Εναλλακτικοί στόχοι για την καταπολέμηση της νόσου Αλτσχάιμερ: Εστίαση στα αστροκύτταρα Μέρος 2

2.3. Ξεδιπλωμένη απόκριση πρωτεΐνης και ελαττωματική πρωτεόσταση

Η ΝΑ είναι μια νευρολογική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από την πανταχού παρούσα συσχέτιση λανθασμένων και συσσωματωμένων πρωτεϊνών, ο ρόλος των οποίων στην παθογένεση και την εξέλιξη της νόσου είναι ακόμη ασαφής.

Το νευρικό σύστημα είναι το κέντρο ελέγχου του ανθρώπινου εγκεφάλου. Είναι ένα πολύπλοκο σύστημα υπεύθυνο για τη λειτουργία όλων των μερών του σώματός μας. Αυτό το σύστημα περιλαμβάνει τη σκέψη, τις πράξεις, τα συναισθήματα, τη μνήμη κ.λπ. Ένα υγιές νευρικό σύστημα είναι απαραίτητο για τη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του σώματος και τη βελτίωση της μνήμης.

Πολλοί άνθρωποι αντιμετωπίζουν νευρολογικές ασθένειες, όπως το Αλτσχάιμερ ή τη νόσο του Πάρκινσον. Αυτές οι ασθένειες μπορεί να επηρεάσουν την ποιότητα ζωής των ανθρώπων, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι δεν μπορούν να έχουν υγιή μνήμη. Υπάρχουν πολλοί τρόποι για να βελτιώσετε και να ενισχύσετε τη μνήμη, ακόμη και όταν αντιμετωπίζετε αυτές τις ασθένειες.

Πρώτον, είναι πολύ σημαντικό να επιμείνουμε στην αύξηση της συχνότητας και της έντασης της εγκεφαλικής άσκησης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσω διαφόρων γνωστικών δραστηριοτήτων, όπως η ανάγνωση βιβλίων, η επίλυση γρίφων, η εκμάθηση μιας νέας γλώσσας ή η αναπαραγωγή παιχνιδιών parkour. Μελέτες έχουν δείξει ότι αυτές οι δραστηριότητες μπορούν να ενισχύσουν την ικανότητα συντονισμού του εγκεφάλου, να βελτιώσουν τη συγκέντρωση και να βελτιώσουν τη διανοητική διαύγεια, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη.

Δεύτερον, η καλή διατροφή και ο ύπνος είναι επίσης πολύ σημαντικά. Ορισμένες τροφές, όπως τα ψάρια και οι σπόροι chia, είναι πλούσιες σε Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, τα οποία συμβάλλουν στην προαγωγή της υγείας του εγκεφάλου. Από την άλλη πλευρά, ο ύπνος είναι πολύ σημαντικός για την αποκατάσταση του εγκεφάλου, επειδή ο ύπνος βοηθά στην προώθηση της μεταφοράς μνήμης και στη διατήρηση συγκεκριμένων πληροφοριών.

Τέλος, είναι σημαντικό να διατηρήσετε τα συναισθήματά σας θετικά. Το μακροχρόνιο άγχος, η ανησυχία, ο φόβος και άλλα συναισθήματα μπορούν να επηρεάσουν τη μνήμη των ανθρώπων. Αντίθετα, με την εξάσκηση του διαλογισμού, της γιόγκα ή άλλων μεθόδων χαλάρωσης, μπορεί να μειωθεί η ένταση και το άγχος, κάτι που μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της μνήμης.

Γενικά, οι νευρολογικές παθήσεις δεν μπορούν να μας εμποδίσουν να έχουμε υγιή μνήμη. Λαμβάνοντας μια σειρά θετικών μέτρων, μπορούμε να ενισχύσουμε τη λειτουργία του εγκεφάλου μας και να προωθήσουμε ένα υγιές νευρικό σύστημα, επιτυγχάνοντας έτσι μια καλύτερη ζωή και καλύτερη μνήμη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Ωστόσο, είναι εύλογο να υποθέσουμε ότι εμφανίζεται μια σημαντική δυσλειτουργία της ομοιόστασης των πρωτεϊνών (πρωτεόσταση). Η πρωτεόσταση είναι πολύπλοκη αφού απαιτεί η πρωτεΐνη να βρίσκεται σε συγκεκριμένο εντοπισμό, συσσωμάτωση, συγκέντρωση και διαμόρφωση.

Πολλαπλά συμβάντα που συμβαίνουν στην AD έχουν προταθεί ότι δρουν ως διαταραγτές της πρωτεόστασης, συμπεριλαμβανομένων των NFTs [86], της νευροφλεγμονής [87], της αλλοιωμένης σηματοδότησης ασβεστίου [88], της μιτοχονδριακής ενεργειακής ανισορροπίας [89] και του οξειδωτικού στρες [90].

Τα περισσότερα από αυτά έχουν συνδεθεί με το στρες στο ενδοπλασμικό (ER) [91]. Το ER είναι ένα βασικό οργανίδιο των ευκαρυωτών που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση και την αναδίπλωση όλων των εκκριτικών και μεμβρανικών πρωτεϊνών [92].

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, όταν συντίθενται ανώμαλες πρωτεΐνες, το ER τις εξάγει στο κυτταρόπλασμα, όπου κατευθύνονται στο σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος για αποικοδόμηση [93].

Στην AD, η μαζική συσσώρευση μη αναδιπλωμένων πρωτεϊνών στο ER εμπλέκει την απόκριση της μη αναδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR), μια σύνθετη απόκριση στρες του συστήματος σηματοδότησης που ενορχηστρώνει την αναδίπλωση πρωτεϊνών και προκαλεί απόπτωση ή αυτοφαγία σε μη αναστρέψιμα κατεστραμμένα κύτταρα [94]. Αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι το ER Οι αποκρίσεις στο στρες μπορεί επίσης να επηρεάσουν τις μεταβολικές οδούς που δημιουργούν το Α, υποδηλώνοντας τον άμεσο ρόλο του στην αιτιολογία της AD.

Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι τα συμβάντα σηματοδότησης UPR αυξάνουν τα επίπεδα BACE1, προκαλώντας υπερπαραγωγή Α και προάγοντας τη μεταγραφή του γονιδίου PSEN [95].

2.4. Συμπλήρωμα Cascade και Neuroflammation

Η φλεγμονή έχει αναγνωριστεί ως βασικό συστατικό της παθολογίας της AD [96], συμβάλλοντας πιθανότατα ακόμη και στην εξέλιξη της νόσου [97,98]. Αρκετοί μεταγραφικοί παράγοντες που εμπλέκονται στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις έχουν βρεθεί ότι εμπλέκονται στην AD.

Για παράδειγμα, η οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων CCAAT/ενισχυτική πρωτεΐνη (c/EBP) είναι αυξημένη στους εγκεφάλους ασθενών με AD, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [99] και βρέθηκε ότι προάγει τη μικρογλοιακή νευροφλεγμονώδη απόκριση [100]. Ένα άλλο παράδειγμα είναι η οδός NF-kB που ελέγχει την παραγωγή κυτοκίνης και την κυτταρική επιβίωση, η οποία συνδέεται στενά με τη νευροφλεγμονή του AD [101].

Τόσο η κλασική όσο και η εναλλακτική οδός του συμπληρώματος επάγονται in vitro από το ινώδες A [102] και το NFTs [103]. Οι γεροντικές πλάκες εντοπίζονται με μικρογλοία και πολλές πρωτεΐνες του καταρράκτη του συμπληρώματος σε ζωικά μοντέλα της νόσου και της ανθρώπινης AD [62,104-106]. Επιπλέον, οι ανθρώπινοι εγκέφαλοι AD εμφανίζουν σημάδια ενεργοποίησης του συμπληρώματος στις ίδιες περιοχές που παρουσιάζουν γεροντικές πλάκες και NFT [107].

Οι παράγοντες του συμπληρώματος είναι αυξημένοι κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της AD, πιθανότατα ως μια γενική αντίδραση σε μη φυσιολογική εναπόθεση πρωτεΐνης και άλλους εγκεφαλικούς τραυματισμούς που συμβαίνουν στον εγκέφαλο AD [108-110].

Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη, καθώς ο καταρράκτης του συμπληρώματος είναι ένας θεμελιώδης παράγοντας του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος που ευνοεί την ταχεία κάθαρση των παθογόνων, των αποπτωτικών κυττάρων και των υπολειμμάτων τους, καθώς και την έκταση και τον τερματισμό της φλεγμονώδους ανοσολογικής απόκρισης [111]. Ορισμένα στοιχεία του καταρράκτη του συμπληρώματος παίζουν βασικό ρόλο στο κλάδεμα των συνάψεων.

Αυτή η διαδικασία είναι ενεργή και θεμελιώδης κατά την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος. Ωστόσο, σπάνια εμφανίζεται στον εγκέφαλο των ενηλίκων όταν η εμφάνισή του θεωρείται επιζήμια, όπως στους εγκεφάλους AD. Πράγματι, έχουν αναφερθεί ενδείξεις υπερβολικού κλαδέματος συνάψεων με τη μεσολάβηση του συμπληρώματος σε AD και σε ζωικά μοντέλα γήρανσης [112-114].

Ανεξάρτητα, ορισμένα ανθρώπινα στοιχεία δείχνουν ασυνέπεια μεταξύ της συγκέντρωσης των πρωτεϊνών του συμπληρώματος στο αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό [110], υπογραμμίζοντας την ετερογένεια της παθολογίας, η οποία περιπλέκει την παθολογία χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες συμπληρώματος ως διαγνωστικούς βιοδείκτες. Ωστόσο, τα συστατικά του συμπληρώματος θα μπορούσαν να είναι επίσης πιθανοί νέοι θεραπευτικοί στόχοι [111,115].

Σε προκλινικά μοντέλα νευροεκφυλιστικών διαταραχών, η αναστολή συγκεκριμένων πρωτεϊνών του συμπληρώματος είχε ευεργετικά αποτελέσματα [116,117]. Δυστυχώς, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) ​​δεν είναι προσβάσιμος σε τρέχουσες θεραπείες που στοχεύουν το συμπλήρωμα, καθιστώντας τον σχεδιασμό του φαρμάκου δύσκολο [117]. Επιπλέον, οι μοριακοί μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η φλεγμονώδης διαδικασία που παρατηρείται στην AD δεν έχουν ακόμη πλήρως διευκρινιστεί.

Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την αποτυχία των κλινικών δοκιμών που διεξήχθησαν μέχρι τότε με τη χρήση συμβατικών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων [118-122]. Η νευροφλεγμονή είναι μια πολύπλοκη αμυντική διαδικασία ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της ομοιόστασης του εγκεφάλου που καθίσταται επιζήμια υπό ορισμένες συνθήκες, κάτι που δεν είναι πλήρως κατανοητό.

Είναι πλέον αποδεκτό ότι οποιαδήποτε εγκεφαλική προσβολή πυροδοτεί την ενεργοποίηση των νευρογλοιακών κυττάρων σε μια αμυντική, συντηρητική διαδικασία που στοχεύει στην αποκατάσταση της χαμένης ομοιόστασης. Τόσο οι μορφολογικές όσο και οι λειτουργικές τροποποιήσεις κυρίως, αλλά όχι αποκλειστικά, μικρογλοίας και αστροκυττάρων συμβαίνουν συνοδευόμενες από ένα προφλεγμονώδες περιβάλλον [19. ].

Τα μικρογλοιακά κύτταρα, που είναι οι άνοσο φρουροί του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), είναι τα πρώτα κύτταρα που ανταποκρίνονται με ισχυρή φλεγμονώδη απόκριση, οδηγώντας κατά συνέπεια στην ενεργοποίηση άλλων τύπων γλοιακών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αστροκυττάρων [123,124].

Εάν τα ερεθίσματα που ενεργοποιούν τα γλοιοκύτταρα είναι πολύ έντονα και/ή μακροχρόνια και/ή δεν αντισταθμίζονται από ένα σήμα διακοπής, θα μπορούσε να δημιουργηθεί αντιδραστική γλοίωση και η κανονική λειτουργία του εγκεφάλου θα μπορούσε να υποβαθμιστεί, οδηγώντας ακόμη και σε νευρωνικό θάνατο [125]. Ωστόσο, ο ακριβής χρόνος και οι μηχανισμοί που μετατρέπουν τη νευροφλεγμονή από φυσιολογική σε παθολογική διαδικασία δεν έχουν ακόμη μελετηθεί [126,127].

Ως εκ τούτου, η αποσαφήνιση των υποκείμενων μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών θα μπορούσε να επιτρέψει στους επιστήμονες να αναπτύξουν και να δοκιμάσουν νέες, και ελπίζουμε ότι είναι αποτελεσματικές, φαρμακολογικές θεραπείες. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη μελέτη εντόπισε έναν αρνητικό ρυθμιστή του μεταγραφικού παράγοντα c/EBPb, υπεύθυνο για τη μεσολαβούμενη από μικρογλοία νευροφλεγμονή, ο οποίος θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν νέο θεραπευτικό στόχο AD [100].

Αξίζει να σημειωθεί ότι το c/EBPb εκφράζεται επίσης από αστροκύτταρα. Έτσι, πρόσθετες μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν τις δυνατότητες στόχευσης σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων που εμπλέκονται στη νευροφλεγμονώδη διαδικασία.

2.5. Η Νευροενεργειακή Υπόθεση

Η γλυκόζη είναι το κύριο ενεργειακό καύσιμο του εγκεφάλου, το οποίο διασχίζει το BBB μέσω του GLUT1, του μεταφορέα γλυκόζης που συνδέεται με τη μεμβράνη. Τόσο η γήρανση όσο και η AD σχετίζονται με μείωση της GLUT1 [128,129].

Επιπλέον, τα μοντέλα διαγονιδιακών ποντικών δείχνουν μια συσχέτιση μεταξύ της μειωμένης πυκνότητας του GLUT1 και της συσσώρευσης πεπτιδίου Α [129,130]. Σε ηλικιωμένους ανθρώπους, έχει γίνει μια συσχέτιση μεταξύ του υπομεταβολισμού της γλυκόζης και του γονότυπου apoE [131]. Το κύριο σήμα που μεσολαβεί στην πρόσληψη γλυκόζης μέσα στα κύτταρα είναι η αλληλεπίδραση της παγκρεατικής ορμόνης ινσουλίνης με τον υποδοχέα της.

Οι ασθενείς με άνοια AD εμφανίζουν υψηλό επίπεδο ινσουλίνης πλάσματος, ενώ χαμηλά επίπεδα τόσο της ινσουλίνης του ΕΝΥ όσο και των υποδοχέων ινσουλίνης του εγκεφάλου. Κατά παρέκκλιση, η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει συσχετιστεί με την άνοια και οι ασθενείς με διαβήτη τύπου-2διατρέχουν πολύ υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης AD [132]. Πράγματι, η γλυκόζη δρα ως ενισχυτής μνήμης αφού η νευρωνική δραστηριότητα είναι στενά συνδεδεμένη με τη χρήση της γλυκόζης [133].

Χρησιμοποιώντας ποντίκια 5xFAD ως μοντέλο AD, οι Andersen et al. έδειξε ότι η νευρωνική σύνθεση GABA στον εγκέφαλο επηρεάζεται άμεσα από τον υπομεταβολισμό της γλυκόζης στα αστροκύτταρα [134]. Υπό κανονικές συνθήκες, τα αστροκύτταρα παράγουν ATP και γαλακτικό που απελευθερώνονται για να τροφοδοτήσουν γειτονικούς νευρώνες, σε μια διαδικασία γνωστή ως σαΐτα αστροκυττάρου-γαλακτικού νευρώνα, η οποία υποστηρίζει ενεργειακά τους νευρώνες λόγω των απαιτήσεων υψηλής ενέργειας τους, όπως η πυροδότηση δυναμικού δράσης [135-137] .

Αυτή η σαΐτα είναι απαραίτητη για μακροπρόθεσμη ενίσχυση [135]. Οι Berchtold et al. ανέφερε ότι πολλά γονίδια που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή βιοενεργειακή ρυθμίστηκαν προς τα πάνω σε ηλικιωμένα άτομα με ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI), σε σχέση με τους μάρτυρες που ταιριάζουν με την ηλικία, αλλά μείωσαν τους ασθενείς με AD [138]. Όλα αυτά τα στοιχεία συνέβαλαν στη λεγόμενη νευροενεργειακή υπόθεση, η οποία υποστηρίζει ότι η χρόνια προοδευτική λιμοκτονία των εγκεφαλικών κυττάρων θα μπορούσε να προκαλέσει στρες έλλειψης ενέργειας.

Αυτό μειώνει την πυροδότηση των νευρώνων και προκαλεί μια μετατόπιση από μονοπάτια που σχετίζονται με τον φυσιολογικό μεταβολισμό της APP σε παθολογικά, που σχετίζονται με την παραγωγή A /tauproduction [139], που τελικά οδηγεί σε AD.

3. Αστροκύτταρα ως στόχοι για AD Therapeutics

Στην αρχή, το ενδιαφέρον για τα νευρογλοιακά κύτταρα στην AD προέκυψε κυρίως από τον ρόλο που έπαιξαν τα μικρογλοιακά κύτταρα στην ανοσολογική απόκριση [140]. Στη συνέχεια, έγινε σαφές ότι όλοι οι τύποι νευρογλοιακών κυττάρων πιθανώς εμπλέκονται τόσο στην αιτιολογία όσο και στην εξέλιξη της νόσου, ως παράγοντες στο πλαίσιο της ανοσολογικής απόκρισης και βασικών ρυθμιστικών στοιχείων που εμπλέκονται στις μοριακές και κυτταρικές διεργασίες που μεταβλήθηκαν στην AD [141].

Πράγματι, οι μεταγραφικές αλλαγές του τύπου κυττάρου στον ανθρώπινο εγκέφαλο AD έχουν συσχετιστεί με διακριτές μοριακές οδούς [142]. Τα γλοιακά κύτταρα είναι ένας ετερογενής κυτταρικός πληθυσμός που ασκεί μια πληθώρα διαφορετικών ενεργειών που είναι απαραίτητες για τη σωστή λειτουργία του εγκεφάλου [143]. Τα νευρογλοιακά κύτταρα ταξινομούνται συνήθως σε μικρογλοία και μικρογλοία.

Τα τελευταία έχουν νευρική προέλευση και περιλαμβάνουν αστροκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα και NG-2 γλοία, γνωστά και ως συναντοκύτταρα [144]. Τα μικρογλοία είναι τα κύρια ανοσοεπαρκή κύτταρα του νευρικού συστήματος με μη νευρική προέλευση. Όντας μακροφάγα, εκπληρώνουν κυρίως αμυντικές λειτουργίες [145]. Αυτά τα κύτταρα σαρώνουν τακτικά το περιβάλλον περιβάλλον με τις διαδικασίες τους και προσαρμόζουν τη μορφολογία και τις λειτουργίες τους ανάλογα με το τι αισθάνονται.

Κατά την ενεργοποίηση, τα μικρογλοία ασκούν χημειοτακτικές και φαγοκυτταρικές ιδιότητες, μετακινώντας όπου χρειάζεται και καθαρίζοντας τα απόβλητα, τα κυτταρικά υπολείμματα και τα παθογόνα [146]. Εκτός από αυτές τις κρίσιμες αμυντικές λειτουργίες, τα μικρογλοία ασκούν πολλές άλλες βασικές δράσεις που σχετίζονται με το σχηματισμό, το κλάδεμα και τη λειτουργία των συνάψεων [147-149].

Τα κύτταρα μικρογλοίας εμφανίζουν διάφορες καταστάσεις ενεργοποίησης και προφίλ έκφρασης τόσο σε ανθρώπινους εγκεφάλους AD όσο και σε μοντέλα AD ποντικού [150]. Η ανάλυση μονοπατιού μεταγραφικών πειραμάτων ενός πυρήνα αποκάλυψε ότι τα μικρογλοιακά γονίδια που σχετίζονται κυρίως με την ανοσολογική απόκριση εκφράστηκαν διαφορετικά μεταξύ των ανθρώπινων εγκεφάλων AD και των υποκειμένων ελέγχου [142].

Επιπλέον, η μετάλλαξη στο TREM2, μια πρωτεΐνη της κυτταρικής επιφάνειας που εκφράζεται εκλεκτικά και σε μεγάλο βαθμό από μικρογλοία στον εγκέφαλο, έχει συσχετιστεί με τριπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης AD [151].Τα ολιγοδενδροκύτταρα προέρχονται από πρόδρομα κύτταρα (OPCs) που εντοπίζονται κυρίως στις κοιλιακές ζώνες του εγκεφάλου, από τον οποίο μεταναστεύουν κατά την ανάπτυξη, μέσω του οποίου γίνονται ώριμα ολιγοδενδροκύτταρα.

Αυτή η διαδικασία ξεκινά κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης και συνεχίζεται σε όλη τη ζωή [152]. Η κύρια λειτουργία των ολιγοδενδροκυττάρων είναι η δημιουργία περιβλήματος θεμελίνης, ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική νευρωνική μετάδοση των δυναμικών δράσης [153].

Κάτω από το περίβλημα της μυελίνης, στον μεσογονιδιακό προσωπικό χώρο, τα ολιγοδενδροκύτταρα δημιουργούν άμεσες συνδέσεις με άξονες μέσω μυελικών καναλιών πλούσιων σε κυτταροπλασμικά, στα οποία λαμβάνει χώρα μια αμφίδρομη κίνηση μακρομορίων μεταξύ των δύο κυττάρων [152,154,155].

Οι βλάβες στον σχηματισμό και τις λειτουργίες της μυελίνης έχουν επιπτώσεις σε αρκετές νευροαναπτυξιακές και νευροψυχιατρικές διαταραχές [156-160] και η ωρίμανση των OPC σε ολιγοδενδροκύτταρα επιταχύνεται από την απώλεια μυελίνης λόγω τραυματισμών, γήρανσης ή ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της AD [157]. σε μοριακό, κυτταρικό, οργανικό και σύστημα επίπεδο οργάνωσης [161].

Έχουν εντοπιστεί αρκετοί μορφολογικά διακριτοί υποτύποι αστροκυττάρων που πιθανώς αντιστοιχούν σε συγκεκριμένες λειτουργίες [162]. Πράγματι, υπάρχουν τόσο στη λευκή όσο και στη φαιά ουσία.

Τα αστροκύτταρα είναι βασικά συστατικά του BBB, ρυθμίζοντας έτσι την επικοινωνία μεταξύ του ΚΝΣ και της περιφέρειας [163]. Ελέγχουν το μικροπεριβάλλον του ΚΝΣ με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένου του ρυθμιστικού διαλύματος των εξωκυτταρικών ιόντων και του pH, της ρύθμισης της ροής του αίματος μέσω της απελευθέρωσης αγγειοδραστικών μορίων και της εκκαθάρισης των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) [164].

Τα αστροκύτταρα είναι συστατικά του λεγόμενου γλοιοκρινικού συστήματος, απελευθερώνοντας περίπου 200 μόρια, κυρίως νευροτροφικούς παράγοντες και ενεργειακά υποστρώματα, θεμελιώδη για τη διατήρηση των ομοιοστατικών λειτουργιών του ΚΝΣ [165].

Τα αστροκύτταρα ασκούν πρωταρχικούς ρόλους στη συναπτική μετάδοση και επεξεργασία πληροφοριών από νευρωνικά κυκλώματα. Έχει αποδειχθεί η ικανότητα ενός μεμονωμένου αστροκυττάρου να έρχεται σε επαφή με αρκετούς νευρώνες και να ρυθμίζει τη συναπτική μετάδοση ρυθμίζοντας τα επίπεδα νευροδιαβιβαστών στη συναπτική σχισμή [162,163]. Αρχικά ταξινομημένα ως OPC, τα συναντοκύτταρα είναι αστερικά κύτταρα, με μεγάλες διαδικαστικές δενδρώσεις που εκφράζουν συγκεκριμένα μια νέα τύπος πρωτεογλυκάνης θειικής χονδροϊτίνης [166].

Βρίσκονται τόσο στη λευκή όσο και στη φαιά ουσία και αλληλεπιδρούν με άλλους τύπους γλοιακών κυττάρων και νευρώνες. Τα συναντοκύτταρα επεκτείνουν τις διεργασίες κατά μήκος των περιβλημάτων μυελίνης για να έρθουν σε επαφή επίσης με τους παραγόνους και τους κόμβους του Ranvier. Επιπλέον, βρέθηκε να συμμετέχουν στο συναπτικό λίκνο, αλλά η συγκεκριμένη λειτουργία τους στις συνάψεις δεν έχει διευκρινιστεί ακόμη [167,168].

Δεδομένων των βασικών και πλειοτροπικών λειτουργιών που καθοδηγούνται από τα νευρογλοιακά κύτταρα, το ενδιαφέρον για τη συμμετοχή αυτών των κυττάρων στην παθοφυσιολογία αρκετών νευρολογικών και νευροψυχιατρικών διαταραχών έχει αυξηθεί εκθετικά τα τελευταία χρόνια [169].

Επιπρόσθετα, διαφορετικοί τύποι γλοιακών κυττάρων μπορούν να επικοινωνούν και να επηρεάζουν ο ένας τον φαινότυπο και τις λειτουργίες του άλλου. Ωστόσο, οι μηχανισμοί και οι επιπτώσεις αυτών των διασταυρούμενων συνομιλιών μόλις αρχίζουν να διασαφηνίζονται [124,170,171]. Παρακάτω επικεντρωνόμαστε στα στοιχεία που υποστηρίζουν τον ρόλο της διαταραχής της λειτουργίας των δαστροκυττάρων στην AD και στο πιθανό θεραπευτικό όφελος που θα μπορούσαν να έχουν οι προσεγγίσεις που στοχεύουν στην αποκατάστασή τους.

Ο ρόλος των αστροκυττάρων στην AD είναι δύσκολο να αποκρυπτογραφηθεί, κυρίως για δύο λόγους: πρώτον, τα αστροκύτταρα ασκούν μια τεράστια πληθώρα διαφορετικών λειτουργιών στο ΚΝΣ που δεν είναι εύκολο να διαχωριστούν, και δεύτερον, τα αστροκύτταρα ανταποκρίνονται σε οποιαδήποτε διαταραχή της ομοιόστασης του ΚΝΣ, που προκαλείται από τραυματισμούς ή ασθένειες, με ποικίλες αλλαγές σε δομικό, μεταγραφικό και λειτουργικό επίπεδο.

Επιπλέον, οι αλλοιώσεις είναι συγκεκριμένες για τον εντοπισμό των αστροκυττάρων και την προσβολή του ΚΝΣ, ακόμη και για τα διαφορετικά στάδια της νόσου [125,172-174]. Όσον αφορά την AD, τα μέχρι τώρα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν την παρουσία τόσο της νευρογλοιακής αντιδραστικότητας όσο και της ατροφυσίνης στα αρχικά στάδια της AD [97]. Επιπλέον, τα αστροκύτταρα κοντά σε αμυλοειδείς πλάκες παρουσιάζουν μεγαλύτερες μεταγραφικές αλλαγές από εκείνα που βρίσκονται μακριά από πλάκες [175].

Για να περιπλέξει την εικόνα, πρόσφατες ανθρώπινες μελέτες έδειξαν ότι οι μεταθανάτιοι εγκέφαλοι AD περιέχουν μειωμένη αναλογία νευροπροστατευτικών αστροκυττάρων, τα οποία σχετίζονται με την ανακύκλωση γλουταμικού και τη συναπτική σηματοδότηση, σε σύγκριση με τους ελέγχους [142].

Επιπλέον, η αντίληψη ότι τα αστροκύτταρα είναι ασθενικά στα τελικά στάδια της AD κερδίζει έδαφος. Ανεξάρτητα, τόσο τα αντιδραστικά όσο και τα ασθενικαστροκύτταρα λειτουργούν ακανόνιστα, συμβάλλοντας έτσι διαφορετικά στην επιδείνωση της νόσου μέσω νευρωνικής βλάβης και θανάτου [176].

Επομένως, η δυσκολία ανάπτυξης μιας φαρμακολογικής προσέγγισης που στοχεύει τα αστροκύτταρα αυξάνεται, καθώς ένα φάρμακο που κατευθύνεται σε υπερτροφικά αστροκύτταρα σε ένα συγκεκριμένο στάδιο AD θα μπορούσε να είναι επιζήμιο σε ένα άλλο στάδιο στο οποίο τα αστροκύτταρα είναι ατροφικά και αντίστροφα.

Επιπλέον, η ρύθμιση των αστροκυττάρων θα μπορούσε να επηρεάσει τη λειτουργία άλλων τύπων γλοιακών κυττάρων, εκτός από τους νευρώνες [177,178], αλλάζοντας τη φυσιολογική επικοινωνία μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων. Μια άλλη σημαντική πρόκληση που πρέπει να ξεπεραστεί κατά το σχεδιασμό μιας θεραπείας που απευθύνεται στον εγκέφαλο είναι η αναγκαιότητα να περάσει το BBB. Έχει αναφερθεί ότι μόνο το 5% από τα περίπου 7000 φάρμακα που ελέγχονται στη βάση δεδομένων Comprehensive MedicalChemistry εισέρχονται στο ΚΝΣ περνώντας το BBB [179,180].

Υπάρχει ένας αυξανόμενος αριθμός αναφορών που εξετάζουν το ρόλο των αστροκυττάρων στην AD, και έχουν προταθεί αρκετές προσεγγίσεις που στοχεύουν τα αστροκύτταρα (Εικόνα 1). Οι ακόλουθες ενότητες εξετάζουν τόσο in vitro όσο και in vivo στοιχεία που έχουν δημοσιευτεί τα τελευταία πέντε χρόνια και στοχεύουν φαρμακολογικά τα αστροκύτταρα σε μοντέλα AD (Πίνακας 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com