκωμα. Nature (2020) 577:556–60. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8
117. Cabrita R, Lauss Μ, Sanna Α, Donia Μ, Skaarup Larsen Μ, Mitra S, et αϊ. Οι Τριτογενείς Λεμφοειδείς Δομές Βελτιώνουν την Ανοσοθεραπεία και την Επιβίωση στο Μελάνωμα. Nature (2020) 577:561–5. doi: 10,1038/s41586-019-1914-8
118. Hata Κ, Yanase Ν, Sudo Κ, Kiyonari Η, Mukumoto Υ, Mizuguchi J, et αϊ. Διαφορική ρύθμιση των αποκρίσεων αντισωμάτων εξαρτώμενων από Τ-κύτταρα και ανεξάρτητων από Τ-κύτταρα μέσω της μεθυλτρανσφεράσης αργινίνης PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590:1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161
119. Dolezal Ε, Infantino S, Drepper F, Börsig Τ, Singh Α, Wossning Τ, et αϊ. Η μονάδα BTG2-PRMT1 περιορίζει την επέκταση κυψελών προ-Β ρυθμίζοντας το σύμπλεγμα CDK4-Cyclin-D3. Nat Immunol (2017) 18:911–20. doi: 10.1038/ ni.3774
120. Ushmorov Α, Wirth Τ. FOXO in B-Cell Lymphopoiesis and B Cell Neoplasia. Semin Cancer Biol (2018) 50:132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 2017.07.008
121. Infantino S, Light Α, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott Μ, et al. Η μεθυλίωση αργινίνης που καταλύεται από το PRMT1 απαιτείται για την ενεργοποίηση και τη διαφοροποίηση των κυττάρων Β. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10,1038/s41467-017- 01009-1
122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth Μ. Μεθυλίωση αργινίνης του υποδοχέα αντιγόνου Β κυττάρων προάγει τη διαφοροποίηση. J Exp Med (2010) 207:711–9. doi: 10.1084/jem.20091303
123. Litzler LC, Zahn Α, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP, et αϊ. Το PRMT5 είναι απαραίτητο για την ανάπτυξη Β κυττάρων και τη δυναμική του βλαστικού κέντρου. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10,1038/s41467-018-07884-6
124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova Ν, Liu F, Fontán L, et al. Το PRMT5 αλληλεπιδρά με την ογκοπρωτεΐνη BCL6 και απαιτείται για το σχηματισμό του βλαστικού κέντρου και την επιβίωση των κυττάρων του λεμφώματος. Blood (2018) 132:2026–39. doi: 10.1182/αίμα-2018-02-831438
125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F, et al. Η μεθυλίωση ιστόνης αργινίνης από το PRMT7 Ελέγχει τον σχηματισμό βλαστικού κέντρου μέσω της ρύθμισης της μεταγραφής Bcl6. J Immunol (2015) 195:1538-47. doi: 10,4049/Immunol. 1500224
126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Θεραπευτική Στόχευση του Μικροπεριβάλλοντος Όγκων. Cancer Discov (2021) 11:933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808
127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Engineering Macrophages for Cancer Immunotherapy and Drug Delivery. Adv Mater (2020) 32:e2002054. doi: 10.1002/adma.202002054
128. Wu T, Dai Y. Tumor Microenvironment and Therapeutic Response. Cancer Lett (2017) 387:61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043
129. Tikhanovich I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. Η μεθυλίωση αργινίνης ρυθμίζει την εξαρτώμενη από το C-Myc μεταγραφή αλλάζοντας την πρόσληψη υποκινητή της ακετυλοτρανσφεράσης P300. J Biol Chem (2017) 292:13333–44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928
130. Tikhanovich I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B, et al. Η μεθυλτρανσφεράση πρωτεΐνης αργινίνης 1 ρυθμίζει τις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω της ρύθμισης της διαφοροποίησης των μακροφάγων που εξαρτώνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος. J Biol Chem (2017) 292:6882–94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761
131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. PRMT1- Dependent Macrophage IL-6 Production is Required for Alcohol-Induced HCC Progression. Gene Expr (2019) 19:137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197
132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Το Pparg και το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα μεσολαβούν στην επίλυση της φλεγμονής. PPAR Res (2015) 2015:549691. doi: 10.1155/2015/549691
133. Bouhlel ΜΑ, Derudas Β, Rigamonti Ε, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, et αϊ. Η ενεργοποίηση PPARgamma εκκινεί τα ανθρώπινα μονοκύτταρα σε εναλλακτικά μακροφάγα M2 με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Cell Metab (2007) 6:137– 43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010
134. Pello OM, De Pizzol Μ, Mirolo Μ, Soucek L, Zammataro L, Amabile Α, et αϊ. Ο ρόλος του C-MYC στην εναλλακτική ενεργοποίηση των ανθρώπινων μακροφάγων και της σχετιζόμενης με όγκους μακροφάγων βιολογίας. Blood (2012) 119:411-21. doi: 10.1182/αίμα-2011-02-339911
135. Yang Y, McBride KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Bedford MT. Η μεθυλίωση αργινίνης διευκολύνει την πρόσληψη του TOP3B στη χρωματίνη για την πρόληψη της συσσώρευσης βρόχου R. ΜοΙ Cell (2014) 53:484-97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011
136. Gao G, Dhar S, Bedford MT. Το PRMT5 Ρυθμίζει τη Μετάφραση που εξαρτάται από το IRES μέσω Μεθυλίωσης του hnRNP A1. Nucleic Acids Res (2017) 45:4359-69. doi: 10.1093/nar/gkw1367
137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. Η μεθυλτρανσφεράση αργινίνης PRMT3 Προωθεί την ογκογένεση μέσω της ρύθμισης της σταθεροποίησης C-MYC στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Gene (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718
138. Liu Μ, Yao Β, Gui Τ, Guo C, Wu X, Li J, et αϊ. PRMT5-Η εξαρτημένη μεταγραφική καταστολή των γονιδίων στόχου C-Myc προάγει την εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου. Theranostics (2020) 10:4437–52. doi: 10.7150/αρ.42047
139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk Μ, Bao J, et al. Το PRMT6 προάγει την εξέλιξη του όγκου του πνεύμονα μέσω της εναλλακτικής ενεργοποίησης των μακροφάγων που σχετίζονται με τον όγκο. Mol Cancer Res (2020) 18:166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204
140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar Α, et al. Έλεγχος Εναλλακτικής Ενεργοποίησης Μακροφάγων που σχετίζεται με Όγκο από Ανασταλτικό Παράγοντα Μετανάστευσης Μακροφάγων. J Immunol (2013) 190:2984-93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650
141. Papewalis C, Jacobs Β, Wuttke Μ, Ullrich Ε, Baehring Τ, Fenk R, et αϊ. Το IFNAlpha παραμορφώνει τα μονοκύτταρα σε CD56 plus - Εκφράζοντας δενδριτικά κύτταρα με ισχυρές λειτουργικές δραστηριότητες in vitro και in vivo. J Immunol (2008) 180:1462-70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462
142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Ιντερφερόνες τύπου Ι στην αντικαρκινική ανοσία. Nat Rev Immunol (2015) 15:405–14. doi: 10.1038/nri3845
143. Takeuchi O, Akira S. Pattern Recognition Resceptors and Inflammation. Cell (2010) 140:805-20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022
144. Tikhanovich I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A, et al. Δυναμική μεθυλίωση αργινίνης του Παράγοντα Νέκρωσης Όγκων (TNF) Ο σχετιζόμενος με τον υποδοχέα Παράγοντας 6 Ρυθμίζει τη σηματοδότηση του υποδοχέα που μοιάζει με διόδια. J Biol Chem (2015) 290:22236-49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543
145. Thompson MR, Sharma S, Atianand Μ, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM, et αϊ. Ιντερφερόνη g-επαγώγιμη πρωτεΐνη (IFI) 16 Ρυθμίζει μεταγραφικά τις ιντερφερόνες τύπου Ι και άλλα γονίδια που διεγείρονται από την ιντερφερόνη και ελέγχει την απόκριση της ιντερφερόνης τόσο στους ιούς DNA όσο και στους ιούς RNA. J Biol Chem (2014) 289:23568-81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147
146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha Η, Zhou Ζ, Sun X, et αϊ. Η μονομεθυλίωση αργινίνης από το PRMT7 ελέγχει την αντιική έμφυτη ανοσία που διαμεσολαβείται από το MAVS. ΜοΙ Cell (2021) 81:3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004
147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. Το MAVS σχηματίζει λειτουργικά συσσωματώματα που μοιάζουν με πριόν για να ενεργοποιήσουν και να διαδώσουν την αντιική έμφυτη ανοσοαπόκριση. Cell (2011) 146:448-61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041
148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X, et αϊ. Το Zebrafish Prmt2 εξασθενεί την αντιική έμφυτη ανοσία στοχεύοντας το Traf6. J Immunol (2021) 207:2570– 80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627
149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha Η, Zhou Ζ, et αϊ. Το Zebrafish Prmt3 Ρυθμίζει Αρνητικά τις Αντιικές Αποκρίσεις. FASEB J (2020) 34:10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R
150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J, et αϊ. Το Zebrafish Prmt7 ρυθμίζει αρνητικά τις αντιικές αποκρίσεις καταστέλλοντας τη σηματοδότηση του υποδοχέα που μοιάζει με το γονίδιο που προκαλείται από το ρετινοϊκό οξύ. FASEB J (2020) 34:988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R
151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. Ρύθμιση και λειτουργία της διαδρομής cGAS-STING της ανίχνευσης του κυτοσολικού DNA. Nat Immunol (2016) 17:1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\
152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ, et αϊ. Το CARM1 μεθυλιώνει το MED12 για να ρυθμίσει την ικανότητά του να δεσμεύει RNA. Life Sci Alliance (2018) 1:e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117
153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W, et αϊ. Η μεθυλτρανσφεράση αργινίνης PRMT5 ρυθμίζει αρνητικά την αντιϊκή ανοσολογική απόκριση με τη μεσολάβηση cGAS. Sci Adv (2021) 7:eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834
154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding Μ, Wang Q, et αϊ. Το πυρηνικό cGAS λειτουργεί μη κανονικά για την ενίσχυση της αντιϊκής ανοσίας μέσω της πρόσληψης μεθυλτρανσφεράσης Prmt5. Cell Rep (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490
155. Yan Z, Wu Η, Liu Η, Zhao G, Zhang Η, Zhuang W, et αϊ. Η πρωτεϊνική μεθυλτρανσφεράση αργινίνης PRMT1 προάγει την ενεργοποίηση του TBK1 μέσω της ασύμμετρης μεθυλίωσης αργινίνης. Cell Rep (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731
156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. Η μεθυλοτρανσφεράση PRMT6 εξασθενεί την αντιϊκή έμφυτη ανοσία αποκλείοντας τη σηματοδότηση TBK1-IRF3. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10.1038/s41423-018-0057-4
157. Metz PJ, Ching ΚΑ, Xie Τ, Delgado Cuenca Ρ, Niessen S, Tatlock JH, et αϊ. Η συμμετρική διμεθυλίωση αργινίνης απαιτείται επιλεκτικά για το μάτισμα του mRNA και την έναρξη της σηματοδότησης ιντερφερόνης τύπου Ι και τύπου III. Cell Rep (2020) 30:1935–1950.ε8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054
158. Abramovich C, Yakobson Β, Chebath J, Revel M. Μια μεθυλτρανσφεράση πρωτεΐνης-αργινίνης δεσμεύεται στον ενδοκυτταροπλασματικό τομέα της αλυσίδας IFNAR1 στον υποδοχέα ιντερφερόνης τύπου Ι. EMBO J (1997) 16:260-6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260
159. Spranger S, Gajewski TF. Επίδραση των ογκογόνων οδών στην αποφυγή των αντινεοπλασματικών ανοσοαποκρίσεων. Nat Rev Cancer (2018) 18:139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117
160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD, et al. Η αναστολή β-κατενίνης με τη μεσολάβηση RNAi προάγει τη διήθηση των κυττάρων Τ και την αντικαρκινική δραστηριότητα σε συνδυασμό με τον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Mol Ther (2018) 26:2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005
161. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. Η ενεργοποίηση της οδού WNT/b-κατενίνης συσχετίζεται με τον ανοσοποιητικό αποκλεισμό στους ανθρώπινους καρκίνους. Clin Cancer Res (2019) 25:3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942
162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS, et al. Ένας συνενεργοποιητικός ρόλος του CARM1 στη δυσρύθμιση της δραστηριότητας β-κατενίνης στην ανάπτυξη των κυττάρων του καρκίνου του παχέος εντέρου και στην έκφραση γονιδίων. Mol Cancer Res (2011) 9:660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223
163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L, et αϊ. Το PRMT1 Ρυθμίζει τις ιδιότητες έναρξης όγκου του καρκινώματος πλακωδών κυττάρων του οισοφάγου μέσω μεθυλίωσης αργινίνης ιστόνης H4 σε συνδυασμό με μεταγραφική ενεργοποίηση. Cell Death Dis (2019) 10:359. doi: 10.1038/s41419-019-1595-0
164. Wang Ν, Yan Η, Wu D, Zhao Ζ, Chen X, Long Q, et αϊ. Ο άξονας PRMT5/Wnt4 προάγει τη μετάσταση στους λεμφαδένες και τον πολλαπλασιασμό του καρκινώματος του λάρυγγα. Cell Death Dis (2020) 11:864. doi: 10,1038/s41419-020-03064-x
165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y, et αϊ. Η στόχευση της μεθυλτρανσφεράσης PRMT5 εξαλείφει τα βλαστοκύτταρα της λευχαιμίας στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία. J Clin Invest (2016) 126:3961–80. doi: 10.1172/JCI85239
166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Προωθεί την επιβίωση των κυττάρων λεμφώματος μέσω της ενεργοποίησης της WNT/b-Catenin και της ΑΚΤ/Gsk3b Πολλαπλασιαστικής Σηματοδότησης. J Biol Chem (2019) 294:7692–710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640
167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW, et al. Μεθυλίωση από πρωτεΐνη αργινίνη Μεθυλτρανσφεράση 1 Αυξάνει τη σταθερότητα της αξίνης, ενός αρνητικού ρυθμιστή της σηματοδότησης Wnt. Oncogene (2011) 30:2379-89. doi: 10.1038/ onc.2010.610
168. Sullivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS, et αϊ. Atezolizumab Plus Cobimetinib και Vemurafenib σε ασθενείς με μεταλλαγμένο μελάνωμα BRAF. Nat Med (2019) 25:929–35. doi: 10,1038/s41591-019- 0474-7
169. Ascierto ΡΑ, Ferrucci PF, Fisher R, Del Vecchio Μ, Atkinson V, Schmidt Η, et αϊ. Dabrafenib, Trametinib και Pembrolizumab ή Placebo στο BRAFMutant Melanoma. Nat Med (2019) 25:941–6. doi: 10,1038/s41591-019- 0448-9
170. Ribas Α, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS, et αϊ. Συνδυασμένη αναστολή BRAF και MEK με ανοσοθεραπεία αποκλεισμού PD-1 στο BRAF-Mutant Melanoma. Nat Med (2019) 25:936–40. doi: 10.1038/ s41591-019-0476-5
171. Jiang Η, Zhu Y, Zhou Ζ, Xu J, Jin S, Xu K, et al. Το PRMT5 προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό αναστέλλοντας την έκφραση BTG2 μέσω της οδού σηματοδότησης ERK στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Cancer Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360
172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Στοχαστική Διαμόρφωση Αποδεικνύει μια Μεταβατική Δραστηριότητα MAPK EGF-Ras-ERK που προκαλείται από PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339
173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY, et αϊ. Διαφωνία μεταξύ μεθυλίωσης Arg 1175 και φωσφορυλίωσης Tyr 1173 Ρυθμίζει αρνητικά την ενεργοποίηση ERK με τη μεσολάβηση EGFR. Nat Cell Biol (2011) 13:174–81. doi: 10.1038/ncb2158
174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S, et al. Η πρωτεΐνη αργινίνη μεθυλτρανσφεράση 5 ρυθμίζει το πλάτος της μετάδοσης σήματος ERK1/2 και τη μοίρα των κυττάρων μέσω του CRAF. Sci Signal (2011) 4:ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936
175. Wang Q, Xu J, Li Y, Huang J, Jiang Ζ, Wang Υ, et αϊ. Αναγνώριση ενός νέου αναστολέα πρωτεϊνικής μεθυλτρανσφεράσης 5 της αργινίνης σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με εικονικό έλεγχο βάσει δομής. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fphar.2018.00173
176. Jing P, Zhao Ν, Ye M, Zhang Y, Zhang Ζ, Sun J, et αϊ. Η πρωτεΐνη αργινίνη μεθυλτρανσφεράση 5 προάγει τη μετάσταση του καρκίνου του πνεύμονα μέσω της επιγενετικής ρύθμισης της σηματοδότησης οικογένειας miR-99/FGFR3. Cancer Lett (2018) 427:38– 48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019
177. Zhang Β, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y, et αϊ. Η στόχευση της πρωτεΐνης αργινίνης μεθυλτρανσφεράση 5 αναστέλλει την ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου μειώνοντας τη μεθυλίωση αργινίνης του Eif4e και του FGFR3. Oncotarget (2015) 6:22799– 811. doi: 10.18632/oncotarget.4332
178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R, et αϊ. Το PRMT6 Ρυθμίζει τη δέσμευση RAS/RAF και τις δραστηριότητες στεφάνης καρκίνου που μεσολαβούνται από MEK/ERK στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα μέσω μεθυλίωσης CRAF. Cell Rep (2018) 25:690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053
179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT, et αϊ. Η απώλεια του PTEN προάγει την αντίσταση στην ανοσοθεραπεία με τη μεσολάβηση των κυττάρων Τ. Cancer Discov (2016) 6:202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283
180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. PI3K-AKT-mTOR Inhibition in Cancer Immunotherapy, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48:91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015
181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang Η, Chen Μ, Luo J, et al. Η υψηλή έκφραση PRMT5 σχετίζεται με την κακή συνολική επιβίωση και την πρόοδο του όγκου στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Aging (Albany NY) (2020) 12:8728–41. doi: 10.18632/aging.103198
182. Zhu F, Guo Η, Bates PD, Zhang S, Zhang Η, Nomie KJ, et al. Το PRMT5 ρυθμίζεται προς τα πάνω από τη σηματοδότηση υποδοχέα Β-κυττάρων και σχηματίζει έναν βρόχο θετικής ανάδρασης με PI3K/AKT σε κύτταρα λεμφώματος. Leukemia (2019) 33:2898–911. doi: 10.1038/s41375-019-0489-6
183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Η στόχευση του άξονα σηματοδότησης PRMT5/Akt εμποδίζει την ανάπτυξη των ανθρώπινων κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα. J Cell Mol Med (2019) 23:1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036
184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY, et al. PRMT5-Η μοριακή οδός PTEN Ρυθμίζει τη γήρανση και την αυτοανανέωση των πρωτογενών κυττάρων νευροσφαίρας γλοιοβλαστώματος. Oncogene (2017) 36:263-74. doi: 10.1038/onc.2016.199
185. Wei T-YW, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY, et al. Η πρωτεϊνική μεθυλτρανσφεράση 5 της αργινίνης είναι μια πιθανή ογκοπρωτεΐνη που ρυθμίζει προς τα πάνω τις G1 Κυκλίνες/Κινάσες που εξαρτώνται από την κυκλίνη και τον καταρράκτη σηματοδότησης 3-Κινάσης/ΑΚΤ. Cancer Sci (2012) 103:1640–50. doi: 10.1111/j.1349- 7006.2012.02367.x
186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG, et al. Η πρωτεΐνη μεθυλοσώματος 50 προάγει την ογκογένεση ανεξάρτητη από ανδρογόνα και οιστρογόνα. Cell Signal (2014) 26:2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014
187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK, et al. PRMT5- Μεσολαβούμενη μεθυλίωση αργινίνης Ενεργοποιεί την κινάση AKT για να ρυθμίσει την ογκογένεση. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10,1038/s41467-021-23833-2
188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS, et αϊ. Η ανώμαλη έκφραση του CITED2 προάγει τη μετάσταση του καρκίνου του προστάτη ενεργοποιώντας την οδό Nucleolin-AKT. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10.1038/ s41467-018-06606-2
189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z, et al. Η μεθυλίωση αργινίνης PTEN από το PRMT6 καταστέλλει τη σηματοδότηση PI3K-AKT και ρυθμίζει το προ-mRNA μάτισμα. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116
190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu Τ, et αϊ. Πρωτεΐνη Αργινίνη Ν-μεθυλοτρανσφεράση 2 Αντιστρέφει την αντίσταση στην Ταμοξιφαίνη στα καρκινικά κύτταρα του μαστού μέσω της καταστολής του ER-a36. Oncol Rep (2018) 39:2604–12. doi: 10.3892/ή.2018.6350
191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque Κ, Chernova Τ, Nishimura Η, et αϊ. Η εμπλοκή του ανοσοανασταλτικού υποδοχέα PD-1 από ένα νέο μέλος της οικογένειας B7 οδηγεί σε αρνητική ρύθμιση της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων. J Εχρ Med (2000) 192:1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027
192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. The PD-1/PD-L1 (B7-H1) Pathway in Chronic Infection-Induced Cytotoxic T Lymphocyte Exhaustion. J BioMed Biotechnol (2011) 2011:451694. doi: 10.1155/2011/451694
193. Bengsch Β, Johnson AL, Kurachi Μ, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J, et al. Οι βιοενεργειακές ανεπάρκειες λόγω μεταβολικών αλλαγών που ρυθμίζονται από τον ανασταλτικό υποδοχέα PD-1 αποτελούν πρώιμο οδηγό της εξάντλησης των κυττάρων CD8( συν ) Τ. Immunity (2016) 45:358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008
194. Zheng ΝΝ, Zhou Μ, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY, et αϊ. Ο συνδυασμός αναστολέα μεθυλτρανσφεράσης πρωτεΐνης αργινίνης και αντι-προγραμματισμένου συνδεσμικού θανάτου-1 αναστέλλει την εξέλιξη του καρκίνου του παγκρέατος. World J Gastroenterol (2020) 26:3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737
195. Schonfeld Μ, Zhao J, Komatz Α, Weinman SA, Tikhanovich Ι. The Polymorphism Rs975484 in the Protein Arginine Methyltransferase 1 Gene Modulates Expression of Immune Checkpoint Genes in Hepatocellular Carcinoma. J Biol Chem (2020) 295:7126–37. doi: 10.1074/ jbc.RA120.013401\
196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M, et al. Η Φαρμακολογική Διαμόρφωση του Συνδυασμού RNA Ενισχύει την Ανοσία κατά του Όγκου. Cell (2021) 184:4032-4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038
197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K, et al. Το Ifng προκαλεί υπερέκφραση PDL1 μέσω JAK2/STAT1/IRF-1 που σηματοδοτεί σε θετικό EBV γαστρικό καρκίνωμα. Sci Rep (2017) 7:17810. doi: 10.1038/s41598-017-18132-0
198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W, et αϊ. Το PD-L1 που προκαλείται από την IFN-g από μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους μέσω των μονοπατιών σηματοδότησης JAK/STAT3 και PI3K/AKT προάγουν την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα. Int J Clin Oncol (2017) 22:1026–33. doi: 10.1007/s10147-017-1161-7
199. Liu J, Hamrouni Α, Wolowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski Κ, Hetuin D, et αϊ. Κύτταρα πλάσματος από ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα εκφράζουν B7-H1 (PD-L1) και αυξάνουν την έκφραση μετά από διέγερση με συνδέτες IFN-{Gamma} και TLR μέσω ενός MyD88-, TRAF6- και ΜΕΚ-εξαρτώμενο μονοπάτι. Blood (2007) 110:296-304. doi: 10.1182/blood-2006-10-051482
200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L, et al. Το PRMT5 ρυθμίζει την απόκριση της ιντερφερόνης των κυττάρων Τ και αποτελεί στόχο για την οξεία νόσο του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099
201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen ΚΑ. Επιδράσεις ενός νέου αναστολέα μεθυλτρανσφεράσης αργινίνης στην παραγωγή κυτοκίνης κυττάρων T-Helper. FEBS J (2010) 277:2096-108. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07623.x\
202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG, et al. Αυτοανοσία Λύκου που μεταβάλλεται από τον μεταβολισμό της κυτταρικής μεθυλίωσης. Autoimmunity (2013) 46:21-31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133
203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y, et αϊ. Η διαταραχή PRMT5 ωθεί την αντικαρκινική ανοσία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με τον επαναπρογραμματισμό της απόκρισης μέσω των κυττάρων Τ και τη ρύθμιση της έκφρασης PD-L1. Theranostics (2021) 11:9162–76. doi: 10.7150/thno.59605
204. Fedoriw Α, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND, et al. Δραστηριότητα κατά του όγκου του αναστολέα PRMT τύπου I, GSK3368715, Συνεργάζεται με την αναστολή PRMT5 μέσω απώλειας MTAP. Cancer Cell (2019) 36:100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014
205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL, et al. 438o - METEOR-1: Μελέτη Φάσης Ι για το GSK3326595, έναν Πρώτης Κατηγορίας Αναστολέα Πρωτεϊνικής Μεθυλτρανσφεράσης 5 (PRMT5), σε Προχωρημένους Στερεούς Όγκους. Ann Oncol (2019) 30:v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244
Σύγκρουση συμφερόντων:
Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι η έρευνα διεξήχθη απουσία εμπορικών ή οικονομικών σχέσεων που θα μπορούσαν να ερμηνευθούν ως πιθανή σύγκρουση συμφερόντων.
Ο κριτικός JZ δήλωσε μια κοινή σχέση με τους συγγραφείς στον επεξεργαστή χειρισμού κατά τη στιγμή της αξιολόγησης.
Σημείωση εκδότη:
Όλοι οι ισχυρισμοί που εκφράζονται σε αυτό το άρθρο είναι αποκλειστικά εκείνοι των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραιτήτως αυτούς των συνδεδεμένων οργανισμών τους ή του εκδότη, των εκδοτών και των κριτικών. Οποιοδήποτε προϊόν μπορεί να αξιολογηθεί σε αυτό το άρθρο ή ισχυρισμός που μπορεί να προβληθεί από τον κατασκευαστή του, δεν είναι εγγυημένο ούτε εγκρίνεται από τον εκδότη.
Πνευματικά δικαιώματα © 2022 Dai, Zhang, Li, He, Liu, Gong, Yang, Gong, Tang, Wang και Xie. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης που διανέμεται σύμφωνα με τους όρους της άδειας αναφοράς Creative Commons (CC BY). Επιτρέπεται η χρήση, η διανομή ή η αναπαραγωγή σε άλλα φόρουμ, υπό την προϋπόθεση ότι ο αρχικός συγγραφέας και ο κάτοχος των πνευματικών δικαιωμάτων αναφέρονται και ότι αναφέρεται η αρχική δημοσίευση σε αυτό το περιοδικό, σύμφωνα με την αποδεκτή ακαδημαϊκή πρακτική. Δεν επιτρέπεται καμία χρήση, διανομή ή αναπαραγωγή που δεν συμμορφώνεται με αυτούς τους όρους.
Τμήμα Ακτινοβολίας και Ιατρικής Ογκολογίας, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, China, 2 Hubei Key Laboratory of Tumor Biological Behaviors, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, China, Hubei Cancer Clinical Study Center, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan , Κίνα, 4 Τμήμα Θωρακοχειρουργικής, Νοσοκομείο Zhongnan του Πανεπιστημίου Γουχάν, Γουχάν, Κίνα, 5 Τμήμα Βιολογικών Αποθετηρίων, Νοσοκομείο Zhongnan του Πανεπιστημίου Γουχάν, Γουχάν, Κίνα, 6 Τεχνολογία και Μεταφραστική Ιατρική Ακριβείας Διάγνωσης και Θεραπείας Όγκων, Ερευνητικό Κέντρο Μηχανικής Χουμπέι , Νοσοκομείο Zhongnan του Πανεπιστημίου Γουχάν, Γουχάν, Κίνα
