Διακοπή της προστασίας των νεφρών στους ηλικιωμένους μετά από οξεία νεφρική βλάβη: Σκεφτείτε τη θνησιμότητα

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)προβλέπεται να γίνει η πέμπτη πιο κοινή αιτία θανάτου παγκοσμίως μέχρι το 2040. Αυτό δείχνει ένα βασικόσυνέπεια της ΧΝΝ, i.e. πρόωρη θνησιμότητα. Απόνεφροπροστατευτικά φάρμακαόπωςσύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνηςΟι αναστολείς (RAS) και οι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) μειώνουν τη σπειραματική υπερδιήθηση, μπορεί να διακοπούν μετά από ένα επεισόδιοοξεία νεφρική βλάβη(ΑΚΙ). Αυτό μπορεί θεωρητικά να τροποποιήσει τους κινδύνους επακόλουθων συμβάντων, που κυμαίνονται από την υπερκαλιαιμία έως την εξέλιξη της ΧΝΝ έως τα καρδιαγγειακά συμβάντα, αλλά τα στοιχεία μέχρι στιγμής ήταν ασυνεπή. Οι Roemer et al. έχουν πλέον αντιμετωπίσει τις ελλείψεις προηγούμενων μελετών. Σε έναν πληθυσμό κυρίως ηλικιωμένων (διάμεση ηλικία 78 ετών) επικρατούντες χρήστες αναστολέων RAS με ένδειξη για αυτή τη θεραπεία και οι οποίοι επέζησαν για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την έξοδο μετά από νοσηλεία που χαρακτηρίζεται από μέτρια έως σοβαρή AKI, περίπου το 50% είχε σταματήσει τον αποκλεισμό του RAS στους 3 μήνες. Η διακοπή του αποκλεισμού του RAS συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο πρωτογενούς σύνθετης έκβασης θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου, εκ των οποίων η μεγάλη πλειοψηφία (80%) των συμβάντων ήταν θάνατοι. Αντίθετα, ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μειώθηκε και ο κίνδυνος γιαεπανέλαβε το ΑΚΙ, Πρόοδος ΧΝΝ, ή η νοσηλεία σε καρδιακή ανεπάρκεια παρέμεινε αμετάβλητη σε ασθενείς που διέκοψαν τους αναστολείς RAS. Αυτά τα ευρήματα απαιτούν μια επαναξιολόγηση της πρακτικής της μακροπρόθεσμης διακοπής των αναστολέων RAS μετά από AKI και υποδηλώνουν ότι απαιτούνται μελέτες σχετικά με παρόμοιες πρακτικές για τους αναστολείς SGLT2.

Λέξεις-κλειδιά: οξεία νεφρική βλάβη, χρόνια νεφρική νόσος, ηλικιωμένοι, υπερκαλιαιμία, θνησιμότητα, αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης

ΠΟΣΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΔΟΥΛΕΨΕΙ ΤΟ CISTANCHE;

Χρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) προβλέπεται να γίνει η πέμπτη πιο κοινή αιτία θανάτου μέχρι το 2040 και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου πριν από το τέλος του αιώνα σε χώρες με μεγάλο προσδόκιμο ζωής [1, 2]. Αυτό δείχνει μια βασική συνέπεια της ΧΝΝ, δηλαδή την πρόωρη θνησιμότητα. Οι υγειονομικές αρχές αξιολογούν κυρίως την επιβάρυνση της ΧΝΝ ως ανάγκηαντικατάσταση νεφρού η βιασμός(KRT), αλλά η πρόωρη θνησιμότητα είναι πιο συχνή έκβαση από την KRT σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με ΧΝΝ και παραμένει εξαιρετικά υψηλή στους ασθενείς σε KRT, με αποτέλεσμα τη μείωση του προσδόκιμου ζωής έως και 70% (δηλ. 40 χρόνια) για τους νεότερους ασθενείς στην αιμοκάθαρση [3-5]. Επομένως, η θεραπευτική παρέμβαση θα πρέπει να στοχεύει τόσο στη μείωση της θνησιμότητας όσο και στην καθυστέρηση ή στην αποφυγή της ανάγκης για KRT. Αυτοί οι στόχοι ισχύουν και για τους ηλικιωμένους, καθώς η απόλυτη αύξηση του κινδύνου θανάτου σχετίζεται με έναν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 is several-fold higher in those >75 years of age than in younger individuals [6]. However, the elderly may be more prone to de-prescribing for reasons ranging from efforts to simplify therapy and decrease the pill burden to perceived safety concerns, especially after certain events such as hyperkalemia or acute kidney injury (AKI) episodes. It is thus key to understand the potential consequences of deprescribing nephroprotective drugs, such as renin-angiotensin system (RAS) blockers or sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitors, especially in the elderly Under some circumstances, RAS blockade may be temporarily withheld. Thus, according to the British Society for Heart Failure and the Renal Association, among patients with reduced left ventricular ejection fraction, with intercurrent illness, there is no evidence that stopping RAS blockade is beneficial, but if potassium increases above 6.0 mmol/L or creatinine increases >30%, ο αποκλεισμός RAS θα πρέπει να ανασταλεί προσωρινά [7]. Η λέξη κλειδί εδώ είναι «προσωρινά».

FIGURE 1: Incidence per 100 patient-years of individual events during follow-up in the study population. Incidence for individual events in the primary outcome was estimated from data from Janse et al. [8] on the overall incidence of the primary outcome (21.8/100 patient-years) and the event distribution within the primary outcome (4489 deaths, 591 myocardial infarctions, 553 strokes). Note the large contribution of deaths to the primary outcome. The figure is color-coded. Red represents events that were more common in patients who stopped the RAS blockade for >3 μήνες μετά το AKI σε σχέση με τους ασθενείς που συνέχισαν τον αποκλεισμό του RAS. Το μαύρο αντιπροσωπεύει γεγονότα για τα οποία δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων και το πράσινο αντιπροσωπεύει γεγονότα λιγότερο κοινά μεταξύ εκείνων που σταμάτησαν τον αποκλεισμό του RAS.

Σε αυτό το τεύχος του CKJ, οι Roemer et al. αναφορά σχετικά με τη συσχέτιση με τα αποτελέσματα της διακοπής των αναστολέων RAS μετά από επεισόδιο νοσηλείας που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη μέτριας έως σοβαρής ΑΚΙ στη βάση δεδομένων CREAtinine Measurements (SCREAM) της Στοκχόλμης [8, 9]. Οι συμμετέχοντες ήταν επικρατείς χρήστες αναστολέων RAS που είχαν ένδειξη για αυτή τη θεραπεία και επέζησαν για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την έξοδο τους. Επομένως, η μελέτη δεν εξετάζει την οξεία επίδραση της διακοπής των αναστολέων RAS κατά τη διάρκεια της νοσηλείας ή λίγο αργότερα. Οι συμμετέχοντες ήταν ως επί το πλείστον ηλικιωμένοι (διάμεση ηλικία 78 ετών) και το 60% είχε αρχικό eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Data were collected between 2007 and 2018, i.e. before the era of widespread use of SGLT2 inhibitors. Roughly 50% of patients had stopped RAS blockade at 3 months. Thus the study does not address the impact of short-term discontinuation of RAS blockers during hospitalization, but a more prolonged discontinuation, persisting 3 months after the event. Stopping RAS blockade was associated with an increased risk of the primary composite outcome of death, myocardial infarction, and stroke, a similar risk of recurrent AKI, hospitalization for heart failure or CKD progression, and a lower risk of hyperkalaemia ≥5.5 mmol/L. The risk for the primary outcome may be even higher for patients who had not reinitiated the RAS blockade 6 months after the AKI episode. The incidence of the primary outcome as well as of heart failure hospitalization increased steeply for the first few months of follow-up. However, the risk curves for the primary endpoint are separated over the first year and then run parallel to each other. This may suggest that the RAS blockade should be reinitiated as soon as possible after the AKI episode if not already initiated by 3 months, as the difference in events between RAS blockers or no RAS blockers becomes apparent during the first few months after hospitalization. The incidence rate of the primary study outcome was 20/100 person-years among patients who continued the RAS blockade and 25/100 person-years among those who stopped the RAS blockade. However, 80% of the events in the primary composite outcome were death (Figure 1).

Όπως συζητούν οι συγγραφείς, προηγούμενες μελέτες με διαφορετικούς σχεδιασμούς και χαρακτηριστικά πληθυσμού έχουν αναφέρει αντιφατικά αποτελέσματα για τον κίνδυνο νοσηλείας σε καρδιακή ανεπάρκεια, υποτροπιάζουσας ΑΚΙ και εξέλιξης της ΧΝΝ [10-14]. Ωστόσο, όλοι συμφωνούν στον αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε έναν ασθενή στον οποίο ο αποκλεισμός του RAS έχει σταματήσει, με μόνη εξαίρεση το σουηδικό σκέλος μιας από τις μελέτες που αντιστοιχεί σε παλαιότερη (2006–2011) ομάδα της Στοκχόλμης [11] και Έτσι αυτός ο πληθυσμός αντιπροσωπεύεται καλύτερα από τον πληθυσμό που αναφέρεται από τους Roemer et al. Έτσι, ένας αυξημένος κίνδυνος θανάτου είναι μια σταθερή συσχέτιση της διακοπής του αποκλεισμού του RAS και της μείωσης του AKI σε διαφορετικούς πληθυσμούς και για διαφορετικούς σχεδιασμούς μελέτης. Αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης συνεπή με αυτά που παρατηρήθηκαν μετά τη διακοπή του αποκλεισμού του RAS λόγω υπερκαλιαιμίας [15]. Η λευκωματουρία αξίζει ένα συγκεκριμένο σχόλιο, καθώς εγείρει ερωτήματα σχετικά με τον τρόπο ολοκλήρωσης της αξιολόγησης καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτόν τον πληθυσμό. Σε μια προηγούμενη αναφορά από τη βάση δεδομένων SCREAM, γίνεται σαφές ότι η ΧΝΝ υποδιαγιγνώσκεται στη Σουηδία, καθώς μόνο το 20% των ασθενών που πληρούσαν και το χαμηλό eGFR (<60 mL/min/1.73 m2) and the temporal criterion (>3 months) for CKD had a diagnosis of CKD in their electronic health records [16, 17]. This under diagnosis had potential consequences for health, as CKD patients lacking a CKD diagnosis were more frequently prescribed nephrotoxic medications [16]. In the current report, ∼25% of participants had a RAS blockade indication for albuminuria. However, urinary albumin: creatinine ratio values were missing in 74%, suggesting further underdiagnosis of CKD; if albuminuria is assessed, CKD cannot be diagnosed based on albuminuria criteria. This is striking for a high cardiovascular-risk population based on age and the prevalence of hypertension (91%), diabetes (54%), and cardiovascular disease (>54%). Θα πρέπει να αναμένονται σημαντικές αλλαγές στην περίθαλψη των ασθενών στην περιοχή της Στοκχόλμης τα επόμενα χρόνια, καθώς τόσο η λευκωματουρία όσο και το eGFR απαιτούνται για τη σωστή αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας του 2021 για την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων στην κλινική πράξη [18]. Θα έχει ενδιαφέρον να παρακολουθείται η αποδοχή της κατευθυντήριας γραμμής και ο αντίκτυπός της στη διαθεσιμότητα των τιμών λευκωματουρίας στα ηλεκτρονικά αρχεία υγείας.

Η παρούσα μελέτη προσφέρει διδάγματα που πρέπει να αντληθούν για τους αναστολείς SGLT2. Όσον αφορά τους αναστολείς RAS, οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν επίσης το eGFR κατά την έναρξη [19]. Η μείωση της υπερδιήθησης είναι μέρος του μηχανισμού προστασίας των νεφρών. Έτσι, οι γιατροί μπορεί να αισθάνονται την τάση να σταματήσουν τους αναστολείς SGLT2 μετά από ένα επεισόδιο AKI, ακόμη και όταν η επίπτωση της AKI σε μεγάλες δοκιμές αναστολέων SGLT2 ήταν ακόμη χαμηλότερη από ό,τι σε ασθενείς με εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η συνταγογράφηση της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με οξεία νόσο του κορωνοϊού 2019 (COVID{-19) συσχετίστηκε με αριθμητική μείωση του κινδύνου για AKI σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [αναλογία κινδύνου 0. 65 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,38–1,10)], αν και η δοκιμή δεν τροφοδοτήθηκε για την ανίχνευση διαφορών [20]. Πράγματι, ο μηχανισμός προστασίας των νεφρών από αναστολείς SGLT2 θα ήταν συνεπής με την προστασία των νεφρών σε αυτό το πλαίσιο [21]. Επομένως, δεν υπάρχει σαφής λόγος ασφάλειας για τη διακοπή των αναστολέων SGLT2 κατά τη διάρκεια της AKI, αλλά εάν αυτό γίνεται με βάση την αποτελεσματικότητα ή τις ανησυχίες σχετικά με τον αριθμό των χαπιών, θα πρέπει να ξαναρχίσουν στη συνέχεια. Η κλινική πρακτική θα πρέπει να παρακολουθείται και εάν, όπως φαίνεται από τους Roemer et al. για τους αναστολείς RAS, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών δεν επανεκκινείται με αναστολείς SGLT2, τότε θα πρέπει να αξιολογηθεί ο αντίκτυπος στα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.

Συμπερασματικά, ο μεγαλύτερος αντίκτυπος της μακροχρόνιας απογραφής του αποκλεισμού RAS σε ηλικιωμένους μετά τη νοσηλεία που χαρακτηρίζεται από AKI φαίνεται να είναι ο αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου, κυρίως λόγω αυξημένου κινδύνου θανάτου. Αυτός ο αυξημένος κίνδυνος είναι εμφανής τους πρώτους μήνες μετά τη διακοπή του αποκλεισμού του RAS. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να επηρεάσουν την κλινική πρακτική και επιπλέον μπορεί να καθοδηγήσουν την έρευνα για τις συνέπειες της διακοπής των αναστολέων SGLT2 μετά από AKI σε παρόμοιο πληθυσμό.

ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ

Η χρηματοδότηση παρασχέθηκε από το FIS/Fondos FEDER (PI18/01 366, PI19/00 588, PI19/00 815, DTS18/00 032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18 /00 064 και PERSTIGAN AC18/00 071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIF }CM, πρόγραμμα RICORS στο RICORS2040 (RD21/0005/0001).

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Η AO έχει λάβει επιχορηγήσεις από τη Sanofi και αμοιβές συμβούλων ή ομιλητών ή ταξιδιωτική υποστήριξη από τις Advicciene, Astellas, AstraZeneca, Amicus, Amgen, Fresenius Medical Care, GlaxoSmithKline, Bayer, Sanofi-Genzyme, Menarini, Kyowa Kirin, Alexion, Idorsia, Chiesi, Otsu Novo Nordisk, και Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma και είναι Διευθυντής του Catedra Mundipharma-UAM για τη διαβητική νεφρική νόσο και του Catedra AstraZeneca-UAM για τη χρόνια νεφρική νόσο και τους ηλεκτρολύτες. Ο AO είναι ο αρχισυντάκτης του CKJ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Foreman KJ, Marquez Ν, Dolgert Α et al. Πρόβλεψη προσδόκιμου ζωής, χαμένων ετών ζωής και θνησιμότητας για όλες τις αιτίες και αιτίες για 250 αιτίες θανάτου: αναφορά και εναλλακτικά σενάρια για 2016-40 για 195 χώρες και περιοχές. Lancet 2018; 392: 2052–2090

2. Ortiz A, Sanchez-Niño MD, Crespo-Barrio M et al. Σχόλιο της Ισπανικής Νεφρολογικής Εταιρείας (SENEFRO) στην έκθεση Ισπανίας GBD 2016: η διατήρηση της χρόνιας νεφρικής νόσου μακριά από τα μάτια των υγειονομικών αρχών απλώς θα μεγεθύνει το πρόβλημα. Nefrologia (Engl Ed) 2019; 39: 29–34

3. Ortiz A, Covic A, Fliser D et al. Επιδημιολογία, συνεισφέροντες και κλινικές δοκιμές του κινδύνου θνησιμότητας στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Lancet 2014; 383: 1831–1843

4. Kramer Α, Boenink R, Stel VS et al. Η Ετήσια Έκθεση Μητρώου ERA-EDTA 2018: περίληψη. Clin Kidney J 2020; 14: 107–123

5. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), European Kidney Patients' Federation (EKPF), Fed eración Nacional de Asociaciones para la Luca Contra las Enfermedades del Riñón (ALCER), Fundación RenalTiloÍlÍlái Διερεύνηση του γεγονότος (REDINREN), Resultados en Salud 2040 (RICORS2040), συμβούλιο Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO), συμβούλιο Sociedad Española de Trasplante (SET), Organización Nacional de Trasplantes (ONT). RICORS2040: η ανάγκη για συνεργατική έρευνα στη χρόνια νεφρική νόσο. Clin Kidney J 2021; https://doi.org/10.1093/ckj/sfab170

6. Hallan SI, Matsushita K, Sang Υ, et αϊ. Ηλικία και συσχέτιση των μετρήσεων των νεφρών με θνησιμότητα και νεφρική νόσο τελικού σταδίου. JAMA 2012; 308: 2349–2360

7. Clark AL, Kalra PR, Petrie MC et al. Αλλαγή στη νεφρική λειτουργία που σχετίζεται με τη φαρμακευτική θεραπεία στην καρδιακή ανεπάρκεια: εθνική καθοδήγηση. Καρδιά 2019; 105: 904–910

8. Janse RJ, Fu EL, Clase CM et al. Διακοπή έναντι συνέχισης των αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης μετά από οξεία νεφρική βλάβη και ανεπιθύμητες κλινικές εκβάσεις. μια μελέτη παρατήρησης από δεδομένα συνήθους φροντίδας. Clin Kidney J 2022; https://doi.org/10. 1093/ckj/sfac003

9. Runesson B, Gasparini Α, Qureshi AR et al. Το έργο Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM): επισκόπηση πρωτοκόλλου και περιφερειακή αντιπροσωπευτικότητα. Clin Kidney J 2016; 9: 119–127 10. Brar S, Ye F, James MT, et al. Συσχέτιση χρήσης αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης ή αναστολέα υποδοχέα αγγειοτενσίνης με αποτελέσματα μετά από οξεία νεφρική βλάβη. JAMA Intern Med. 2018; 178: 1681–1690