Αναστολείς συμμεταφορέων γλυκόζης νατρίου-2: Επίκεντρο στις ευνοϊκές επιδράσεις στα κλινικά αποτελέσματα πέρα ​​από τον διαβήτη Ⅲ

10. Ανεπιθύμητες Επιδράσεις

Αναστολή SGLT 2ή απουσία μπορεί επίσης να έχει σημαντικούς κινδύνους. Τα ποντίκια που δεν είχαν SGLT2 είχαν καλύτερο έλεγχο του διαβήτη από τα μάρτυρες άγριου τύπου, αλλά είχαν απίστευτα αυξημένη θνησιμότητα και ποσοστό μόλυνσης. Αυτό ήταν ανάλογο με την απώλεια γονιδίου. οι ετεροζυγώτες είχαν πιο ευνοϊκή έκβαση από τους ομοζυγώτες. Υπήρξαν επίσης αυξημένες απώλειες μαγνησίου και ασβεστίου από τα ούρα σε αυτά τα ποντίκια με γλυκό ούρα και κάποια τάση προς αυξημένη απέκκριση φωσφορικών αλάτων [142]. Η διαφορά μεταξύ της έκβασης αυτών των ποντικών και των ασθενών με αναστολή SGLT2 είναι εντυπωσιακή. Ωστόσο, αυτά τα ποντίκια έχουν πολύ καλά αποτελέσματα εκτός και αν τους χορηγήθηκε στρεπτοζοτοκίνη για να τους κάνει διαβητικούς. Αυτή η κατάσταση δεν είναι συγκρίσιμη μεδιαβήτης τύπου 2. Τα ομόζυγα ποντίκια απέκκρισαν τεράστια ποσότητα ούρων και γλυκόζης. Μια τέτοια πρόκληση για την ομοιόσταση προφανώς δεν μπορεί να διατηρηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Στον άνθρωπο, υπάρχουν πολύ λίγες επικίνδυνες για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες, με αφυδάτωση [40],διαβητική κετοξέωση(συχνά ευγλυκαιμικό),κίνδυνος ακρωτηριασμού, οι λοιμώξεις του ουρογεννητικού συστήματος και τα κατάγματα είναι τα πιο εμφανή.

ΠΟΣΟ ΧΡΟΝΟΣ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΕΡΓΑΣΕΙ ΤΟ CISTANCHE ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ;

Το SGLT2 αυξάνει τοσυγκέντρωση κετονικών σωμάτωνκαι μπορεί να οδηγήσει σεευγλυκαιμική διαβητική κετοξέωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν έλλειψη αρκετής ινσουλίνης στο σύστημα [143]). Καθώς αυτό δεν συμβαίνει σε μη διαβητικούς ασθενείς, δεν έχει αναφερθεί περιστατικό κετοξέωσης σε αυτόν τον πληθυσμό [10]. Εκτός από τους γνωστούς κινδύνους, υπάρχει μια ακόμη, πιθανώς υποαναφερθείσα, παρενέργεια της κετοξέωσης: μπορεί να προκαλέσει αρρυθμίες. Ωστόσο, αυτό μάλλον αντιτίθεται από τη μειωμένη συμπαθητική δραστηριότητα που προκύπτει απόθεραπεία με γλιφλοζίνες. Μια πολύ εμπεριστατωμένη ανασκόπηση σχετικά με αυτό το θέμα δημοσιεύθηκε πρόσφατα [144]. Μια ανασκόπηση των αναφορών στο σύστημα αναφοράς ανεπιθύμητων συμβάντων της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων αποκάλυψε λιγότερεςκολπική μαρμαρυγήσυμβάντα σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς SGLT2 σε σύγκριση με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα [145].

Ουρογεννητικές λοιμώξειςείναι πιο συχνές σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς SGLT2, κάτι που δεν προκαλεί έκπληξη [38,41,42,146]. Υπάρχουν λίγες μελέτες που δεν ανέφεραν αυτήν την παρενέργεια. Είναι επίσης σημαντικά πιο συχνά σε μη διαβητικούς ασθενείς [10]. Ωστόσο, αυτά είναι συνήθως απλά και κυρίως μεμονωμένα επεισόδια [147,148]. Υπάρχει επίσης μια ανησυχία για την ομοιόσταση των οστών. Ο αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων βρέθηκε να είναι σημαντικός μετά από περισσότερες κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων SGLT2 [53]. Ωστόσο, στις περισσότερες μεγάλες μελέτες, δεν αναφέρθηκε αύξηση στα κατάγματα. Οι μετα-αναλύσεις δεν είναι εντελώς πειστικές. Ένας από αυτούς βρήκε σημαντική αύξηση στα κατάγματα μετά την καναγλιφλοζίνη [149]. μια πιο πρόσφατη μελέτη δεν βρήκε καμία στατιστική σημασία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [150].

Ο υψηλότερος κίνδυνος ακρωτηριασμού των άκρων που αναφέρθηκε στη μελέτη CANVAS [5] προκάλεσε ανησυχία. Ωστόσο, οι περισσότερες μεγάλες μελέτες δεν βρήκαν αυξημένο κίνδυνο και μια πρόσφατη μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε καμία αύξηση στους ακρωτηριασμούς σε μια συνδυασμένη κοόρτη 63.716 ασθενών [151]. Αυτά τα στοιχεία ήταν συνεπή σε διαφορετικούς τύπους αναστολέων SGLT2, πληθυσμούς αναφοράς και διάρκεια χρήσης θεραπείας. Σε μια ανάλυση που περιλαμβάνει το πρόγραμμα CANVAS και τις δοκιμές CREDENCE, το ιστορικό προηγούμενου ακρωτηριασμού ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας μελλοντικού ακρωτηριασμού [152]. Συνεπώς, η συσχέτιση με τη θεραπεία δεν ήταν απαραίτητα αιτιολογική. Από την άλλη πλευρά, διαπιστώθηκε μειωμένη ανάρρωση από ισχαιμία του οπίσθιου άκρου σε πειραματικούς διαβητικούς ποντικούς που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη [69], επομένως αυτός ο κίνδυνος χρειάζεται συνεχή επαγρύπνηση και περισσότερη πειραματική έρευνα.

Μερικά ενδιαφέροντα και μη διαισθητικά ευρήματα αναφέρθηκαν όταν οι γλιφλοζίνες συνδυάστηκαν με προπόνηση και άλλες τροποποιήσεις του τρόπου ζωής. Η δαπαγλιφλοζίνη αμβλύνει τη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη που προκαλείται από την άσκηση αντοχής [153]. Η επίδραση της διατροφικής συμβουλευτικής παρεμποδίστηκε επίσης από το ίδιο φάρμακο [154]. Από την άλλη πλευρά, σε μια άλλη μελέτη, η εντατική άσκηση + δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη λιπώδη μάζα του κορμού [155]. Ωστόσο, οι μάρτυρες έλαβαν μόνο θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και δεν υπήρξε έλεγχος με προπόνηση χωρίς θεραπεία.

Οι περιγραφόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν πολυάριθμες και δεν ήταν αρκετά σοβαρές ώστε να καταργήσουν τα ευεργετικά αποτελέσματα στις μελέτες που αναφέρθηκαν παραπάνω.

11. Συμπεράσματα

Οι γλιφλοζίνες μειώνουν την ποσότητα αλατιού και νερού στο σώμα, γεγονός που μειώνει τον φόρτο εργασίας της καρδιάς. Η αυξημένη διαθεσιμότητα κετονικών σωμάτων και η αλλαγή της κατανάλωσης ενέργειας από τη γλυκόζη σε άλλες πηγές βελτιώνει τη διατροφή του. οφόρτο εργασίας των νεφρώνμειώνεται επίσης καθώς η υπερδιήθηση καταργείται και η επαναρρόφηση νατρίου και γλυκόζης είναι χαμηλότερη, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένες ενεργειακές απαιτήσεις. Και τα δύο όργανα επωφελούνται από τη βελτίωση της ροής του αίματος και την καλύτερη παροχή οξυγόνου με αυξημένο αιματοκρίτη. Η καλύτερη λειτουργία των μιτοχονδρίων συμβάλλει επίσης στην καλύτερη χρήση ενέργειας και οξυγόνου στα κύτταρα. Η μειωμένη συμπαθητική δραστηριότητα μπορεί να συμβάλλει σημαντικά και στα δύοοφέλη για τα νεφρά και την καρδιά. Αυτές οι επιδράσεις είναι γρήγορες και μπορεί εν μέρει να εξηγούν τις ευεργετικές επιδράσεις που παρατηρούνται κατά τη βραχυπρόθεσμη παρακολούθηση.

Η βελτιωμένη αντιστάθμιση του διαβήτη ή της αρτηριακής πίεσης πιθανώς σχετίζεται με καλύτερα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα μετά την αναστολή του SGLT2. Επιπλέον, οι γλιφλοζίνες θα μπορούσαν επίσης να ανακουφίσουν το βάρος του «οικονομικού γονότυπου» [156]. Λιγότερες θερμίδες και αλάτι είναι διαθέσιμα για τον οργανισμό, ακόμη και χωρίς αλλαγή στις διατροφικές συνήθειες. Αυτό το αποτέλεσμα διαφέρει από αυτό μιας δίαιτας χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες, επειδή οι γλιφλοζίνες βοηθούν στην απέκκριση όχι μόνο της γλυκόζης που προσλαμβάνεται, αλλά και της γλυκόζης που προέρχεται από άλλους τύπους θρεπτικών ουσιών και τη γλυκονεογένεση. Η αυξημένη λιπόλυση του λευκού λίπους έχει επιπλέον οφέλη για άλλα όργανα, όπως το συκώτι. Μια απλοποιημένη γραφική περίληψη των ευεργετικών επιδράσεων των αναστολέων SGLT2 παρέχεται στο Σχήμα 1.

Εικόνα 1. Ευεργετικές επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 στους νεφρούς, το καρδιαγγειακό σύστημα και το ήπαρ.

Δεν είναι προφανές εάν καθεμία από τις μεταβολικές αλλαγές που περιγράφονται παραπάνω συμβάλλει στην ευεργετική επίδραση και σε ποιο βαθμό. Η μειωμένη φλεγμονή και η αθηροσκλήρωση πιθανότατα θα προσδώσουν ακόμη περισσότερα οφέλη όταν είναι διαθέσιμη μακροχρόνια παρακολούθηση. Ωστόσο, ο μακροπρόθεσμος κίνδυνος καταγμάτων μπορεί επίσης να αυξηθεί. Όπως συμβαίνει με όλα τα νέα φάρμακα, είναι απαραίτητη η ενδελεχής και υπεύθυνη παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι αναστολείς SGLT2 έχουν προσελκύσει τεράστιο ενδιαφέρον, το οποίο πιθανώς βρίσκεται στο αποκορύφωμά του επί του παρόντος. Τα πολλά ευεργετικά τους αποτελέσματα βελτιώνουν το οπλοστάσιό μας ενάντια στο βάρος των ασθενειών του πολιτισμού. Εάν οι παρενέργειες ελέγχονται προσεκτικά και ελέγχονται, τα οφέλη τους είναι τεράστια. Καθώς κάθε λειτουργικός ανθρώπινος νεφρός φιλτράρει τη γλυκόζη, τα άτομα χωρίς διαβήτη μπορούν επίσης να επωφεληθούν από την επίδραση αυτής της ομάδας φαρμάκων, όπως έχει αποδειχθεί επανειλημμένα.

Συνεισφορές συγγραφέα: V. ˇC.C. και ο ΟΖ σχεδίασαν εξίσου την εργασία, άντλησαν πληροφορίες από τα διαθέσιμα στοιχεία και τα αξιολόγησαν ως προς τη συνάφεια με το έγγραφο. V. ˇC.C. έγραψε το χαρτί. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα έλαβε χρηματοδότηση από το Ερευνητικό Έργο Γενικού Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου RVO-VFN64165.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων που να σχετίζεται με το περιεχόμενο αυτής της εργασίας.