Συμμετρικές και ασύμμετρες συνάψεις που οδηγούν νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 1

Περίληψη:

Το 1959, ο EG Gray περιέγραψε για πρώτη φορά δύο διαφορετικούς τύπους συνάψεων στον εγκέφαλο: συμμετρικές και ασύμμετρες. Αργότερα, οι συμμετρικές συνάψεις συνδέθηκαν με ανασταλτικά άκρα και οι ασύμμετρες συνάψεις με διεγερτική σηματοδότηση.

Οι συμμετρικές συνάψεις είναι μια μορφή σύνδεσης μεταξύ νευρώνων και μία από τις βασικές δομές για τη μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων. Σύμφωνα με τις τελευταίες έρευνες, οι συμμετρικές συνάψεις παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στη διατήρηση και τη βελτίωση της μνήμης στον εγκέφαλο.

Οι συμμετρικές συνάψεις είναι πλαστικές δομές που μπορούν να αλλάξουν και να προσαρμοστούν μέσω διαφόρων μορφών μάθησης και εμπειρίας. Επομένως, για τη βελτίωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης, μέσω της συνεχούς μάθησης και εκπαίδευσης, μπορεί να προωθηθεί η δημιουργία και ανάπτυξη συμμετρικών συνάψεων στον εγκέφαλο, βελτιώνοντας έτσι την αποτελεσματικότητα και την ταχύτητα μετάδοσης πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων.

Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι ο αριθμός και η ποιότητα των συμμετρικών συνάψεων σχετίζονται στενά με την υγιή λειτουργία του εγκεφάλου και τη γνωστική ικανότητα. Η ανάπτυξη και η επιδιόρθωση συμμετρικών συνάψεων στον εγκέφαλο μπορεί να προωθηθεί με τη διατήρηση του επαρκούς ύπνου και της σωστής διατροφής. Επομένως, η καθιέρωση ενός υγιεινού τρόπου ζωής και διατροφικών συνηθειών, καθώς και η διατήρηση μιας καλής νοοτροπίας και συναισθηματικής κατάστασης, διαδραματίζει ζωτικό ρόλο στη διατήρηση και τη βελτίωση της μνήμης και της μαθησιακής ικανότητας.

Σε μελλοντική έρευνα, μπορούμε να περιμένουμε περισσότερες ανακαλύψεις και μέσω της εις βάθος κατανόησης και εξερεύνησης των συμμετρικών συνάψεων, μπορούν να αναπτυχθούν πιο αποτελεσματικές μέθοδοι και τεχνολογίες για να βοηθήσουν τους ανθρώπους να βελτιώσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου και τη γνωστική τους ικανότητα. Γενικά, με βάση τη διατήρηση μιας θετικής στάσης και ενός υγιεινού τρόπου ζωής, μπορούμε να βελτιώσουμε την ποσότητα και την ποιότητα των συμμετρικών συνάψεων στον εγκέφαλο μέσω συνεχούς μάθησης και εκπαίδευσης, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη και την ικανότητα μάθησης και θέτοντας γερά θεμέλια για το μέλλον μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο συστημάτων είναι κρίσιμη για τη διατήρηση της σωστής λειτουργίας του εγκεφάλου. Ομοίως, η διαμόρφωση και των δύο τύπων συνάψεων είναι επίσης σημαντική για τη διατήρηση μιας υγιούς ισορροπίας.

Το εγκεφαλικό κύκλωμα ανταποκρίνεται διαφορετικά ανάλογα με τον τύπο της βλάβης και το χρονοδιάγραμμα του τραυματισμού. Για παράδειγμα, η προώθηση συμμετρικής σηματοδότησης μετά από ισχαιμική βλάβη είναι ευεργετική μόνο κατά την οξεία φάση. Στη συνέχεια, αυξάνει περαιτέρω την αρχική ζημιά.

Οι συνάψεις μπορούν επίσης να τροποποιηθούν από παίκτες που δεν σχετίζονται άμεσα με αυτές. ο χρόνιος και μακροχρόνιος νευροεκφυλισμός που προκαλείται από τις πρωτεΐνες tau στοχεύει κυρίως σε ασύμμετρες συνάψεις μειώνοντας την πλαστικότητα και τη λειτουργικότητα των νευρώνων.

Η ντοπαμίνη αντιπροσωπεύει το κύριο ρυθμιστικό σύστημα μέσα στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Πράγματι, ο θάνατος των μεσοεγκεφαλικών ντοπαμινεργικών νευρώνων βλάπτει την κίνηση, υποβόσκοντας στην καταστροφική νόσο του Πάρκινσον.

Στο παρόν, θα εξετάσουμε μελέτες για τη συμμετρική και ασύμμετρη πλαστικότητα της συνάψεως μετά από τρεις διαφορετικούς στρεσογόνους παράγοντες: συμμετρική σηματοδότηση υπό οξεία βλάβη-ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. ασύμμετρη σηματοδότηση σε χρόνια και μακροχρόνια νευροεκφυλισμό-Νόσος Alzheimer. συμμετρικές και ασύμμετρες συνάψεις χωρίς διαμόρφωση-Νόσος του Πάρκινσον.

Λέξεις-κλειδιά: Νόσος Αλτσχάιμερ; ασύμμετρες συνάψεις? ντοπαμίνη? GABAergic μετάδοση; γλουταμινεργική μετάδοση? Νόσος Πάρκινσον; κτύπημα; συμμετρικές συνάψεις. ταυ.

1. Εισαγωγή

Στα τέλη της δεκαετίας του 19500, ο EG Gray χρησιμοποίησε ηλεκτρονικό μικροσκόπιο για να καθορίσει δύο διαφορετικούς τύπους συνάψεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ): τις ασύμμετρες και τις συμμετρικές συνάψεις [1]. Με βάση τα επιτεύγματά του, οι ασύμμετρες (ή τύπου Ι) συνάψεις ορίζονται από μια μετασυναπτική πυκνότητα (PSD), παχύτερη από το προσυναπτικό κλάσμα, ενώ οι συμμετρικές (ή τύπου ΙΙ) συνάψεις παρουσιάζουν PSD παρόμοιο σε πλάτος με την προσυναπτική μεμβράνη.

Στη συνέχεια, οι ασύμμετρες και οι συμμετρικές συνάψεις συσχετίστηκαν με διεγερτική ή ανασταλτική σηματοδότηση, αντίστοιχα [2]. Αν και αμφιλεγόμενη [3], στις μέρες μας αυτή η ορολογία εξακολουθεί να χρησιμοποιείται για τον εντοπισμό διεγερτικών και ανασταλτικών συνάψεων κατά μήκος του ΚΝΣ.

Όπως αναφέρθηκε, το PSD είναι ένα κλάσμα υψηλής πυκνότητας στη μετασυναπτική μεμβράνη με διαφορετικούς ρόλους όπως η μεσολάβηση της τοποθέτησης προ και μετασυναπτικών μεμβρανών, η ομαδοποίηση μετασυναπτικών υποδοχέων ή η σύζευξη της ενεργοποίησης αυτών των υποδοχέων με την κυτταρική σηματοδότηση [4-6].

Το PSD στις ασύμμετρες συνάψεις αποτελείται από μεμβρανικές πρωτεΐνες (π.χ. -αμινο-3-ιδροξί-5-μετιλο-4-ισοξαζολπροπιονικός υποδοχέας [AMPAR], υποδοχέας Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού [NMDAR], μεταβοτροπικοί υποδοχείς, δίαυλοι ιόντων και μόρια προσκόλλησης), πρωτεΐνες ικριώματος (όπως η πρωτεΐνη μετασυναπτικής πυκνότητας 95 [PSD-95]) και πρωτεΐνες σηματοδότησης [6,7].

Η PSD-95 είναι η πιο άφθονη πρωτεΐνη ικριώματος στις μετασυνάψεις, όπου διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην οργάνωση αλληλεπιδρώντας με τα μόρια προσκόλλησης, τους υποδοχείς γλουταμικού και τις πρωτεΐνες σηματοδότησης μέσω του τομέα PDZ [8,9].

Συνεπώς, τα υψηλά επίπεδα PSD-95 συσχετίζονται με μεγαλύτερα PSD και ενισχυμένη συναπτική ισχύ [10]. Αντίθετα, οι συμμετρικές συνάψεις εμφανίζουν διαφορετική σύνθεση στο PSD τους, όπου οι υποδοχείς γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA)A (GABAA, ιονοτροπικό) και GABA B (GABAB, μεταβοτροπικοί) είναι υπεύθυνοι για τη μεσολάβηση των ανασταλτικών αποκρίσεων.

Είναι ενδιαφέρον ότι ο αριθμός των υποδοχέων GABAA στη μεμβράνη συνήθως καθορίζει την ισχύ της ανασταλτικής συναπτικής σηματοδότησης [11]. Ομοίως με το PSD-95, η γεφυρίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη δομή του ανασταλτικού PSD συγκεντρώνοντας τους υποδοχείς GABA και ενεργώντας ως πρωτεΐνη ικριώματος [12,13].

Και τα δύο ασύμμετρα και συμμετρικά PSD δεν είναι σταθερά αλλά αλλάζουν συνεχώς, αντανακλώντας την υψηλή πλαστικότητα που υπάρχει σε αυτό το δίκτυο. Η ισχύς αυτών των συνάψεων μπορεί να τροποποιηθεί αμφίδρομα με μηχανισμούς όπως η μακροχρόνια ενίσχυση (LTP) ή η μακροχρόνια κατάθλιψη (LTD), μεταξύ άλλων [14]. Ομοίως, οι ρυθμιστικοί νευροδιαβιβαστές μπορούν επίσης να επηρεάσουν και να ρυθμίσουν τη συναπτική μετάδοση [15].

Το LTP και το LTD είναι γνωστές μορφές συναπτικής πλαστικότητας. Οι περισσότερες γνώσεις μας για το LTP/LTD προήλθαν από αναφορές ασύμμετρων συνάψεων, όπου το LTP/LTD με τη μεσολάβηση NMDA είναι το πιο μελετημένο [14].

Στις διεγερτικές συνάψεις, η LTP επάγεται μόνο όταν είναι ενεργοί και οι προ- και οι μετασυναπτικοί νευρώνες και ο μετασυναπτικός νευρώνας πρέπει να είναι ήδη αποπολωμένος τη στιγμή που το γλουταμινικό δεσμεύεται στα NMDAR. Αυτό είναι σημαντικό γιατί απαιτείται για να επιτευχθεί η υψηλότερη εισροή ασβεστίου για να ενεργοποιηθούν οι ενδοκυτταρικές οδοί σηματοδότησης στις οποίες βασίζονται αυτές οι συναπτικές τροποποιήσεις [16].

Σε αντίθεση με την LTP, η LTD γενικά προκαλείται από επαναλαμβανόμενη ενεργοποίηση του προσυναπτικού νευρώνα χωρίς μετασυναπτική δραστηριότητα, η οποία οδηγεί σε μικρότερη εισροή ασβεστίου με τη μεσολάβηση NMDA και συναπτική ενδοκυττάρωση των AMPARs [16,17]. Όσον αφορά την ανασταλτική μετάδοση, οι μηχανισμοί LTP/LTD υπάρχουν επίσης ανασταλτικές συνάψεις σε όλο τον εγκέφαλο [18].

Το ανασταλτικό LTP ή LTD χρειάζεται την παρουσία γλουταμινεργικών συνάψεων, και ως εκ τούτου, η ενεργοποίηση των αντίστοιχων υποδοχέων γλουταμικού για να ενεργοποιήσει τους υποκείμενους κυτταρικούς μηχανισμούς [19]. Οι νευροτροποποιητές είναι ενώσεις που τροποποιούν τη συναπτική μετάδοση ρυθμίζοντας τη διεγερσιμότητα τόσο των προ-και μετασυναπτικών νευρώνων όσο και της απόκρισης των υποδοχέων των νευροδιαβιβαστών [20].

Στους νευροδιαμορφωτές, η ντοπαμίνη (DA) είναι ένα από τα πιο μελετημένα, επειδή οι λειτουργίες της είναι τόσο σημαντικές που τα ελλείμματα στη ντοπαμινεργική (DAergic) σηματοδότηση οδηγούν σε νευρολογικές διαταραχές [15]. Οι DAergic νευρώνες του μεσαίου εγκεφάλου αντιπροσωπεύουν την κύρια πηγή DA στο ΚΝΣ, η μέλαινα ουσία pars compacta (SNc) και η κοιλιακή τεμαχοειδής περιοχή είναι δύο σημαντικά κέντρα που παρέχουν σημαντική ποσότητα DA στα βασικά γάγγλια (BG) και στον πρόσθιο εγκέφαλο [21].

Μέσω της ενεργοποίησης των μεταβοτροπικών υποδοχέων (D1-D5), το DA μπορεί να τροποποιήσει τη διεγερσιμότητα των νευρώνων ρυθμίζοντας τα κανάλια που καλύπτονται από τάση ή συνδέτη [15], καθώς και ρυθμίζοντας τη λειτουργία και τη διακίνηση υποδοχέων GABA, NMDARs, και AMPAR [22].

Με αυτόν τον τρόπο, το DA μπορεί να επηρεάσει διαφορετικές συναπτικές δυναμικές [23]. Τόσο οι ασύμμετρες όσο και οι συμμετρικές συνάψεις έχουν σημαντικούς ρόλους στη διαμόρφωση των δομικών και λειτουργικών αποτελεσμάτων του εγκεφάλου.

Επομένως, η ισορροπία μεταξύ της διέγερσης και της αναστολής είναι κεφάλαιο για μια φυσιολογική εγκεφαλική λειτουργία.

Εδώ, εκμεταλλευόμαστε τους ορισμούς του Gray για να εξετάσουμε τις πρόσφατες εξελίξεις στην κατανόηση των συναπτικών αλλαγών σε ασύμμετρη και/ή συμμετρική σηματοδότηση υπό τρεις διαφορετικές συνθήκες: συμμετρική σηματοδότηση μετά από οξεία βλάβη-εγκεφαλικό επεισόδιο. ασύμμετρη σηματοδότηση σε μακροχρόνιο εκφυλισμό νευρώνων-Νόσος Alzheimer. και τα δύο σηματοδοτούν χωρίς τροποποίηση-νόσος του Πάρκινσον.

2. Ισχαιμικό ΑΕΕ

Το εγκεφαλικό επεισόδιο γίνεται μια από τις πιο κοινές αιτίες θανάτου στις ανεπτυγμένες χώρες, αντιπροσωπεύοντας την κύρια αιτία μακροχρόνιας αναπηρίας λόγω της περιορισμένης ικανότητας αποκατάστασης του ανθρώπινου εγκεφάλου.

Το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, η απόφραξη ενός αιμοφόρου αγγείου που οδηγεί σε έλλειψη ροής αίματος, έχει θανατηφόρες συνέπειες ακόμη και σε βραχυπρόθεσμες αποφράξεις και αντιπροσωπεύει το 85% των συνολικών περιπτώσεων στην Ευρώπη [24,25].

Μετά την προσβολή, διακρίνονται δύο μεγάλες περιοχές: ισχαιμικός πυρήνας, νεκρωτικός ιστός με ανεπανόρθωτη βλάβη. και το περιέμφραγμα, ή η μισοφέγγαρα, μια περιοχή που περιέχει ιστό υπό αιμάτωση που είναι ακόμα βιώσιμος για αρκετές ώρες και μπορεί να διαλυθεί με αποκατάσταση της ροής του αίματος. Τις επόμενες ώρες έως μέρες, αυτός ο περιεμφραγματικός ιστός υφίσταται δευτερογενή βλάβη από την ενεργοποίηση του ισχαιμικού καταρράκτη που τελικά οδηγεί σε νευρωνικό θάνατο.

Η απόκριση στη βλάβη ποικίλλει ανάλογα με την περιοχή του εγκεφάλου που επηρεάζεται, με τον φλοιό και τον ιππόκαμπο να εμφανίζονται ως δύο από τις πιο ευαίσθητες περιοχές [26,27]. Το χρονοδιάγραμμα του νευρωνικού θανάτου διαφέρει μεταξύ αυτών των δύο περιοχών, με τους νευρώνες του φλοιού να εμφανίζουν γρήγορο θάνατο σε σύγκριση με τους νευρώνες του ιππόκαμπου που δείχνουν καθυστερημένο θάνατο που συμβαίνει 3-5 ημέρες μετά την προσβολή [26].

Αυτό εκθέτει την πολυπλοκότητα των νευρωνικών συνδέσεων αφού κάθε μικροκύκλωμα του φλοιού ανταποκρίνεται διαφορετικά μετά από βλάβη και το αποτέλεσμα που ακολουθεί τη θεραπεία μπορεί να μην είναι το ίδιο σε όλα τα διαφορετικά φλοιώδη στρώματα [28,29].

Δύο διαφορετικές φάσεις μπορούν να διακριθούν από την έναρξη μιας ισχαιμικής προσβολής και η καθεμία δείχνει πώς η ανισορροπία μεταξύ διεγερτικής και ανασταλτικής σηματοδότησης μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τα νευρωνικά/λειτουργικά αποτελέσματα [30].

Κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, σε ένα υποξικό περιβάλλον, υπάρχει μια μαζική προσυναπτική απελευθέρωση γλουταμικού που υπερενεργοποιεί τα μετασυναπτικά NMDAR. Αυτό οδηγεί στην είσοδο μεγάλων ποσοτήτων Ca2+ κατά τη διάρκεια των πρώτων λεπτών των ωρών, γεγονός που διεγείρει μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών που τελικά προκαλούν ανεπανόρθωτη νευρωνική βλάβη και κυτταρικό θάνατο (Εικόνα 1) [25,30].

Πρόσφατα, οι Tanaka et al. [31] ανέφεραν αυξημένα επίπεδα γλουταμικού με τη χρήση απεικόνισης φασματομετρίας μάζας MALDI στο περιέμφραγμα ενός μοντέλου ποντικού. Επιπλέον, η επαναπρόσληψη γλουταμινικού που προκαλείται από αστρογλοία μειώνεται μετά από τραυματισμό, αυξάνοντας περαιτέρω τα εξωκυτταρικά επίπεδα γλουταμικού [26]. Σε μια τέτοια κατάσταση, η ενίσχυση της σηματοδότησης GABA αντισταθμίζει τις διεγερτικές εισόδους που προάγουν τη νευροπροστασία (Εικόνα 1) [32].

Αντίθετα, κατά τη διάρκεια της μετα-οξείας/χρόνιας φάσης, η σηματοδότηση GABA είναι πολύ αυξημένη και περιορίζει τη νευρική επιδιόρθωση μειώνοντας τη νευροαναγνωστικότητα και εξασθενίζοντας το LTP [33,34]. Αυτό συμβαίνει ταυτόχρονα με μια αναδιάταξη των δικτύων του φλοιού που κρύβουν τη νευρωνική πλαστικότητα, ενισχύοντας την ικανότητα επαγωγής LTP καθ' όλη τη διάρκεια της παρατεταμένης διεγερτικής σηματοδότησης κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας μετά το εγκεφαλικό [33,35,36].

Ως εκ τούτου, οι θεραπείες που μπλοκάρουν τη σηματοδότηση GABA κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης μπορεί να αντιπροσωπεύουν πολλά υποσχόμενες θεραπείες για να βοηθήσουν στην ανάρρωση ασθενών μετά από εγκεφαλικό [28,34,37,38]. και μπορεί να βελτιώσει την έκβαση των ασθενών μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο.

Επιπλέον, φαίνεται σημαντικό να κατανοήσουμε πώς και πότε η μετάβαση από την οξεία σε μετα-οξεία/χρόνια φάση συμβαίνει στους ανθρώπους για την αντιμετώπιση των διακριτών κυτταρικών μηχανισμών που κρύβουν τη νευρωνική βλάβη με την πάροδο του χρόνου. Τα επιτεύγματα σε αυτόν τον τομέα θα επιτρέψουν τη μετάφραση από ζωικά μοντέλα σε ανθρώπους.

2.1. Υποδοχείς GABA

Η σηματοδότηση GABA μέσω του υποδοχέα GABAA είναι πιο σχετική από την ίδια που μεσολαβείται από τους υποδοχείς GABAp στην παθοφυσιολογία του εγκεφαλικού. Επομένως, θα επικεντρωθούμε κυρίως στους υποδοχείς GABA, παραθέτοντας μόνο τις πιο σχετικές πληροφορίες σχετικά με τους υποδοχείς GABAp.

Οι διαφορετικές υπομονάδες που σχηματίζουν ιοντοτροπικούς υποδοχείς GABAA καθορίζουν τις ιδιότητες και τη θέση των υποδοχέων. Αυτές οι αλλαγές στη σύνθεση της υπομονάδας είναι υπεύθυνες για τη συναπτική και εξωσυναπτική θέση των υποδοχέων GABAA, οι οποίοι μεσολαβούν στη φασική (συναπτική) και την τονική (εξωσυναπτική) αναστολή, αντίστοιχα [32].

Κατά τη διάρκεια της φασικής αναστολής, το GABA που απελευθερώνεται από τα προσυναπτικά άκρα φτάνει στην μετασυναπτική μεμβράνη όπου συνδέεται με τους υποδοχείς GABA και πυροδοτεί ένα ρεύμα χλωρίου προς τα μέσα, οδηγώντας στην υπερπόλωση του νευρώνα.

Αυτός ο κυτταρικός μηχανισμός αντιπροσωπεύει μια παροδική απόκριση που ορίζεται από μια ταχεία απευαισθητοποίηση του συναπτικού GABA, των υποδοχέων και την απομάκρυνση του εξωσυναπτικού GABA από τους μεταφορείς GABA (GATs).

Από την άλλη πλευρά, η τονική αναστολή μεσολαβεί σε ένα συνεχώς ανασταλτικό ρεύμα που ελέγχει το δυναμικό της νευρωνικής μεμβράνης και επομένως το δυναμικό πυρκαγιάς του, όπως η GABAergic σηματοδότηση, ενεργοποιείται όταν οι εξωσυναπτικοί υποδοχείς GABAA με υψηλή συγγένεια και αργή απευαισθητοποίηση για το GABA ανταποκρίνονται είτε σε επίπεδα GABA περιβάλλοντος έξω από τη σύναψη είτε σε συναπτική διαρροή της GABA.

Όσον αφορά τους μεταβοτροπικούς υποδοχείς GABA, είναι οι κύριοι ρυθμιστές της προσυναπτικής απελευθέρωσης γλουταμικού στους διεγερτικούς νευρώνες. ελέγχουν επίσης τη δραστηριότητα των μετασυναπτικών υποδοχέων γλουταμινικού [39].

Στους υποδοχείς GABAA, η διακίνηση προς και από την πλασματική μεμβράνη λαμβάνει χώρα μόνο στον εξωσυναπτικό χώρο, με την πλευρική διάχυση να είναι ο κύριος μηχανισμός που ελέγχει τη συναπτική δεξαμενή τους και επομένως την ισχύ της συμμετρικής σηματοδότησης [32].

Με βάση τη θέση τους, η ομαδοποίηση των υποδοχέων GABAA ρυθμίζεται από τη γεφυρίνη (συναπτική θέση) ή τη ριζίνη (εξωσυναπτική θέση) και οι δύο πρωτεΐνες του ικριώματος ρυθμίζονται θετικά με φωσφορυλίωση, ενισχύοντας τη συσσώρευση στη μεμβράνη [32,40,41].

Ο Mele και οι συνεργάτες του [40] πρότειναν ότι η αποφωσφορυλίωση των υποδοχέων GABAA που περιέχουν 1 υπομονάδα εμπλέκεται άμεσα στην εσωτερίκευσή τους, πιθανότατα χάνοντας τη σύνδεση με τη γεφυρίνη, μετά από in vitro ισχαιμική βλάβη.

Ομοίως, έχει προταθεί ότι η μεσολαβούμενη από ασβέστιο ενεργοποίηση της καλπαϊνης οδηγεί στη διάσπαση του πλέγματος της γεφυρίνης και στη συνακόλουθη μείωση της συναπτικής ομαδοποίησης των υποδοχέων GABAA στους νευρώνες του ιππόκαμπου από αρουραίους υπό in vitro διεγερτοτοξικές συνθήκες [42].

Ως εκ τούτου, οι ισχαιμικές καταστάσεις οδηγούν σε μειωμένα επίπεδα των φωσφορυλιωμένων υποδοχέων GABAA, καθώς και των υποδοχέων GABAB, υποδηλώνοντας ότι αυτός είναι ο λόγος που βρίσκεται πίσω από την επαγόμενη από ισχαιμία ενδοκυττάρωση των υποδοχέων. Επιπλέον, αυτή η μείωση θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει γιατί οι υποδοχείς GABAB δεν μπορούν να εξουδετερώσουν την υπερδιέγερση που προκαλείται από γλουταμικό [43,44].

Αμέσως μετά από ένα ισχαιμικό επεισόδιο, μεγάλες ποσότητες γλουταμικού συμβάλλουν στην ισχυρή ενεργοποίηση των NMDAR που ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση και των δύο υποδοχέων GABAA και GABAB μέσω μιας διαδικασίας φωσφορυλίωσης που ενεργοποιείται από υψηλά επίπεδα Ca2+(Εικόνα 1) [32,43-46 ]. Κατά συνέπεια, η φασική σηματοδότηση GABA μειώνεται τις πρώτες εβδομάδες μετά το εγκεφαλικό [28,40].

Αυτή η κατάσταση αυξάνει περαιτέρω την νευρωνική εκπόλωση και την επακόλουθη κυτταρική βλάβη. Πρόσφατα, δύο πρωτεομικές μελέτες αποκάλυψαν αυξημένα επίπεδα της GABT αμινοτρανσφεράσης GABA, καθώς και μειωμένα επίπεδα υποδοχέων GABA και του διεγερτικού μεταφορέα αμινοξέων EAA2, στην περιοχή του πυρήνα του εμφράγματος από δείγματα ιστών μετά θάνατον ασθενών με εγκεφαλικό [47,48].

Αυτά τα αποτελέσματα επικυρώνουν αποτελέσματα από ζωικά μοντέλα δείχνοντας συνολική μειωμένη GABAergic σηματοδότηση (αυξημένος καταβολισμός του GABA και μειωμένοι υποδοχείς GABA) και αυξημένη γλουταμινεργική σηματοδότηση (μειωμένη αφαίρεση από συναπτική σχισμή κατά EAA2). Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η ενίσχυση της σηματοδότησης GABA σε αυτό το σημείο μπορεί να ασκήσει νευροπροστατευτικό ρόλο μειώνοντας την κυτταρική διεγερσιμότητα (Εικόνα 1).

Πράγματι, προγενέστερη μελέτη από τον Costa και τους συνεργάτες του [49] αποκάλυψε ότι η συνενεργοποίηση και των δύο υποδοχέων GABAA και GABAB προήγαγε τη νευροπροστασία σε ένα in vitro μοντέλο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι υπόλοιποι υποδοχείς GABAB μπορούν να ενεργοποιηθούν μεταξύ 1-3 ημερών μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο και αυτό προάγει τη νευροπροστασία [42,50].

Από τη δεκαετία του 1990, ο νευροπροστατευτικός ρόλος της ενίσχυσης της φασικής σηματοδότησης GABA στην οξεία φάση έχει μελετηθεί σε όλες τις φαρμακολογικές θεραπείες τόσο σε μοντέλα in vitro όσο και in vivo [39,51].

Ομοίως, ορισμένες μελέτες προτείνουν τα οφέλη της ενίσχυσης της φασικής σηματοδότησης GABA κατά τη διάρκεια της χρόνιας φάσης του εγκεφαλικού επεισοδίου στους ανθρώπους [52,53]. Έχει αναφερθεί ότι η φασική σηματοδότηση GABA είναι αυξημένη στους φλοιώδεις πυραμιδικούς νευρώνες κατά τη διάρκεια της χρόνιας φάσης του εγκεφαλικού επεισοδίου [29].

Η φαρμακολογική ενίσχυση των ρευμάτων που προκαλούνται από 1 υπομονάδα στις 3 ημέρες μετά το εγκεφαλικό προάγει τη λειτουργική αποκατάσταση στοχεύοντας την πλαστικότητα του φλοιού [29].

Αν και το γλουταμινικό είναι διεγερτικό κατά την οξεία φάση μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο, παίζει ευεργετικό ρόλο κατά τη φάση της ανάρρωσης επάγοντας LTP [33,34]. Πράγματι, μελέτες σε απάνθρωπους έχουν προτείνει ότι η διέγερση του φλοιού του μισού χεριού με την ενίσχυση της τοπικής διεγερσιμότητας μόλις 7 ημέρες μετά το εγκεφαλικό βελτιώνει τα λειτουργικά αποτελέσματα [54].

Ωστόσο, υπάρχει μια αύξηση στα εξωσυναπτικά επίπεδα του GABA λόγω της μείωσης της ποσότητας των αστρογικών μεταφορέων GABA την 7η ημέρα μετά το εγκεφαλικό σε ποντίκια [28]. Αυτό το συμβάν υπερπολώνει τους νευρώνες στην περιοχή του μισού και ρυθμίζει αρνητικά την επαγωγή της LTP [32,34,55]. Πράγματι, μια πρόσφατη μελέτη που χρησιμοποιεί φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού έδειξε ότι ασθενείς με χαμηλό λόγο διεγερτικής-ανασταλτικής μετά το εγκεφαλικό είχαν χειρότερη κινητική έκβαση [56 ].

Η εφαρμογή φαρμακολογικών θεραπειών που στοχεύουν αρνητικά είτε σε όλες τις υπομονάδες είτε μόνο σε 5 υπομονάδες τονωτικά ρεύματα GABA στις 3 ημέρες μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο έχει δείξει σημαντική ανάκαμψη συμπεριφοράς σε μοντέλα ποντικών [28,34,37].

Είναι ενδιαφέρον ότι έχει αναφερθεί ότι υπάρχει πιθανός ρόλος των εξωσυναπτικών υποδοχέων GABAC, μιας πολύ γνωστής υποκατηγορίας υποδοχέων GABAA, σε αυτά τα αυξημένα τονωτικά ρεύματα κατά τη διάρκεια των μετα-οξειών και χρόνιων φάσεων. Η εφαρμογή ανταγωνιστών που στοχεύουν τους υποδοχείς GABAC από την 3η ημέρα μετά το εγκεφαλικό βελτίωσε την κινητική λειτουργία των τραυματισμένων ποντικών [38].

Αυτά τα αποτελέσματα από κοινού υποδηλώνουν ότι το χρονικό διάστημα για τη χορήγηση ενός εξωσυναπτικού αναστολέα υποδοχέα GABAA χωρίς να επηρεάζεται ο αρχικός νευροπροστατευτικός του ρόλος είναι περίπου 3 ημέρες μετά το έμφραγμα, τουλάχιστον σε ποντίκια. Συνολικά, η ενίσχυση της συμμετρικής σηματοδότησης αμέσως μετά το ισχαιμικό εγκεφαλικό καταπολεμά την προεξέχουσα διεγερτική κυτταρική κατάσταση προαγωγή της επιβίωσης των νευρώνων.

Βάσει μοντέλων ποντικών, η οξεία φάση διαρκεί 3 ημέρες και ένα από τα πιο σημαντικά ερωτήματα που πρέπει να λυθούν είναι η ακριβής διάρκεια αυτής της φάσης στους ανθρώπους για την αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων από ζωικά μοντέλα σε ασθενείς. Αντίθετα, κατά τη διάρκεια της μετα-οξείας και χρόνιας φάσης, η άνοδος της τονικής GABAergic σηματοδότησης πρέπει να αποκλειστεί για να επιτευχθεί καλύτερο λειτουργικό αποτέλεσμα.

Περιέργως, η ενίσχυση της φασικής αναστολής είναι ευεργετική κατά τη διάρκεια της κατάστασης ανάκτησης. Θα ήταν ενδιαφέρον να συνδυάσουμε φάρμακα pro-GABA κατά την οξεία φάση και στη συνέχεια να τα αλλάξουμε προοδευτικά τόσο σε προφασικά σηματοδοτικά όσο και σε αντιτονικά ρεύματα.

For more information:1950477648nn@gmail.com