Σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Φυσικά επίκτητη ανοσία έναντι ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο, επαναμολύνσεις έναντι εκρηκτικών λοιμώξεων: Μια αναδρομική μελέτη κοόρτης

Ιστορικό.

Η μείωση της προστασίας έναντι της μόλυνσης με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) που παρέχεται από 2 δόσεις του εμβολίου BNT162b2 ξεκινά λίγο μετά τον εμβολιασμό και γίνεται ουσιαστικός εντός 4 μηνών. Με αυτό, ο αντίκτυπος της προηγούμενης μόλυνσης στην επαναμόλυνση του SARS-CoV-2 είναι ασαφής. Ως εκ τούτου, εξετάσαμε τη μακροπρόθεσμη προστασία της φυσικά επίκτητης ανοσίας (προστασία που παρέχεται από προηγούμενη μόλυνση) σε σύγκριση με την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο.

Η μακροπρόθεσμη προστατευτική επίδραση της ανοσίας σημαίνει ότι όταν το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα δημιουργεί μια ανοσολογική απόκριση σε μια συγκεκριμένη ασθένεια ή παθογόνο, δηλαδή μπορεί να το αναγνωρίσει και να το επιτεθεί, το ανοσοποιητικό σύστημα θα αφήσει τα αντίστοιχα κύτταρα μνήμης του ανοσοποιητικού μετά από αυτή την απόκριση. Αυτά τα κύτταρα μνήμης του ανοσοποιητικού μπορούν να επιβιώσουν στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα, έτοιμα να επιτεθούν ξανά στο ίδιο παθογόνο ανά πάσα στιγμή. Όταν ένα άτομο εκτεθεί ξανά στο παθογόνο, το ανοσοποιητικό σύστημα θα ξεκινήσει αμέσως μια ανοσολογική απόκριση για να καθαρίσει γρήγορα το παθογόνο.

Με αυτόν τον τρόπο, το σώμα αποκτά μια μακροχρόνια ανοσολογική άμυνα έναντι της ασθένειας ή του παθογόνου παράγοντα, αποφεύγοντας έτσι την επαναμόλυνση. Από αυτή την άποψη, συνήθως χρειάζεται επίσης να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Βρέθηκε στα αρχεία ότι το Cistanche έχει τη λειτουργία της βελτίωσης της ανοσίας επειδή οι πολυσακχαρίτες του Cistanche μπορούν να ρυθμίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, να ενεργοποιήσουν τα ανοσοκύτταρα του σώματος και να ενισχύσουν τη φαγοκυττάρωση των μακροφάγων. Βελτιώστε την ικανότητα των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων να σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα, ενισχύοντας έτσι την ανοσία.

Κάντε κλικ για να μάθετε σκόνη εκχυλίσματος cistanche tubulosa

Μέθοδοι.

Μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης 124 500 ατόμων, σε σύγκριση με 2 ομάδες: (1) SARS-CoV-2-αγενή άτομα που έλαβαν ένα 2-δοσολογικό σχήμα του εμβολίου BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 και ( 2) προηγουμένως μολυσμένα άτομα που δεν έχουν εμβολιαστεί. Εφαρμόστηκαν δύο πολυπαραγοντικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης, αξιολογώντας τέσσερα αποτελέσματα που σχετίζονται με τον SARS-CoV{10}}λοίμωξη, συμπτωματική νόσο (νόσος κορωνοϊού 2019 [COVID-19]), νοσηλεία και θάνατος—μεταξύ 1ης Ιουνίου και 14ης Αυγούστου 2021, όταν η παραλλαγή Delta ήταν κυρίαρχη στο Ισραήλ.

Αποτελέσματα.

Τα πρωτογενή εμβόλια SARS-CoV-2-είχαν 13,06-πλάσιο (διάστημα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό [CI], 8,08–21,11) αυξημένο κίνδυνο για πρωτοφανή μόλυνση με την παραλλαγή Delta σε σύγκριση με μη εμβολιασμένα-προηγουμένως μολυσμένα άτομα όταν συνέβη το πρώτο συμβάν (λοίμωξη ή εμβολιασμός) τον Ιανουάριο και τον Φεβρουάριο του 2021. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν σημαντικός και για τη συμπτωματική νόσο. Όταν επιτρέπεται η εμφάνιση της λοίμωξης ανά πάσα στιγμή μεταξύ Μαρτίου 2020 και Φεβρουαρίου 2021, αποδείχθηκαν ενδείξεις μείωσης της φυσικά επίκτητης ανοσίας, αν και τα εμβόλια SARS-CoV-2 είχαν ακόμη 5.{17}}πλάσιο (95 τοις εκατό) CI: 4,85–7,33) αυξημένος κίνδυνος παροξυσμικής λοίμωξης και 7,{24}}πλάσιος (95 τοις εκατό CI: 5,51–9,21) αυξημένος κίνδυνος για συμπτωματική νόσο.

συμπεράσματα.

Η φυσικά επίκτητη ανοσία παρέχει ισχυρότερη προστασία έναντι της λοίμωξης και της συμπτωματικής νόσου που προκαλείται από την παραλλαγή Delta του SARS-CoV-2, σε σύγκριση με την ανοσία που προκαλείται από τη δόση BNT162b2 2-.

Λέξεις-κλειδιά.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; εμβολιασμός; φυσικά αποκτηθείσα ανοσία. ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο.

Ο βαρύς τίμημα που έχει λάβει η λοίμωξη από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) στους παγκόσμιους πόρους υγείας και υγειονομικής περίθαλψης δημιούργησε μια επείγουσα ανάγκη να εκτιμηθεί ποιο μέρος του πληθυσμού προστατεύεται από τη νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID{ {4}}) σε μια δεδομένη στιγμή να ορίσετε πολιτικές υγειονομικής περίθαλψης, όπως lockdown και να αξιολογήσετε την πιθανότητα ανοσίας της αγέλης.

Αν και τα επίπεδα αντισωμάτων μπορεί να είναι χρήσιμα για την αξιολόγηση της βραχυπρόθεσμης προστασίας σε επίπεδο πληθυσμού, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει ακόμη συναίνεση σχετικά με μια βασισμένη σε στοιχεία, μακροπρόθεσμη μέτρηση για την αξιολόγηση του ανοσολογικού συσχετισμού της προστασίας [1]. Αυτή η έλλειψη συσχέτισης προστασίας έχει οδηγήσει σε διαφορετικές προσεγγίσεις όσον αφορά την κατανομή των πόρων του εμβολίου, όπως η ανάγκη χορήγησης εμβολίου σε ασθενείς που έχουν αναρρώσει.

Με αυτό, έχουν εμφανιστεί ενδείξεις μείωσης της ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο κατά της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID{-19) [2–7], αν και η έρευνα έχει δείξει ότι αυτή η μείωση είναι πιο ήπια έναντι της σοβαρής νόσου, πράγμα που σημαίνει ότι τα εμβολιασμένα άτομα είναι πιο προστατευμένα έναντι σοβαρής νόσου από ό,τι τα μη εμβολιασμένα, ακόμη και αν εμφανιστεί πρωτοποριακή λοίμωξη (λοίμωξη μετά τον εμβολιασμό) [8]. Εκτός από το ζήτημα της μακροπρόθεσμης προστασίας έναντι της λοίμωξης που παρέχεται από το εμβόλιο, ο βαθμός και η διάρκεια στην οποία η προηγούμενη μόλυνση με SARS-CoV-2 παρέχει προστασία έναντι επαναλαμβανόμενης μόλυνσης παραμένει επίσης ασαφής.

Εκτός από την έλλειψη μελετών που εξετάζουν τη μακροπρόθεσμη προστασία έναντι της επαναμόλυνσης [9, 10], υπάρχει μια πρόκληση στον ορισμό της επαναμόλυνσης σε αντίθεση με την παρατεταμένη αποβολή του ιού [11]. Παρόλο που υπάρχουν ξεκάθαρες περιπτώσεις, συγκεκριμένα, 2 ξεχωριστά κλινικά συμβάντα με 2 ξεχωριστούς ιούς με αλληλουχία, το να βασιστούμε αποκλειστικά σε αυτές τις περιπτώσεις πιθανότατα θα έχει ως αποτέλεσμα την υποεκτίμηση της συχνότητας επαναμόλυνσης. Έχουν προταθεί διαφορετικά κριτήρια που βασίζονται σε πιο ευρέως διαθέσιμες πληροφορίες [12], όπως, για παράδειγμα, οι κατευθυντήριες γραμμές του Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC) αναφέρονται σε 2 θετικές αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) SARS-CoV{11}} αποτελέσματα δοκιμών με διαφορά τουλάχιστον 90 ημερών [13].

Αυτές οι προκλήσεις και η προτεινόμενη λύση του CDC για την αντιμετώπισή τους απαιτούν μακροπρόθεσμη παρακολούθηση και δωρεάν και διαθέσιμη πρόσβαση στις δοκιμές, που διευκολύνονται σε μεγάλο βαθμό από ολοκληρωμένους οργανισμούς υγειονομικής περίθαλψης, αν και αυτό δεν εξαλείφει τον κίνδυνο υποτίμησης. Χρησιμοποιώντας παρόμοια κριτήρια με τα CDC, μελέτες με βάση τον πληθυσμό κατέδειξαν φυσικώς επίκτητη ανοσία [14, 15] χωρίς σημάδια φθίνουσας ανοσίας για τουλάχιστον 7 μήνες, αν και η προστασία ήταν χαμηλότερη για τα άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω [9].

Τώρα, όταν έχει περάσει αρκετός χρόνος τόσο από την έναρξη της πανδημίας όσο και από την εφαρμογή του εμβολίου, μπορούμε να εξετάσουμε τη μακροπρόθεσμη προστασία της φυσικά αποκτηθείσας ανοσίας σε σύγκριση με αυτή που παρέχει το εμβόλιο. Για το σκοπό αυτό, συγκρίναμε τα ποσοστά επίπτωσης των πρωτοποριακών λοιμώξεων με τα ποσοστά επίπτωσης της επαναμόλυνσης, αξιοποιώντας την κεντρική ηλεκτρονική βάση δεδομένων της Maccabi Healthcare Services (MHS), του δεύτερου μεγαλύτερου Οργανισμού Συντήρησης Υγείας του Ισραήλ.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Σχεδιασμός Μελέτης και Πληθυσμός

Πραγματοποιήθηκε μια αναδρομική μελέτη κοόρτης. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε μέλη MHS ηλικίας 16 ετών και άνω που είχαν εμβολιαστεί δύο φορές πριν από τις 28 Φεβρουαρίου 2021 ή είχαν τεκμηριωμένη λοίμωξη από SARS-CoV-2 έως τις 28 Φεβρουαρίου 2021. Η μελέτη περιελάμβανε μόνο άτομα που έλαβαν το BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 εμβόλιο, το οποίο χορηγήθηκε στη συντριπτική πλειοψηφία του ισραηλινού πληθυσμού.

Μεταβλητή έκθεσης: Ομάδες μελέτης

Ο επιλέξιμος πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε 2 ομάδες: (1) πλήρως εμβολιασμένα άτομα και άτομα που δεν είχαν προσβληθεί από SARS-CoV-2-, συγκεκριμένα, μέλη MHS που έλαβαν 2 δόσεις του εμβολίου BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 έως τις 28 Φεβρουαρίου 2021 και δεν λάβει την τρίτη δόση μέχρι το τέλος της περιόδου μελέτης και δεν είχε θετικό αποτέλεσμα δοκιμής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) έως την 1η Ιουνίου 2021· και (2) μη εμβολιασμένα προηγουμένως μολυσμένα άτομα, συγκεκριμένα μέλη του MHS που είχαν θετική εξέταση SARS-CoV-2 PCR που καταγράφηκε έως τις 28 Φεβρουαρίου 2021 και τα οποία δεν είχαν εμβολιαστεί μέχρι το τέλος της περιόδου μελέτης. Η πλήρως εμβολιασμένη ομάδα ήταν η ομάδα σύγκρισης (αναφοράς) στη μελέτη μας.

Εξαρτημένες Μεταβλητές

Αξιολογήσαμε 4 αποτελέσματα που σχετίζονται με τον SARS-CoV-2-: τεκμηριωμένη λοίμωξη από SARS-CoV-2 επιβεβαιωμένη με PCR, COVID-19, νοσηλεία που σχετίζεται με COVID-19-και θάνατο. Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν κατά την περίοδο παρακολούθησης από την 1η Ιουνίου έως τις 14 Αυγούστου 2021, που αντιστοιχεί στο χρόνο κατά τον οποίο η παραλλαγή Delta (B.1.617.2) έγινε κυρίαρχη στο Ισραήλ [16], πριν από τη διάδοση της παραλλαγής Omicron.

Στατιστική ανάλυση

Εφαρμόστηκαν δύο μοντέλα για την αξιολόγηση 4 αποτελεσμάτων που σχετίζονται με τον SARS-CoV-2- ως εξαρτημένες μεταβλητές, ενώ οι ομάδες μελέτης ήταν οι κύριες ανεξάρτητες μεταβλητές. Και στα δύο μοντέλα, υπολογίσαμε την φυσικώς επίκτητη ανοσία έναντι της επαγόμενης από το εμβόλιο ανοσίας για κάθε αποτέλεσμα, εφαρμόζοντας λογιστική παλινδρόμηση για τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων (OR) μεταξύ των 2 ομάδων με συσχετισμένα διαστήματα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό (CIs). Στη συνέχεια, τα αποτελέσματα προσαρμόστηκαν για τις υποκείμενες συννοσηρότητες, όπως η παχυσαρκία, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο διαβήτης, η υπέρταση, η χρόνια νεφρική νόσος, ο καρκίνος και οι καταστάσεις ανοσοκαταστολής. Επιπλέον, για κάθε μοντέλο, προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανή ευρωστία ενός μη μετρημένου συγχυτικού παράγοντα, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας χρησιμοποιώντας τη μέτρηση E-value [17]. Η τιμή E ορίζεται ως η ελάχιστη ισχύς συσχέτισης που θα πρέπει να έχει ένας μη μετρημένος συγχυτής τόσο με την έκθεση όσο και με το αποτέλεσμα για να εξηγήσει πλήρως μια συγκεκριμένη συσχέτιση έκθεσης-αποτέλεσμα, υπό την προϋπόθεση των μετρούμενων συμμεταβλητών [18].

Μοντέλο 1: Προηγουμένως μολυσμένα έναντι εμβολιασμένων ατόμων, με αντιστοίχιση για την ώρα του πρώτου συμβάντος

Στο μοντέλο 1, εξετάσαμε την φυσικώς επίκτητη ανοσία και την επαγόμενη από το εμβόλιο ανοσία συγκρίνοντας την πιθανότητα εκβάσεων που σχετίζονται με SARS-CoV-2- μεταξύ ατόμων που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν που δεν είχαν εμβολιαστεί ποτέ σε πλήρως εμβολιασμένα SARS-CoV-2-αγενή τα άτομα. Αυτές οι ομάδες αντιστοιχίστηκαν σε αναλογία 1:1 κατά ηλικία, φύλο, GSA και ώρα του πρώτου συμβάντος. Το πρώτο συμβάν (η προκαταρκτική έκθεση) ήταν είτε ο χρόνος χορήγησης της δεύτερης δόσης του εμβολίου είτε ο χρόνος τεκμηριωμένης μόλυνσης με SARS-CoV-2 (θετικό αποτέλεσμα δοκιμής PCR), και τα δύο συμβαίνουν μεταξύ 1ης Ιανουαρίου 2021 και 28 Φεβρουαρίου 2021. Ως εκ τούτου, ταιριάξαμε τον χρόνο «ανοσολογικής ενεργοποίησης» και των δύο ομάδων, εξετάζοντας τη μακροπρόθεσμη προστασία που παρέχεται όταν ο εμβολιασμός ή η μόλυνση έλαβαν χώρα εντός της ίδιας περιόδου. Το διάστημα 3-μήνας μεταξύ της έκθεσης και του αποτελέσματος εφαρμόστηκε για τη σύλληψη επαναμολύνσεων (σε αντίθεση με την παρατεταμένη αποβολή του ιού) ακολουθώντας τις οδηγίες 90-ημέρας του CDC.

Μοντέλο 2: Προηγουμένως μολυσμένα έναντι εμβολιασμένων ατόμων, χωρίς αντιστοίχιση για την ώρα του πρώτου συμβάντος

Στο μοντέλο 2, συγκρίναμε τα αφελή εμβόλια SARS-CoV-2 με μη εμβολιασμένα και προηγουμένως μολυσμένα άτομα, ενώ σκόπιμα δεν ταιριάζουν με τον χρόνο του πρώτου συμβάντος (έκθεση) (δηλαδή, είτε εμβολιασμός είτε μόλυνση), για να συγκρίνουμε τα εμβόλια που προκλήθηκαν ανοσία στη φυσικά επίκτητη ανοσία, ανεξάρτητα από το χρόνο μόλυνσης. Επομένως, η αντιστοίχιση έγινε σε αναλογία 1:1 με βάση μόνο την ηλικία, το φύλο και το GSA. Παρόμοια με το μοντέλο 1, κάθε συμβάν (εμβολιασμός ή μόλυνση) έπρεπε να συμβεί έως τις 28 Φεβρουαρίου για να επιτραπεί το διάστημα 90-ημερών. Τα 4 αποτελέσματα της μελέτης SARS-CoV-2 ήταν τα ίδια για αυτό το μοντέλο, αξιολογήθηκαν κατά την ίδια περίοδο παρακολούθησης.

Επιπλέον, συμπεριλάβαμε μια ανάλυση ευαισθησίας που αφορούσε το χρονοδιάγραμμα του εμβολιασμού. Καθώς τα άτομα με χρόνιες ασθένειες εμβολιάστηκαν κυρίως μεταξύ Δεκεμβρίου και Φεβρουαρίου, πραγματοποιήσαμε τον ίδιο σχεδιασμό του μοντέλου 2, αυτή τη φορά με αυτούς που εμβολιάστηκαν αργότερα, μεταξύ Μαρτίου και Απριλίου 2021, συγκρίνοντας επομένως τον SARS-CoV-2 αφελής Μάρτιος και Απρίλιος εμβόλια σε όσους δεν έχουν εμβολιαστεί και έχουν μολυνθεί στο παρελθόν ανά πάσα στιγμή έως τις 28 Φεβρουαρίου 2021 (για να ληφθεί υπόψη το διάστημα 90-ημερών).

Τέλος, πραγματοποιήσαμε ένα εναλλακτικό μοντέλο ανάλυσης για να αντιμετωπίσουμε την πιθανή μεροληψία επιλογής της υποχρέωσης σε άτομα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως να μην εμβολιαστούν μέχρι το τέλος της περιόδου παρακολούθησης καθώς και στα εμβολιασμένα άτομα να μην έχουν λάβει την αναμνηστική (τρίτη) δόση μέχρι εκείνη τη στιγμή. , καθώς η εκστρατεία αναμνηστικού εμβολιασμού ξεκίνησε στις 31 Ιουλίου 2021. Επομένως, εφαρμόσαμε μια αναλογική παλινδρόμηση κινδύνων Cox για να υπολογίσουμε τον λόγο κινδύνου (HR) των λοιμώξεων SARS-CoV-2 και των συμπτωματικών λοιμώξεων SARS-CoV{-2 μεταξύ των ομάδων με συσχετισμένα διαστήματα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό (CIs). Η κατάσταση εμβολιασμού των συμμετεχόντων καθορίστηκε την 1η Ιουνίου (έναρξη της περιόδου παρακολούθησης) και για κάθε άτομο η παρακολούθηση έληξε το νωρίτερο από αυτά τα συμβάντα: το δοκιμασμένο αποτέλεσμα (λοίμωξη ή συμπτωματική λοίμωξη), εμβολιασμός (είτε πρώτη δόση για τα μέλη της προηγουμένως μολυσμένης ομάδας ή μια τρίτη δόση για εκείνα της εμβολιασμένης ομάδας), ή το τέλος της περιόδου παρακολούθησης. Εφαρμόστηκε η ίδια αντιστοίχιση, καθώς και προσαρμογή για τις ίδιες μεταβλητές.

Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας Python έκδοση 3.73 με το πακέτο stats models. Το P <,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό.

Δήλωση Δεοντολογίας

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από το συμβούλιο θεσμικής αναθεώρησης του MHS (Maccabi Healthcare Services) (IRB). Λόγω του αναδρομικού σχεδιασμού της μελέτης, η ενημερωμένη συγκατάθεση παραιτήθηκε από το IRB και όλα τα στοιχεία ταυτοποίησης των συμμετεχόντων αφαιρέθηκαν πριν από την υπολογιστική ανάλυση.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Συνολικά, 673 676 μέλη MHS 16 ετών και άνω ήταν κατάλληλα για την ομάδα μελέτης των πλήρως εμβολιασμένων ατόμων SARS-CoV-2-αφελών ατόμων και 62 883 ήταν κατάλληλα για την ομάδα μελέτης των μη εμβολιασμένων προηγουμένως μολυσμένων ατόμων (Συμπληρωματικό Σχήμα 1). Από αυτούς που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν από την αρχή της πανδημίας και έως τον Φεβρουάριο του 2021, οι οποίοι θα μπορούσαν ενδεχομένως να ήταν επιλέξιμοι για την ομάδα μελέτης των μη εμβολιασμένων και προηγουμένως μολυσμένων ατόμων, καταγράφηκαν 693 θάνατοι που σχετίζονται με τον COVID-19-. Η μέση ηλικία θανάτου ήταν 78 (SD 12) και το 90 τοις εκατό των θανάτων ήταν μεταξύ 60 ετών και άνω.

Μοντέλο 1: Προηγουμένως μολυσμένα έναντι εμβολιασμένων ατόμων, με αντιστοίχιση για την ώρα του πρώτου συμβάντος

Στο μοντέλο 1, ταιριάξαμε 16 215 άτομα σε κάθε ομάδα. Συνολικά, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων, με κάποιες διαφορές στο προφίλ συννοσηρότητάς τους (Πίνακας 1, μοντέλο 1).

Κατά την περίοδο παρακολούθησης, καταγράφηκαν 257 περιπτώσεις λοίμωξης από SARS-CoV-2, εκ των οποίων οι 238 εμφανίστηκαν στην ομάδα που εμβολιάστηκε (παρεμβολιαστικές λοιμώξεις) και 19 στην ομάδα που είχε μολυνθεί προηγουμένως (επαναλοιμώξεις) (Συμπληρωματικό Σχήμα 2). Μετά την προσαρμογή για συννοσηρότητες, βρήκαμε στατιστικά σημαντικό 13,{8}}πλάσιο (95 τοις εκατό CI: 8,08 έως 21,11) αυξημένο κίνδυνο για πρωτοφανή μόλυνση σε αντίθεση με την επαναμόλυνση (P < 0,001). Εκτός από την ηλικία μεγαλύτερη από ή ίση με 60 ετών, δεν υπήρχαν στατιστικά στοιχεία ότι κάποια από τις αξιολογηθείσες συννοσηρότητες επηρέασε σημαντικά τον κίνδυνο μόλυνσης κατά την περίοδο παρακολούθησης (Πίνακας 2). Για να χαρακτηρίσουμε περαιτέρω τη συσχέτιση με τη μεγαλύτερη ηλικία, προσθέσαμε μια ανάλυση αλληλεπίδρασης η οποία απέδωσε έναν μη στατιστικά σημαντικό όρο αλληλεπίδρασης (P=0,79) ηλικία μεγαλύτερη ή ίση με 60 έτη, εμβολιασμός και κίνδυνος εμφάνισης μόλυνσης .

Η τιμή E για την πρωτοποριακή μόλυνση ήταν 25,61 (και 15,64 για το κάτω όριο του CI). Έτσι, ένας μη μετρημένος παράγοντας σύγχυσης που δεν περιλαμβάνεται στο μοντέλο παλινδρόμησης που σχετίζεται τόσο με 2-εμβολιασμό δόσης όσο και με πρωτοποριακή έκβαση λοίμωξης κατά OR 25,61 το καθένα θα μπορούσε να εξηγήσει το κατώτερο όριο εμπιστοσύνης, αν και ένας ασθενέστερος συγχυτής δεν θα μπορούσε να εξηγήσει.

Όσον αφορά τις συμπτωματικές λοιμώξεις από SARS-COV-2 κατά την περίοδο παρακολούθησης, καταγράφηκαν 199 περιπτώσεις, 191 από τα οποία ήταν στην ομάδα που εμβολιάστηκε και 8 στην ομάδα που είχε μολυνθεί προηγουμένως. Τα συμπτώματα για όλες τις αναλύσεις καταγράφηκαν στην κεντρική βάση δεδομένων εντός 5 ημερών από τη θετική δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης αντίστροφης μεταγραφής (RT-PCR) για το 90 τοις εκατό των ασθενών και περιελάμβαναν κυρίως πυρετό, βήχα, δυσκολία στην αναπνοή, διάρροια, απώλεια γεύσης ή όσφρησης , μυαλγία, αδυναμία, πονοκέφαλος και πονόλαιμος. Μετά την προσαρμογή για συννοσηρότητες, βρήκαμε 27.{10}}πλάσιο κίνδυνο (95 τοις εκατό CI: 12,7 έως 57,5) για συμπτωματική πρωτοποριακή λοίμωξη σε αντίθεση με τη συμπτωματική επαναμόλυνση (P < 0,001) (Συμπληρωματικός Πίνακας 1). Καμία από τις συμμεταβλητές δεν ήταν σημαντική, εκτός από την ηλικία μεγαλύτερη ή ίση με 60 έτη. Οι αναλύσεις ευαισθησίας που προσαρμόστηκαν για τη συχνότητα των δοκιμών των ατόμων ως αντιπρόσωπος για τη συμπεριφορά αναζήτησης υγειονομικής περίθαλψης άλλαξαν τα αποτελέσματα (Συμπληρωματικά δεδομένα).

Καταγράφηκαν οκτώ περιπτώσεις νοσηλειών που σχετίζονται με τον COVID-19-, όλες στην ομάδα που εμβολιάστηκε και δεν καταγράφηκαν θάνατοι που σχετίζονται με τον COVID-19- στις κοόρτες μας.

Μοντέλο 2: Προηγουμένως μολυσμένα έναντι εμβολιασμένων ατόμων, χωρίς αντιστοίχιση για την ώρα του πρώτου συμβάντος

Στο μοντέλο 2, ταιριάξαμε 46 035 άτομα σε κάθε ομάδα (προηγουμένως μολυσμένα έναντι εμβολιασμένων) (Πίνακας 1). Το Σχήμα 1 δείχνει την έγκαιρη κατανομή της πρώτης μόλυνσης σε επαναμολυσμένα άτομα.

Κατά τη σύγκριση των εμβολιασμένων ατόμων με εκείνα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως ανά πάσα στιγμή (συμπεριλαμβανομένου του 2020), διαπιστώσαμε ότι σε όλη την περίοδο παρακολούθησης, καταγράφηκαν 748 περιπτώσεις μόλυνσης από SARS-CoV-2, εκ των οποίων 640 ήταν στους εμβολιασμένους ομάδα (παροξυσμικές λοιμώξεις) και 108 στην ομάδα που είχε μολυνθεί προηγουμένως (επαναλοιμώξεις). Μετά την προσαρμογή για συννοσηρότητες, μπορεί να παρατηρηθεί 5,{8}}πλάσιος αυξημένος κίνδυνος (95 τοις εκατό CI: 4,85 έως 7,33) αυξημένος κίνδυνος παροξυσμικής λοίμωξης σε αντίθεση με την επαναμόλυνση (P < 0,001) (Πίνακας 3). Εκτός από το επίπεδο SES και την ηλικία Μεγαλύτερη ή ίση με 60, τα οποία παρέμειναν σημαντικά και σε αυτό το μοντέλο, δεν υπήρχαν στατιστικά στοιχεία ότι κάποια από τις συννοσηρότητες επηρέασε σημαντικά τον κίνδυνο μόλυνσης. Η τιμή E για την πρωτοποριακή μόλυνση ήταν 11,4 (και 9,17 για το κάτω όριο του CI).

Συνολικά, καταγράφηκαν 552 συμπτωματικά κρούσματα SARS-CoV-2, 484 στην ομάδα που εμβολιάστηκε και 68 στην ομάδα που είχε μολυνθεί προηγουμένως. Υπήρχε 7,{6}}πλάσιος (95 τοις εκατό CI: 5,51 έως 9,21) αυξημένος κίνδυνος για συμπτωματική πρωτοποριακή λοίμωξη σε σχέση με τη συμπτωματική επαναμόλυνση (Συμπληρωματικός Πίνακας 2). Εισαγωγές που σχετίζονται με τον COVID{13}}συνέβησαν σε 1 και 19 από τις ομάδες επαναμόλυνσης και πρωτοφανούς λοίμωξης, αντίστοιχα. Δεν καταγράφηκαν θάνατοι που σχετίζονται με τον COVID{16}. Ομοίως με το μοντέλο 1, μια ανάλυση ευαισθησίας που προσαρμόστηκε για τη συχνότητα των δοκιμών δεν άλλαξε ουσιαστικά το OR για μόλυνση ή συμπτωματική λοίμωξη (Συμπληρωματικά δεδομένα).

Μια δεύτερη ανάλυση ευαισθησίας έλαβε υπόψη το χρονοδιάγραμμα του εμβολιασμού. Αντιστοιχίσαμε 46 818 άτομα σε κάθε ομάδα (προηγουμένως μολυσμένα έναντι μεταγενέστερων εμβολιασμένων, συγκεκριμένα εκείνων που εμβολιάστηκαν μεταξύ Μαρτίου και Απριλίου 2021) (Συμπληρωματικός Πίνακας 7). Όταν συγκρίθηκαν τα μεταγενέστερα εμβόλια με αυτά που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν ανά πάσα στιγμή (από το 2020), καταγράφηκαν 570 κρούσματα μόλυνσης από SARS-CoV-2, 463 από τα οποία ήταν στην ομάδα που εμβολιάστηκε τον Μάρτιο-Απρίλιο (επιφανείς λοιμώξεις) και 107 σε η προηγουμένως μολυσμένη ομάδα (επαναλοιμώξεις). Μετά την προσαρμογή για συννοσηρότητες, μπορεί να παρατηρηθεί 4,{10}}πλάσιος κίνδυνος (95 τοις εκατό CI: 3,53 έως 5,38) για πρωτοφανή μόλυνση σε αντίθεση με την επαναμόλυνση (Συμπληρωματικός Πίνακας 8). Όσον αφορά τις συμπτωματικές περιπτώσεις, υπήρχε 6.{18}}πλάσιος (95 τοις εκατό CI: 4,9 έως 9,06) αυξημένος κίνδυνος για συμπτωματική πρωτοποριακή λοίμωξη σε σχέση με τη συμπτωματική επαναμόλυνση (Συμπληρωματικός Πίνακας 9). Υπήρχαν 7 περιπτώσεις νοσηλειών που σχετίζονται με τον COVID{26}, 4 εκ των οποίων ήταν μεταξύ των εμβολίων Απριλίου-Μαρτίου και 3 μεταξύ των μολυσμένων στο παρελθόν. Τέλος, η ανάλυση ευαισθησίας που περιελάμβανε ένα εναλλακτικό μοντέλο (Cox αναλογική παλινδρόμηση κινδύνων) έδωσε παρόμοια αποτελέσματα (Συμπληρωματικά Δεδομένα).

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Αυτή είναι η μεγαλύτερη μελέτη παρατήρησης στον πραγματικό κόσμο που συγκρίνει τη φυσικά επίκτητη ανοσία, που αποκτήθηκε μέσω προηγούμενης μόλυνσης από SARSCoV-2, με την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο, που παρέχεται από το εμβόλιο mRNA BNT162b2. Η μεγάλη μας κοόρτη, η οποία επέτρεψε την ταχεία ανάπτυξη της εκστρατείας μαζικού εμβολιασμού από το Ισραήλ, μας επέτρεψε να διερευνήσουμε τον κίνδυνο για πρόσθετη μόλυνση -είτε μια πρωτοποριακή λοίμωξη σε εμβολιασμένα άτομα είτε επαναμόλυνση σε προηγουμένως μολυσμένα άτομα- για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από αυτό που περιγράφηκε μέχρι τώρα.

Η ανάλυσή μας δείχνει ότι τα εμβόλια SARS-CoV-2-που είχαν πρωτοεμφανιστεί είχαν 13,06-πλάσιο κίνδυνο για πρωτοφανή μόλυνση με την παραλλαγή Delta σε σύγκριση με αυτά που είχαν μολυνθεί προηγουμένως όταν συνέβη το πρώτο συμβάν (μόλυνση ή εμβολιασμός) κατά τη διάρκεια Ιανουαρίου και Φεβρουαρίου 2021. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν σημαντικός και για μια συμπτωματική νόσο.

Διευρύνοντας το ερευνητικό ερώτημα για να εξετάσουμε την έκταση του φαινομένου, επιτρέψαμε να εμφανιστεί η πρώτη μόλυνση ανά πάσα στιγμή από τον Μάρτιο του 2020 έως τον Φεβρουάριο του 2021 (όταν επικρατούσαν διαφορετικές παραλλαγές στο Ισραήλ), σε σύγκριση με τον εμβολιασμό μόνο τον Ιανουάριο και τον Φεβρουάριο του 2021. Αν και Τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να υποδεικνύουν μείωση της φυσικώς επίκτητης ανοσίας έναντι της παραλλαγής Delta, όσοι εμβολιάστηκαν εξακολουθούν να έχουν 5.{4}}πλάσιο κίνδυνο για πρωτοφανή λοίμωξη και 7.13-πλάσιο κίνδυνο για συμπτωματική νόσο σε σύγκριση με αυτούς που είχαν προηγουμένως. μολυσμένος. Οι πρωτογενείς εμβολιασμοί SARS-CoV-2- είχαν περισσότερη νοσηλεία σχετικά με τον COVID-19- σε σύγκριση με εκείνους που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν, αν και οι αριθμοί είναι πολύ μικροί για να καθοριστεί η στατιστική σημασία. Είναι σημαντικό ότι σε καμία από τις δύο ομάδες δεν καταγράφηκαν θάνατοι που σχετίζονται με τον COVID{11}.

Η πλεονεκτική προστασία που παρέχεται από την φυσικά επίκτητη ανοσία που δείχνει αυτή η ανάλυση θα μπορούσε να εξηγηθεί από την πιο εκτεταμένη ανοσοαπόκριση στις πρωτεΐνες SARS-CoV-2 από αυτή που δημιουργείται από την ανοσοενεργοποίηση πρωτεΐνης κατά της ακίδας που παρέχεται από το εμβόλιο [19, 20]. Ωστόσο, καθώς ο συσχετισμός προστασίας δεν έχει ακόμη αποδειχθεί [1, 21], συμπεριλαμβανομένου του ρόλου των Β-κυττάρων [22] και της ανοσίας των Τ-κυττάρων [23, 24], αυτό παραμένει μια υπόθεση. Η μελέτη μας ταιριάζει με την έκθεση CDC [10], που εξετάζει κοόρτες στην Καλιφόρνια και τη Νέα Υόρκη, αποδεικνύοντας ότι η προστασία που προκαλείται από λοιμώξεις ήταν πιο ουσιαστική από την επαγόμενη από το εμβόλιο ανοσία κατά την περίοδο Δέλτα. Η έκθεση καταδεικνύει μια αντίθετη τάση κατά την προηγούμενη περίοδο κυριαρχίας του Alpha. Ωστόσο, ένας σημαντικός περιορισμός, που αντιμετωπίζεται ως τέτοιος και από τους ερευνητές αυτής της έκθεσης, σχετίζεται με την έλλειψη αντιμετώπισης των διαφορετικών χρόνων από τον εμβολιασμό, που θα μπορούσε να επηρεάσει το αποτέλεσμα, ειδικά στα αρχικά στάδια της παρακολούθησης.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, καθώς η παραλλαγή Delta ήταν το κυρίαρχο στέλεχος στο Ισραήλ κατά τη διάρκεια της περιόδου έκβασης, η μειωμένη μακροχρόνια προστασία του εμβολίου σε σύγκριση με αυτή που παρείχε προηγούμενη μόλυνση δεν μπορεί να εξακριβωθεί έναντι άλλων στελεχών, συμπεριλαμβανομένης της παραλλαγής Omicron. Δεύτερον, η ανάλυσή μας αφορούσε την προστασία που παρέχεται αποκλειστικά από το εμβόλιο BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 και επομένως δεν αφορά άλλα εμβόλια ή μακροπρόθεσμη προστασία μετά από τρίτη δόση, μια αξιολόγηση που ενδέχεται να απαιτήσει περισσότερα δεδομένα πριν από τη διεξαγωγή της.

Επιπλέον, καθώς πρόκειται για μια μελέτη παρατήρησης πραγματικού κόσμου, όπου η εξέταση PCR δεν πραγματοποιήθηκε με προκαθορισμένο πρωτόκολλο, μπορεί να υποτιμούμε τις ασυμπτωματικές λοιμώξεις, καθώς αυτά τα άτομα συχνά δεν υποβάλλονται σε εξέταση. Μια σχετική ανησυχία είναι ότι η συχνότητα των δοκιμών PCR διέφερε μεταξύ των ομάδων, πράγμα που σημαίνει ότι 1 ομάδα εκδήλωσε διαφορετική συμπεριφορά αναζήτησης υγείας κατά τη διάρκεια της πανδημίας και επομένως είναι δυνητικά περισσότερο διαγνωσμένη παρά περισσότερο μολυσμένη. Για να αντιμετωπίσουμε αυτήν την πιθανή μεροληψία ανίχνευσης, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας όπου προσαρμόστηκε ο αριθμός των δοκιμών PCR που πραγματοποιήθηκαν καθ' όλη τη διάρκεια της πανδημίας, ως ένδειξη για συμπεριφορά αναζήτησης υγείας που σχετίζεται με τον COVID-19-. Τα ευρήματα έδειξαν ότι αυτή η προσαρμογή δεν άλλαξε τα αποτελέσματα. Επιπλέον, η ανάλυση αξίζει να αντιμετωπιστεί η πιθανή μεροληψία επιβίωσης, η οποία θα μπορούσε να ευθύνεται για την ισχυρότερη προστασία της μη εμβολιασμένης προηγουμένως μολυσμένης ομάδας. Όπως αναφέρεται στα αποτελέσματα, η θνησιμότητα που σχετίζεται με τον COVID-19-σε αυτήν την ομάδα (πριν από την περίοδο έκβασης) αξιολογήθηκε σε περίπου 1 τοις εκατό με μέση ηλικία τα 78 έτη.

Ως εκ τούτου, δεν φαίνεται να λαμβάνει συνολικά υπόψη τη σημαντική προστασία που παρέχει η φυσική μόλυνση στις διάφορες ηλικιακές ομάδες. Επιπλέον, καθώς τα άτομα με χρόνια νόσο εμβολιάστηκαν κυρίως μεταξύ Δεκεμβρίου και Φεβρουαρίου, πρέπει να ληφθεί υπόψη η σύγχυση λόγω ενδείξεων. Αν και οι ομάδες διαφέρουν κάπως ως προς το προφίλ συννοσηρότητάς τους, η προσαρμογή για παχυσαρκία, καρδιαγγειακή νόσο, διαβήτη, υπέρταση, χρόνια νεφρική νόσο, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, καρκίνο και ανοσοκαταστολή είχε μόνο μικρό αντίκτυπο στο εκτιμώμενο αποτέλεσμα σε σύγκριση με το μη προσαρμοσμένο OR.

Επομένως, η υπολειπόμενη σύγχυση από μη μετρήσιμους παράγοντες είναι απίθανη. Ωστόσο, για να αξιολογηθεί εάν η συσχέτιση μεταξύ προηγούμενης λοίμωξης ή εμβολιασμού και μιας επόμενης λοίμωξης (ανακαλλιέργεια ή επαναμόλυνση) θα μπορούσε να αποδοθεί σε μη μετρημένη σύγχυση, για παράδειγμα, από διαφορετική συμπεριφορά ομάδων (όπως η κοινωνική απόσταση και η χρήση μάσκας) , υπολογίσαμε την τιμή E για μη μετρημένη σύγχυση. Η τιμή E και για τα δύο μοντέλα πρότεινε ότι μόνο μια ισχυρή συσχέτιση τόσο μεταξύ της ομάδας (εμβολιασμένα έναντι προηγουμένως μολυσμένων ατόμων) όσο και της συμπεριφοράς αναζήτησης υγειονομικής περίθαλψης και της συμπεριφοράς αναζήτησης υγειονομικής περίθαλψης και του αποτελέσματος μιας επακόλουθης μόλυνσης (ανακάλυψη ή επαναμόλυνση) ευθύνονται για όλη την παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ των εμβολιασμένων ασθενών που αναρρώνουν και του μειωμένου κινδύνου επαναμόλυνσής τους.

Για την περαιτέρω αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, πραγματοποιήσαμε μια διαφορετική ανάλυση ευαισθησίας, όπου εφαρμόσαμε τον ίδιο σχεδιασμό του μοντέλου 2, συγκρίνοντας αυτούς που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν ανά πάσα στιγμή με μεταγενέστερους εμβολιασμούς, δηλαδή αυτούς που ολοκλήρωσαν τη δεύτερη δόση μεταξύ Μαρτίου και Απριλίου 2021. Αυτή τη φορά, Η τελευταία ομάδα είχε ελαφρώς περισσότερες συννοσηρότητες από αυτές που είχαν μολυνθεί προηγουμένως, αν και και πάλι δεν βρέθηκε να επηρεάζουν σημαντικά. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μείωση της ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο έναντι της παραλλαγής Delta και εξακολουθούν να δείχνουν αυξημένο κίνδυνο για όσους έχουν εμβολιαστεί. Αυτά τα μεταγενέστερα εμβόλια έχουν 4,{4}}πλάσιο κίνδυνο για πρωτογενή μόλυνση και 6,67-πλάσιο κίνδυνο για συμπτωματική νόσο σε σύγκριση με εκείνα που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν.

Τέλος, σύμφωνα με τους ισραηλινούς κανονισμούς, η δεύτερη δόση χορηγήθηκε εντός 21-28 ημερών από την πρώτη δόση, δεν μπορέσαμε να εκτιμήσουμε εάν ένα εκτεταμένο διάστημα μεταξύ των δόσεων επηρεάζει την αποτελεσματικότητα. Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι η φυσικά επίκτητη ανοσία προσφέρει μεγαλύτερης διάρκειας και ισχυρότερη προστασία έναντι λοίμωξης και συμπτωματικής νόσου λόγω της παραλλαγής Delta του SARS-CoV-2, σε σύγκριση με την ανοσία που προκαλείται από τη δόση BNT162b2 2-.

Συμπληρωματικά Δεδομένα

Συμπληρωματικά υλικά είναι διαθέσιμα στο Clinical Infectious Diseases online. Αποτελούμενο από δεδομένα που παρέχονται από τους συγγραφείς προς όφελος του αναγνώστη, το αναρτημένο υλικό δεν υποβάλλεται σε αντιγραφή και αποτελεί αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων, επομένως ερωτήσεις ή σχόλια θα πρέπει να απευθύνονται στον αντίστοιχο συγγραφέα.

ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ

Οικονομική υποστήριξη. Δεν υπήρχε εξωτερική χρηματοδότηση για το έργο.

Πιθανές συγκρούσεις συμφερόντων. Όλοι οι συγγραφείς: Δεν αναφέρθηκαν συγκρούσεις συμφερόντων. Όλοι οι συγγραφείς έχουν υποβάλει το Έντυπο ICMJE για αποκάλυψη πιθανών συγκρούσεων συμφερόντων. Έχουν αποκαλυφθεί συγκρούσεις που οι συντάκτες θεωρούν σχετικές με το περιεχόμενο του χειρογράφου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Krammer F. Απαιτείται επειγόντως μια συσχέτιση προστασίας για τα εμβόλια SARS-CoV-2. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Mizrahi Β, Lotan R, Kalkstein Ν, et αϊ. Συσχέτιση πρωτοεμφανιζόμενων λοιμώξεων από SARS-CoV-2- με το χρόνο μετά το εμβόλιο. Nat Commun 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly Η, Tang Ρ, Hasan MR, et αϊ. Μείωση της προστασίας του εμβολίου BNT162b2 κατά της λοίμωξης SARS-CoV-2 στο Κατάρ. N Engl J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On ΥΜ, Goldberg Υ, Mandel Μ, et al. Προστασία του ενισχυτικού εμβολίου BNT162b2 κατά του Covid-19 στο Ισραήλ. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

5. Levin EG, Lustig Υ, Cohen C, et αϊ. Μειωμένη ανοσολογική χυμική απόκριση στο εμβόλιο BNT162b2 Covid-19 σε διάστημα 6 μηνών. N Engl J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun Μ, Yelin Ι, Alapi Η, et αϊ. Ιικά φορτία της παραλλαγής Delta SARSCoV-2 πρωτοεμφανίζονται μετά τον εμβολιασμό και αναμνηστικά με BNT162b2. Nat Med 2021; 2021:1–3.

7. Levine-Tiefenbrun Μ, Yelin Ι, Alapi Η, et αϊ. Η μείωση του SARS-CoV-2 ενισχύει την αποτελεσματικότητα μείωσης του ιικού φορτίου. medRxiv 2021:1237. Πρόσβαση στις 5 Ιανουαρίου 2022.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, et al. Παρατεταμένη αποτελεσματικότητα των εμβολίων PfizerBioNTech και Moderna κατά των νοσηλειών που σχετίζονται με τον COVID-19 σε ενήλικες — Ηνωμένες Πολιτείες, Μάρτιος–Ιούλιος 2021. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Αξιολόγηση της προστασίας έναντι της επαναμόλυνσης με SARS-CoV-2 μεταξύ 4 εκατομμυρίων ατόμων που υποβλήθηκαν σε δοκιμή PCR στη Δανία το 2020: μια μελέτη παρατήρησης σε επίπεδο πληθυσμού. Lancet 2021; 397:1204–12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L, et al. Περιπτώσεις COVID-19 και νοσηλεία λόγω κατάστασης εμβολιασμού COVID-19 και προηγούμενης διάγνωσης COVID-19 — Καλιφόρνια και Νέα Υόρκη, Μάιος–Νοέμβριος 2021. Κέντρα Ελέγχου Νοσημάτων MMWR Office 2022. 71:4. Πρόσβαση στις 9 Φεβρουαρίου 2022.

11. Iwasaki A. Τι σημαίνουν οι επαναμολύνσεις για τον COVID-19. Lancet Infect Dis 2021; 21:3–5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Bird PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. Ορισμός των κριτηρίων για επαναμόλυνση από SARS-CoV-2: έξι πιθανές περιπτώσεις. J Infect; 82:282–327. Πρόσβαση στις 15 Ιανουαρίου 2022.

13. Επαναμόλυνση. 2020.

14. Perez G, Banon Τ, Gazit S, et al. Αναλογία επαναμόλυνσης από 1 έως 1000 SARS-CoV-2 σε μέλη μεγάλου παρόχου υγειονομικής περίθαλψης στο Ισραήλ: μια προκαταρκτική αναφορά. 2021.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser ΝΕ, et al. Κατάσταση αντισωμάτων και συχνότητα μόλυνσης από SARS-CoV-2 σε εργαζόμενους στον τομέα της υγείας. N Engl J Med 2021; 384:533-40.

16. Παραλλαγές SARS-CoV-2 σε αναλυμένες αλληλουχίες, Ισραήλ.

17. VanderWeele TJ. Είναι η Γροιλανδία, ο Ιωαννίδης και ο Πουλ αντίθετοι με τις συνθήκες του Cornfield; Μια υπεράσπιση της E-value. Int J Epidemiol 2021; dyab218:1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Ανάλυση ευαισθησίας στην έρευνα παρατήρησης: εισαγωγή της τιμής E. Ann Intern Med 2017; 167:268-74.

19. Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2 mRNA εμβόλια: ανοσολογικός μηχανισμός και πέρα. Εμβόλια 2021; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Leading Edge Adaptive immunity σε SARS-CoV-2 και COVID-19. Cell 2021; 184:861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX, et al. Δυναμική του SARS-CoV-2 που εξουδετερώνει τις αποκρίσεις αντισωμάτων και διάρκεια ανοσίας: μια διαχρονική μελέτη. Lancet Microbe 2021; 2:e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. Εξέλιξη αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό mRNA SARSCoV-2. Nature 2021; 600:517–22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z, et al. Η διαμήκης ανάλυση δείχνει ανθεκτική και ευρεία ανοσολογική μνήμη μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 με επίμονες αποκρίσεις αντισωμάτων και μνήμη των Β και Τ κυττάρων. Cell Reports Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, et αϊ. Η ανθεκτικότητα των ειδικών αποκρίσεων του SARS-CoV-2-Τ-λεμφοκυττάρων στους 12 μήνες μετά τη μόλυνση. The Journal of Infectious Diseases 2021; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com