Έμφυτη ανοσία, ενεργοποίηση φλεγμονής και πρωτεΐνη θερμικού σοκ στην παθογένεση COVID-19

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Ο COVID-2-προκαλούμενος από τον SARS-CoV-19 είναι μια σοβαρή πανδημία του 21ου αιώνα, η οποία έχει προκαλέσει καταστροφικές απώλειες ζωών και μια παγκόσμια οικονομική καταστροφή. Ένα επιτυχημένο εμβόλιο κατά του SARS-CoV-2 παρουσίασε καθυστέρηση λόγω έλλειψης ουσιαστικής γνώσης σχετικά με τους μηχανισμούς δράσης του. Η κατανόηση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος έναντι του SARS-CoV-2 και του ρόλου των πρωτεϊνών θερμικού σοκ (HSP) στην αναστολή και την επίλυση των φλεγμονωδών οδών μπορεί να παρέχει πληροφορίες για τα χαμηλά ποσοστά θνησιμότητας από SARS-CoV-2 στην Αφρική. Επιπλέον, οι νυχτερίδες που είναι ξενιστές διαφορετικών ιών, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2 διαθέτουν μια καλά εξειδικευμένη αντιϊκή φλεγμονώδη απόκριση έμφυτη από την IFN, χωρίς σημάδια ασθένειας ή προφλεγμονώδους καταιγίδας κυτοκινών. Συζητάμε τις μοριακές οδούς στον COVID-19 με έμφαση στην έμφυτη ανοσία, τη φλεγμονή και τις αποκρίσεις HSP και προτείνουμε κατάλληλους υποψήφιους για θεραπευτικούς στόχους και τη συμβολή του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος στην αποτελεσματικότητα του mRNA ή του κορωνοϊού που βασίζεται σε φορείς εμβολιασμοί.

Κάντε κλικ στην επιλογή αγορά σιστάνι για να βελτιώσετε το προϊόν ανοσίας

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Εισαγωγή

1.1. Κορωνοϊός

Τα πρώτα αναφερόμενα κρούσματα του νέου κοροναϊού (CoV) εμφανίστηκαν στην αγορά θαλασσινών Huanan στην πόλη Γουχάν/Κίνα, όπου ένας μικρός αριθμός ατόμων εντοπίστηκε με πνευμονία άγνωστης προέλευσης που οδηγεί σε σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Τα αναπνευστικά δείγματα από αυτούς τους ασθενείς αναλύθηκαν και ο αιτιολογικός παράγοντας ταυτοποιήθηκε ως CoV. Ο νέος CoV ονομάστηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ως η νέα λοιμώδης νόσος της πνευμονίας, «νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) ή COVID-SARS-CoV-2» (Μυθιστόρημα, 2020). Η συνολική ταυτότητα γονιδιωματικής αλληλουχίας του SARS-CoV-2 έδειξε συμφωνία 96,2 τοις εκατό με το COV-RATG13 που βρέθηκε σε νυχτερίδες (Zhou et al., 2020b).

Σύμφωνα με παγκόσμιες στατιστικές, περισσότεροι από 164.284.766 άνθρωποι μολύνθηκαν μεταξύ Δεκεμβρίου 2019 και Μαΐου 2021, με συχνότητα θνησιμότητας άνω των 3.406.261 κρουσμάτων. Η κλινική βαρύτητα της λοίμωξης COVID-19 μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια, ειδικά σε ηλικιωμένους και ασθενείς με προϋπάρχουσες συννοσηρότητες όπως υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, στεφανιαία νόσο και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (Polanco et al. , 2014· Zhou et al., 2020a). Επί του παρόντος, οι άνθρωποι που επηρεάζονται από τον COVID-19 μπορεί να υποφέρουν από απορρυθμισμένες ανοσολογικές αποκρίσεις, με αποτέλεσμα υπερβολική φλεγμονή, γνωστή ως καταιγίδα κυτοκινών (Weiss and Leibowitz, 2011) (Εικ. 1). Προηγούμενες σοβαρές περιπτώσεις SARS-CoV και Αναπνευστικού Συνδρόμου Μέσης Ανατολής (MERS)-CoV έδειξαν υψηλά επίπεδα στον ορό αρκετών προφλεγμονωδών κυτοκινών (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). Σε σύγκριση με προηγούμενες λοιμώξεις CoV, ο COVID-19 είναι εξαιρετικά μεταδοτικός (Liu et al., 2020b) και ο ρυθμός εξέλιξης σε SARS είναι γρήγορος σε ορισμένες από τις περιπτώσεις. Αν και η έρευνα έχει επικεντρωθεί εντατικά στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της λοίμωξης από COVID-19, οι συγκεκριμένοι μοριακοί και βιοχημικοί παράγοντες ξενιστή που προκαλούν σοβαρή παθολογία των πνευμόνων δεν είναι ακόμη καλά κατανοητοί. Μια αναδρομική ανάλυση ενηλίκων ασθενών που πάσχουν από COVID-19 SARS έδειξε ότι ο υψηλός τίτλος του ιού, τα αυξημένα φλεγμονώδη μονοκύτταρα/μακροφάγα, η διήθηση ουδετερόφιλων, η καθυστερημένη απόκριση ιντερφερόνης (IFN) και η πολλαπλή ανεπάρκεια οργάνων, συμβάλλουν στη σοβαρότητα της νόσου (Channappanavar et al. ., 2017· Gorla et al., 2018· Matthay et al., 2019· Zhou et al., 2020a).

1.2. Μόλυνση

Η εξάπλωση του νέου κοροναϊού SARS-CoV-2 έχει προκαλέσει παγκόσμια έκτακτη ανάγκη, η οποία απαιτεί άμεση λύση για τη μείωση κάθε περαιτέρω παγκόσμιας απειλής για την υγεία, την κοινωνική ζωή και την οικονομία.

Οι παγκόσμιες στρατηγικές επικεντρώνονται στον έλεγχο του SARS-CoV-2 με την καταστολή της μετάδοσης του ιού και τη θεραπευτική παρέμβαση. Σύμφωνα με τα τρέχοντα στοιχεία, έχει προταθεί ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να μεταδοθεί από άτομο σε άτομο. Ωστόσο, η κατανόηση του πώς, το πότε και οι περιβαλλοντικές ρυθμίσεις που ευνοούν την εξάπλωση του SARS-CoV-2 είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη αποτελεσματικών μέτρων πρόληψης και ελέγχου των λοιμώξεων. Οι πιθανοί τρόποι μετάδοσης του SARSCoV-2 περιλαμβάνουν τη μετάδοση σταγονιδίων, αερομεταφερόμενη, φομίτη, από το στόμα, με αίμα, από μητέρα σε παιδί και από ζώο σε άνθρωπο. Η μετάδοση του SARS-CoV-2 μπορεί να συμβεί μέσω άμεσης στενής επαφής με μολυσμένα άτομα μέσω του σάλιου και των αναπνευστικών εκκρίσεων ή των αναπνευστικών σταγονιδίων τους, τα οποία απελευθερώνονται όταν ένα μολυσμένο άτομο βήχει, φτερνίζεται, μιλάει ή τραγουδά (Burke et al., 2020· Ghinai et al., 2020· Liu et al., 2020a). Η μετάδοση του SARS-CoV-2 μπορεί επίσης να συμβεί με τη διάδοση πυρήνων σταγονιδίων (αερολύματα) που παραμένουν μολυσματικά όταν αιωρούνται στον αέρα σε μεγάλες αποστάσεις και χρόνο (Οργανισμός, 2014, 2020).

Τα μικροσκοπικά αερολύματα που παράγονται από μολυσμένους ασθενείς μπορούν να εξατμιστούν και να εκπνεύσουν κατά τη διάρκεια της κανονικής αναπνοής και ομιλίας. Ως αποτέλεσμα, ένα ευαίσθητο άτομο θα μπορούσε να εισπνεύσει αερολύματα και να μολυνθεί. Η ποσότητα του SARS-CoV-2 σε αεροζόλ που είναι επαρκής για να προκαλέσει μόλυνση σε άλλο άτομο είναι ακόμη γνωστή.

Ωστόσο, μελέτες έχουν βρει RNA του SARS-CoV-2 σε δείγματα αέρα 3 ώρες και 16 ώρες μετά την επαγωγή αερολυμάτων (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Μελέτες έχουν επίσης βρει RNA SARS-CoV-2 σε δείγματα αέρα χωρίς επαγωγή αερολύματος σε περιβάλλον υγειονομικής περίθαλψης (Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020· Zhang et al., 2020). Το RNA του SARS-CoV{14} βρέθηκε ότι είναι βιώσιμο από ώρες έως ημέρες υπό ευνοϊκές συνθήκες (θερμοκρασία και υγρασία) και τον τύπο της επιφάνειας. Επομένως, η μετάδοση μπορεί να συμβεί μέσω άμεσης επαφής με επιφάνειες στο άμεσο περιβάλλον που έχουν μολυνθεί με τον ιό από ένα μολυσμένο άτομο.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν δημοσιευμένες αναφορές μετάδοσης του SARS-CoV-2 μέσω περιττωμάτων ή ούρων, αλλά πρόσφατα, το RNA του SARS-CoV-2 έχει ανιχνευθεί στα ούρα και τα κόπρανα μολυσμένων ασθενών (Guan et al., 2020· Sun et al., 2020a· Wang et al., 2020b· Zheng et al., 2020). Επίσης, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει την ανίχνευση του RNA του SARS-CoV-2 είτε στο πλάσμα είτε στον ορό, με πλήρη αντιγραφή στα αιμοσφαίρια. Ωστόσο, ο ρόλος της μετάδοσης μέσω του αίματος παραμένει αβέβαιος. Οι χαμηλοί τίτλοι του ιού στο πλάσμα και τον ορό υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος μετάδοσης μέσω αυτής της οδού μπορεί να είναι χαμηλός (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

Η πρωτεΐνη ακίδας (S) του SARS-CoV-2 συνδέεται με το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 του ανθρώπινου υποδοχέα (ACE2) ξεκινώντας τη μόλυνση των κυττάρων-ξενιστών. Το ACE2 θα μπορούσε επομένως να χρησιμεύσει ως πρωταρχικός στόχος για εμβόλια που εμποδίζουν την είσοδο του ιού στα κύτταρα ξενιστές (Li, 2016; Panda et al., 2020). Οι τομείς δέσμευσης υποδοχέα (RBD) μεταξύ SARS-CoV-1 και SARS-CoV{-2 δείχνουν μια δομική διαφορά στην πρωτεΐνη S και επομένως δεν είναι δυνατή η χρήση του διαθέσιμου SARS-CoV{{13} } εμβόλιο για τη θεραπεία του SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με COVID-19, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και να αποτρέψει τις καταιγίδες κυτοκινών (Sun et al., 2020b).

Αυτό το άρθρο ανασκόπησης συνοψίζει τις αποκρίσεις της έμφυτης ανοσίας, της φλεγμονής και της πρωτεΐνης θερμικού σοκ (HSPs) που ενεργοποιούνται από τον SARS-CoV-2. Οι απαντήσεις στη μόλυνση από SARS-CoV-2 στην Αφρική και τα διδάγματα από τις νυχτερίδες συζητούνται στη δεύτερη ενότητα αυτής της ανασκόπησης. Τέλος, συζητάμε.

νέες πιθανές κλινικές μελέτες και εναλλακτικές θεραπείες για ασθενείς με COVID-19 και η έμφυτη ανοσολογική απόκριση στο mRNA ή σε ανοσοποιήσεις Corona που βασίζονται σε φορείς.

2. Έμφυτη ανοσολογική απόκριση στον SARS-CoV-2

Το εξελικτικό διατηρημένο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η πρώτη αμυντική γραμμή δράσης του ξενιστή ενάντια στις ιογενείς λοιμώξεις (Netea et al., 2019). Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα παίζει ρόλο στην απομάκρυνση των μολυσμένων από τον ιό κυττάρων, οδηγώντας σε μια ταχεία συντονισμένη προσαρμοστική ανοσοαπόκριση (Catanzaro et al., 2020)

Στους ξενιστές θηλαστικών, οι υποδοχείς μικροβιακής αναγνώρισης (MRRs) συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων που μοιάζουν με Toll (TLRs) και οι πρωτεΐνες της οικογένειας υποδοχέων που μοιάζουν με το πεδίο ολιγομερισμού που δεσμεύουν νουκλεοτίδια (NLRs) εμπλέκονται στην ανίχνευση διαφόρων μικροβίων (Franchi et al. , 2008· Franchi et al., 2009b· Sansonetti, 2006). Οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) συναρμολογούν πολλαπλές πρωτεΐνες για να σχηματίσουν ένα σύμπλεγμα που ονομάζεται φλεγμονώδες (Man et al., 2017), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σχηματισμό πόρων μεμβράνης και προφλεγμονώδη υπερφόρτωση κυτοκίνης που οδηγεί σε φλεγμονώδη κυτταρικό θάνατο που ονομάζεται πυρόπτωση (He et al., 2015; Man et al., 2017· Shi et al., 2015). Ως εκ τούτου, το σημείο απόκρισης μεταξύ της έμφυτης ανοσοαπόκρισης του ξενιστή και της ιικής αντιγραφής είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος σε ιογενείς λοιμώξεις μειώνοντας την υπερβολική φλεγμονή διατηρώντας παράλληλα τις αντιικές λειτουργίες.

2.1. Παθογένεση φλεγμονώδους NLRP3 σε λοίμωξη από SARS-CoV-2

Μεταξύ των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων, οι υποδοχείς που μοιάζουν με νουκλεοτιδική δέσμευση και ολιγομερισμός (NOD) είναι μοναδικοί κυτοσολικοί υποδοχείς, οι οποίοι περιπολούν συνεχώς για εισβολή παθογόνων στο κυτταρόπλασμα.

Το NLRP3 inflammasome είναι ένα καλά μελετημένο ενεργοποιημένο φλεγμονώδες σώμα σε πολλές οικογένειες ιών. Η πλήρης ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 απαιτεί δύο μονοπάτια σηματοδότησης (Shrivastava et al., 2016). Το πρωτεύον σήμα ή το αρχικό σήμα μπορεί να εκκινηθεί από TLR και υποδοχείς τύπου RIG-I (RLRs) ή από έναν υποδοχέα πρωτεΐνης, ο οποίος οδηγεί στην ανοδική ρύθμιση της προκασπάσης1 και της προ-IL-1 και της προ-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). Η δεύτερη οδός σήματος της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους NLRP3 περιλαμβάνει τη στρατολόγηση της προκασπάσης-1 στο NLRP3 και την επακόλουθη παραγωγή ώριμης κασπάσης-1 και IL-1 και IL-18, τα κύρια σήματα στρες σχετίζεται με βλάβη ή μόλυνση ιστού (Franchi et al., 2008). Οι πλήρεις μηχανισμοί ενεργοποίησης του φλεγμονώδους NLRP3 δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί. Ωστόσο, τρεις διαφορετικές κατηγορίες ερεθισμάτων εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3: τα εισβάλλοντα μικροβιακά παθογόνα και τα προϊόντα τους, συμπεριλαμβανομένων των λιποπολυσακχαριτών, του μουραμυλοδιπεπτιδίου, των νουκλεϊκών οξέων και των τοξινών που σχηματίζουν πόρους. τα ενδογενή σήματα κινδύνου όπως το εξωκυτταρικό ATP, οι κρύσταλλοι ουρικού άλατος, το υαλουρονικό και το ινιδικό αμυλοειδές. και οι κρυσταλλικοί περιβαλλοντικοί ρύποι, όπως το ανοσοενισχυτικό στυπτηρίας και η υπεριώδης ακτινοβολία (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder and Tschopp, 2010; Sha et al., 201).

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το γονιδίωμα SARS-CoV-2 κωδικοποιεί πρωτεΐνες S που συνδέονται με τον υποδοχέα του κυττάρου ξενιστή ACE2, ο οποίος διευκολύνει την είσοδο του ιού. Το περίβλημα του SARS-CoV-2 (Ε) αποτελείται από μια μικρή υδρόφοβη μεμβράνη πρωτεΐνης (Μ) και νουκλεοκαψίδιο (Ν). Αυτές οι τέσσερις δομές SARS-CoV-2 είναι απαραίτητες για τη συναρμολόγηση και τη μόλυνση του ιού (Weiss and Leibowitz, 2011). Όπως περιγράφηκε προηγουμένως, η αρχική δέσμευση του SARS-CoV-2 στο κύτταρο ξενιστή ξεκινά μεταξύ της πρωτεΐνης S και του υποδοχέα ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Patel and Verma, 2020). Ο SARS-CoV-2 κωδικοποιεί τρία πιθανά κανάλια ιόντων (IC): πρωτεΐνη E, ORF-3a και ORF-8a (Chan et al., 2020; Ramaiah and Arumugaswami, 2020; Wu et al., 2020a). Οι κυρίαρχες πρωτεΐνες Ε και ORF3a έχουν μοτίβο δέσμευσης (PDZ) και εμπλέκονται στην πυροδότηση καταιγίδας κυτοκινών και οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο μέσω του έμφυτου φλεγμονώδους αισθητήρα ανοσιακής σηματοδότησης NLRP3 (Nieto-Torres et al., 2015) (Εικ. 2). Κλινικά αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο πνευμονικό οίδημα που προκαλεί σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015). Επιπλέον, η πρωτεΐνη Ε διαδραματίζει κύριο ρόλο σε αρκετούς μηχανισμούς σηματοδότησης συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του ρυθμιστικού παράγοντα 3 ιντερφερόνης (IRF3) και του πυρηνικού παράγοντα κάπα-ελαφριάς αλυσίδας-ενισχυτή ενεργοποιημένων Β-κυττάρων (NF-kB). Το IRF3 είναι γνωστό ότι μεσολαβεί στην έκκριση ιντερφερόνης τύπου 1, η οποία προκαλεί την ενεργοποίηση των μορφοτροπέων κινάσης/σημάτων Janus και ενεργοποιητών της οδού μεταγραφής (JAK-STAT) και την έκφραση γονιδίων που διεγείρονται από την ιντερφερόνη.

Από την άλλη πλευρά, η πρωτεΐνη Ε πυροδοτεί την ενεργοποίηση του καταρράκτη φλεγμονώδους σηματοδότησης NF-kB και την αλληλεπίδραση του μοτίβου δέσμευσης PDZ (PBM) με φλεγμονώδεις παράγοντες, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-) και η ιντερλευκίνη 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Αυτές οι αλλαγές σχηματίζουν ένα δίαυλο ιόντων ασβεστίου (Ca2 plus) στη μεμβράνη του ενδιάμεσου διαμερίσματος του ενδοπλασματικού δικτύου/της συσκευής Golgi και δρουν ως ισχυρά ερεθίσματα ενεργοποιώντας το κυτοσολικό έμφυτο άνοσο φλεγμονώδες NLRP3. Επιπλέον, πολλά συμβάντα κυτταρικής σηματοδότησης έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν το NLRP3 στη μεμβράνη, οδηγώντας στην εκροή ιόντων καλίου (K plus ) ή χλωρίου (Cl−), και ροή Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017· Munoz-Planillo ˜ et al., 2013· Perregaux and Gabel, 1994· Samways et al., 2014· Surprenant et al., 1996· Tang et al., 2017· Triantafilou 13,20 ) καθώς και λυσοσωμική διαταραχή, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, μεταβολικές αλλαγές και αποσυναρμολόγηση trans-Golgi (Swanson et al., 2019) (Εικ. 2). Η επαγόμενη από ιούς ενεργοποίηση του NLRP3 και των κατάντη μεσολαβητών οδηγεί συχνά σε παθολογικό τραυματισμό ιστού κατά τη διάρκεια της μόλυνσης.

Το φλεγμονώδες NLRP3 συγκεντρώνει και ενεργοποιεί την κασπάση-1, προκαλώντας την πυρόπτωση της διαδικασίας κυτταρικού θανάτου που σχετίζεται με τη φλεγμονή και την ωρίμανση των βασικών προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1 και IL18, οδηγώντας στην ανάπτυξη φλεγμονωδών αποκρίσεων ( de TorreMinguela et al., 2017). Το NLRP3 διασπά την πρωτεΐνη τύπου κηλίδας που σχετίζεται με την απόπτωση που περιέχει έναν τομέα πρόσληψης κασπάσης (ASC) μέσω της Ν-τερματικής περιοχής πυρίνης μέσω αιμοφιλικών αλληλεπιδράσεων, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ολιγομερισμού τύπου πριόν (Verkhratsky and Pelegrín, 2014). Η παρουσία διαφόρων περιοχών όπως ο ενεργοποιητής μεταγραφής MHC τάξης II (CIITA), η HET-E (πρωτεΐνη του τόπου ασυμβατότητας από την Podospora anserina) και η πρωτεΐνη που σχετίζεται με την τελομεράση που βρίσκεται στο μέσο του φλεγμονώδους συμπλέγματος NLRP3, διαθέτουν δραστηριότητα τριφωσφορικού δεοξυνουκλεοσιδίου (dNTPs). που μεσολαβεί στον κατάντη ολιγομερισμό (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). Η C-τερματική πλούσια σε λευκίνη περιοχή επανάληψης (LRR) που σχετίζεται με πρωτεΐνες θερμικού σοκ (HSPs) και SGT1 θεωρείται υπεύθυνος για τη ρύθμιση της φλεγμονώδους δραστηριότητας του NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007). Μόλις ενεργοποιηθεί το φλεγμονώδες NLRP3, ενεργοποιεί την αυτόματη διάσπαση της προκασπάσης-1, η οποία δρα ως ενεργοποιητής για να μεσολαβήσει στην πρωτεολυτική επεξεργασία των pro-IL-1 , pro-IL{-18, και προαποπτωτικό παράγοντα gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). Το GSDMD προσκολλάται και σχηματίζει έναν πόρο στη μεμβράνη των κυττάρων του ξενιστή, διευκολύνοντας έτσι την έκκριση της IL-1 /IL{-18 και προκαλώντας περαιτέρω πυρόπτωση (He et al., 2015).

Αντίστοιχα, είναι προφανές ότι η πρωτεΐνη SARS-CoV E και το ORF-3a ενεργοποιούν το φλεγμονώδες NLRP3 και καθιερώνουν την αντιική κατάσταση του ξενιστή (Zhao and Zhao, 2020). Η μεσολαβούμενη από NLRP3-φλεγμονώδης απόκριση στον SARS-CoV-2 μπορεί να είναι ένας πιθανός ειδικός στόχος φαρμάκου για τη θεραπεία της νόσου SARS-CoV2. Η θερμοκρασία περιβάλλοντος, που προάγει την παραγωγή αντιφλεγμονώδους πρωτεΐνης θερμικού σοκ, ίσως ένας κρίσιμος παράγοντας για την εξέλιξη της θεραπείας του SARS-CoV-2. Η μοριακή συμμετοχή των HSPs έχει αποδειχθεί ότι παίζει ζωτικό ρόλο στην επίλυση της φλεγμονώδους οδού της λοίμωξης COVID-19 (Heck et al., 2020).

2.2. Παθογένεση υποδοχέων παρόμοιων με διόδια στη μόλυνση από SARS-CoV

Οι TLR είναι μια ομάδα έμφυτων ανοσοϋποδοχέων που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας, στη ρύθμιση της έκφρασης κυτοκινών, στην έμμεση ενεργοποίηση του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος και στην αναγνώριση μοριακών προτύπων που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPs).

(Birra et al., 2020; Debnath et al., 2020; Hedayat et al., 2011). Πριν από την πανδημία SARS-CoV-2, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι οι οδοί TLR είναι σημαντικές στην παθογένεση του SARS-CoV και του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS) (Birra et al., 2020). Οι TLRs περιλαμβάνουν δέκα μέλη υπεροικογένειας και χωρίζονται σε μεμβρανώδεις και ενδοσωμικούς υποδοχείς. Οι TLRs εκφράζονται σε διαφορετικά κύτταρα του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένων των δενδριτικών κυττάρων, των μακροφάγων, των φυσικών φονικών κυττάρων και των προσαρμοστικών ανοσοκυττάρων (Τ και Β κύτταρα) (Angelopoulou et al., 2020). Οι TLRs έχουν ένα ευρύ φάσμα αναγνώρισης τόσο για μονόκλωνα όσο και για δίκλωνα παθογόνα DNA.

Η μεταγωγή σήματος των TLRs περιλαμβάνει δύο κύριες οδούς, την πρωτογενή απόκριση διαφοροποίησης μυελοειδούς 88 (MyD88) και τον προσαρμογέα που περιέχει τον τομέα Toll/ιντερλευκίνης (TIR) ​​που επάγει ιντερφερόνη (IFN- ) επίσης γνωστό ως toll- όπως το μόριο προσαρμογέα υποδοχέα 1 (TRIF ή TICAM1). Η παρουσία πρωτεϊνών που σχετίζονται με τον υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TRAF) και των κινασών IL{10}} που σχετίζονται με τον υποδοχέα (IRAK) μπορεί να προκαλέσει μια κατάντη ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα (NF-kB) και του ρυθμιστικού παράγοντα ιντερφερόνης (IRF) και του μολύβδου στην παραγωγή IFN τύπου 1 και προφλεγμονωδών κυτοκινών-ιντερλευκίνης-1 (IL1), IL-6, παράγοντα νέκρωσης όγκου- (TNF-) και IL-12. Οι TLR παίζουν επίσης έμμεσο ρόλο στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα ρυθμίζοντας την έκφραση συν-διεγερτικών μορίων. Η ενεργοποίηση των TLR από το SARSCoV{-2 ενεργοποιεί το φλεγμονώδες σώμα και την παραγωγή IL-1 και IL-6. Μελέτες έχουν αναφέρει ότι η μακροχρόνια ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων ήταν η κύρια αιτία κακών εκβάσεων σε ασθενείς με COVID-19 (de Rivero Vaccari et al., 2020). Επιπλέον, οι TLRs επάγουν την ενεργοποίηση των μορφοτροπέων κινάσης Janus (JAK/STAT) που οδηγεί σε σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων. Τα TLRs διαμεσολαβούν στα μονοπάτια σηματοδότησης των κυττάρων-ξενιστών και μειώνουν την έκφραση των υποδοχέων IFN και την παραγωγή IFN τύπου 1, η οποία οδηγεί σε συστηματική φλεγμονώδη απόκριση (Angelopoulou et al., 2020), που είναι ζωτικής σημασίας για την παθογένεση των CoVs. Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες για τη μελέτη της συμμετοχής των μελών του TLR.

Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει ότι το TLR3 δρα μέσω της οδού TIRF για να προσφέρει προστασία σε λοιμώξεις SARS-CoV και MERS-CoV. Ένα μοντέλο ποντικού TLR3 έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί τις οδούς IRF3 και NF-kB και την παραγωγή IFN τύπου 1 και προφλεγμονωδών κυτοκινών (Birra et al., 2020). Επίσης, δεν έχει αποδειχθεί μείωση της έκκρισης κυτοκινών μετά από μόλυνση από κορωνοϊό σε ποντίκια TLR3 knock-out (Birra et al., 2020). Το TLR4 ενεργοποιεί την ίδια οδό με το TLR3, αλλά το TLR4 είναι ζωτικής σημασίας σε βακτηριακές λοιμώξεις και ενεργοποιείται από οξειδωμένα φωσφολιπίδια που βρίσκονται στις περισσότερες από τις ιογενείς λοιμώξεις του πνεύμονα, επιβεβαιωμένο επίσης για COVID-19.

Η ενεργοποιημένη οδός TLR4 στην πνευμονική φάση της μόλυνσης προκαλεί οξειδωτική βλάβη. Το μονοπάτι σηματοδότησης TLR4 παίζει ρόλο στην ενεργοποίηση εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NETs) και ο σχηματισμός NET στον COVID-19 έχει αποδειχθεί ότι διατηρεί τη φλεγμονή, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε άσχημα αποτελέσματα για τους ασθενείς με COVID-19 (Cicco et al., 2020). Η πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2 δεσμεύει τα TLR1, 4 και 6, με υψηλότερη συγγένεια για το TLR4. Οι αναστολείς TLR4 θα μπορούσαν να χορηγηθούν ως θεραπευτικό φάρμακο για ασθενείς με COVID-19 (Choudhury and Mukherjee, 2020). Μελέτες έχουν δείξει ότι οι TLR7 και TLR8 εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στον πνεύμονα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από SARS-CoV και θα μπορούσαν να παίξουν ρόλο στην καταιγίδα κυτοκινών στον SARS-CoV-1 (de Groot and Bontrop, 2020). Μελέτες από πλήρη αλληλουχία γονιδιώματος έχουν αποκαλύψει ότι το TLR7 θα μπορούσε να εμπλέκεται περισσότερο στην παθογένεση του SARS-CoV-2 σε σύγκριση με το SARS-CoV και το MERS-CoV επειδή το μονόκλωνο RNA του SARS-CoV-2 θα μπορούσε πρωταρχικά να συνδεθεί στο TLR7 (Van Der Made et al., 2020). Το TLR7 θα μπορούσε να είναι άλλος ένας υποψήφιος για την ενεργοποίηση του σχηματισμού NET σε ασθενείς με COVID-19, καθώς η ενεργοποίηση της οδού TLR7/8 προκαλεί ισχυρή προφλεγμονώδη απόκριση σε ασθενείς, με αποτέλεσμα οξεία πνευμονική βλάβη. Επομένως, μπορεί να έχει διπλό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Επιπλέον, αρκετοί αγωνιστές TLR έχουν χορηγηθεί για να ενεργοποιήσουν τα έμφυτα ανοσοκύτταρα και την παραγωγή διαφόρων παραγόντων αντίστασης στο επιθηλιακό κύτταρο του πνεύμονα. Σε αυτήν την προσπάθεια μείωσης του θανάτου από COVID-19, αρκετές κλινικές δοκιμές έχουν αξιολογήσει την επίδραση των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων σε ασθενείς με COVID-19, χρησιμοποιώντας το συζυγές CD24Fc για να εμποδίσει την ενεργοποίηση του TLR (Florindo et al., 2020). Επίσης, οι ανταγωνιστικές επιδράσεις του γλυκυρρητινικού οξέος έναντι του TLR4 έχουν αντιφλεγμονώδη δράση στον πνεύμονα ποντικών με σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, προστατεύοντας έτσι από την καταστροφή των ιστών (Huang et al., 2020). Μπορεί επίσης να διεγείρει την αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα κατάντη του λιγότερο ενεργού ACE2 και μπορεί επίσης να διεγείρει την αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα κατάντη του λιγότερο ενεργού ACE2. Επομένως, θα μπορούσε να είναι μια πιθανή προσέγγιση για τον έλεγχο του COVID-19 (Murck, 2020).

3. Ανοχή CoV-2 που προκαλείται από HSPs έναντι ανοσοπαθολογίας

Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ (HSPs) είναι ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες που δρουν ως μοριακές συνοδούς στην αναδίπλωση των πρωτεϊνών και στη διακίνηση πρωτεϊνών μεταξύ των ενδοκυτταρικών διαμερισμάτων. Εκφράζονται όλο και περισσότερο από το οξειδωτικό στρες, τις διατροφικές ελλείψεις και την ακτινοβολία. Ωστόσο, οι HSP απελευθερώνονται στο εξωκυτταρικό περιβάλλον με έναν όχι πλήρως γνωστό μηχανισμό, αλλά δρουν με αρκετές εγγενείς ανοσολογικές επιδράσεις. Μία από τις συγκεκριμένες προϋπάρχουσες συννοσηρότητες που σχετίζονται με σοβαρή λοίμωξη από COVID-19 περιλαμβάνει μια σχετική ανεπάρκεια απόκρισης θερμικού σοκ (HSR) (Heck et al., 2020). Η έλλειψη επαρκούς HSR έχει αναφερθεί ότι είναι η πιθανή υποκείμενη αιτιολογία για τη δυσμενή πρόγνωση στις περισσότερες χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους (Newsholme and de Bittencourt Jr, 2014) και είναι επίσης ύποπτη σε ομάδες με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας από COVID-19 (Heck et al., 2020).

Τα έμφυτα ανοσοκύτταρα είναι πολύ ευαίσθητα στα ερεθίσματα και στρατολογούν γρήγορα κύτταρα μέσα σε λίγα λεπτά (ουδετερόφιλα) έως ώρες (μονοκύτταρα/μακροφάγα) στο σημείο του τραυματισμού. Αυτές οι γρήγορες αποκρίσεις ενορχηστρώνονται κυρίως από την έκφραση του NF-kB, που προκαλεί φλεγμονή κατά την πρώιμη φάση (Oeckinghaus και Ghosh, 2009). Η κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2) είναι μια επαγώγιμη πρωτεΐνη υπεύθυνη για την παραγωγή της προφλεγμονώδους προσταγλανδίνης (PG) που προέρχεται από το αραχιδονικό οξύ και άλλων λιπιδικών μεσολαβητών, καθώς και αγγειοδραστικών ενώσεων που αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα και διευκολύνουν την άφιξη και ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυττάρων και επιδιόρθωση ιστών (Medzhitov, 2008). Η PG-E2 που προέρχεται από το COX προκαλεί πυρετό αποκλείοντας τις θερμοαισθητηριακές πληροφορίες στην προοπτική περιοχή του πρόσθιου υποθαλάμου και του θαλάμου, οδηγώντας στην ενεργοποίηση συντονισμένων συμπαθητικών/παρασυμπαθητικών μηχανισμών εξοικονόμησης θερμότητας, με αποτέλεσμα την αύξηση της θερμοκρασίας του πυρήνα ( Miragem και Homem de Bittencourt, 2017). Η αύξηση της θερμοκρασίας κατά περίπου 2–3 ◦C πυροδοτεί την απόκριση θερμικού σοκ (HSR) (Singh and Hasday, 2013).

Οι δομικές αλλαγές στην πλασματική μεμβράνη, συμπεριλαμβανομένης της εκβλάστησης του ιού κατά την εγκαθίδρυση πυρετού, παίζουν άμεσο ρόλο στην ενεργοποίηση του παράγοντα θερμικού σοκ 1 (HSF-1) (Anckar and Sistonen, 2011). Η ενεργοποίηση του HSF-1 ρυθμίζει τη μεταγραφή των HSPs, την έκφραση των κυτοκινών και την πρώιμη γονιδιακή απόκριση (Chen et al., 2005), συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της COX-2 που προκαλείται από τη μεταγραφή της PDE2 κατά τη διάρκεια της φάση εκκίνησης/δράσης της φλεγμονής (Gilroy et al., 1999). Το HSR μπορεί να αποσυναρμολογήσει την οξεία φλεγμονή αναστέλλοντας το NF-kB και άλλα κατάντη προφλεγμονώδη σήματα (Gilroy et al., 1999; Newsholme and de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011). Η παραγωγή του HSP70 ως απόκριση στην ενεργοποίηση του HSF-1 συσχετίζεται με το σχηματισμό συμπλόκου από το NF-kB και τον αναστολέα του (I-kB) για να εμποδίσει τη μετατόπιση του NF-kB στον πυρήνα (Chen et al., 2005) (Εικ. . 3). Οι HSP είναι αντιφλεγμονώδεις συνοδός που βελτιώνουν μια σειρά από φλεγμονώδεις καταστάσεις (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003), συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους NLRP3. Η επίμονη ενεργοποίηση της μεσολαβούμενης από NLRP3-εξαρτώμενης από κασπάση-1- διάσπασης μιας πρωτεΐνης δέσμευσης RNA μπορεί να ενισχύσει τόσο την έκφραση όσο και τη μεταγραφική δραστηριότητα του HSF-1 για την προώθηση ενός ισχυρού HSR (Newsholme and de Bittencourt Jr , 2014· Talwar et al., 2011· Wang et al., 2013).

Η θνητότητα μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 πιστεύεται ότι οφείλεται στην επαγόμενη από τον ιό αυξημένη προφλεγμονώδη απελευθέρωση κυτοκίνης, που συχνά ονομάζεται "καταιγίδα κυτοκινών" (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Εναλλακτικά, σε όσους παρουσιάζουν ισχυρό HSR μετά από μόλυνση, η αντιφλεγμονώδης δράση του HSR μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή/αποδόμηση των κυτοκινών, αποτρέποντας μια καταιγίδα κυτοκινών (Tanaka et al., 2014). Ωστόσο, αρκετά φάρμακα που στοχεύουν τις αντιφλεγμονώδεις και αντιαποπτωτικές οδούς σε ασθενείς με SARS-CoV-2, όπως η χλωροκίνη (Gao et al., 2020), η υδροξυχλωροκίνη (Gautret et al., 2020), τα γλυκοκορτικοειδή (Wu et al., 2020b), επαναφορά (Wang et al., 2020a), φαβιπιραβίρη (Cai et al., 2020), έχουν δοκιμαστεί, δεν έχει ακόμη δειχθεί σημαντικό όφελος.

Αν και οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στις πολλαπλές ευεργετικές επιδράσεις της υπερθερμικής θεραπείας σε χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως, έχει υποτεθεί ότι η αύξηση της θερμοκρασίας του πυρήνα του σώματος στους ανθρώπους μεταξύ 38 και 39 ◦C μπορεί να ασκήσει αντιφλεγμονώδη δράση λόγω του νιτρικού οξειδίου. Βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας με βάση το ΝΟ, καθώς και χρόνια έκφραση HSP70 που προκαλείται από ΝΟ (Krause et al., 2015). Τα HSPs μπορούν να αναστείλουν τόσο την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 όσο και τη δραστηριότητα της κασπάσης-1 σε μακροφάγα ποντικού (Levin et al., 2008). Επομένως, η σκόπιμη αύξηση ή διατήρηση της κεντρικής θερμοκρασίας του σώματος σε επίπεδα πυρετού (38–39 ◦C) θα μπορούσε να ενεργοποιήσει την αντιφλεγμονώδη δράση του HSR και να προσφέρει μια εναλλακτική θεραπεία.

4. Συστατική απόκριση θερμικού σοκ και ανοχή στον CoV-2

Η συστατική απόκριση θερμικού σοκ είναι ένα εξελικτικό διατηρημένο έμφυτο σύστημα απόκρισης στο στρες. Υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες, υπάρχει σε χαμηλά επίπεδα, αλλά η συγκέντρωσή τους μπορεί να αυξηθεί σε πολλές πτυχές ως απόκριση σε μια πληθώρα ερεθισμάτων συμπεριλαμβανομένων θερμικών και μη θερμικών ερεθισμάτων όπως ισχαιμία, υπερφόρτωση σιδήρου, οξειδωτικά και λοιμώξεις (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993 Ja¨attel ¨ ¨ a και Wissing, 1992· Villar et al., 1994). Η επαγόμενη από στρες/επαγόμενη από χρόνια νόσο συσσώρευση HSP θεωρείται ισχυρό κυτταροπροστατευτικό (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Η θερμοκρασία περιβάλλοντος στην υποσαχάρια Αφρική θα μπορούσε να είναι ένα ισχυρό ερέθισμα του HSR και μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο κατά του SARS-CoV-2

Η πανδημία του SARS-CoV στις αφρικανικές χώρες χάνει την προοπτική του Τσαντ Γουέλς και των συναδέλφων του (Wells et al., 2020) που έχουν υπολογίσει έναν συνολικό αριθμό θανάτων σε περίπου 300,000 μόνο στη Λαϊκή Δημοκρατία του Κονγκό. Ωστόσο, η πρόβλεψή τους έχει αποδειχθεί λανθασμένη επειδή λίγα είναι γνωστά για τη δυναμική του SARS-CoV-2 στις αφρικανικές χώρες, συμπεριλαμβανομένης της μολυσματικότητάς του και του ποσοστού των μολυσμένων ατόμων που αναπτύσσουν συμπτώματα και της ανταπόκρισης των έμφυτων κυττάρων του ανοσοποιητικού τους. Γνωρίζουμε την έλλειψη ικανότητας δοκιμών στην Αφρική και την ποιότητα των συλλεγόμενων δεδομένων, ωστόσο, καθώς τα επιστημονικά στοιχεία πίσω από το χαμηλό ποσοστό θνησιμότητας του SARS-CoV-2 λείπουν, εικάζουμε ότι η υψηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος σε υπο -Οι αφρικανικές χώρες της Σαχάρας θα μπορούσαν δυνητικά να διεγείρουν τον HSR και τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις τους για να διαλύσουν τη φλεγμονή που προκαλείται από τη λοίμωξη SARS-CoV-2.

Επιπλέον, οι περιπτώσεις εστιών COVID-19 παρουσιάζουν ένα μοτίβο ομαδοποίησης σε σχετικά δροσερά και ξηρά περιβάλλοντα, όπως ακριβώς και ο προηγούμενος SARS-CoV-1 (Araujo και Naimi, 2020). Σύμφωνα με τα καιρικά μοντέλα COVID-19, τα θερμά και ψυχρά κλίματα ευνοούν την εξάπλωση του ιού, ενώ τα ξηρά και τροπικά κλίματα είναι λιγότερο ευνοϊκά (Ma et al., 2020· Sajadi et al., 2020). Ωστόσο, αυτό το μοντέλο εξακολουθεί να είναι αβέβαιο στην υποσαχάρια Αφρική και τη Νοτιοανατολική Ασία (Araujo και Naimi, 2020). Το κλίμα θα μπορούσε να βοηθήσει στον περιορισμό του SARS-CoV2 (Araujo and Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020). Η αποκατάσταση της ανοσοφλεγμονώδους ισορροπίας μέσω της υπερθερμικής θεραπείας έχει προταθεί (Cohen, 2020) και θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική επιλογή για τον χειρισμό χρόνιας αυτοάνοσης νόσου χωρίς τη συμμετοχή ανοσοκατασταλτικών προσεγγίσεων (Tukaj and Kaminski, 2019). Το θερμικό στρες που προκαλείται από υπερθερμία έχει αποδειχθεί ότι μετριάζει τις ιογενείς λοιμώξεις με την άμεση αναστολή των παθογόνων, τη διέγερση τόσο των εγγενών όσο και των προσαρμοστικών μεταγραφικών γονιδίων του ανοσοποιητικού συστήματος και την ενεργοποίηση ρυθμιστικών διεργασιών που διασπούν τη φλεγμονή και την πρόληψη των καταιγίδων κυτοκινών που διαφορετικά θα μπορούσαν προκαλούν υπερβολική βλάβη στους ιστούς (Evans et al., 2015). Η θερμική παρέμβαση είναι μια από τις παλαιότερες μορφές μικροβιακού ελέγχου και σήμερα παραμένει μια από τις πιο κοινές μεθόδους για τον έλεγχο και την εξάλειψη των παθογόνων. Θερμοκρασίες ελέγχου στους 60 ◦C για 30 λεπτά ή 65 ◦C για 15 λεπτά ή 80 ◦C για 1 λεπτό έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τη μόλυνση από κορωνοϊό κατά τουλάχιστον 4 φορές (Cohen, 2020). Ωστόσο, η θεραπευτική θερμοκρασία, η υγρασία και ο χρόνος που απαιτείται για την αποσύνθεση του SAR-CoV-2 in vivo δεν έχουν ακόμη καθοριστεί.

Επιδημιολογικά στοιχεία έχουν δείξει ότι το συχνό μπάνιο στη σάουνα μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο πνευμονίας (Kunutsor et al., 2017a) και να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Επιπλέον, η εισπνοή θερμού και υγροποιημένου αέρα άνω των 43 ◦C για 30 λεπτά μπορεί να μειώσει την αποβολή του ιού και να ανακουφίσει τα συμπτώματα του κοινού κρυολογήματος (Tyrrell et al., 1989). Η εισπνοή θερμού αέρα είναι σημαντική για την πρώτη γραμμή άμυνας του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της άμεσης αναστολής ή απενεργοποίησης των ιοσωμάτων στον ηθμοειδικό κόλπο όπου εγκαθίστανται για πρώτη φορά (Conti et al., 1999). Η εφαρμογή θερμότητας ολόκληρου του σώματος έχει επίσης αποδειχθεί ότι υποστηρίζει τη δεύτερη γραμμή άμυνας του ανοσοποιητικού συστήματος που εξαρτάται από την οδό HSR, μιμούμενος τις επιπτώσεις του πυρετού (Schieber and Ayres, 2016). Οι υψηλότερες θερμοκρασίες στο εύρος του πυρετού μπορούν να ενεργοποιήσουν τα ανοσοκύτταρα, να προάγουν τη ρευστότητα της κυτταρικής μεμβράνης και να αυξήσουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων και την ενεργοποίηση των ιικών αντιγόνων, οδηγώντας σε ταχεία απόκριση σε ιογενείς απειλές.

Η άμεση εφαρμογή θερμότητας στους ανώτερους αεραγωγούς, στα πρώτα σημάδια μόλυνσης, μπορεί περαιτέρω να χρησιμεύσει για την αναστολή ή την απενεργοποίηση των ιοσωμάτων. Η in vitro έκθεση των κυττάρων στους 45 ◦C για 20 λεπτά διεγείρει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να απελευθερώσουν επαρκή HSPs και καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό του ρινοϊού κατά περισσότερο από 90 τοις εκατό (Conti et al., 1999). Η εισπνοή ατμού με πρόσθετα αιθέρια έλαια όπως ο ευκάλυπτος, η μέντα και η λεβάντα με αντιιικό αποσυμφορητικό, μπορεί περαιτέρω να βοηθήσει στη διευκόλυνση της κάθαρσης του βλεννογόνου και στη μείωση του ιικού φορτίου καθώς και στην παροχή σωματικής και ψυχολογικής ανακούφισης. Αυτή η υπόθεση απαιτεί επαναξιολόγηση και προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με SARS-CoV-2.

Επί του παρόντος, καμία κλινική μελέτη δεν έχει σχεδιαστεί ή σχεδιαστεί με χρήση θερμότητας στη θεραπεία του COVID-19, αλλά η θερμότητα έχει μια μακρά παραδοσιακή χρήση σε αυτό το περιβάλλον. Απαιτούνται κλινικά πρωτόκολλα με βάση τη θερμότητα για τον σχεδιασμό μελλοντικών μελετών και την ενημέρωση της κλινικής πρακτικής για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου διασταυρούμενης μόλυνσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας καθώς και για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων θεραπείας όπως εγκαύματα, κράμπες, ζάλη και λιποθυμία, θερμική εξάντληση και θερμοπληξία.

Είναι ενδιαφέρον ότι οι νυχτερίδες παρουσιάζουν ένα απαράμιλλο αντιφλεγμονώδες HSR που βασίζεται σε HSP και δεν εμφανίζουν εκφυλιστικές ασθένειες ή καταιγίδες κυτοκινών (Ahn et al., 2019). Τα ανοσοκύτταρα της νυχτερίδας συνεχίζουν να καταστέλλουν την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 ως απόκριση σε ιικά/βακτηριακά και στείρα ερεθίσματα (Ahn et al., 2019). Το ίδιο συμβαίνει για διαφορετικούς ιούς, συμπεριλαμβανομένου του κοροναϊού MERS, χωρίς να επηρεάζεται η ικανότητά τους να νικούν τους ιούς (Ahn et al., 2019). Οι σταθερές φλεγμονώδεις αποκρίσεις έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται με την επαγόμενη από HSP70-παραγωγή αντι-ιικής ιντερφερόνης γάμμα (IFN-) (Jacquemin et al., 2017) μέσω των IFN που ρυθμίζουν την έκφραση HSP, η οποία ενισχύει περαιτέρω τον ρυθμό μεταγραφής της θερμότητας γονίδιο σοκ και αύξηση της σταθερότητας του mRNA που κωδικοποιεί για HSPs (Zhao et al., 2002). Στις νυχτερίδες, η IFN- μπορεί επίσης να ενισχύσει τη σύνθεση HSP70 που προκαλείται από cyPG σε κύτταρα μολυσμένα από ιό (Pica et al., 1996) και την επαγόμενη από IFN- -σύνθεση και απελευθέρωση του HSP70 προς την οδό των εξωκυτταρικών εξωσωμάτων, η οποία επηρεάζει τα μη επηρεασμένα δενδριτικά κύτταρα (Bausero et al., 2005). Το HSR στις νυχτερίδες δείχνει μια σταθερή ταχεία απόκριση πρωτεόστασης στο στρες ER που προκαλείται από τον ιό και ταχεία επίλυση της φλεγμονής για την πρόληψη της βλάβης των ιστών. Παρά τις διαφορές των ειδών, η συγκριτική φυσιολογία και η ομοιότητα μεταξύ των αντιικών και αντιφλεγμονωδών προστατευτικών οδών νυχτερίδων και ανθρώπου που περιλαμβάνουν HSR μπορούν να οδηγήσουν σε ορισμένες ενδείξεις σχετικά με τον τρόπο αποφυγής ή θεραπείας των καταιγίδων κυτοκινών σε ασθενείς με COVID{-19.

5. Έμφυτη ανοσολογική απόκριση στο mRNA ή ανοσοποιήσεις Corona που βασίζονται σε φορέα

Η προσπάθεια προστασίας του παγκόσμιου πληθυσμού χρησιμοποιώντας τα τρέχοντα εμβόλια μπορεί να προσφέρει μια πιθανή διέξοδο από την πανδημία και τα εμβόλια έχουν εγκριθεί σε όλο τον κόσμο. Ο στόχος αυτών των εμβολίων είναι να προκαλέσουν και να εκπαιδεύσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει ένα κομμάτι του αντιγόνου SARS-CoV-2, που στοχεύει την πρωτεΐνη ακίδας, την οποία χρησιμοποιεί ο κορωνοϊός για την κάλυψη των ανθρώπινων κυττάρων. Τα εγκεκριμένα εμβόλια που αναπτύχθηκαν από την Pfizer/BioNTech και τη Moderna χρησιμοποιούν τεχνολογία χορήγησης mRNA και λιπιδικών νανοσωματιδίων (LNP), ενώ τα εγκεκριμένα σκευάσματα των AstraZeneca, Johnson και Johnson και Gam-COVID-vac (Sputnik V) περιέχουν DNA εντός μη αναπαραγόμενου ανασυνδυασμένου αδενοϊού (AdV) διανυσματικά συστήματα (Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Και τα δύο εμβόλια από την Pfizer/BioNTech (BNT162b2) και τη Moderna (mRNA1273) είναι εμβόλια mRNA, αναφέροντας την επιτυχία 90–95 τοις εκατό αποτελεσματικότητας κατά του COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), ενώ τα εμβόλια AdV (ChAdOx1 nCoV-19) και Gam-COVID-vac (Sputnik V) έχουν μέση αποτελεσματικότητα 70 τοις εκατό και 91 τοις εκατό προστασία έναντι του COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey et al., 2021). Λίγα είναι γνωστά μόνο για τα εμβόλια που κινητοποιούν την ανοσολογική απόκριση, την ανθεκτικότητα της προστασίας και τον τρόπο περαιτέρω βελτιστοποίησης έναντι νέων παραλλαγών.

Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι τα εμβόλια εξουδετερώνουν τα αντισώματα και τα Τ κύτταρα του ιού μετά από 2 έως 4 εβδομάδες ένεσης (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021) και προκαλούν την έμφυτη και προσαρμοστική απόκριση για την τόνωση της προσαρμοστικής ανοσίας χωρίς πρόκληση συστηματική φλεγμονή που μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες. Τα εμβόλια mRNA λειτουργούν και ως ανοσογόνο (που κωδικοποιεί την ιική πρωτεΐνη) και ως ανοσοενισχυτικό (ικανό να ενεργοποιεί την απόκριση Th ή Th2). Κατά την είσοδο του μονόκλωνου RNA (ssRNA) ή του δίκλωνου RNA (dsRNA), αυτά αναγνωρίζονται από διάφορους ενδοσωμικούς και κυτοσολικούς έμφυτους ανοσιακούς αισθητήρες. Οι ενδοσωματικοί υποδοχείς τύπου Toll (TLR3 και TLR7) είναι οι κύριοι TLR που δεσμεύουν το dsRNA και διεγείρουν την έκφραση φλεγμονωδών χημειοκινών, ενώ συστατικά του φλεγμονώδους σώματος όπως MDA5, RIG-I, NOD2 και PKR συνδέονται με ssRNA και dsRNA στο κυτοσόλιο στην κυτταρική ενεργοποίηση και παραγωγή ιντερφερόνης τύπου Ι και πολλαπλών φλεγμονωδών μεσολαβητών (Pardi et al., 2018).

Ο φορέας νανοσωματιδίων λεμφαδένων (LNP) βοηθά στην προστασία του mRNA για ασφαλή παράδοση στόχου στα λεμφαγγεία, όπου προάγει τη μετάφραση πρωτεΐνης (Pardi et al., 2018). Μόλις εισέλθει στο LN, το LNP καταποντίζεται από δενδριτικά κύτταρα (DCs), τα οποία στη συνέχεια παράγουν και παρουσιάζουν το αντιγόνο στα Τ κύτταρα για ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης. Τα εμβόλια AdV περιέχουν επίσης εγγενείς ανοσοενισχυτικές ιδιότητες, αν και αυτές βρίσκονται στο σωματίδιο του ιού που περικλείει το DNA που κωδικοποιεί το ανοσογόνο. Μετά την έγχυση του AdV, τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα διεγείρουν την έμφυτη ανοσία για να δεσμεύσουν πολλαπλούς υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων, συμπεριλαμβανομένης της έκκρισης ιντερφερόνης τύπου Ι από TLR9- στους μολυσμένους πνεύμονες (Sayedahmed et al., 2020).

Αν και τα εμβόλια mRNA δεν δεσμεύουν το TLR9, και τα δύο εμβόλια εμπλέκονται στην παραγωγή ιντερφερόνης τύπου Ι. Τα δενδριτικά κύτταρα και άλλα κύτταρα που εμπλέκονται στην παραγωγή της ιντερφερόνης τύπου Ι προσλαμβάνουν τα προερχόμενα από το εμβόλιο νουκλεϊκά οξέα που κωδικοποιούν την πρωτεΐνη S, η οποία στη συνέχεια μπορεί να διεγείρει τόσο αντιγονικά όσο και φλεγμονώδη σήματα για να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα στους λεμφαδένες κινητοποιώντας την προσαρμοστική ανοσία κατά του SARS- CoV-2. Τα εμβόλια mRNA και AdV προάγουν την ενδοκυτταρική παραγωγή της πρωτεΐνης S και τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις, οι οποίες εκκινούν τόσο τα CD8 plus όσο και τα CD4 plus Τ κύτταρα για να διαφοροποιηθούν σε υποσύνολα τελεστών και μνήμης. Η παραγωγή ιντερφερόνης τύπου Ι με εμβόλιο προάγει τη διαφοροποίηση των τελεστών Τ CD4 plus και CD8 plus που παράγουν φλεγμονώδεις και κυτταροτοξικούς μεσολαβητές και των CD4 συν Τ ωοθυλακίων βοηθητικών κυττάρων (TFH), τα οποία προάγουν τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα. Αυτή η δευτερογενής φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να προσφέρει μια βραχυπρόθεσμη αλλαγή στα εγγενή κύτταρα όπως τα μακροφάγα μέσω ενός φαινομένου που ονομάζεται «εκπαιδευμένη ανοσία» (Yao et al., 2018) και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων μνήμης και των Β κυττάρων από την αρχική ένεση που ενεργοποιεί Η ιντερφερόνη τύπου Ι, ενισχύει τη μνήμη των Τ κυττάρων και προάγει τη διαφοροποίηση και την επιβίωση των Β κυττάρων, υποδηλώνοντας έτσι ότι η φλεγμονή που σχετίζεται με το εμβόλιο μπορεί να ενισχύσει και να προάγει τη δημιουργία μακροπρόθεσμης ανοσολογικής μνήμης.

6. Συμπεράσματα

Αυτή η κριτική γράφτηκε εκείνη την εποχή. το παγκόσμιο ποσοστό μόλυνσης από τον SARS-CoV-2 ξεπέρασε τα 164 εκατομμύρια με πάνω από 3 εκατομμύρια θανάτους, εξαπλώνοντας όλο και περισσότερο σε όλο τον κόσμο. Οι παλιές και οι νέες πληροφορίες σε αυτήν την κριτική παρέχουν ελπίδα και λύσεις για τη θεραπεία του COVID-19. Με βάση την τρέχουσα κατανόηση, ο SARS-CoV-2 μεταδίδεται κυρίως μέσω επαφής και σταγονιδίων του αναπνευστικού. Κάτω από ορισμένες συνθήκες, η αεροπορική μετάδοση μπορεί να συμβεί τόσο σε εσωτερικούς όσο και σε εξωτερικούς χώρους με πολύ κόσμο, κακώς αεριζόμενους χώρους αλλού.

Θα μπορούσε να υποτεθεί ότι τα TLR έχουν τόσο επιβλαβή όσο και ευεργετικά αποτελέσματα στη μόλυνση από τον COVID-19. Τα παλιά δεδομένα από το SARS-CoV και το MERS θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην καλύτερη κατανόηση του ακριβούς ρόλου των συστατικών της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας στη μόλυνση από COVID-19. Μόνο το TLR7/8 αναγνωρίζει το ssRNA του COVID-19, ενώ τα TLR3, TLR4 και TLR6 θα μπορούσαν να εμπλέκονται στη μόλυνση από COVID-19. Η χρήση τόσο των ανταγωνιστών όσο και των αγωνιστών θα πρέπει να διερευνηθεί για να προσδιοριστούν οι θεραπευτικές και επιβλαβείς επιδράσεις του TLR στη λοίμωξη SARS-CoV-2. Το στάδιο της μόλυνσης είναι επίσης σημαντικό για τον προσδιορισμό του τύπου εμπλοκής των TLR. Επιπλέον, η εξασθένηση της υπερβολικής ενεργοποίησης των φλεγμονωδών σωμάτων και ο σχηματισμός NET θα μπορούσε επίσης να είναι ένας θεραπευτικός στόχος. Τέλος, οι μελέτες βιοπληροφορικής θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην κατανόηση των αλληλεπιδράσεων των TLR με πρωτεΐνες και RNA του COVID-19.

Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι, κατά τη διάρκεια ορισμένων παθογόνων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων από SARS-CoV-2, το NLRP3 είναι ικανό να ανιχνεύει συγκεκριμένους συνδέτες, να ενεργοποιεί την κασπάση-1 και να προκαλεί την απελευθέρωση διαφόρων προφλεγμονωδών κυτοκινών με ζωτικούς ρόλους κατά της ιογενούς λοίμωξης (Komune et al., 2011). Πριν από μερικά χρόνια, έχουν γίνει προσπάθειες για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ του ιού και του φλεγμονώδους NLRP3. Το ιικό RNA, η βιροπορίνη και τα μολυσματικά ιικά σωματίδια ενεργοποιούν το φλεγμονώδες NLRP3 (Chen and Ichinohe, 2015). Οι περισσότερες ιικές λοιμώξεις RNA ενεργοποιούν ή αναστέλλουν το φλεγμονώδες NLRP3 ρυθμίζοντας τα κανάλια ιόντων και το μοντέλο ROS. Η εκροή K plus παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση του NLRP3, αν και το κανάλι Ca2 plus και το μοντέλο ROS παραμένουν αμφιλεγόμενα.

Επί του παρόντος, η έρευνα με νυχτερίδες έχει κερδίσει έλξη. Εκτός από την πτήση, διάφορα βιολογικά χαρακτηριστικά κάνουν τις νυχτερίδες μοναδικές μεταξύ των θηλαστικών. Ερευνητικά σώματα, όπως αυτά της κοινοπραξίας Bat1K147, και τεχνολογίες που χρησιμοποιούν αλληλουχία RNA μονοκυττάρου, επιτρέπουν τον αμερόληπτο και βαθύτερο χαρακτηρισμό των πληθυσμών ανοσοκυττάρων των νυχτερίδων και των ειδικών λειτουργιών και οδών τους. Η άμυνα του ξενιστή της νυχτερίδας ανέχεται και εξισορροπεί τη φλεγμονή του ιού προσδίδει εξαιρετική υγεία. Οι βασικοί ρυθμιστές και τα μηχανήματα που χρησιμοποιούνται από τις νυχτερίδες για τη διατήρηση αυτής της ομοιοστατικής ισορροπίας είναι ένα πολύτιμο μάθημα για τον έλεγχο και την καταπολέμηση των πολυάριθμων φλεγμονωδών ασθενειών των ιών στους ανθρώπους.

Προτείνουμε ότι η HSR είναι μια ουσιαστική οδός για την επίλυση της φλεγμονής. Τέλος, προτείνουμε να διερευνηθεί η χρήση ενεργοποιητών HSR, καθώς θα μπορούσαν ενδεχομένως να ανακουφίσουν τις επιπλοκές του COVID-19. Παρόλο που, οι σταθερές φλεγμονώδεις αποκρίσεις έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζονται με την επαγόμενη από HSP70-παραγωγή αντι-ιικής ιντερφερόνης-γάμα (IFN-) (Jacquemin et al., 2017) μέσω των IFN που ρυθμίζουν την έκφραση της HSP, η οποία ενισχύει περαιτέρω τον ρυθμό μεταγραφής το γονίδιο θερμικού σοκ και την αύξηση της σταθερότητας του mRNA που κωδικοποιεί για HSPs (Zhao et al., 2002).

Τα πρόσφατα συνιστώμενα εμβόλια κατά του SARS-CoV-2 που αναπτύχθηκαν πρόσφατα έχουν αποδειχθεί επιτυχή, αλλά η χορήγησή τους έχει συσχετιστεί με αυτοάνοσες εκδηλώσεις σε ορισμένες ομάδες ατόμων με προδιάθεση. Έχει αποδειχθεί ότι αυτά τα εμβόλια δεν αποτελούν σημαντικότερο κίνδυνο από τις ίδιες τις φυσικές λοιμώξεις, επίσης τόσο οι ασθενείς όσο και οι κλινικοί γιατροί ανησυχούν για τον πιθανό κίνδυνο υποτροπής ή επιδείνωσης των αυτοάνοσων νοσημάτων κυρίως λόγω ανεπαρκών δεδομένων. Η αποφυγή του σχετικού κινδύνου εμβολιασμού δεν θα πρέπει επιπλέον να οδηγήσει σε άρνηση εμβολιασμού, οι δοκιμές θα διευκρινίσουν τους υποκείμενους ανοσολογικούς μηχανισμούς των εμβολίων/επικουρικών που εφαρμόστηκαν πρόσφατα σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Συμβολή συγγραφέων

Οι συγγραφείς συνέβαλαν ενεργά και συνέγραψαν το χειρόγραφο. Οι JD και HS καθόρισαν το περιεχόμενο και τη βιβλιογραφία του χειρογράφου. Ο JD ετοίμασε τα στοιχεία.

Δήλωση Ανταγωνιστικών Συμφερόντων

Όλοι οι συγγραφείς εξέτασαν κριτικά, χωρίς ανταγωνιστικό ενδιαφέρον, και ενέκριναν την τελική έκδοση αυτού του περιεχομένου χειρογράφου για δημοσίευση.

Αναγνώριση

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε ειλικρινά τον Δρ Thomas Ragnar Wood για τη συμβολή του κατά τη συγγραφή αυτού του χειρογράφου.

βιβλιογραφικές αναφορές

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. Η αποσβεσμένη NLRP3-διαμεσολάβησε φλεγμονή σε νυχτερίδες και επιπτώσεις για έναν ειδικό ιό υποδοχής δεξαμενής. Nat. Microbiol. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Ρύθμιση της λειτουργίας HSF1 στην απόκριση στο θερμικό στρες: επιπτώσεις στη γήρανση και τις ασθένειες. Annu. Rev. Biochem. 80, 1089–1115. 

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imiquimod-a toll-like receptor 7 agonist-είναι ιδανική επιλογή για τη διαχείριση του COVID-19. Περιβάλλω. Res. 188, 109858. 

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Η εξάπλωση του SARS-CoV-2 Coronavirus πιθανόν να περιοριστεί από το κλίμα. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} εμβόλιο. N. Engl. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Μικρές πρωτεΐνες θερμικού σοκ: ρόλος στις κυτταρικές λειτουργίες και παθολογία. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics 1854, 291–319. 

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Προκαταρκτικά στοιχεία ότι οι υψηλότερες θερμοκρασίες σχετίζονται με χαμηλότερη επίπτωση του COVID-19, για περιπτώσεις που αναφέρθηκαν παγκοσμίως έως τις 29 Φεβρουαρίου 2020. medRxiv. 

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Divergent functions of Toll-like receptors κατά τη διάρκεια βακτηριακών πνευμονικών λοιμώξεων. Είμαι. J. Respir. Κριτ. Care Med. 190, 722–732. 

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Αιχμή: NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors License NLRP3 ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων με ρύθμιση της έκφρασης NLRP3. J. Immunol. 183, 787–791. 

Bausero, ΜΑ, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, Α., 2005. Ένας εναλλακτικός μηχανισμός μέσω του οποίου η IFN-ενισχύει την αναγνώριση όγκου: ενεργή απελευθέρωση πρωτεΐνης θερμικού σοκ 72. J. Immunol. 175, 2900–2912. 

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, et al., 2004. Ανάπτυξη και χαρακτηρισμός εξουδετερωτικού μονοκλωνικού αντισώματος στον κορωνοϊό SARS. J. Virol. Μέθοδοι 120, 87–96. 

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: μια ένδειξη από την έμφυτη ανοσία. Immunol. Res. 68, 161–168. 

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, et al., 2007. LipoCardium: κυκλοπεντενόνη κατευθυνόμενη από το ενδοθήλιο κυκλοπεντενόνη βασισμένη σε προσταγλανδίνη επαναστρεπτική σύνθεση λιποσωμάτων πλήρως αθηρώδη. Αθηροσκλήρωση. 193, 245–258. 

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., et al., 2020. Ενεργή παρακολούθηση ατόμων που εκτίθενται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο COVID-19— Ηνωμένες Πολιτείες, Ιανουάριος–Φεβρουάριος 2020. Morb. Θνητός. Wkly Rep. 69, 245.

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Πειραματική θεραπεία με φαβιπιραβίρη για COVID-19: μια ανοιχτή -μελέτη ελέγχου ετικέτας. Engineering 6 (10), 1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Ανοσολογική απόκριση στον COVID-19: αντιμετώπιση μιας φαρμακολογικής πρόκλησης μέσω στόχευσης μονοπατιών που ενεργοποιούνται από SARS-CoV-2. Signal Trans. Στόχος. Θεραπεία. 5, 1–10. 

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Γονιδιωματικός χαρακτηρισμός του νέου ανθρώπου του 2019 - παθογόνος κορωνοϊός που απομονώθηκε από ασθενή με άτυπη πνευμονία μετά από επίσκεψη στη Γουχάν. Emerging Microbes Infections 9, 221-236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Διαφορές με βάση το φύλο στην ευαισθησία σε σοβαρή λοίμωξη από κορονοϊό με οξύ αναπνευστικό σύνδρομο. J. Immunol. 198, 4046–4053. 

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. In vivo θερμότητα, η πρωτεΐνη σοκ συναρμολογείται με Σύμπλεγμα σηπτικού ήπατος NF-κB/I-κB που ρυθμίζει τη δραστηριότητα NF-κB. Αποπληξία. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Απόκριση φλεγμονών ξενιστή σε ιογενή μόλυνση. Trends Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Ανίχνευση μόλυνσης αέρα και επιφανειών από SARS-CoV-2 σε δωμάτια νοσοκομείων του μολυσμένους ασθενείς. Nat. Commun. 11, 1–7. 

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Χρονικές αλλαγές στα προφίλ κυτοκίνης/χημοκίνης και πνευμονική συμμετοχή σε σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο. Αναπνευστική. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Σε μελέτες silico σχετικά με τον συγκριτικό χαρακτηρισμό των αλληλεπιδράσεων της γλυκοπρωτεΐνης SARS-CoV-2 με ομόλογα υποδοχέα ACE-2 και ανθρώπινους TLR. J. Med. Virol. 92, 2105–2113. 

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων (NETs) και μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs): δύο πιθανοί στόχοι για τη θεραπεία του COVID-19. Διαμεσολαβητής. φλεγμονή. 2020.

Cohen, M., 2020. Ανεβάζοντας τη ζέστη για τον COVID-19: η θερμότητα ως θεραπευτική παρέμβαση. F1000Research 9, 292.

Conti, C., De Marco, Α., Mastromarino, Ρ., Tomao, Ρ., Santoro, Μ., 1999. Αντιικό αποτέλεσμα υπερθερμικής θεραπείας σε μόλυνση από ρινοϊό. Αντιμικροβιακό. Agents Chemother. 43, 822–829. 

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Γενετικές πύλες στη μόλυνση από COVID-19: συνέπειες για τον κίνδυνο, τη σοβαρότητα και τα αποτελέσματα. FASEB J. 34, 8787–8795. 

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. Ο δίαυλος εκροής καλίου TWIK2 σε μακροφάγα μεσολαβεί στη φλεγμονή που προκαλείται από το φλεγμονώδες NLRP3. Ανοσία 49, 56-65.ε4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Οι πρωτεΐνες ενδοκυτταρικού καναλιού χλωρίου CLIC1 και CLIC4 επάγουν τη μεταγραφή IL-1 και ενεργοποιούν την NLRP3 φλεγμονώδες. J. Biol. Chem. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Τακτικό μπάνιο στη σάουνα και συχνότητα κρυολογήματος. Αννα. Med. 22, 225–227. 

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Εμμονή του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου coronavirus 2 σε εναιωρήματα αεροζόλ. Emerg. Μολύνω. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Το φλεγμονώδες μεσολαβεί στην επαγόμενη από την UVB ενεργοποίηση και έκκριση ιντερλευκίνης{{3} } από κερατινοκύτταρα. Curr. Biol. 17, 1140–1145.  

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Προσεγγίσεις με ανοσοδιαμεσολάβηση κατά του COVID-19. Nat. Nanotechnol. 15, 630–645. 

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς τύπου NOD στην έμφυτη ανοσία, μόλυνση και ασθένεια. Κύτταρο. Microbiol. 10, 1–8. 

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜ nez, G., 2009a. Το φλεγμονώδες: μια πλατφόρμα ενεργοποίησης κασπάσης-1-που ρυθμίζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις και την παθογένεια της νόσου. Nat. Immunol. 10, 241–247. 

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Η λειτουργία των Nod-like υποδοχέων στη μικροβιακή αναγνώριση και την άμυνα του ξενιστή. Immunol. Rev. 227, 106–128. 

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Ανακάλυψη: η φωσφορική χλωροκίνη έχει δείξει εμφανή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της πνευμονίας που σχετίζεται με τον COVID-19-σε κλινικές μελέτες. Biosci. Τάσεις 14 (1), 72–73. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047(Epub 2020 19 Φεβρουαρίου).

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Υδροξυχλωροκίνη και αζιθρομυκίνη ως θεραπεία του COVID{{2 }}: αποτελέσματα μιας ανοιχτής μη τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής. Int. J. Antimicrob. Πράκτορες 105949. 

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., et al., 2020. Πρώτη γνωστή μετάδοση από άτομο σε άτομο σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου κορονοϊού 2 (SARS -CoV-2) στις ΗΠΑ. Lancet 395, 1137–1144. 

Gilroy, DW, Colville-Nash, Ρ., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, Μ., Willoughby, D., 1999. Η επαγώγιμη κυκλοοξυγενάση μπορεί να έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Nat. Med. 5, 698–701. 

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Σύνδρομα συστημικής φλεγμονώδους απόκρισης στην εποχή της επεμβατικής καρδιολογίας. Vasc. Pharmacol. 107, 53–66. 

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. Πανδημία COVID-19: Είναι ένα αποτέλεσμα δοσολογίας που καθορίζεται από το φύλο υπεύθυνο για το υψηλό ποσοστό θνησιμότητας μεταξύ των ανδρών; Πηδών. 

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 Κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου του κορωνοϊού 2019 στην Κίνα. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720. 

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Αερολύματα και κατανομή επιφανειών σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο coronavirus 2 σε νοσοκομειακούς θαλάμους, Wuhan, Κίνα, 2020. Emerg. Μολύνω. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Το Gasdermin D είναι εκτελεστής της πυρόπτωσης και απαιτείται για έκκριση ιντερλευκίνης-1. Cell Res. 25, 1285–1298. 

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Κατασταλμένη απόκριση αντιφλεγμονώδους θερμικού σοκ σε ασθενείς με COVID-19 υψηλού κινδύνου: μαθήματα από τη βασική έρευνα (συμπεριλαμβανομένων των νυχτερίδων), φως στις πιθανές θεραπείες. Clin. Sci. 134, 1991–2017. 

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Targeting of Toll-like receptors: a δεκαετία προόδου στην καταπολέμηση των μολυσματικών ασθενειών. Lancet Infect. Dis. 11, 702–712. 

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al., 2020. Η είσοδος κυττάρων SARS-CoV-2 εξαρτάται από ACE2 και TMPRSS2 και μπλοκάρεται από μια κλινικά αποδεδειγμένη πρωτεΐνηαναστολέας άσης. Κύτταρο. 181 (2), 271–280. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.02.052. Epub 2020 5 Μαρτίου.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών που μολύνθηκαν με νέο κοροναϊό το 2019 στη Γουχάν της Κίνας. Lancet 395, 497–506.

Huang, KJ, Su, IJ, Theron, M., Wu, YC, Lai, SK, Liu, CC, et al., 2005. Μια καταιγίδα κυτοκινών που σχετίζεται με την ιντερφερόνη- - σε ασθενείς με SARS. J. Med. Virol. 75, 185–194.  

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., et al., 2003. 2-Cyclopenten-1-one and prostaglandin Το J2 μειώνει την επαναστένωση μετά από αγγειοπλαστική με μπαλόνι σε αρουραίους: ρόλος του NF-κB. FEBS Lett. 553, 21–27. 

J¨ a¨ attel¨ a, Μ., 1993. Η υπερέκφραση της κύριας πρωτεΐνης θερμικού σοκ hsp70 αναστέλλει την επαγόμενη από τον παράγοντα νέκρωσης όγκου ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Ο αναδυόμενος ρόλος των πρωτεϊνών θερμικού σοκ στη βιολογία και την ιατρική. Αννα. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. Η πρωτεΐνη θερμικού σοκ 70 ενισχύει την παραγωγή ιντερφερόνης-άλφα από πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα: σχετικότητα για την παθογένεια του δερματικού λύκου και της λεύκης. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, Fernandez Delgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. The PDZ-binding motif Η πρωτεΐνη φακέλου του κορωνοϊού σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου είναι καθοριστικός παράγοντας της ιικής παθογένεσης. PLoS Pathog. 10, e1004320.  

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, et al., 2016. Κλινική εξέλιξη και προφίλ κυτοκινών της λοίμωξης από το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής. J. Korean Med. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Η πρωτεΐνη V του ιού ιλαράς αναστέλλει την έκκριση ιντερλευκίνης-1 που προκαλείται από το φλεγμονώδες NLRP3. J. Virol. 85, 13019–13026. 

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Πρωτεΐνες θερμικού σοκ και θερμική θεραπεία για διαβήτη τύπου 2: υπέρ και κατά. Curr. Opinion Clin. Καρύδι. Metabolic Care 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Το συχνό μπάνιο στη σάουνα μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο πνευμονίας σε μεσήλικες Καυκάσιους άνδρες: η προοπτική μελέτη κοόρτης KIHD. Αναπνοή. Med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017β. Η κολύμβηση στη σάουνα μειώνει τον κίνδυνο αναπνευστικών ασθενειών: μια μακροπρόθεσμη προοπτική μελέτη κοόρτης. Ευρώ. J. Epidemiol. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Ανιχνεύθηκε RNA κορωνοϊού 2 σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου σε αιμοδοσίες. Emerg. Μολύνω. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Το θερμικό σοκ αναστέλλει τη δραστηριότητα της κασπάσης- 1 ενώ επίσης αποτρέπει την ενεργοποίησή της που προκαλείται από φλεγμονές από τη θανατηφόρα τοξίνη του άνθρακα. Κύτταρο. Microbiol. 10, 2434–2446.  

Li, F., 2016. Δομή, λειτουργία και εξέλιξη των πρωτεϊνών κορονοϊού. Ann Rev. Virology 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Κοινοτική μετάδοση του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου coronavirus 2, Shenzhen, Κίνα, 2020. Emerg. Μολύνω. Dis. 26, 1320.

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, et al., 2020c. Αεροδυναμική ανάλυση του SARS-CoV-2 σε δύο νοσοκομεία της Γουχάν. Φύση. 582, 557–560. 

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020β. COVID-19: η πρώτη τεκμηριωμένη πανδημία κοροναϊού στην ιστορία. Biom. J. 43 (4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., et al. ., 2013. Εκλεκτική αναστολή του φλεγμονώδους NLRP3 με στόχευση της πρωτεΐνης προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας σε ποντίκια και ανθρώπους. Blood J, Am. Soc. Αιματόλη. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα ενός rAd26 και rAd5 ετερόλογου φορέα COVID{{5} prime-boost } εμβόλιο: μια ενδιάμεση ανάλυση μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής φάσης 3 στη Ρωσία. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Ενοποιημένος μηχανισμός πολυμερισμού για τη συναρμολόγηση φλεγμονωδών εξαρτώμενων από ASC. Κύτταρο. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Επιδράσεις της διακύμανσης της θερμοκρασίας και της υγρασίας στη θνησιμότητα του COVID{{1 }} στη Γουχάν. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Μοριακοί μηχανισμοί και λειτουργίες πυρόπτωσης, φλεγμονώδεις κασπάσες και φλεγμονοσώματα σε λοιμώδεις νόσους. Immunol. Rev. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Μια κρίσιμη λειτουργία των SGT1 και HSP90 στη φλεγμονώδη δραστηριότητα συνδέει τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις των θηλαστικών και των φυτών. Nat. Immunol. 8, 497–503.

Medzhitov, R., 2008. Προέλευση και φυσιολογικοί ρόλοι της φλεγμονής. Φύση. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Άξονας πρωτεΐνης νιτρικού οξειδίου-θερμικού σοκ στις εξάψεις της εμμηνόπαυσης: παραμελημένα μεταβολικά ζητήματα χρόνιων φλεγμονωδών ασθενειών που σχετίζονται με διαταραγμένη απόκριση θερμικού σοκ. Βουητό. Αναπαραγωγή. Ενημέρωση 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Βιοπληροφορική ανάλυση και ταυτοποίηση μονόκλωνων αλληλουχιών RNA που αναγνωρίζονται από το TLR7/8 στον SARS-CoV-2, Γονιδιώματα SARS-CoV και MERS-CoV. Μικρόβια μολύνουν. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. Το K plus flux είναι ο κοινός πυροδοτητής Ενεργοποίηση φλεγμονώδους NLRP3 από βακτηριακές τοξίνες και σωματίδια. Ασυλία, ανοσία. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Η συμπτωματική προστατευτική δράση της γλυκυρριζίνης (γλυκόρριζα) στη μόλυνση από Covid-19; Εμπρός. Immunol. 11, 1239. 

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη: μια εξελικτική συνέχεια στην απόκριση του ξενιστή στα παθογόνα. Cell Host Microbe 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Η υπόθεση της γήρανσης των λιποκυττάρων: ένας μηχανισμός υπεύθυνος για την κατάργηση της επίλυσης της φλεγμονής σε χρόνια νόσο. Curr. Opinion Clin. Καρύδι. Metabolic Care 17, 295–305. 

Nieto-Torres, J., Verdi´ aB´ a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Η πρωτεΐνη Ε του κορωνοϊού με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο μεταφέρει ιόντα ασβεστίου και ενεργοποιεί το φλεγμονώδες NLRP3. Ιολογία. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορονοϊός Η δραστηριότητα των καναλιών ιόντων πρωτεΐνης φακέλου προάγει την ικανότητα και την παθογένεση του ιού. PLoS Pathog. 10, e1004077. 

Novel CPERE, 2020. Τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά μιας εστίας νέων νόσων του κορωνοϊού (COVID-19) το 2019 στην Κίνα. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Η οικογένεια των παραγόντων μεταγραφής NF-κB και η ρύθμισή της. Cold Spring Harb. Προοπτική. Biol. 1, a000034. 

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Αποτελεσματική μετάδοση σε όλο τον κόσμο: ο ρόλος του κλίματος στον COVID-19 στρατηγικές μετριασμού. Πλανήτης Lancet. Υγεία 4, e172. 

Organization WH, 2014. Infection Prevention and Control of Epidemic-and Pandemic Prone Acute Respiratory Infections in Health Care. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. 

Οργανισμός WH, 2020. Συμβουλές για τη χρήση μασκών στο πλαίσιο του COVID-19: Προσωρινή καθοδήγηση, 6 Απριλίου 2020. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Σχεδιασμός φαρμάκων βάσει δομής και ανοσοπληροφορική προσέγγιση για τον SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097. 

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. mRNA εμβόλια—μια νέα εποχή στην εμβολιολογία. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 261. 

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης: ποια είναι τα στοιχεία; Τζάμα. 323, 1769–1770. 

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Ωρίμανση και απελευθέρωση βήτα ιντερλευκίνης-1 σε απόκριση σε ATP και νιγερικίνη. Η απόδειξη ότι η μείωση του καλίου που προκαλείται από αυτούς τους παράγοντες είναι απαραίτητο και κοινό χαρακτηριστικό της δραστηριότητάς τους. J. Biol. Chem. 269, 15195–15203. 

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Επίδραση συνδυασμένης θεραπείας με IFN και προσταγλανδίνη Α1 στον αναδιπλασιασμό του ιού της φυσαλιδώδους στοματίτιδας και στη σύνθεση πρωτεΐνης θερμικού σοκ στα επιθηλιακά κύτταρα. Antivir. Res. 29, 187–198. 

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Engl. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n´ on-Gonz´ alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., κ.ά. al., 2014. Κλινική πορεία και αποτελέσματα βαρέως πασχόντων ασθενών με λοίμωξη από κορωνοϊό αναπνευστικό σύνδρομο Μέσης Ανατολής. Αννα. Κρατώ. Med. 160, 389–397. 

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Πληροφορίες για την εξέλιξη μεταξύ ειδών του νέου ανθρώπινου κοροναϊού 2019-nCoV και καθορισμός ανοσολογικών καθοριστικών παραγόντων για την ανάπτυξη εμβολίων. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Το φλεγμονώδες σε περιόδους COVID-19. Εμπρός. Immunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. The inflammasome: βάζοντας τα κομμάτια μαζί. Κύτταρο. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. Το εμβόλιο COVID-19 BNT162b1 προκαλεί ανθρώπινο αντίσωμα και TH 1 T κυτταρικές αποκρίσεις. Φύση. 586, 594–599. 

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., 5 Μαρτίου 2020. Ανάλυση γεωγραφικού πλάτους για την πρόβλεψη πιθανής εξάπλωσης και εποχικότητας για τον COVID -19 (Διαθέσιμο στο SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Αρχές και ιδιότητες της ροής ιόντων σε υποδοχείς P2X. Εμπρός. Κύτταρο. Neurosci. 8, 6. 

Sansonetti, PJ, 2006. Η έμφυτη σηματοδότηση των κινδύνων και οι κίνδυνοι της έμφυτης σηματοδότησης. Nat. Immunol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Δυνατότητα μετάδοσης αερολύματος και επιφάνειας του SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Προτύπωση που δημοσιεύτηκε διαδικτυακά τον Ιούνιο). 

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Πλατφόρμες εμβολίων που βασίζονται σε φορείς αδενοϊού για την ανάπτυξη της επόμενης γενιάς εμβολίων κατά της γρίπης. Εμβόλια. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Η θερμορύθμιση ως αμυντική στρατηγική ανοχής ασθενειών. Παθογόνα νοσήματα 74. 

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Ένα θραύσμα αντισώματος μονής περιοχής που αναγνωρίζει τον προσαρμογέα ASC ορίζει τον ρόλο του ASC τομείς στη συγκρότηση φλεγμονωδών σωμάτων. J. Εχρ. Med. 213, 771–790. 

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. The inflammasomes. Cell 140, 821-832. Serhan, CN, 2011. Η επίλυση της φλεγμονής: ο διάβολος στη φιάλη και οι λεπτομέρειες. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. Το ανθρώπινο φλεγμονώδες NLRP3 ανιχνεύει πολλαπλούς τύπους βακτηριακών RNA. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Υ., Wang, Κ., Shi, Χ., Wang, Υ., Huang, Η., et al., 2015. Η διάσπαση του GSDMD από φλεγμονώδεις κασπάσες καθορίζει τον πυροπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Φύση. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le´on-Ju´ arez, Μ., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Τα φλεγμονώδη και η σημασία τους στις ιογενείς λοιμώξεις. Immunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Πυρετός, υπερθερμία και απόκριση θερμικού σοκ. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Απομόνωση μολυσματικού SARS-CoV-2 από τα ούρα ασθενούς με COVID-19. Emerging Microbes Infections 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., et al., 2020β. Παρέμβαση καταιγίδας κυτοκινών στα αρχικά στάδια της πνευμονίας COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev. 53, 38-42.

Surprenant, Α., Rassendren, F., Kawashima, Ε., North, RA, Buell, G., 1996. Ο κυτταρολυτικός υποδοχέας Ρ2Ζ για την εξωκυτταρική ΑΤΡ ταυτοποιήθηκε ως υποδοχέας Ρ2Χ (Ρ2Χ7). Science 272, 735–738.  

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. Το φλεγμονώδες NLRP3: μοριακή ενεργοποίηση και ρύθμιση στα θεραπευτικά. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489. 

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Η διάσπαση της πρωτεΐνης που δεσμεύει το RNA με τη μεσολάβηση κασπάσης HuR ρυθμίζει την έκφραση της πρωτεΐνης c-Myc μετά από υποξικό στρες . J. Biol. Chem. 286, 32333–32343. 

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 μεσολαβεί στην αποικοδόμηση της υπομονάδας p65 του πυρηνικού παράγοντακΒ για την αναστολή της φλεγμονώδους σηματοδότησης. Sci. Σήμα. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. Η εξαρτώμενη από το CLICs εκροή χλωρίου είναι ένα ουσιαστικό και εγγύς ανάντη γεγονός για το NLRP3 φλεγμονώδης ενεργοποίηση. Nat. Commun. 8, 1–12. 

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol. ΜοΙ. Biol. Αποκ. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. The NLRP3 and pyrin inflammasomes: Implications in the patophysiology of autoφλεγμονωδών νόσων. Εμπρός. Immunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης των βιροπορινών σε κοροναϊούς και παραμυξοϊούς: νέοι στόχοι για αντιικά; Ιούς. 7, 2858–2883. 

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Το σύμπλεγμα προσβολής στη μεμβράνη του συμπληρώματος πυροδοτεί ενδοκυτταρικές ροές Ca2 συν που οδηγούν σε ενεργοποίηση φλεγμονώδους NLRP3. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Πρωτεΐνες θερμικού σοκ στη θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων: πολύ απλό για να είναι αληθινό; Cell Stress Chaperones 24, 475-479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Η τοπική υπερθερμία ωφελεί τα φυσικά και πειραματικά κοινά κρυολογήματα. Br. Med. J. 298, 1280–1283. 

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Παρουσία γενετικών παραλλαγών μεταξύ νεαρών ανδρών με σοβαρή COVID-19. Τζάμα. 324, 663–673. 

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Σταθερότητα αερολύματος και επιφάνειας του SARS-CoV-2 σε σύγκριση με SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 382, 1564–1567. 

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, et al., 2020. SARS-CoV-2–πυροδοτούμενες εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων μεσολαβούν για τον COVID{ {4}} παθολογία. J. Εχρ. Med. 217. 

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Απόπτωση-Συσχετισμένη με Speck-Like Protein. Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Η επαγωγή της απόκρισης θερμικού σοκ μειώνει το ποσοστό θνησιμότητας και τη βλάβη των οργάνων σε οξεία πνευμονική βλάβη που προκαλείται από σήψη μοντέλο. Κριτ. Care Med. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, et al., 2021. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) κατά του SARS- CoV-2: μια ενδιάμεση ανάλυση τεσσάρων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών στη Βραζιλία, τη Νότια Αφρική και το Ηνωμένο Βασίλειο. Lancet 397, 99–111. 

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Πολλαπλές λειτουργίες της πρωτεΐνης HuR που δεσμεύει το RNA στην εξέλιξη του καρκίνου, ανταποκρίσεις στη θεραπεία και πρόγνωση . Int. J. ΜοΙ. Sci. 14, 10015–10041.

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020a. Η ρεμδεσιβίρη και η χλωροκίνη αναστέλλουν αποτελεσματικά τον νέο κοροναϊό (2019-nCoV) που εμφανίστηκε πρόσφατα in vitro. Cell Res. 30, 269–271. 

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Up-regulation of IL-6 and TNF-induced από πρωτεΐνη ακίδας SARS-coronavirus σε μακροφάγα ποντικού μέσω της οδού NF-κB. Virus Res. 128, 1–8. 

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., et al., 2020b. Ανίχνευση SARS-CoV-2 σε διαφορετικούς τύπους κλινικών δειγμάτων. Τζάμα. 323, 1843–1844. 

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Coronavirus Pathogenesis. Πρόοδοι στην έρευνα για ιούς. Elsevier, σ. 85–164. 

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 στην αφρικανική ήπειρο. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368–1370. Epub 2020 6 Μαΐου. 

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., et al., 2021. Η ανθεκτικότητα των αποκρίσεων μετά το SARS-CoV-2 mRNA-1273 εμβολιασμός. N. Engl. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Σύνθεση γονιδιώματος και απόκλιση του νέου κοροναϊού (2019-nCoV) που προέρχεται από την Κίνα. Cell Host Microbe 27 (3), 325–328. 

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., et al., 2020b. Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και τον θάνατο σε ασθενείς με πνευμονία από τη νόσο του κορωνοϊού 2019 στη Γουχάν της Κίνας. JAMA Intern. Med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Η επαγωγή αυτόνομων κυψελιδικών μακροφάγων μνήμης απαιτεί βοήθεια από Τ κύτταρα και είναι κρίσιμη στην εκπαιδευμένη ανοσία. Cell 175, 1634–1650.e17.

Zhang, Η., Kim, Υ., Slutsky, Α., 1999. Role of Heat Shock Proteins in Cytoprotection. Αναισθησία, Πόνος, Εντατική και Επείγουσα Ιατρική—APICE. Springer, σελ. 561–570. 

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. Η πρωτεΐνη ORF8 του SARS-CoV-2 μεσολαβεί στο ανοσοποιητικό φοροδιαφυγή μέσω της ισχυρής προς τα κάτω ρύθμισης του MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. NLRP3 inflammasome-ένας βασικός παράγοντας στις αλληλεπιδράσεις ξενιστή-ιού. Εμπρός. Immunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. Η διπλόκλωνη εξαρτώμενη από RNA πρωτεϊνική κινάση (pk) είναι απαραίτητη για τη θερμοανεκτικότητα , συσσώρευση HSP70 και σταθεροποίηση mRNA HSP70 που περιέχει ARE κατά τη διάρκεια του στρες. J. Biol. Chem. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Δυναμική ιικού φορτίου και σοβαρότητα ασθένειας σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV{ {2}} στην επαρχία Zhejiang, Κίνα, Ιανουάριος–Μάρτιος 2020: αναδρομική μελέτη κοόρτης. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Κλινική πορεία και παράγοντες κινδύνου για τη θνησιμότητα ενηλίκων εσωτερικών ασθενών με COVID-19 στη Γουχάν της Κίνας: μια αναδρομική μελέτη κοόρτης. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al., 2020β. Ένα ξέσπασμα πνευμονίας που σχετίζεται με έναν νέο κορωνοϊό πιθανής προέλευσης νυχτερίδων. Nature 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al., 2020. Ένας νέος κορονοϊός από ασθενείς με πνευμονία στην Κίνα, 2019. N. Engl. J. Med. 382 (8), 727–733.