Υποδόρια μεθυλναλτρεξόνη για τη θεραπεία της δυσκοιλιότητας που προκαλείται από οπιοειδή σε ασθενείς με καρκίνο έναντι μη καρκινοπαθών: Ανάλυση μεταβλητών αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από δύο μελέτεςⅡ
Sep 12, 2023
Μέθοδοι
Σχεδιασμός Μελέτης
Δύο πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (302 [NCT00402038] και 4000[NCT00672477]) διενεργήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένη νόσο και OIC. Κάθε μελέτη έχει δημοσιευθεί προηγουμένως.29,31 Στη μελέτη 302, μια περίοδος διαλογής 5- ημερών ακολουθήθηκε από τυχαιοποίηση 1:1 ασθενών για να λάβουν ενέσεις SC μεθυλναλτρεξόνης 0,15 mg/kg ή εικονικό φάρμακο κάθε δεύτερη μέρα για 2 εβδομάδες .
Κάντε κλικ για να ανακουφιστείτε γρήγορα από τη δυσκοιλιότητα
Ασθενείς που είχαν<3 bowel movements not associated with rescue medication or intervention (e.g., enema) by day 8 were eligible for dose escalation to 0.30 mg/kg starting on day 9 at the discretion of the investigator. In study 4000, patients were randomized (1:1) to receive SC injections of methylnaltrexone based on body weight: 0.4 mL of methylnaltrexone (8 mg) or an equal volume of placebo for patients weighing 38 kg to <62 kg and 0.6 mL of methylnaltrexone (12 mg) or an equal volume of placebo for those weighing ≥62 kg every other day for a maximum of 7 doses for 14 days.
Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις μελέτες ήταν κατάλληλοι να εγγραφούν σε ανοιχτές μελέτες επέκτασης (μελέτη 302, NCT01367613, μελέτη 4000, NCT00672139). Οι ασθενείς που δεν συνέχισαν τις μελέτες επέκτασης επικοινώνησαν 30 ημέρες μετά την τελευταία δόση (μελέτη 302) ή είχαν επίσκεψη παρακολούθησης 15 έως 21 ημέρες μετά την τελευταία δόση (μελέτη 4000). Κατά τη διάρκεια των μελετών, η θεραπεία με καθαρτικά διάσωσης και κλύσματα δεν επιτρεπόταν εντός 4 ωρών πριν ή μετά τη χορήγηση του υπό μελέτη φαρμάκου, αλλά επιτρεπόταν διαφορετικά. Οι ασθενείς θα μπορούσαν να λάβουν δόσεις διάσωσης οπιοειδών όπως είναι απαραίτητο.
Ασθενείς
Ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης των 18 ετών με διάγνωση προχωρημένης νόσου, συμπεριλαμβανομένων τελικών ασθενειών όπως ο ανίατος καρκίνος και το σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου, με προσδόκιμο ζωής μεγαλύτερο ή ίσο με 1 μήνα ήταν επιλέξιμοι για εγγραφή στις μελέτες . Οι ασθενείς έπρεπε να λαμβάνουν οπιοειδή τακτικά για τη διαχείριση της δυσφορίας ή του πόνου για περισσότερο από ή ίσο με 2 εβδομάδες πριν από την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης και να λαμβάνουν ένα σταθερό σχήμα (που ορίζεται ως μη μείωση της δόσης μεγαλύτερη από ή ίση με 50 %· επιτρέπονταν αυξήσεις στη δόση) για περισσότερες από ή ίσες με 3 ημέρες πριν από την πρώτη δόση. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν OIC, που ορίζεται ως (1)<3 bowel movements during the previous week and no clinically significant laxation in the 24 hours before the first dose of the study drug or (2) no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug.
Για ασθενείς που έπαιρναν καθαρτικά, συμπεριλαμβανομένων μαλακτικών κοπράνων (π.χ. νατριούχο νάτριο), διεγερτικά (π.χ. σέννα και βισακοδύλιο) και ωσμωτικούς παράγοντες (π.χ. γάλα μαγνησίας, πολυαιθυλενογλυκόλη, λακτουλόζη και σορβιτόλη), το σχήμα έπρεπε να είναι σταθερό για Περισσότερο από ή ίσο με 3 ημέρες πριν από την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης και οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να συνεχίσουν αυτά τα καθαρτικά καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Οι ασθενείς αποκλείστηκαν εάν είχαν ιστορικό θεραπείας με μεθυλναλτρεξόνη, οποιαδήποτε διαδικασία ασθένειας που υποδηλώνει μηχανική απόφραξη του εντέρου, ενδείξεις πρόσκρουσης κοπράνων, ενεργό εκκολπωματίτιδα, οστομία κοπράνων και οποιαδήποτε πιθανή μη οπιοειδή αιτία δυσλειτουργίας του εντέρου, η οποία κατά τη γνώμη του ερευνητή μπορεί να ευθύνονται κυρίως για τη δυσκοιλιότητα. Επιπλέον, οι ασθενείς με χειρουργικά οξεία κοιλία δεν ήταν κατάλληλοι για τη μελέτη 302 και οι ασθενείς που έλαβαν αλκαλοειδή βίνκα (π.χ. βινκριστίνη, βινμπλαστίνη ή βινορελβίνη) κατά τη διάρκεια των 4 μηνών πριν από τον έλεγχο δεν ήταν κατάλληλοι για τη μελέτη 4000.
Εκτιμήσεις
Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν από αυτούς με ενεργό καρκίνο και αυτούς χωρίς καρκίνο. Για να φανεί ότι η μεθυλναλτρεξόνη λειτούργησε γρήγορα και για να προσδιοριστεί η χρονική σχέση μεταξύ χορήγησης φαρμάκου και ανταπόκρισης, επιλέχθηκαν τα ακόλουθα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας:
(1) το ποσοστό των ασθενών με RFL εντός 4 ωρών μετά από Μεγαλύτερη ή ίση με 2 από τις πρώτες 4 δόσεις.
(2) το ποσοστό των ασθενών με RFL εντός 4 ωρών μετά την πρώτη δόση.
(3) ο χρόνος μέχρι την πρώτη RFL που αξιολογήθηκε στις 4 ώρες και 24 ώρες.
(4) ο αριθμός των χαλαρώσεων εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης κατά την εβδομάδα 2.
(5) το ποσοστό των ασθενών με περισσότερες από ή ίσες με 3 κενώσεις του εντέρου χωρίς διάσωση την εβδομάδα και τις δύο εβδομάδες 1 και 2.
(6) το ποσοστό των ασθενών που χρησιμοποιούν καθαρτικά διάσωσης. και (
7) βαθμολογίες πόνου.
Ο εβδομαδιαίος αριθμός χαλαρώσεων ορίστηκε να λείπει για την εβδομάδα όπου η αξιολόγηση της κινητικότητας του εντέρου έλειπε για περισσότερες από 3 ημέρες. Τα τρέχοντα και τα χειρότερα επίπεδα πόνου αξιολογήθηκαν μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης και την ημέρα 7 και βαθμολογήθηκαν σε μια κλίμακα από 0 (καμία) έως 10 (χειρότερος δυνατός πόνος). Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν μια δόση του υπό μελέτη φαρμάκου και περιελάμβανε τη συχνότητα εμφάνισης, τη σοβαρότητα και τον τύπο των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ).
Όλα τα AE κωδικοποιήθηκαν σύμφωνα με το Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs έκδοση 6.0 (μελέτη 302) ή 14.0 (μελέτη 4000). Τα επείγοντα από τη θεραπεία ΑΕ (TEAE), τα σοβαρά TEAE και τα TEAE που οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της μελέτης συνοψίστηκαν συνολικά και σύμφωνα με τη σχέση τους με τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης.
Στατιστικές αναλύσεις
Τα δεδομένα συγκεντρώθηκαν και από τις δύο μελέτες και οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν από άτομα με ενεργό καρκίνο και άτομα χωρίς καρκίνο.Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν στο σετ ανάλυσης πρόθεσης για θεραπεία (ITT), το οποίο ορίστηκε ως ασθενείς που έλαβαν μεγαλύτερη ή ίση με 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης. Τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ chi-square για απόκριση RFL και χρήση καθαρτικών διάσωσης. Δοκιμές log-rank για το χρόνο έως την πρώτη απόκριση RFL που λογοκρίθηκε στις 48 ώρες ή την ώρα της επόμενης δόσης του φαρμάκου της μελέτης. και δοκιμές κατάταξης Wilcoxon για εβδομαδιαίο αριθμό χαλαρώσεων. Οι καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκαν για να συγκριθεί ο χρόνος έως την έναρξη της χαλάρωσης μεταξύ των θεραπειών για ασθενείς με καρκίνο και μη καρκινοπαθείς. Το ονομαστικό επίπεδο σημαντικότητας ήταν 0.05, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα
Φυσικό Βοτανικό Φάρμακο για την Ανακούφιση από τη Δυσκοιλιότητα-Σκιστάνο
Το Cistanche είναι ένα γένος παρασιτικών φυτών που ανήκει στην οικογένεια Orobanchaceae. Αυτά τα φυτά είναι γνωστά για τις φαρμακευτικές τους ιδιότητες και χρησιμοποιούνται στην Παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική (TCM) εδώ και αιώνες. Τα είδη Cistanche απαντώνται κυρίως σε άνυδρες και ερημικές περιοχές της Κίνας, της Μογγολίας και σε άλλα μέρη της Κεντρικής Ασίας. Τα φυτά Cistanche χαρακτηρίζονται από τους σαρκώδεις, κιτρινωπούς μίσχους τους και εκτιμώνται ιδιαίτερα για τα πιθανά οφέλη για την υγεία τους. Στο TCM, το Cistanche πιστεύεται ότι έχει τονωτικές ιδιότητες και χρησιμοποιείται συνήθως για τη θρέψη των νεφρών, την ενίσχυση της ζωτικότητας και την υποστήριξη της σεξουαλικής λειτουργίας. Χρησιμοποιείται επίσης για την αντιμετώπιση ζητημάτων που σχετίζονται με τη γήρανση, την κούραση και τη γενική ευεξία. Ενώ το Cistanche έχει μακρά ιστορία χρήσης στην παραδοσιακή ιατρική, η επιστημονική έρευνα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του είναι συνεχής και περιορισμένη. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι περιέχει διάφορες βιοδραστικές ενώσεις όπως φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, ιριδοειδή, λιγνάνες και πολυσακχαρίτες, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στις φαρμακευτικές του επιδράσεις.
Wecistanche'sσκόνη cistanche, δισκία cistanche, κάψουλες cistanche, και άλλα προϊόντα αναπτύσσονται χρησιμοποιώνταςέρημοςκιστανάκιως πρώτες ύλες, που όλες έχουν καλή επίδραση στην ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα. Ο συγκεκριμένος μηχανισμός είναι ο εξής: Το Cistanche πιστεύεται ότι έχει πιθανά οφέλη για την ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα με βάση την παραδοσιακή χρήση του και ορισμένες ενώσεις που περιέχει. Ενώ η επιστημονική έρευνα ειδικά για την επίδραση του Cistanche στη δυσκοιλιότητα είναι περιορισμένη, πιστεύεται ότι έχει πολλαπλούς μηχανισμούς που μπορεί να συμβάλλουν στη δυνατότητά του να ανακουφίσει τη δυσκοιλιότητα. Υπακτικό αποτέλεσμα:Cistancheέχει χρησιμοποιηθεί από καιρό στην Παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική ως θεραπεία για τη δυσκοιλιότητα. Πιστεύεται ότι έχει ένα ήπιο καθαρτικό αποτέλεσμα, το οποίο μπορεί να βοηθήσει στην προώθηση των κινήσεων του εντέρου και να προκαλέσει δυσκοιλιότητα. Αυτή η επίδραση μπορεί να αποδοθεί σε διάφορες ενώσεις που βρίσκονται στο Cistanche, όπως οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες και οι πολυσακχαρίτες. Ενυδάτωση των εντέρων: Με βάση την παραδοσιακή χρήση, το Cistanche θεωρείται ότι έχει ενυδατικές ιδιότητες, στοχεύοντας συγκεκριμένα στα έντερα. Η προώθηση της ενυδάτωσης και της λίπανσης των εντέρων μπορεί να βοηθήσει να μαλακώσουν τα εργαλεία και να διευκολύνουν τη διέλευση, ανακουφίζοντας έτσι τη δυσκοιλιότητα. Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα: Η δυσκοιλιότητα μπορεί μερικές φορές να σχετίζεται με φλεγμονή στο πεπτικό σύστημα. Το Cistanche περιέχει ορισμένες ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των φαινυλαιθανοειδών γλυκοσιδίων και λιγνάνων, που πιστεύεται ότι έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Μειώνοντας τη φλεγμονή στα έντερα, μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της κανονικότητας των κινήσεων του εντέρου και στην ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα.