SARS-CoV-2 Variant Biology: Immune Escape, Transmission and Fitness

Στα τέλη του 2020, αφού κυκλοφόρησε για σχεδόν ένα χρόνο στον ανθρώπινο πληθυσμό, το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) παρουσίασε μια σημαντική αλλαγή στην προσαρμογή του στον άνθρωπο. Αυτές οι εξαιρετικά μεταλλαγμένες μορφές του SARS-CoV-2 είχαν αυξημένα ποσοστά μετάδοσης σε σχέση με προηγούμενες παραλλαγές και ονομάστηκαν «παραλλαγές ανησυχίας» (VOCs). Ονομασμένες Alpha, Beta, Gamma, Delta και Omicron, οι VOCs αναδύθηκαν ανεξάρτητα το ένα από το άλλο και με τη σειρά τους, το καθένα έγινε γρήγορα κυρίαρχο, σε περιφερειακό ή παγκόσμιο επίπεδο, ξεπερνώντας τις προηγούμενες παραλλαγές. Η επιτυχία κάθε VOC σε σχέση με την προηγουμένως κυρίαρχη παραλλαγή κατέστη δυνατή από τις αλλοιωμένες εγγενείς λειτουργικές ιδιότητες του ιού και, σε διάφορους βαθμούς, τις αλλαγές στην αντιγονικότητα του ιού που προσδίδουν την ικανότητα αποφυγής μιας αρχικής ανοσοαπόκρισης. Η αυξημένη ικανότητα ιών που σχετίζεται με τις πτητικές οργανικές ενώσεις είναι το αποτέλεσμα μιας πολύπλοκης αλληλεπίδρασης της βιολογίας του ιού στο πλαίσιο της αλλαγής της ανθρώπινης ανοσίας λόγω τόσο του εμβολιασμού όσο και της προηγούμενης μόλυνσης. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τη βιβλιογραφία σχετικά με τη σχετική μεταδοτικότητα και την αντιγονικότητα των παραλλαγών SARS-CoV-2, τον ρόλο των μεταλλάξεων στη θέση διάσπασης της ακίδας της φουρίνης και των πρωτεϊνών που δεν έχουν ακίδα, τη δυνητική σημασία του ανασυνδυασμού για την επιτυχία του ιού , και την εξέλιξη του SARS CoV-2 στο πλαίσιο των Τ κυττάρων, της έμφυτης ανοσίας και της ανοσίας του πληθυσμού. Το SARS-CoV-2 δείχνει μια περίπλοκη σχέση μεταξύ της αντιγονικότητας, της μετάδοσης και της λοιμογόνου δράσης του ιού, η οποία έχει απρόβλεπτες συνέπειες για το fτροχιά μήτρας και επιβάρυνση ασθενειών του COVID-19.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Εισαγωγή

Από την αρχική του εμφάνιση στη Γουχάν τον Δεκέμβριο του 2019, το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) έχει προκαλέσει περισσότερα από 641 εκατομμύρια περιπτώσεις COVID-19 και περισσότερους από 6,6 εκατομμύρια θανάτους έως τον Δεκέμβριο του 2022 (αναφ. 1 ). Το SARS-CoV-2 (μαζί με το SARS-CoV, η αιτία του SARS) είναι μέλος του είδους του κορωνοϊού που σχετίζεται με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, το μοναδικό μέλος ενός υπογένους ιών, του Sarbecovirus, που βρίσκεται κυρίως σε πέταλο νυχτερίδες2 . Όπως και άλλοι κοροναϊοί, ο SARS-CoV-2 διαθέτει ένα μεγάλο γονιδίωμα RNA, που περιλαμβάνει ~30,000 νουκλεοτίδια, των οποίων η αντιγραφή προκαλείται από εξαρτώμενη από RNA πολυμεράση RNA (RdRP) και ένα σχετικό ένζυμο διόρθωσης εξοριβονουκλεάση (ExoN ). Αυτό, σε συνδυασμό με την ασυνεχή φύση της μεταγραφής του κορωνοϊού, έχει οδηγήσει σε κοροναϊούς με υψηλά ποσοστά ανασυνδυασμού, εισαγωγών, διαγραφών και σημειακών μεταλλάξεων (αν και τα ποσοστά είναι χαμηλότερα από ό,τι για άλλους ιούς RNA λόγω της διόρθωσης), όπως αναθεωρήθηκε προηγουμένως3. Η επιτυχία των νέων γενετικών παραλλαγών που δημιουργούνται, αν και είναι επιρρεπείς σε διαδικασίες στοχαστικής δειγματοληψίας, θα εξαρτηθεί πολύ από τη φυσική επιλογή. Συγκεκριμένα, η θετική επιλογή σχετίζεται με μεταλλάξεις που είναι ευεργετικές για τον ιό στον οποίο εμφανίζονται. Ο SARS-CoV-2 έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα εξαιρετικά ικανό ανθρώπινο παθογόνο, αλλά και γενικός ως προς τον τροπισμό του ξενιστή, καθιερώνοντας λοιμώξεις σε διάφορα είδη θηλαστικών, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων σε εκτρεφόμενα βιζόν4, μια σταθερή δεξαμενή σε λευκή ουρά ελάφια5,6 και τυχαίες μολύνσεις πολλών άλλων ζωικών ειδών7. Από τη στιγμή που ο SARS-CoV-2 εμφανίστηκε στους ανθρώπους, οι πρώτοι μήνες της εξέλιξης του SARS-CoV-2 χαρακτηρίστηκαν από περιορισμένη προσαρμογή και φαινοτυπική αλλαγή σε σχέση με την μετέπειτα εξέλιξή του8. Η πρώτη αξιοσημείωτη αλλαγή, μια αντικατάσταση μονής ακίδας (D614G), προέκυψε νωρίς στην πανδημία και παρείχε πλεονέκτημα ανάπτυξης ~20% σε σχέση με τις προηγούμενες παραλλαγές9. Μια γενεαλογία που ορίστηκε από το D614G (PANGO lineage10 B.1) έγινε γρήγορα κυρίαρχη στην Ευρώπη, δίνοντας μια πρώιμη ένδειξη της δυνατότητας του SARS-CoV-2 να αυξήσει τη μεταδοτικότητά του στον άνθρωπο. Όπως περιγράψαμε προηγουμένως3,11, από τον Οκτώβριο του 2020 και μετά, άρχισαν να εμφανίζονται νέες, πιο έντονα μεταλλαγμένες παραλλαγές SARS-CoV-2. Αυτές οι παραλλαγές διακρίθηκαν από υψηλότερους αριθμούς μη συνώνυμων μεταλλάξεων κυρίως στην πρωτεΐνη ακίδας - ιδιαίτερα στην περίπτωση του Omicron - και διακριτών φαινοτυπικών ιδιοτήτων, συμπεριλαμβανομένης της αλλοιωμένης μεταδοτικότητας και αντιγονικότητας. Μέχρι σήμερα, πέντε παραλλαγές SARS-CoV-2 έχουν δηλωθεί ως παραλλαγές ανησυχίας (VOCs) από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (και τους εθνικούς φορείς δημόσιας υγείας) με βάση ότι παρουσιάζουν ουσιαστικά τροποποιημένη μεταδοτικότητα ή ανοσολογική διαφυγή, γεγονός που δικαιολογεί στενή παρακολούθηση . Κάθε VOC παρουσίασε πλεονεκτήματα μετάδοσης σε σχέση με τις προηγούμενες παραλλαγές και έγινε κυρίαρχη, είτε σε περιφερειακό επίπεδο στις περιπτώσεις των Alpha (PANGO lineage10 B.1.1.7), Beta (B.1.351) και Gamma (P.1) — στην Ευρώπη, τη νότια Αφρική, και της Νότιας Αμερικής, αντίστοιχα — ή παγκοσμίως, στις περιπτώσεις των υπογραμμών Delta (B.1.617.2/AY) και των πολλών υπογραμμών Omicron (B.1.1.529/BA, όπως BA.1, BA.2 και BA .5).

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Σε αντίθεση με την προσδοκία ότι οι ιοί υφίστανται ταχεία προσαρμογή του ξενιστή μετά τη διάχυση12,13, η ανάλυση επιλογής δείχνει ότι ο SARS-CoV-2 δεν είχε αξιοσημείωτα επίπεδα παρατηρήσιμης προσαρμογής στην αρχή της πανδημίας14. Στη συνέχεια κατέστη σαφές ότι ο SARS-CoV-2 είναι ένας γενικός ιός ικανός να χρησιμοποιεί μια ποικιλία πρωτεϊνών της μεμβράνης του μετατρεπτικού ενζύμου 2 (ACE2) θηλαστικών για την είσοδο στα κύτταρα15, επιτρέποντας τη μόλυνση ενός ευρέος φάσματος θηλαστικών14,16. Οι σαρμπεκοϊοί μεταδίδονται συχνά μεταξύ διαφορετικών ειδών πεταλοειδών νυχτερίδων17 και ειδών μη νυχτερίδων με ικανότητα δέσμευσης ΜΕΑ (το συμπεραινόμενο προγονικό χαρακτηριστικό στους σαρμπεκοϊούς18), που τυχαίνει να περιλαμβάνει τους ανθρώπους. Η πρωτεΐνη ακίδας SARS CoV-2 περιέχει σημαντικές ιδιότητες που είναι υπεύθυνες και απαραίτητες για την αποτελεσματική μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο, ιδίως: δέσμευση ανθρώπινου ACE2 και θέση διάσπασης πολυβασικής φουρίνης (FCS) στη διασταύρωση S1–S219,20 . Επί του παρόντος, το SARS-CoV-2 S1–S2 FCS είναι μοναδικό μεταξύ των αρβοϊών, αν και ανάλογες αλληλουχίες παρατηρούνται σε άλλους βήτα κορονοϊούς. Η είσοδος του SARS-CoV-2 στα κύτταρα των αεραγωγών απαιτεί διάσπαση με τη μεσολάβηση της φουρίνης στο FCS, επιτρέποντας τη σύντηξη της μεμβράνης. Το FCS είναι επομένως βασικός καθοριστικός παράγοντας των υψηλών ρυθμών μετάδοσης του SARS-CoV-2, συμβάλλοντας στην αποτελεσματική εξάπλωσή του στους ανθρώπους. Περαιτέρω βελτιστοποίηση του άγριου τύπου FCS κατά τη διάρκεια της πανδημίας έχει οδηγήσει σε ενισχυμένη διάσπαση φουρίνης των πρωτεϊνών ακίδων Άλφα και Δέλτα22-25. Σε συνδυασμό με άλλες μεταλλάξεις, ιδίως αυτές που ενισχύουν τη δέσμευση του ACE226,27, οι μεταλλάξεις που βελτιστοποιούν τη διάσπαση της φουρίνης πιστεύεται ότι συνέβαλαν στην ενισχυμένη μεταδοτικότητα, και συνεπώς στην καταλληλότητα, των ΠΟΕ Άλφα και Δέλτα, με 65% και 55% υψηλότερη σχετική μεταδοτικότητα σε σύγκριση με την παραλλαγές που αντικατέστησαν, αντίστοιχα28–30. Σε αντίθεση με το Alpha και το Delta, η εξελικτική επιτυχία της παραλλαγής Omicron δεν συνδέεται με τη βελτιστοποίηση της διάσπασης της φουρίνης. Μάλλον, το Omicron χαρακτηρίζεται από έναν αλλοιωμένο φαινότυπο εισόδου31,32, σε συνδυασμό με σημαντική διαφυγή του ανοσοποιητικού31,33,34, που επιτρέπει την αποτελεσματική μόλυνση εμβολιασμένων ή προηγουμένως μολυσμένων ατόμων. Αν και η μεταδοτικότητα σε έναν αφελή πληθυσμό καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τις εγγενείς ιδιότητες του ιού, το ολοένα και πιο περίπλοκο ανοσοποιητικό τοπίο στο οποίο κυκλοφορεί τώρα ο SARS-CoV-2 σημαίνει ότι διαφεύγει αντισώματα (σε αντίθεση με τη μεταδοτικότητα που ενισχύεται μόνο από τη βιολογία του ιού, ένα χαρακτηριστικό που μπορεί να είναι δύσκολο να βελτιστοποιηθεί περισσότερο από αυτό που επιτεύχθηκε από την Omicron) γίνεται ο κύριος μοχλός της επιτυχίας της παραλλαγής. Πριν από την εμφάνιση του Omicron (Πλαίσιο 1), καθεμία από τις κυρίαρχες παραλλαγές είχε εξελιχθεί από προγονικούς προγενέστερους VOC, αντί να εξελιχθεί η μία από την άλλη. Αντίθετα, διαδοχικά κύματα προκαλούνται τώρα από υπογραμμές Omicron (για παράδειγμα, BA.5, μία από τις υπογραμμές του BQ.1, και BA.2.75, υπογραμμές του BA.2). Αξίζει να σημειωθεί ότι είναι πιθανό ότι μια μη ανιχνευμένη παραλλαγή, δυνητικά ανασυνδυασμένη (Πλαίσιο 2), θα μπορούσε να εμφανιστεί με υψηλή μεταδοτικότητα που συνδέεται με την εγγενή βιολογία και τις νέες αντιγονικές ιδιότητες. Είτε προκύψει μια εντελώς νέα παραλλαγή είτε μελλοντικοί ιοί εξελίσσονται από τις υποκατηγορίες Omicron με νέες αντιγονικές αλλαγές (ολοένα και πιο πιθανές καθώς οι προηγούμενες ΠΟΕ δεν κυκλοφορούν πλέον), είναι σαφές ότι νέες παραλλαγές SARS-CoV-2 διαθέτουν μοναδικούς συνδυασμούς μεταλλάξεων θα συνεχίσουν να εμφανίζονται και όσοι έχουν πλεονέκτημα φυσικής κατάστασης θα κυριαρχούν σε σχέση με προηγούμενες παραλλαγές. Μέχρι σήμερα, οι επιτυχημένες παραλλαγές έχουν επίσης παρουσιάσει διακύμανση σε κλινικά σχετικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρότητας της νόσου, της ανοσοδιαφυγής και της ευαισθησίας στα θεραπευτικά (ιδιαίτερα τα μονοκλωνικά αντισώματα). Επομένως, έχει σημασία για τη δημόσια υγεία και την κλινική σημασία να κατανοήσουμε τους οδηγούς της φυσικής κατάστασης του SARS-CoV-2. Η φυσική κατάσταση της παραλλαγής - η αναπαραγωγική επιτυχία ενός ιού - εξαρτάται από μια ποικιλία παραγόντων που καθορίζουν την ικανότητά του να μολύνει, να αναπαράγεται εντός και να εξαπλώνεται μεταξύ των ξενιστών. Σε αυτήν την Ανασκόπηση, παρέχουμε μια επισκόπηση των παρατηρούμενων μεταλλάξεων που περιγράφονται ότι επηρεάζουν τη μολυσματικότητα και τη μεταδοτικότητα του SARS-CoV-2 και συζητάμε την ικανότητα του ιού να ξεφεύγει από την προκαλούμενη από Τ κύτταρα, την έμφυτη ή τη χυμική ανοσία11. Δείτε την προηγούμενη ανασκόπησή μας11 για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την χυμική ανοσία που προκαλείται από ακίδες.

Παραλλαγές αντιγονικής διαφυγής και SARS-CoV-2

Μια πρώιμη ανησυχία σχετικά με την εξέλιξη του SARS-CoV-2 ήταν η πιθανή εμφάνιση αντιγονικά διακριτών παραλλαγών με την ικανότητα αποφυγής της ανοσίας που αποκτήθηκε από το εμβόλιο ή τη μόλυνση, όπως αποδεικνύεται από την αντικατάσταση της ακίδας N439K35. Πριν από την ενημέρωσή τους στα τέλη του 2022, όλα τα ευρέως χρησιμοποιούμενα εμβόλια για τον COVID-19 βασίζονταν στο αντιγόνο ακίδας των πρώιμων παραλλαγών, οι περισσότερες χρησιμοποιώντας την αλληλουχία αναφοράς Wuhan-Hu{-1, δειγματοληψία από λοίμωξη από τη σειρά Β στο Huanan Αγορά θαλασσινών, συχνά με μεταλλάξεις που σταθεροποιούν την πρωτεΐνη της ακίδας σε μια διαμόρφωση prefusion36. Παρόλο που αναφέρθηκε περιορισμένη αντιγονική αλλαγή για το Alpha25,37,38, παρατηρήθηκε μέτρια διαφυγή από αντισώματα που προέρχονται από εμβόλια και ορούς ανάρρωσης για τα Beta, Gamma και Delta σε εργαστηριακά πειράματα23,37-39. Ωστόσο, επιδημιολογικές μελέτες παρείχαν στοιχεία ότι η αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά των Delta και Beta διατηρήθηκε σε μεγάλο βαθμό40–42. Έτσι, παρά τον σχεδιασμό που βασίζεται σε μια πολύ πρώιμη αλληλουχία αιχμής, τα εμβόλια πρώτης γενιάς SARS CoV{21}} προσέφεραν αξιοσημείωτη προστασία έναντι σοβαρών ασθενειών και επέτρεψαν σε μεγάλο μέρος του κόσμου να επιστρέψει σε μια κανονικότητα.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Κουτί 1

Η προέλευση των ανησυχητικών παραλλαγών SARS-CoV-2 και το σύμπλεγμα Omicron

Οι ανησυχητικές παραλλαγές του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (VOCs) παρουσιάζουν έναν αριθμό διακριτών ιδιοτήτων, μια από τις πιο ενδιαφέρουσες είναι το σχετικά μεγάλο μήκος φυλογενετικού κλάδου συχνά με έλλειψη γενετικών ενδιάμεσων ανίχνευση67.193.194. Το Alpha εντοπίστηκε για πρώτη φορά στο Ηνωμένο Βασίλειο σε μια περίοδο χαμηλής κυκλοφορίας του ιού και πρωτοφανούς επιτήρησης SARS-CoV-267.131. Το Delta εντοπίστηκε για πρώτη φορά στην Ινδία τον Απρίλιο του 2021 (αναφ. 195) και στη συνέχεια συσχετίστηκε με ένα νέο επιδημικό κύμα στο ΗΒ196, δημιουργώντας πολλές υποκατηγορίες, μερικές από τις οποίες ήταν ακόμη πιο μεταδοτικές από το γονικό Delta, για παράδειγμα, AY.4.2 (αναφ. . 197). Ομοίως, το σύμπλεγμα παραλλαγών Omicron έχει μεγάλο μήκος κλάδου και ακόμη περισσότερες μεταλλάξεις από τα προηγούμενα VOC43,44. Η έλλειψη ενδιάμεσων αλληλουχιών οδήγησε σε διάφορες υποθέσεις προέλευσης VOC198: (1) κυκλοφορία σε γεωγραφικά υποδειγματοληπτικές περιοχές. (2) κρυπτική κυκλοφορία μέσα σε μια δεξαμενή ζώων μετά από αντίστροφη ζωονόσωση μιας πρώιμης παραλλαγής. (3) εξέλιξη σε μια χρόνια μόλυνση σε ανοσοκατασταλμένο ξενιστή ή πολλαπλούς ανθρώπινους ξενιστές. Αν και υπάρχουν στοιχεία για τη δημιουργία σταθερών ζωικών δεξαμενών για τον SARS-CoV-2, ιδιαίτερα σε εκτρεφόμενα βιζόν και ελάφια με λευκή ουρά4,5,186, προς το παρόν η «υπόθεση χρόνιας μόλυνσης» της εμφάνισης παραλλαγής υποστηρίζεται καλύτερα από αυτές σενάρια67.183. Είναι γνωστό ότι οι χρόνιες λοιμώξεις οδηγούν μεταλλαγμένα προφίλ που είναι πολύ παρόμοια με εκείνα των VOCs113,184,199–201. Υπάρχουν επίσης στοιχεία για περιορισμένη περαιτέρω μετάδοση χρόνιων λοιμώξεων που προκαλούν τοπικά ξεσπάσματα113.182. Η μακροπρόθεσμη εξέλιξη παρουσία σταθερής υπο-εξουδετεροποιητικής πίεσης αντισωμάτων μπορεί να εξηγήσει την αντιγονική απόσταση VOC, ιδιαίτερα για το Omicron. Σε αντίθεση με άλλες πτητικές οργανικές ενώσεις, το Omicron είχε αναπτύξει αξιοσημείωτη ποικιλομορφία πριν ανιχνευθεί για πρώτη φορά και επί του παρόντος χωρίζεται σε πέντε κύριες γενεές (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 και BA.5 (αναφ. 43). σχήμα), με πολλές ακόμη υπογραμμές να ανιχνεύονται που συσσωρεύουν περαιτέρω αντιγονικές αλλαγές157. Το BA.1 προκάλεσε παγκόσμιο κύμα μόλυνσης στα τέλη του 2021, αλλά στις αρχές του 2022, είχε αντικατασταθεί από το BA.2. Τον Απρίλιο του 2022, αναγνωρίστηκαν περαιτέρω υπογραμμές BA, BA.4 και BA.5, και, από τον Σεπτέμβριο του 2022, το BA.5 οδήγησε ένα νέο κύμα Omicron διεθνώς43. Οι σειρές Omicron δείχνουν μια πολύπλοκη συγγένεια μεταξύ τους, η οποία πιθανότατα περιελάμβανε πολλαπλά συμβάντα ανασυνδυασμού ενδο-VOC πριν από την ανίχνευση43,44. Για παράδειγμα, τα BA.4 και BA.5 περιέχουν σχεδόν πανομοιότυπα άκρα 5' του γονιδιώματος μέχρι το γονίδιο Μ, αλλά παρουσιάζουν μεγάλη απόκλιση μετά από αυτό το σημείο, υποδηλώνοντας ένα πρόσφατο συμβάν ανασυνδυασμού. Ομοίως, το BA.3 θα μπορούσε να είναι νοητά ο ανασυνδυασμένος απόγονος των προγονικών ιών BA.1 και BA.244. Οι υποθετικές φυλογενετικές προελεύσεις του συμπλέγματος Omicron που δείχνουν ένα πιθανό μοτίβο ανασυνδυασμού μεταξύ των υπογραμμών BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 και BA.5 παρουσιάζονται στο σχήμα. Τα ονόματα πρωτεϊνών υποδεικνύουν κατά προσέγγιση (~) πιθανά σημεία διακοπής.

Το «σύμπλεγμα» Omicron — που περιλαμβάνει τις διακριτές υποκατηγορίες BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 και BA.5 (Πλαίσιο 1) — είναι ικανό να μολύνει τους εμβολιασμένους και προηγουμένως μολυσμένους, επιφέροντας την πρόκληση επιλογή αλληλουχίας εμβολίων και καθολικά εμβόλια στο προσκήνιο των συζητήσεων στρατηγικής ελέγχου του SARS-CoV-2. Με περισσότερες από 15 μεταλλάξεις περιοχής δέσμευσης υποδοχέα ακίδων (RBD) και έναν αριθμό αντιγονικών διαγραφών και αντικαταστάσεων στην αμινοτελική περιοχή (NTD) είναι 43,44, BA.1, BA.2, BA.4 και BA.5 πολύ ανεπαρκώς εξουδετερωμένη με εμβόλια πρώτης γενιάς και από αντισώματα που προέρχονται από τη μόλυνση από το Omicron (Εικ. 1). Επιπλέον, έχει αποδειχθεί διαφυγή από τη συντριπτική πλειονότητα των τρεχόντων θεραπευτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων. επί του παρόντος, μόνο το bebtelovimab — ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει το RBD της πρωτεΐνης ακίδας — έχει αναφερθεί ότι διατηρεί την αποτελεσματικότητά του έναντι όλων των παραλλαγών του SARS-CoV-231,33,34,38,45–50. Αυτή η μεγάλη αντιγονική «μετατόπιση» οδήγησε ορισμένους να προτείνουν ότι οι γενεαλογίες Omicron θα πρέπει να θεωρούνται ξεχωριστό στέλεχος ή ορότυπος σε σύγκριση με τις σειρές προ-Omicron51,52. Είναι σημαντικό ότι το μέγεθος αυτής της αντιγονικής αλλαγής αντικατοπτρίζεται σε δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου στον πραγματικό κόσμο κατά των λοιμώξεων και της συμπτωματικής νόσου41,53-57. Απαιτούνται αναμνηστικές δόσεις για να διατηρηθεί η αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά του Omicron, η οποία μειώνεται καθώς οι τίτλοι αντισωμάτων μειώνονται41,55. Πράγματι, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά της σοβαρής νόσου για το Omicron παρέμεινε υψηλή 4 μήνες μετά την αναμνηστική δόση και στη συνέχεια μειώθηκε γρήγορα, αν και η μείωση ήταν λιγότερο γρήγορη από αυτή που παρατηρήθηκε μετά τον αρχικό εμβολιασμό58. Λόγω της μικρής διάρκειας προστατευτικής ανοσίας έναντι της μόλυνσης από Omicron με τα τρέχοντα εμβόλια, πολλοί κατασκευαστές εμβολίων και ακαδημαϊκοί εστιάζουν σε εμβόλια δεύτερης γενιάς, όπως μονοσθενή ή δισθενή ενισχυτικά ειδικά για το Omicron59 (που αναπτύσσονται επί του παρόντος), ρινική παροχή εμβολίου σε διεγείρουν μεγαλύτερη ανοσία του βλεννογόνου60 ή καθολικές προσεγγίσεις εμβολίου61. Όπως και με τους εποχικούς ανθρώπινους κοροναϊούς, ο βαθμός στον οποίο η μακροχρόνια επίκτητη ανοσία μπορεί να αποτρέψει την επαναμόλυνση από τον SARS-CoV-2 είναι περιορισμένος λόγω ενός συνδυασμού μείωσης αντισωμάτων και αντιγονικής μετατόπισης του ιού — η σταδιακή απόκτηση μεταλλάξεων που επιτρέπουν την ανοσία υπεκφυγή62,63. Εκτός από τις αλλαγές σταδίου στην αντιγονικότητα, η εξέλιξη του ιού κατά τη διάρκεια επίμονων λοιμώξεων επέτρεψε στον SARS-CoV-2 να συσσωρεύσει πολλαπλές μεταλλάξεις στο πλαίσιο μίας ή μερικών μακροχρόνιων λοιμώξεων, συμβάλλοντας σε συμβάντα αντιγονικής μετατόπισης όταν αυτές οι παραλλαγές υποχωρούν για να μολύνει άλλους (Πλαίσιο 1).

Κουτί 2

ανασυνδυασμοί SARS-CoV-2

Όταν δύο ιοί RNA μολύνουν ταυτόχρονα το ίδιο κύτταρο σε ένα άτομο, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα κατά τη διάρκεια της αντιγραφής του γονιδιώματος η πολυμεράση να αλλάξει από ένα πρότυπο αλληλουχίας γονιδιώματος στο ετερόλογο γονιδίωμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα έναν ανασυνδυασμένο ιό με μέρος του γονιδιώματός του από τον έναν «γονέα» και την υπόλοιπη γονιδιωματική αλληλουχία από τον άλλο (βλ. εικόνα, μέρος α). Αρκετές ανασυνδυασμένες σειρές έχουν εντοπιστεί σε διαφορετικές τοποθεσίες και έχουν χαρακτηριστεί από το σύστημα ταξινόμησης PANGO από το 2020 (αναφ. 10), που αναγνωρίζεται από το πρόθεμα γενεαλογίας «X-». Οι ανασυνδυαστές έχουν ταυτοποιηθεί με σαφήνεια όταν γενετικά διακριτές παραλλαγές, όπως δύο παραλλαγές που προκαλούν ανησυχία, έχουν παροδικά συγκυκλοφορήσει οδηγώντας σε συν-λοιμώξεις. Για παράδειγμα, η πρώτη εκχωρηθείσα ανασυνδυασμένη σειρά, XA, ήταν ένας ανασυνδυασμός μεταξύ της Alpha (B.1.1.7) και της γενεαλογίας που κυκλοφορούσε προηγουμένως στο ΗΒ, B.1.177 (αναφ. 202). Το XC ήταν ένας ανασυνδυασμός μεταξύ Alpha και Delta που βρέθηκε στην Ιαπωνία203. Από την αρχή του 2022, ο αριθμός των ανασυνδυασμένων που εντοπίστηκαν αυξήθηκε ραγδαία, γεγονός που πιθανότατα οφειλόταν στα υψηλά επίπεδα συνκυκλοφορίας μεταξύ Delta και BA.1 ή BA.1 και BA.2, σε πολλές χώρες σε μια περίοδο σταδιακής κατάργησης περιορισμών για τον COVID-19. Μια άλλη εξήγηση είναι η καλύτερη εμπιστοσύνη στον εντοπισμό ανασυνδυαστών, λόγω της υψηλότερης απόκλισης αλληλουχίας μεταξύ των γονιδιωμάτων των Delta, BA.1 και BA.2. Ένα παράδειγμα ανασυνδυασμού είναι το XD — ένας ανασυνδυασμένος Delta × BA.1 που βρέθηκε για πρώτη φορά τον Ιανουάριο του 2022 στη Γαλλία204. Το XD έχει δύο σημεία θραύσης γονιδιώματος, με έναν κορμό και μέρος του αμινοτελικού τομέα της πρωτεΐνης ακίδας από το Delta και το υπόλοιπο της πρωτεΐνης ακίδας από το BA.1 (δείτε το σχήμα, μέρος β). Λειτουργικά, το XD έχει αποδειχθεί ότι έχει φαινότυπο ενδιάμεσης παθογένειας μεταξύ BA.1 και Delta σε διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν το ανθρώπινο ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) υπό τον έλεγχο του προαγωγέα κερατίνης 18, προκαλώντας μέτρια απώλεια βάρους, υποδηλώνοντας μέρος της διαφοράς ο φαινότυπος παθογένειας τρωκτικών των Delta και BA.1 χάρτης εκτός της πρωτεΐνης ακίδας204. Ένας δεύτερος αξιοσημείωτος ανασυνδυασμός στο Ηνωμένο Βασίλειο είναι το ανασυνδυασμένο XE BA.1 × BA.2, το οποίο ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά στην Αγγλία στις 19 Ιανουαρίου 2022. Πριν ξεπεράσει το BA.5, το XE περιλάμβανε περισσότερα από 2.500 γονιδιώματα, κυρίως από το Ηνωμένο Βασίλειο , και τα προκαταρκτικά στοιχεία υποδηλώνουν μια μέτρια αύξηση του ρυθμού ανάπτυξης σε σύγκριση με το BA.2 (αναφ. 205).

Εμφάνιση παραλλαγής του FCS σε SARS-CoV-2

Σε σύγκριση με άλλους γνωστούς αρβοϊούς, ένα μοναδικό χαρακτηριστικό του SARS CoV-2 είναι η παρουσία ενός FCS στην πρωτεΐνη ακίδας του που μπορεί να διασπαστεί από τη φουρίνη. Ωστόσο, τα FCS υπάρχουν σε πολλούς άλλους βήτα κοροναϊούς του υπογενούς Embecovirus και Merbecovirus, όπως ο ανθρώπινος κορωνοϊός OC43, ο ανθρώπινος κοροναϊός HKU1 και ο κορωνοϊός του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (Εικ. 2α). Το SARS-CoV-2 FCS έχει αποδειχθεί ότι είναι ζωτικής σημασίας για τη βέλτιστη αναπαραγωγή του ιού στα κύτταρα των ανθρώπινων αεραγωγών64, τη μεταδοτικότητα19,21 και την παθογένεια65. Η φουρίνη, μια πρωτεάση του ξενιστή, είναι πιο άφθονη στη συσκευή Golgi, επιτρέποντας τη διάσπαση κατά τη διακίνηση του ιού στην κυτταρική επιφάνεια66. Είναι πλέον σαφές, ωστόσο, ότι το FCS των πρώιμων παραλλαγών του SARS-CoV-2 δεν ήταν το βέλτιστο και δεν διασπάστηκε αποτελεσματικά από τη φουρίνη19,24,65. Είναι ενδιαφέρον ότι ένας από τους ρόλους που περιγράφηκαν για την πρώιμη μετάλλαξη υποκατάστασης, η ακίδα D614G, ήταν η μέτρια ενισχυμένη διάσπαση της ακίδας (ανασκοπήθηκε λεπτομερώς προηγουμένως). Ένας αριθμός από επακόλουθες παραλλαγές SARS-CoV-2 φιλοξενούν μεταλλάξεις δίπλα στο FCS, οι οποίες αυξάνουν τον αριθμό των βασικών υπολειμμάτων αμινοξέων — τη γνωστή θέση αναγνώρισης για τη φουρίνη. Για παράδειγμα, τα Alpha, Mu και Omicron περιέχουν τη μετάλλαξη FCS P681H44,67,68, η οποία προβλέπεται να αυξήσει τη δραστηριότητα διάσπασης. Επιπλέον, μια διαφορετική μετάλλαξη στην ίδια θέση, η P681R, ενισχύει την αντιγραφή και την παθογένεια του Delta VOC23,30,69 (Εικ. 2b). Αξίζει να σημειωθεί ότι το Omicron περιέχει το P681H, καθώς και την περαιτέρω μετάλλαξη N679K44, η οποία συνολικά οδηγεί σε ένα βελτιστοποιημένο FCS19,23–25,32,70. Είναι σημαντικό, ωστόσο, ότι η βελτιστοποίηση τοποθεσίας φουρίνης από μόνη της δεν ενισχύει τη μεταδοτικότητα ή την αναπαραγωγή του SARS-CoV-2 και μπορεί να είναι επιζήμια για την αποτελεσματική μετάδοση του ιού27, υποδεικνύοντας ότι απαιτούνται πρόσθετες μεταλλάξεις που παρατηρούνται σε αυτές τις παραλλαγές για βελτιστοποιημένη αναπαραγωγή και μεταδοτικότητα. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο οι παρατηρούμενες μεταλλάξεις FCS ενισχύουν τη διάσπαση της φουρίνης παραμένει θέμα συζήτησης. Αν και υπάρχουν αρκετά ισχυρές ενδείξεις ότι το P681R ενισχύει άμεσα τη δέσμευση της φουρίνης και τη διάσπαση της θέσης S1-S219,24,69, η λειτουργική συνέπεια του P681H71 είναι λιγότερο σαφής. Μηχανιστικά, είναι πιθανό ότι η θέση T678 της πρωτεΐνης ακίδας, που βρίσκεται κοντά στο υπόλειμμα P681, μπορεί να τροποποιηθεί μετα-μεταφραστικά με μια Ο-συνδεδεμένη θέση γλυκοζυλίωσης-74. Οι κατάντη προλίνες είναι γνωστό ότι προάγουν την Ο-συνδεδεμένη γλυκοζυλίωση. Ως εκ τούτου, μια εναλλακτική εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι η απομάκρυνση του P681, αντί της προσθήκης της ιστιδίνης per se, οδηγεί σε απώλεια της θέσης γλυκοζυλίωσης που μπορεί να παρεμποδίζει τη φουρίνη και σε σχετική ενίσχυση της διάσπασης. Πρόσφατες γνώσεις στη βιολογία του Omicron αμφισβήτησαν την υπόθεση ότι η ενίσχυση της διάσπασης της ακίδας είναι απαραίτητη για την αυξημένη μετάδοση του ιού. Όλες οι σειρές Omicron περιέχουν P681H και N679K43,44, τα οποία μόνα τους, ή μαζί, ενισχύουν τη διάσπαση της θέσης S1–S2 στην πρωτεΐνη ακίδας άγριου τύπου 32,70. Ωστόσο, στο πλαίσιο της πλήρους πρωτεΐνης ακίδας Omicron, τα στοιχεία μιας τέτοιας βελτιωμένης διάσπασης είναι λιγότερο σαφή, με ορισμένες μελέτες να διαπιστώνουν ότι η σύνδεση S1-S2 φαίνεται πιο κακή σχισμένη από ό,τι σε προηγούμενες VOCs50,75, ενώ άλλες δείχνουν αποτελεσματικότητα διάσπασης συγκρίσιμη με αυτήν του Δέλτα32,76,77. Ανεξάρτητα από τον φαινότυπο διάσπασης, πολλές ομάδες έχουν περιγράψει πώς το Omicron είναι σε θέση να χρησιμοποιήσει αποτελεσματικά μια εναλλακτική οδό εισόδου στα κύτταρα. Πράγματι, ενώ οι προηγούμενες ΠΟΕ όπως η Delta εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την εκκίνηση σύντηξης με διαμεμβρανική πρωτεάση σερίνη 2 (TMPRSS2) στην επιφάνεια του κυττάρου, το Omicron είναι επίσης ικανό να εκκινηθεί αποτελεσματικά από ενδοσωμικές πρωτεάσες, όπως οι καθεψίνες, με τρόπο παρόμοιο με το SARS- CoV31,32,50,75,76,78,79. Αυτός ο εναλλακτικός μηχανισμός υποτίθεται ότι είναι εν μέρει υπεύθυνος για τη μειωμένη σοβαρότητα του Omicron, τουλάχιστον σε μοντέλα τρωκτικών32,75,78,80,81, λόγω χαμηλότερης συντηκογένεσης και δυνητικά αλλοιωμένου τροπισμού ιστού, με προκατάληψη προς μόλυνση της ανώτερης αναπνευστικής οδού πάνω από την κατώτερη αναπνευστική οδό. Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει μοριακούς μηχανισμούς για αυτή τη μειωμένη συντηκογένεση και την αλλαγμένη οδό εισόδου, συμπεριλαμβανομένων μεταλλάξεων στην ακίδα RBD του Omicron31,82, H655Y83 ή μεταλλάξεων στον τομέα S231,32,76, συγκεκριμένα N969K32, αν και είναι αμφισβητούμενο εάν αυτό το χαρακτηριστικό διατηρείται σε όλες τις σειρές Omicron32,84. Ωστόσο, οι σειρές Omicron συνεχίζουν να παρουσιάζουν υψηλή μεταδοτικότητα, τουλάχιστον ισοδύναμη με αυτή του Delta85,86, υποδηλώνοντας μια πιθανή αποσύνδεση μεταξύ της αποτελεσματικότητας της διάσπασης της φουρίνης και της συντηκτικότητας και της συμβολής τους στη μεταδοτικότητα του ιού. Πέρα από τη θέση S1-S2, οι βήτα κορωνοϊοί απαιτούν επίσης διάσπαση μιας δεύτερης θέσης διάσπασης πρωτεάσης, γνωστής ως θέση S2'. Μετά τη διάσπαση της θέσης S1-S2 και τη δέσμευση του συγγενούς υποδοχέα, η θέση S2' εκτίθεται στον τομέα S2 της πρωτεΐνης ακίδας87. Η διάσπαση του S2' απελευθερώνει άμεσα το πεπτίδιο σύντηξης, οδηγώντας στη σύντηξη μεμβράνης ιού-ξενιστή88-90. Για την είσοδο του SARS-CoV-2 στα κύτταρα των αεραγωγών, αυτή η θέση διασπάται κατά προτίμηση από πρωτεάσες σερίνης ξενιστή, όπως το TMPRSS2, αλλά μπορεί εναλλακτικά να διασπαστεί από ενδολυοσωμικές καθεψίνες19,91. Ορισμένα πρόσφατα άρθρα έχουν προτείνει ότι η διακύμανση του NTD του SARS-CoV-2, ιδιαίτερα μέσω της αναδιαμόρφωσης εξωτερικών βρόχων μέσω της απόκτησης διαγραφών ή εισαγωγών, μπορεί να επηρεάσει αλλοστερικά τόσο τη διάσπαση S1-S2 όσο και τη διάσπαση S2' και επομένως σύντηξη92–94. Συνολικά, η σχέση μεταξύ της χρήσης πρωτεάσης, της αποτελεσματικότητας διάσπασης S1–S2, του τροπισμού, της παθογένειας και της μεταδοτικότητας του SARS CoV-2 είναι εξαιρετικά περίπλοκη και, κατά καιρούς, τα αποτελέσματα μεταξύ των μελετών ήταν ασυνεπή. Απαιτείται, επομένως, περαιτέρω εργασία για να γεφυρωθούν αυτά τα κενά στη γνώση και να κατανοηθεί πλήρως αυτό το σύστημα.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Άλλες δομικές και μη δομικές πρωτεΐνες και μολυσματικότητα

Αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν διερευνήσει τις συνέπειες των μεταλλάξεων σε δομικές πρωτεΐνες εκτός της πρωτεΐνης ακίδας, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών μεμβράνης (Μ), φακέλου (Ε) και νουκλεοκαψιδίου (Ν). Η γενεαλογία B.1.1 ορίζεται από ένα ζεύγος υποκαταστάσεων στην πρωτεΐνη Ν — R203K και G204R. Οι παραλλαγές που προέρχονται από το B.1.1 (όπως το Alpha, το Gamma και το Omicron) κληρονόμησαν τις ίδιες μεταλλάξεις, ενώ το Delta και το Beta εξέλιξαν ανεξάρτητα το R203M και το T205I, αντίστοιχα, με συγκλίνουσες λειτουργικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, αυτές οι μεταλλάξεις έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τη μολυσματικότητα του ιού95-97, αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης παραμένει αμφισβητούμενος. Από τη μία πλευρά, δεδομένα από μια δοκιμασία αναφοράς που βασίζεται σε σωματίδια τύπου ιού95 υποδεικνύουν ότι αυτές οι μεταλλάξεις αυξάνουν άμεσα τον σχηματισμό σωματιδίων ιού, ενώ μια άλλη αναφορά πρότεινε ένα ρόλο για τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Ν που επιτρέπει τον περιορισμό διαφυγής από την κινάση GSK3 (αναφ. 97 ). Μια εναλλακτική εξήγηση είναι ότι οι μεταλλάξεις R203K και G204R εισάγουν μια νέα θέση μεταγραφικής ρύθμισης στη μέση του γονιδίου Ν, επιτρέποντας την έκφραση μιας κολοβωμένης μορφής πρωτεΐνης Ν (που ονομάζεται «N*» ή «N.iORF3»), η οποία μπορεί να ενισχύουν τη μολυσματικότητα του ιού μέσω ενισχυμένου ανταγωνισμού ιντερφερόνης98,99. Είναι ενδιαφέρον ότι υπάρχουν πολλά περαιτέρω παραδείγματα γραμμών SARS-CoV-2 που εξελίσσουν νέες αλληλουχίες θέσεων μεταγραφικής ρύθμισης που θα μπορούσαν να έχουν ως αποτέλεσμα την έκφραση περικομμένων πρωτεϊνικών προϊόντων, είτε σε πλαίσιο είτε εκτός πλαισίου, κυρίως σε μη δομική πρωτεΐνη 16 (NSP16)98.

Παράλληλα με την πρωτεΐνη Ν, μεταλλάξεις στις πρωτεΐνες Μ και Ε έχουν επίσης εμπλακεί στη ρύθμιση της μολυσματικότητας του SARS-CoV-2. Οι υποκαταστάσεις στις πρωτεΐνες Μ και Ε του BA.1 (Omicron) έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν την είσοδο στα κύτταρα σωματιδίων που μοιάζουν με ιούς, αν και αυτές οι μεταλλάξεις αντισταθμίζονται με περαιτέρω υποκαταστάσεις σε πρωτεΐνες S και N100. Οι πρωτεΐνες του κοροναϊού Ε έχουν διάφορες λειτουργίες, μία από τις οποίες είναι να δρουν ως κανάλι κατιόντων, δυνητικά εντός του ενδοπλασμικού δικτύου (ER) και των διαμερισμάτων Golgi για τη ρύθμιση πολλαπλών σταδίων του ιικού κύκλου ζωής101. Η μετάλλαξη T9I που βρέθηκε στην πρωτεΐνη Omicron E έχει αποδειχθεί ότι μειώνει αυτή τη δραστηριότητα διαύλου ιόντων in vitro102, αν και οι λειτουργικές της συνέπειες είναι ασαφείς. Αν και το ORF1ab αποτελεί τα δύο τρίτα του γονιδιώματος SARS-CoV{11}}, παραμένει η περιοχή όπου ο αντίκτυπος των μεταλλάξεων των παραλλαγών είναι λιγότερο κατανοητός. Μια εξαίρεση είναι μια διαγραφή στις θέσεις 106-108 μέσα στο NSP6, μια μετάλλαξη που διατηρείται μεταξύ όλων των VOCs εκτός από το Delta. Το NSP6 είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη πολλαπλών διελεύσεων που σχετίζεται με το σχηματισμό του οργανιδίου αντιγραφής του κοροναϊού - της μεμβρανώδους δομής που προέρχεται από το ER που παράγεται κατά τη διάρκεια της μόλυνσης, παρέχοντας ένα διαμέρισμα για την αντιγραφή του ιικού RNA που προστατεύεται από την έμφυτη ανοσία103. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το NSP6 σχηματίζει ομοδιμερή και μεσολαβεί στο σχηματισμό ενός «φερμουάρ ER» — στενών και αποκλειστικών μεμβρανωδών καναλιών που συνδέουν «κυστίδια διπλής μεμβράνης», τα οποία είναι η κύρια θέση αντιγραφής του ιικού γονιδιώματος103. Διαπιστώθηκε ότι η διαγραφή 106–108 στο NSP6 ενισχύει συγκεκριμένα τον σχηματισμό αυτού του ER με φερμουάρ, υποδεικνύοντας μια πιθανή προσαρμογή ειδικά για τον ξενιστή. Ο ακριβής μηχανισμός αυτής της ενίσχυσης μένει να αποσαφηνιστεί, αν και οι συγγραφείς της μελέτης υπέθεσαν ότι η διαγραφή αφαιρεί μια πιθανή θέση γλυκοζυλίωσης που συνδέεται με Ο. Προς το παρόν, παραμένει ασαφές γιατί η Delta και πολλές άλλες παραλλαγές δεν παρατηρήθηκαν ποτέ ότι απέκτησαν αυτήν την προσαρμογή παρά την ευκολία με την οποία μπορεί να συμβεί αυτή η διαγραφή. Πέρα από τις δομικές πρωτεΐνες και τις πρωτεΐνες ORF1ab, υπάρχουν ορισμένα πολύ περιορισμένα στοιχεία που δείχνουν προσαρμοστικές αλλαγές στις βοηθητικές πρωτεΐνες, οι οποίες καλύπτονται αργότερα σε αυτήν την Ανασκόπηση. Δυστυχώς, ο πειραματικός χαρακτηρισμός των μεταλλάξεων χωρίς ακίδα και τυχόν σχετικές προσαρμογές σε ανθρώπους σε παραλλαγές SARS-CoV-2 παραμένει πολύ πίσω από αυτόν της πρωτεΐνης ακίδας. Αυτό οφείλεται σε διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της πανταχού παρουσίας της τεχνολογίας ψευδοϊών που χρησιμοποιείται για τη μελέτη φαινοτύπων ακίδων σε σύγκριση με την τεχνική πολυπλοκότητα της αντίστροφης γενετικής (συνήθως απαιτείται για ιολογικές μελέτες μεταλλάξεων χωρίς ακίδα) και της σπανιότητας in vitro συστημάτων για τη διερεύνηση μη - πρωτεΐνες ακίδας. Είναι σαφές από την τρέχουσα εργασία ότι οι προσαρμογές χωρίς ακίδες συμβάλλουν σε μεγάλο βαθμό στην καταλληλότητα και την παθογένεια του ιού και η συνεχής ανάπτυξη συστημάτων για τη μελέτη αυτών των περιοχών είναι ζωτικής σημασίας για τη συνεχή έρευνα.

Αποκρίσεις Τ-κυττάρων και αντιγονική διαφυγή

Τα Τ κύτταρα αποτελούν σημαντικό μέρος της προσαρμοστικής ανοσολογικής απόκρισης στη λοίμωξη από SARS-CoV-2, με μια βαθιά απόκριση CD4+ Τ κυττάρων και CD8+ Τ κυττάρων που παρατηρείται στα περισσότερα μολυσμένα άτομα104. Αρκετές μελέτες υποδεικνύουν έναν σημαντικό ρόλο για την ανοσία των Τ κυττάρων στην προστασία από σοβαρό COVID-19, αν και αυτό είναι πιθανό να είναι πιο σύνθετο και πιο σύνθετο από τον καλά χαρακτηρισμένο συσχετισμό προστασίας από μόλυνση των αποκρίσεων εξουδετερωτικών αντισωμάτων105,106. Αν και οι αποκρίσεις των βοηθητικών Τ κυττάρων CD4+ είναι πιθανό να είναι ευρέως σημαντικές για τη δημιουργία αντισωμάτων, η σημασία των Τ κυττάρων στη μείωση της σοβαρότητας της νόσου μπορεί να είναι σχετικά πιο σημαντική σε σενάρια όπου οι αποκρίσεις εξουδετερωτικών αντισωμάτων είναι μειωμένες ή δεν είναι ακόμη ανιχνεύσιμες. Η πρώιμη επαγωγή των ειδικών Τ-κυττάρων του SARS-CoV{11}}εμφανίζεται συχνότερα σε ήπιες λοιμώξεις παρά σε σοβαρές λοιμώξεις107 και τα CD{13}}Τ κύτταρα μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικά για τη μείωση των σοβαρών εκβάσεων σε ασθενείς με ανεπάρκεια Β κυττάρων108. Επιπλέον, μια πλήρως λειτουργική απόκριση των CD{15}} Τ κυττάρων κινητοποιείται 1 εβδομάδα μετά την πρώτη δόση του εμβολίου mRNA BNT162b2 (Pfizer–BioNTech), σε μια στιγμή που τα εξουδετερωτικά αντισώματα δεν προκαλούνται πλήρως, αυξάνοντας την πιθανότητα πρώιμου εμβολίου Η επαγόμενη προστασία μπορεί να βασίζεται κυρίως στα Τ κύτταρα109.

Εικ. 1|Ιδιότητες αντικαταστάσεων ή διαγραφών αμινοξέων σε επιλεγμένες ανησυχητικές παραλλαγές SARS-CoV-2

Δεδομένου του αναπόσπαστου ρόλου των Τ κυττάρων στην ανοσία του SARS-CoV-2, υπάρχει η πιθανότητα επιλεκτικής πίεσης να οδηγήσει σε διαφυγή Τ κυττάρων, αν και ο βαθμός στον οποίο οι μεταλλάξεις SARS-CoV-2 επηρεάζουν τα Τ κύτταρα είναι επί του παρόντος ελάχιστα κατανοητή. Οι λειτουργικές αποκρίσεις Τ-λεμφοκυττάρων στρέφονται κατά πολλαπλών πρωτεϊνών ιών, με το μέγεθος της απόκρισης να συσχετίζεται με τα επίπεδα έκφρασης ιικής πρωτεΐνης. Οι αποκρίσεις στην πρωτεΐνη ακίδας, την πρωτεΐνη Ν και την πρωτεΐνη Μ κυριαρχούν, με αξιόλογες αποκρίσεις που παρατηρούνται επίσης έναντι του ORF3a και των μη δομικών πρωτεϊνών NSP3 και NSP12 (αναφ. 110). Καθώς η απόκριση των Τ κυττάρων στοχεύει επιτόπους στο γονιδίωμα του SARS-CoV{10}}, τα αποτυπώματα της διαφυγής των Τ κυττάρων είναι ευρύτερα κατανεμημένα από τις αλλαγές που προκαλούνται από αντισώματα, οι οποίες συγκεντρώνονται σε κυρίαρχους επιτόπους της πρωτεΐνης ακίδας (Εικ. 3) . Λίγες μελέτες έχουν τεκμηριώσει την εξέλιξη του ενδοξενιστή εντός των επιτόπων Τ-κυττάρων, η οποία θα χρησίμευε ως άμεση απόδειξη της διαφυγής των Τ κυττάρων. Μεταλλάξεις εντός των επιτόπων CD8+ στην πρωτεΐνη Ν (M322I και L331F), την πρωτεΐνη M (L90F) και την πρωτεΐνη ακίδας (L270F) σημειώθηκαν σε μειοψηφικές παραλλαγές σε μια μελέτη κατά τη διάρκεια οξειών λοιμώξεων, με αποτέλεσμα την απώλεια ειδικών για τον επίτοπο απαντήσεις111. Οι παρατεταμένες λοιμώξεις SARS-CoV-2 σε ανοσοκατεσταλμένους ξενιστές μπορεί να προσφέρουν μεγαλύτερες ευκαιρίες για διαφυγή Τ κυττάρων, παρόμοια με τα εκτενώς περιγραφόμενα παραδείγματα της λοίμωξης από τον HIV-1112. Η εμφάνιση της μετάλλαξης NSP3 T504P με αποτέλεσμα την απώλεια μιας απόκρισης επιτόπου CD8+ έχει αναφερθεί σε πολλά άτομα με εξασθενημένη χυμική ανοσολογική ανεπάρκεια αλλά διατηρημένες αποκρίσεις Τ κυττάρων στο πλαίσιο της χρόνιας λοίμωξης SARS-CoV{-2113, 114. Αυτά τα ευρήματα περιορίζονται σε λίγες περιπτώσεις, καταδεικνύοντας την ανάγκη για πιο προοπτικές μελέτες κοόρτης που θα αξιολογούν συστηματικά τον κίνδυνο διαφυγής Τ-κυττάρων σε ορισμένους πληθυσμούς ασθενών. Αρκετές μεταλλάξεις σε επιτόπους Τ-λεμφοκυττάρων CD{33}} ανοσοκυρίαρχων ORF3a και Ν πρωτεΐνης που οδηγούν σε πλήρη απώλεια αναγνώρισης έχουν προκύψει ανεξάρτητα σε πολλαπλές σειρές SARS-CoV-2115. Μεταξύ αυτών είναι η Ν πρωτεΐνη P13L, που υπάρχει στο Omicron εντός ενός περιορισμένου επίτοπου CD8+ B*27:05. Δεδομένης της υπόθεσης ότι οι πτητικές οργανικές ενώσεις εμφανίζονται σε χρόνιες λοιμώξεις, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι η παρουσία της P13L στο Omicron VOC αντανακλά την επιλογή λόγω της πίεσης των Τ κυττάρων κατά τη διάρκεια χρόνιας μόλυνσης, επιπλέον του αστερισμού των μεταλλάξεων ακίδας που πιθανώς οφείλονται στην πίεση αντισωμάτων. . Το L452R που βρέθηκε σε Delta, Epsilon, Kappa και τις πρωτεΐνες ακίδας παραλλαγής BA.4/ BA.5 έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια μιας απόκρισης A*24:02-περιορισμένης CD8+116. Η υποκατάσταση της ακίδας P272L έχει προκύψει σε πολλαπλές σειρές παγκοσμίως και οδηγεί σε απώλεια ενός κυρίαρχου περιορισμένου επιτόπου HLA A*02:01 CD{8+117. Ο ρόλος που έχουν τα Τ κύτταρα στην οδήγηση αυτής της αλλαγής, εκτός από την αποφυγή αντισωμάτων και την ενισχυμένη συγγένεια δέσμευσης του ΜΕΑ{54}, είναι αβέβαιος. Άλλες αιχμές μεταλλάξεις σε VOC που έχουν συσχετιστεί με την απώλεια συγκεκριμένων αποκρίσεων CD4+ περιλαμβάνουν τα L18F, D80A και D215G σε Beta και D1118H σε Alpha118,119. Ο βαθμός στον οποίο αυτές οι παρατηρήσεις αντιπροσωπεύουν επίσης τυχαίες επιδράσεις στις αποκρίσεις των Τ κυττάρων με μεταλλάξεις που προκαλούνται από άλλες πιέσεις είναι επί του παρόντος άγνωστος. Παρά την απώλεια αυτών των ειδικών αποκρίσεων, αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η συνολική απόκριση των Τ-κυττάρων που προκαλείται από λοιμώξεις και εμβόλια πρώτης γενιάς διατηρείται έναντι των περισσότερων VOCs105,118-120. Ακόμη και οι εκτεταμένες μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη ακίδας Omicron έχουν ως αποτέλεσμα μόνο μια μέτρια, λιγότερο από 30% μείωση των συνολικών αποκρίσεων CD{{4+ και CD{8+, με σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων119.120. Οι περισσότερες αποκρίσεις επιτόπου CD4+ ακίδας υψηλής συχνότητας εστιάζονται σε διακριτές περιοχές του NTD, του καρβοξυτελικού άκρου και των περιοχών πρωτεΐνης σύντηξης, με πολύ λίγες στο RBD110. Δεν υπάρχουν ξεκάθαρα hotspots ακίδας CD8+ επιτόπων110. Οι μεταλλάξεις συγκεντρωμένες στην ακίδα RBD και NTD που βρέθηκαν σε πολλές πτητικές οργανικές ενώσεις που πιστεύεται ότι οφείλονται σε διαφυγή αντισωμάτων και αυξημένη συγγένεια δέσμευσης ACE2-μπορεί επομένως να έχουν περιορισμένο αντίκτυπο στη συνολική απόκριση των Τ-κυττάρων. Έτσι, οι περισσότεροι επίτοποι Τ-λεμφοκυττάρων διατηρούνται σε διαφορετικές πτητικές οργανικές ενώσεις και αυτό είναι πιθανό να συνεισφέρει στη διατηρημένη αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά της νοσηλείας και του θανάτου με το Omicron που παρατηρείται μετά από μια δεύτερη δόση και μετά από μια τρίτη δόση σε σύγκριση με τον μη εμβολιασμό121. Ο άλλος βασικός λόγος για τον μέτριο αντίκτυπο των παραλλαγών στην ανοσία των Τ κυττάρων είναι το εύρος της απόκρισης που δημιουργείται, με κάθε αύξηση των αποκρίσεων σε 30-40 επίτοπους μετά τη μόλυνση110. Σε επίπεδο πληθυσμού, υπάρχει επίσης πολύ μεγαλύτερη ετερογένεια στην απόκριση των Τ κυττάρων από την ανοσία των αντισωμάτων λόγω αρκετών πολυμορφισμών που υπάρχουν στα ανθρώπινα γονίδια HLA. Σε ατομικό επίπεδο, ωστόσο, έχουν αναφερθεί σημαντικές μειώσεις στις ειδικές για την ακίδα ανταποκρίσεις του CD στο Omicron στο ~15% των ανάρρων και εμβολιασμένων δοτών117, με μια άλλη μελέτη να σημειώνει περισσότερο από 50% απώλεια CD{{88} } Αποκρίσεις Τ κυττάρων και CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων σε ~20% των ατόμων που εξετάστηκαν122. Αν και η γενίκευση αυτών των αποτελεσμάτων περιορίζεται από τα μικρά μεγέθη δειγμάτων και την κατανομή HLA των πληθυσμών που μελετήθηκαν, εντούτοις υπογραμμίζει τον πιθανό αντίκτυπο των VOCs στις αποκρίσεις των Τ-κυττάρων σε ορισμένα άτομα που έχουν ειδική ανοσία ακίδας που δημιουργείται μόνο μέσω εμβολιασμού. Φαίνεται πιθανό ότι η διαφυγή αντισωμάτων και η ενισχυμένη μεταδοτικότητα θα συνεχίσουν να είναι μεγαλύτεροι οδηγοί των αναδυόμενων πτητικών οργανικών ενώσεων από τη σημαντική διαφυγή των Τ-κυττάρων. Το αν θα δούμε την αργή και διαδοχική απώλεια των επιτόπων CD{8+ με την πάροδο του χρόνου, παρόμοια με τη μακροχρόνια προσαρμογή στη γρίπη H3N2, είναι δύσκολο να προβλεφθεί97. Η διαφυγή των Τ κυττάρων μπορεί να συμβεί μέσω αρκετών μηχανισμών98. Οι αλλαγές αμινοξέων εντός των επιτόπων ή των πλευρικών περιοχών μπορεί να διαταράξουν την επεξεργασία του αντιγόνου και οι αλλαγές στα υπολείμματα αγκύρωσης μπορεί να επηρεάσουν τη δέσμευση του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) στους επίτοπους123. Και οι δύο αυτοί μηχανισμοί μπορούν να οδηγήσουν σε μη αναστρέψιμη απώλεια της ανταπόκρισης των Τ κυττάρων σε ένα συγκεκριμένο επίτοπο. Οι αλλαγές που επηρεάζουν τη δέσμευση του υποδοχέα των Τ κυττάρων στο σύμπλεγμα πεπτιδίου-MHC μπορούν, αντίθετα, να οδηγήσουν σε μερική ή πλήρη διαφυγή. Αυτό το τελευταίο σενάριο μπορεί επίσης να ξεπεραστεί με de novo αποκρίσεις Τ-λεμφοκυττάρων χρησιμοποιώντας εναλλακτικά ρεπερτόρια υποδοχέων Τ-κυττάρων, όπως περιγράφηκε προηγουμένως στη λοίμωξη από HIV-1124.

Εκτός από την πιθανή διαφυγή Τ κυττάρων, ο SARS-CoV-2, όπως πολλοί άλλοι ιοί, μειώνει άμεσα την έκφραση MHC κατηγορίας Ι (MHC-I) σε μολυσμένα κύτταρα για να αποφύγει την αναγνώριση των Τ κυττάρων, όπως περιγράφεται καλύτερα για την βοηθητική πρωτεΐνη ORF8 ( αναφ. 125,126). Το ORF7a (καθώς και το ORF3a και το ORF6 (αναφ. 127,128)) έχει επίσης αναφερθεί ότι ρυθμίζει προς τα κάτω το MHC-I (αναφ. 128,129), αν και δεν είναι σαφές εάν αυτό είναι ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα ή απλώς το αποτέλεσμα μη ειδικού κατακερματισμού Golgi130. Πρόσφατη εργασία έχει δείξει ότι οι κοινές υποκαταστάσεις που παρατηρούνται στα VOCs δεν αλλάζουν την ικανότητα του ORF8 να καταστέλλει την έκφραση MHC-I, εκτός από ένα πρόωρο κωδικόνιο λήξης στο αμινοξύ 27 στο Alpha, με αποτέλεσμα την έκφραση μιας περικομμένης, μη λειτουργικής μορφής του ORF8 (σχ. 126,131). Παρά την περικοπή του ORF8, στο πλαίσιο της μόλυνσης, το Alpha εξακολουθεί να μειώνει την έκφραση του MHC-I, υπονοώντας ότι αυτή η παραλλαγή, ή πιθανώς ο SARS-CoV-2 γενικότερα, έχει αναπτύξει περιττούς μηχανισμούς για την αναστολή αυτής της οδού126.

Εικ. 2|Θέση διάσπασης φουρίνης και επιτυχία παραλλαγής

Έμφυτη ανοσία και παραλλαγές SARS-CoV-2

Η έμφυτη ανοσία είναι αναπόσπαστο μέρος της άμυνας του ξενιστή έναντι των παθογόνων, με βασικό ρόλο στον έγκαιρο έλεγχο του ιού και τον συντονισμό των προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων. Οι έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις είναι ιδιαίτερα κρίσιμες κατά των νέων ιών, όπως τα ζωονοσογόνα παθογόνα, για τα οποία συνήθως δεν υπάρχει προϋπάρχουσα προσαρμοστική ανοσία. Είναι εκπληκτικό όταν νέοι ζωονοσογόνοι ιοί είναι αποτελεσματικοί στην εξάπλωση μεταξύ των ανθρώπων μέσω αποτελεσματικού ανταγωνισμού της έμφυτης άμυνας του ξενιστή, παρά την πρόσφατη επιτυχή αναπαραγωγή και μετάδοση σε ένα απομακρυσμένο είδος ξενιστή, με το τυπικά αποκλίνον έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Συνέπεια της ευρωστίας του ανθρώπινου έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος είναι ότι η αναλογία των ζωονοσογόνων ιών που προκαλούν πανδημίες είναι εξαιρετικά χαμηλή και οι ιδιότητες που εξελίχθηκαν στο είδος της δεξαμενής SARS-CoV-2, ειδικά ο γενικός τροπισμός ξενιστή ( που έτυχε να περιλαμβάνει ανθρώπους) σε συνδυασμό με την απόκτηση του FCS του στην πρωτεΐνη ακίδας, πιθανώς σε ένα ενδιάμεσο είδος ξενιστή, ήταν κρίσιμα χαρακτηριστικά για την έναρξη της πανδημίας COVID-19. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο σχετικός ιός SARS SARS-CoV δεν εγκαταστάθηκε στον ανθρώπινο πληθυσμό, παρά το γεγονός ότι είναι επίσης εξαιρετικά μεταδοτικός, η εκρίζωσή του αποδίδεται σε λιγότερο ασυμπτωματική εξάπλωση σε σύγκριση με τον SARS-CoV-2, γεγονός που καθιστά ευκολότερο τον εντοπισμό λοιμώξεις. Είναι σημαντικό, καθώς εμφανίστηκαν οι πτητικές οργανικές ενώσεις SARS-CoV-2, κατέστη σαφές ότι αποκτούν προσαρμογές για να μολύνουν πιο αποτελεσματικά τους ανθρώπους, και αυτό εν μέρει οφείλεται στην ενισχυμένη έμφυτη διαφυγή του ανοσοποιητικού. Πράγματι, το Alpha133,134 και οι πιο πρόσφατες VOCs77,135,136 έχουν αναπτύξει μειωμένη ευαισθησία στις ιντερφερόνες, σύμφωνα με το γεγονός ότι αυτή είναι μια βασική επιλεκτική πίεση για τη μετάδοση του ιού στον άνθρωπο. Παραδόξως, αντί να προσαρμόζονται για να ανταγωνίζονται ειδικά τις ανθρώπινες πρωτεΐνες, οι υπογραμμές Alpha και Omicron BA.4 και BA.5 το έχουν εν μέρει επιτύχει αυτό ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση των ιικών πρωτεϊνών που καταστέλλουν την έμφυτη ανοσία, ιδιαίτερα την πρωτεΐνη ORF6 (αναφ. 77). Το ORF6 αναστέλλει την πυρηνική μεταφορά παραγόντων μεταγραφής, συμπεριλαμβανομένων των STAT1 και IRF3 (αναφ. 137), οι οποίοι ελέγχουν την έκφραση αντιικών πρωτεϊνών και διαλυτών προφλεγμονωδών μεσολαβητών. Η άλφα έχει επίσης ενισχυμένη έκφραση του ORF9b (που αναστέλλει τη σηματοδότηση κατάντη της ανίχνευσης RNA138) και της πρωτεΐνης Ν (η οποία δεσμεύει το ιικό RNA για να αποτρέψει την ενεργοποίηση των μηχανισμών αίσθησης98), καθώς και de novo έκφραση του N*/N.iORF3 - το αμινοτελικό κολοβωμένη μορφή πρωτεΐνης Ν, η οποία εμφανίζει κάποιο ανταγωνισμό ιντερφερόνης αλλά εκφράζεται σε χαμηλά επίπεδα98. Τα αυξημένα επίπεδα αυτών των πρωτεϊνών είναι πιθανότατα το αποτέλεσμα μεταλλάξεων σε ρυθμιστικές περιοχές που ρυθμίζουν τη σύνθεση υπογονιδιωματικού RNA και την έκφραση πρωτεΐνης. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία των αλλαγών εκτός της πρωτεΐνης ακίδας για τον προσδιορισμό των ιδιοτήτων VOC, ιδιαίτερα σε ρυθμιστικές περιοχές. Κρίσιμα, μεταλλάξεις στην αλληλουχία της πρωτεΐνης Ν Kozak που αναμένεται να επηρεάσουν την έκφραση της πρωτεΐνης Άλφα Ν και της επικαλυπτόμενης πρωτεΐνης ORF9b εμφανίζονται επίσης στα κυρίαρχα VOCs Delta και Omicron, αλλά η πλήρης επίδρασή τους στον έμφυτο ανοσοποιητικό ανταγωνισμό σε αυτές τις ΠΟΕ παραμένει να προσδιοριστεί . Η σχέση μεταξύ του SARS-CoV-2 και της έμφυτης ανοσίας είναι εξαιρετικά περίπλοκη. Για παράδειγμα, ο ιικός ανταγωνιστής ORF9b φαίνεται να ρυθμίζεται αρνητικά μέσω φωσφορυλίωσης από κινάσες ξενιστή, υποδηλώνοντας ότι η έμφυτη ανοσοαναστολή του θα μπορούσε να απενεργοποιηθεί κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της μόλυνσης, ίσως μόλις ενεργοποιηθούν οι αποκρίσεις του ξενιστή σε μολυσμένα κύτταρα133. Ένας τέτοιος μηχανισμός αλλαγής φλεγμονής, ο οποίος ουσιαστικά ρυθμίζει τις αποκρίσεις του ξενιστή στη μόλυνση, θα μπορούσε να οδηγήσει στη συμπτωματολογία και στην επακόλουθη ιική εξάπλωση αλλάζοντας την κυτταρική ενεργοποίηση.

Τουλάχιστον 15 πρωτεΐνες SARS-CoV-2 έχουν προταθεί ότι συμβάλλουν στον ανταγωνισμό των έμφυτων αποκρίσεων μέχρι σήμερα (αναθεωρήθηκαν λεπτομερώς αλλού139.140). Αυτές οι πρωτεΐνες έχουν τυπικά αναγνωριστεί μέσω οθονών αναφοράς στις οποίες η πρωτεΐνη SARS-CoV-2 που μας ενδιαφέρει εκφράζεται κατά τη διάρκεια μιας προσομοιωμένης in vitro έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης και αξιολογείται η ικανότητά της να ανταγωνίζεται την απόκριση. Τέτοια πειράματα δεν παρέχουν τυπικά μηχανιστική εικόνα, αλλά είναι αποτελεσματικά στην ανακάλυψη νέων πρωτεϊνικών λειτουργιών. Αρκετές από τις VOC εμφανίζουν αλλαγές αμινοξέων σε πολλές από τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται ως έμφυτοι ανταγωνιστές του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 και N πρωτεΐνης. Το εάν αυτές οι κωδικοποιητικές μεταλλάξεις αντανακλούν προσαρμογές για τον καλύτερο ανταγωνισμό της ανθρώπινης έμφυτης ανοσίας δεν έχει ακόμη καθοριστεί στις περισσότερες περιπτώσεις.

Επιπλέον, η συμβολή αυτών των πρωτεϊνών στον φαινότυπο VOC είναι ελάχιστα κατανοητή, καθώς αυτό απαιτεί την επίπονη δημιουργία ισογονικών μεταλλαγμάτων με χρήση αντίστροφης γενετικής και αξιολόγηση της επίδρασής τους στην αντιγραφή, την παραγωγή ιντερφερόνης και την ευαισθησία. Εκτός από τη μείωση της επαγωγής της ιντερφερόνης, οι πτητικές οργανικές ενώσεις Alpha και Omicron είναι πιο ανθεκτικές στην αναστολή λόγω των αντιιικών τους επιδράσεων126.133–135.141. Αυτό έχει περιγραφεί καλύτερα ότι σχετίζεται με προσαρμογές ακίδων που μειώνουν την ευαισθησία στους περιοριστικούς παράγοντες διαμεμβρανικής διαμεμβράνης (IFITM) που προκαλούνται από ιντερφερόνη76,134,142. Η ακριβής επίδραση των πρωτεϊνών IFITM κατά την αντιγραφή του SARS-CoV-2 είναι αμφιλεγόμενη, με ορισμένες μελέτες να δείχνουν ότι οι πρωτεΐνες IFITM αναστέλλουν την κυτταρική είσοδο του SARS-CoV-2, με παρόμοιο τρόπο με τη γρίπη19,76,134,142, ενώ άλλες προτείνουν ότι σε ορισμένα πλαίσια ενισχύουν τη μόλυνση, με τρόπο παρόμοιο με αυτόν που περιγράφεται για το OC43 και το HKU1 (αναφ. 76,134,143-145). Ο ακριβής ρόλος των πρωτεϊνών IFITM είναι πιθανό να είναι συγκεκριμένος για το περιβάλλον, όπως η συγκεκριμένη οδός εισόδου που χρησιμοποιείται από έναν συγκεκριμένο ιό σε δεδομένο κυτταρικό τύπο ή κυτταρική σειρά, η χρήση ζωντανού ιού έναντι ψευδοϊού και το επίπεδο της πρωτεΐνης IFITM που εκφράζεται. Τα μέλη της οικογένειας IFITM είναι μικρές διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που διεγείρονται από ιντερφερόνη που σχετίζονται με διαφορετικές κυτταρικές μεμβράνες. Το ανθρώπινο IFITM1 σχετίζεται γενικά με μεμβράνες κυτταρικής επιφάνειας, ενώ το IFITM2 και το IFITM3 είναι πιο εντοπισμένα σε όψιμα και πρώιμα ενδοσώματα, αντίστοιχα76,146. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο οι πρωτεΐνες IFITM επηρεάζουν την είσοδο του ιού δεν έχει επιλυθεί πλήρως, αλλά πιστεύεται ότι εμπλέκεται η αναστολή της σύντηξης της ιικής γλυκοπρωτεΐνης με τις μεμβράνες του ξενιστή147,148. Αρκετές πτητικές οργανικές ενώσεις έχει αποδειχθεί ότι έχουν διαφορετικούς βαθμούς ευαισθησίας στην αναστολή ή ενίσχυση της πρωτεΐνης IFITM, αρκετά συχνά που σχετίζονται με συγκεκριμένες οδούς εισόδου ή φαινότυπους διάσπασης φουρίνης. Για παράδειγμα, το Omicron, το οποίο είναι πιο αποτελεσματικό στην ενδοσωμική είσοδο από τις πρώιμες παραλλαγές και άλλες VOCs, φαίνεται να παρουσιάζει μεγαλύτερη αναστολή (ή σε ορισμένες περιπτώσεις ενίσχυση) από τις ενδοσωμικές πρωτεΐνες IFITM, αν και αυτό φαίνεται να εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το κυτταρικό σύστημα που χρησιμοποιείται32. 76.145. Αυτό πιθανώς οφείλεται στο ότι η Omicron είτε πρέπει να διακυβεύσει την έμφυτη διαφυγή λόγω προσαρμοστικής αποφυγής ανοσίας, ιδιαίτερα στο πλαίσιο αντισωμάτων αιχμής που προκαλούνται από εμβόλια είτε πρέπει να προσαρμοστεί στη χρήση πρωτεϊνών IFITM ως συμπαράγοντες εισόδου. Δεν είναι ακόμη σαφές πώς ο ενισχυμένος ανταγωνισμός της έμφυτης ανοσίας μπορεί να επηρεάσει τη μετάδοση του ιού. Υποθέτουμε ότι η ικανότητα του SARS-CoV-2 να εξαπλώνεται αποτελεσματικά συνδέεται στενά με την ικανότητά του να αποφεύγει και να ανταγωνίζεται τις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις στα πρώτα κύτταρα που συναντούν τον ιό στον αεραγωγό. Πράγματι, η αποτελεσματικότητα των συμβάντων μόλυνσης αναμένεται να επηρεάσει την εξάπλωση του ιού μέσω της αναπνευστικής οδού και, επομένως, την πιθανότητα εμφάνισης μιας παραγωγικής λοίμωξης. Οι αποκρίσεις ιντερφερόνης τύπου Ι έχουν αποδειχθεί σημαντικές για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της έκβασης της μόλυνσης για άλλους ιούς και έχουν χαρακτηριστεί καλά για φακοϊική μόλυνση των μακάκων149.

Τέλος, το γεγονός ότι επί του παρόντος κάθε VOC έχει εξελιχθεί ανεξάρτητα από έναν προγονικό ιό που κυκλοφορεί νωρίς κατά τη διάρκεια της πανδημίας σημαίνει ότι κάθε VOC έχει ακολουθήσει διαφορετική οδό μετάλλαξης για να αποκτήσει ξεχωριστές προσαρμογές στους ανθρώπους. Κατά συνέπεια, τα VOC, ή ακόμη και άλλες παραλλαγές του SARS-CoV-2, θα μπορούσαν ενδεχομένως να ανασυνδυαστούν για να ενώσουν ανεξάρτητα κωδικοποιημένες προσαρμογές και, επομένως, φαινοτυπικά πλεονεκτήματα από διαφορετικά παραλλαγμένα γονιδιώματα (Πλαίσιο 2).

Εικ. 3|Πιθανή επίδραση των παραλλαγών του SARS-CoV-2 στις αποκρίσεις των Τ κυττάρων και στην έμφυτη ανοσία.

Αντιγονική απόσταση στον προσδιορισμό της μετάδοσης και της φυσικής κατάστασης

Η διαρκώς μεταβαλλόμενη ανοσία του πληθυσμού δημιουργεί ένα δυναμικό τοπίο φυσικής κατάστασης για τις παραλλαγές του ιού, επειδή η φυσική τους κατάσταση εξαρτάται τόσο από την επίκτητη ανοσία όσο και από το σύνολο των μοναδικών μεταλλάξεων τους. Αν και οι πολυπλοκότητες όπως το εύρος και η διάρκεια της ανοσίας αποτελούν σημαντικές εκτιμήσεις150.151, ο αθροιστικός αριθμός ανθρώπων που εκτίθενται στον SARS-CoV-2, μέσω μόλυνσης ή/και εμβολιασμού, έχει ως αποτέλεσμα έναν πληθυσμό πολύ λιγότερο επιρρεπή στα περισσότερα κυκλοφορικά ( και προηγούμενες) παραλλαγές με ολοένα μειούμενο αριθμό ανοσολογικά αφελών, πλήρως ευαίσθητων ξενιστών (Εικ. 4). Στις αρχές της πανδημίας του COVID-19, όταν το κλάσμα των αφελών ξενιστών ήταν το μεγαλύτερο, υπήρχε το μικρό εξελικτικό όφελος της αντιγονικής καινοτομίας σε σχέση με τις παραλλαγές άγριου τύπου. Αντίθετα, η επιλογή ευνόησε παραλλαγές ικανές να μεγιστοποιήσουν την αναπαραγωγική επιτυχία μέσω προσαρμογής εγγενών βιολογικών χαρακτηριστικών, όπως η διαμορφωτική αλλαγή στην πρωτεΐνη ακίδας που προκαλείται από το D614G, η καθοριστική μετάλλαξη της σειράς PANGO B.1 ή ο ενισχυμένος φαινότυπος διάσπασης φουρίνης σε συνδυασμό με αυξημένη δέσμευση ACE2 εκθέτει ο Alpha27,29. Καθώς η ανοσία στον πληθυσμό ξενιστή αυξανόταν, η αντιγονική καινοτομία μιας παραλλαγής έπαιζε όλο και πιο σημαντικό ρόλο στην αναπαραγωγική της επιτυχία, σε σχέση με τις εγγενείς βιολογικές αλλαγές152. Στη συνέχεια, το Delta VOC έγινε κυρίαρχο παγκοσμίως, εκτοπίζοντας προηγούμενες παραλλαγές σε χώρες με μερικώς ανοσοποιητικούς πληθυσμούς με μέτρια έως υψηλή εμβολιαστική κάλυψη23.153. Τα δεδομένα εξουδετέρωσης ιού έδειξαν μέτρια διαφυγή του ανοσοποιητικού από τα εξουδετερωτικά αντισώματα από το Delta VOC23,37-39 και τα δεδομένα αποτελεσματικότητας του εμβολίου έδειξαν ότι η αντιγονική καινοτομία δεν ήταν ο κύριος παράγοντας αυξημένης μεταδοτικότητας40-42,154,155, υποδεικνύοντας ότι η υψηλή καταλληλότητα του Delta ήταν περισσότερο αποτέλεσμα ενδογενών ιικές ιδιότητες όπως η βελτιστοποίηση της διάσπασης της φουρίνης ακίδας22,23,69. Σε σύγκριση με προηγούμενες παραλλαγές, το Omicron έδειξε έναν άνευ προηγουμένου βαθμό αντιγονικής καινοτομίας31,33,34, αναμφισβήτητα συγκρίσιμο με ένα συμβάν αντιγονικής μετατόπισης παρόμοιο με τη γρίπη51. Η «μετατόπιση» εδώ, η συσσώρευση μεταλλάξεων που συμβάλλουν στην αντιγονική απόσταση, πιθανώς συμβαίνει τουλάχιστον εν μέρει στο πλαίσιο χρόνιας λοίμωξης ή χρόνιων λοιμώξεων (Πλαίσιο 1). Μια σύγκριση της δυναμικής μετάδοσης σε εμβολιασμένα και μη εμβολιασμένα νοικοκυριά έδειξε ότι η διαφυγή του ανοσοποιητικού ήταν ένα κρίσιμο συστατικό της αυξημένης μεταδοτικότητας του Omicron (BA.1) σε σχέση με το Delta κατά την περίοδο της συνκυκλοφορίας τους86.

Εικ. 4|Κυρίαρχες παραλλαγές SARS-CoV-2, εμβολιασμοί, λοιμώξεις και θάνατοι από τις αρχές του 2020 στο Ηνωμένο Βασίλειο

Η υπογραμμή BA.2 του Omicron έχει αποδειχθεί ακόμη πιο ικανή να μολύνει τόσο μη εμβολιασμένα όσο και εμβολιασμένα άτομα, δυνητικά λόγω των ιδιοτήτων ανοσοδιαφυγής παρόμοιες με εκείνες του BA.1 αλλά με υψηλότερη εγγενή μεταδοτικότητα156. Πιο πρόσφατα τα BA.4, BA.5, BA.2.75 και οι υποκατηγορίες τους έχουν δείξει όχι μόνο μεγαλύτερη διαφυγή ανοσίας από τις προ-Omicron παραλλαγές, αλλά και διαφυγή από την ανοσία που δημιουργήθηκε από προηγούμενη μόλυνση με το Omicron, ιδιαίτερα το BA.1 (αναφ. 46 –49.157–159). Αυτό έχει αποδοθεί σε μεγάλο βαθμό σε μεταλλάξεις σε αντιγονικά ισχυρές θέσεις RBD, ιδιαίτερα L452R και F486V στο παράδειγμα BA.4/BA.5 (αναφ. 160). Αν και μπορεί να παραμείνει η δυνατότητα για περαιτέρω βελτιστοποίηση του SARS-CoV-2 για μετάδοση στους ανθρώπους, φαίνεται τώρα πιθανό ότι η αντιγονική καινοτομία και η ανοσολογική αποφυγή των αναδυόμενων παραλλαγών θα είναι ο πρωταρχικός καθοριστικός παράγοντας της καταλληλότητας και της εξελικτικής επιτυχίας της παραλλαγής στο μέλλον . Κατά συνέπεια, η κατανόηση της πολυπλοκότητας της διασταυρούμενης προστασίας μεταξύ των παραλλαγών αποτελεί μείζονα ερευνητική προτεραιότητα.

Σχετική σοβαρότητα παραλλαγών SARS-CoV-2

Είναι επιτακτική ανάγκη να κατανοήσουμε πώς μπορεί να εξελιχθεί η μολυσματικότητα των παραλλαγών του SARS-CoV-2 ως απόκριση στις μεταβαλλόμενες πιέσεις επιλογής. Η μολυσματικότητα του παθογόνου, μαζί με την ανοσία, την ατομική ευαισθησία, την προδιάθεση για τη νόσο και άλλους παράγοντες ξενιστή, συμβάλλει σημαντικά στη σοβαρότητα της νόσου και ορίζεται στην εξελικτική βιβλιογραφία ως η αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα ατόμων λόγω μόλυνσης. Η μολυσματικότητα δεν μειώνεται απαραίτητα με την πάροδο του χρόνου στον πληθυσμό ξενιστή, μάλλον, τα δεδομένα μοντελοποίησης δείχνουν γενικά μια αντιστάθμιση μεταξύ του ρυθμού μετάδοσης και της λοιμογόνου δράσης161.162. Ωστόσο, η προβλεψιμότητα της εξέλιξης της λοιμογόνου δράσης περιπλέκεται από διάφορους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένου του ανταγωνισμού εντός του ξενιστή, της αλλαγής των οδών μετάδοσης και του τροπισμού και των αλληλεπιδράσεων με το ανοσοποιητικό σύστημα. Για παράδειγμα, τα επαναλαμβανόμενα επιδημικά κύματα, χαρακτηριστικά ενός αντιγονικά εξελισσόμενου παθογόνου, μπορούν να επιλέξουν υψηλότερη μολυσματικότητα του παθογόνου163. Η αξιολόγηση της σχετικής λοιμογόνου δράσης των παραλλαγών του SARS-CoV-2 μέσω της σοβαρότητας της νόσου στους ανθρώπους αποτελεί πρόκληση λόγω της αλλαγής της κατάστασης του ανοσοποιητικού και των εξελίξεων στις ιατρικές παρεμβάσεις καθ' όλη τη διάρκεια της πανδημίας, αν και είναι δυνατόν να συγκριθεί η σοβαρότητα της νόσου των παραλλαγών που μόλυναν την ίδια πληθυσμού μέσα σε μια δεδομένη περίοδο164. Αυτή η προσέγγιση υποδηλώνει ασυνέπεια στην κατεύθυνση της αλλαγής της σοβαρότητας της νόσου μεταξύ των διαδοχικών επικρατών παραλλαγών SARS-CoV-2: οι επιτυχημένες παραλλαγές εμφάνισαν αυξημένη σοβαρότητα της νόσου καθώς το Alpha αντικατέστησε το B.1.177 και καθώς το Delta αντικατέστησε το Alpha, συσχετιζόμενο με σχετικές αλλαγές στο μεταδοτικότητα164. Αντίθετα, το Omicron εμφάνισε μειωμένη σοβαρότητα της νόσου στην περίοδο που συνυπήρχε με το Delta, μια μείωση που φαίνεται να αντανακλά έναν περίπλοκο συνδυασμό παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων και των υψηλότερων ποσοστών μόλυνσης εκείνων με κάποιο βαθμό προηγούμενης μόλυνσης και μιας εγγενώς χαμηλότερης λοιμογόνου δράσης164– 168. Οι προτεινόμενες εξηγήσεις για τη χαμηλότερη σοβαρότητα της νόσου των λοιμώξεων Omicron περιλαμβάνουν μειωμένη συντηκογένεση της πρωτεΐνης ακίδας, που οδηγεί σε λιγότερη βλάβη των ιστών και αλλοιωμένο τροπισμό που περιορίζεται περισσότερο στην ανώτερη αναπνευστική οδό (λόγω της τροποποιημένης χρήσης TMPRSS2)32,75,78,79. Αυτές οι προηγούμενες μελέτες συνέκριναν τη μολυσματικότητα των παραλλαγών που υπάρχουν στον ίδιο πληθυσμό, αν και δεν μπόρεσαν να προσδιορίσουν την «εγγενή» μολυσματικότητα των μη επικαλυπτόμενων παραλλαγών που κυκλοφορούσαν σε πληθυσμούς με διαφορετικές ανοσοποιητικές καταστάσεις, όπως το Alpha και το Omicron. Δεδομένου ότι η ανοσολογική κατάσταση ενός ατόμου επηρεάζει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων εκτός από την πιθανότητα μόλυνσης, η αντιγονική «απόσταση» μεταξύ της προηγούμενης έκθεσης και μιας αποκλίνουσας παραλλαγής έχει τη δυνατότητα να διευκολύνει την εμφάνιση της νόσου σε ένα κατά τα άλλα προστατευμένο άτομο, που αντιπροσωπεύει την πιθανή απόκλιση μεταξύ της εγγενούς δυνατότητας πρόκλησης βλάβης και της πραγματικής λοιμογόνου δράσης σε μολυσμένα άτομα.

Κουτί 3

Γυμναστική και αντιγονικότητα

Η Δαρβινική καταλληλότητα209, που συνήθως αναφέρεται ως απλώς «καταλληλότητα», διαφέρει από την αντιγραφική ικανότητα: η ικανότητα ενός ιού να παράγει μολυσματικούς απογόνους, που μετράται πειραματικά σε καλλιεργημένα κύτταρα, σε καλλιέργεια ιστών ή σε μεμονωμένους ξενιστές210,211. Αντίθετα, ο ευρύτερος ορισμός της φυσικής κατάστασης είναι η αναπαραγωγική επιτυχία, επομένως εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το πλαίσιο και συχνά ποικίλλει με την πάροδο του χρόνου και μεταξύ τοποθεσιών. Η καταλληλότητα μιας δεδομένης παραλλαγής του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2) θα εξαρτηθεί από το μεταβαλλόμενο ανοσοποιητικό προφίλ του πληθυσμού ξενιστή στον οποίο κυκλοφορεί και η επιτυχία μιας μεμονωμένης παραλλαγής είναι σχετική με την ιδιότητες των ανταγωνιστικών παραλλαγών εντός του πληθυσμού του ιού και των διαδικασιών στοχαστικής δειγματοληψίας. Καθώς η ανοσία στον πληθυσμό του ξενιστή αυξάνεται, οι συνθήκες μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα μια παραλλαγή που προηγουμένως ήταν εξαιρετικά μεταδοτική, όπως σε έναν πληθυσμό με ανοσία, που τώρα είναι λιγότερο κατάλληλη σε σχέση με πιο εξελιγμένες παραλλαγές (Εικ. 4β). Αν και η εγγενής μεταδοτικότητα βασίζεται μόνο στις βιολογικές ιδιότητες του ιού, η πραγματική μεταδοτικότητα εξαρτάται από αυτές τις ιδιότητες στο πλαίσιο της ανοσίας του πληθυσμού, συμπεριλαμβανομένης της αλληλεπίδρασης της ανοσίας του ξενιστή από προηγούμενες εκθέσεις, της παραλλαγμένης αντιγονικότητας και των στοχαστικών επιδράσεων. Επιπλέον, αν και είναι πιθανό οι παραλλαγές να διαφέρουν ως προς τη σχετική αντιγονικότητά τους - το επίπεδο ανοσοαπόκρισης που διεγείρουν - η διακύμανση στον βαθμό αντιγονικής ομοιότητας με άλλες παραλλαγές έχει συνήθως μεγαλύτερη επίδραση. Καθώς αυξάνεται η ανοσία στον πληθυσμό του ξενιστή, η αντιγονική απόσταση μιας παραλλαγής από τις προηγούμενες κυκλοφορούσες παραλλαγές μπορεί να καθορίσει την ικανότητά της να μολύνει, να αντιγράφεται εντός και να εξαπλώνεται μεταξύ των ξενιστών. Επομένως, η εξέλιξη της αντιγονικής καινοτομίας γίνεται ο κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας της αναπαραγωγικής επιτυχίας και της φυσικής κατάστασης της παραλλαγής.

Μια συμπληρωματική προσέγγιση για τη μέτρηση της βαρύτητας των παραλλαγών SARS-CoV-2 περιλαμβάνει τη χρήση ζωικών μοντέλων (που αναθεωρήθηκαν σε βάθος προηγουμένως τα μοντέλα ζώων περιλάμβαναν αφελή τρωκτικά, όπως διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν ανθρώπινο ACE2 υπό τον έλεγχο του προαγωγέα κερατίνης 18 ( εκφράζεται σε αφθονία σε επιθηλιακά κύτταρα170) ή χάμστερ, των οποίων οι εγγενώς εκφρασμένες πρωτεΐνες ACE2 χρησιμοποιούνται αποτελεσματικά από όλα τα τρέχοντα SARS-CoV-2 VOCs32,171. Η παθογένεια σε αυτά τα μοντέλα τρωκτικών συνήθως μετράται ως συνάρτηση της ποσοστιαίας απώλειας βάρους, μερικές φορές παράλληλα με τη χρήση καμπυλών επιβίωσης και μετρήσεων μοντέλων πνευμονικής λειτουργίας έχουν ανακεφαλαιώσει σε μεγάλο βαθμό ισοδύναμα δεδομένα σοβαρότητας από επιδημιολογικές μελέτες σε ανθρώπους, όπως το Delta να είναι πιο παθογόνο από προηγούμενες παραλλαγές και το Omicron λιγότερο παθογόνο από το Delta32,69,75,173,174. Ωστόσο, τα μοντέλα έχουν αρκετοί περιορισμοί, όπως αποδεικνύεται από πρόσφατα επιδημιολογικά στοιχεία από το Χονγκ Κονγκ που υποδηλώνουν ότι η υπογραμμή BA.2 του Omicron εμφανίζει σοβαρότητα ασθένειας παρόμοια με αυτή των παραλλαγών πρώτου κύματος175, ενώ τα μοντέλα τρωκτικών γενικά δείχνουν ότι το Omicron είναι λιγότερο σοβαρό από προηγούμενες παραλλαγές32,75,173,174,176. Αυτή η ασυνέπεια θα μπορούσε ενδεχομένως να εξηγηθεί από τη συνεχιζόμενη προσαρμογή του SARS-CoV-2 σε ανθρώπους ξενιστές, με αποτέλεσμα την ταυτόχρονη προσαρμογή μακριά από τρωκτικά και άλλα ζωικά μοντέλα32,80,177,178. Η σοβαρότητα της νόσου μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 συσχετίζεται με διάφορους παράγοντες κινδύνου, όπως η προχωρημένη ηλικία, οι ανδρικές κλινικές νοσηρότητες όπως η παχυσαρκία και η ανοσοανεπάρκεια και αρκετοί φλεγμονώδεις δείκτες179. Όπως ανασκοπήθηκε αλλού, αρκετές πρόσφατες γενετικές μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε χαρακτηριστικά που μπορεί να εξηγήσουν γιατί ορισμένα άτομα είναι πιο ευαίσθητα σε λοιμώξεις από SARS-CoV-2 και άλλα αναπτύσσουν πιο σοβαρά συμπτώματα. Ωστόσο, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να συνδυαστούν αυτά τα ευρήματα με δεδομένα από συγκεκριμένες παραλλαγές και παρεμβάσεις (δηλαδή, εμβόλια, φάρμακα και μονοκλωνικά και μονοκλωνικά αντισώματα) που ενδέχεται να επηρεάσουν άμεσα τους παρατηρούμενους φαινοτύπους179. Επιπλέον, παρόλο που τα πιο κοινά και εύκολα μετρήσιμα αποτελέσματα από οξείες λοιμώξεις είναι η νοσηλεία ή ο θάνατος, τα αποτελέσματα που είναι πιο δύσκολο να μετρηθούν διαφέρουν επίσης ευρέως μεταξύ των παραλλαγών, όπως η πρωτογενής συμπτωματολογία181 ή το μετα-οξύ σύνδρομο COVID-19, αν και αυτές είναι πιθανές διαφέρουν σημαντικά και από την προηγούμενη κατάσταση του ανοσοποιητικού.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

συμπέρασμα

Ο SARS-CoV-2 κυκλοφορεί εδώ και 3 χρόνια στον ανθρώπινο πληθυσμό, μολύνοντας εκατοντάδες εκατομμύρια άτομα. Παραμένει, ωστόσο, ένας σχετικά νέος ανθρώπινος ιός που συνεχίζει να εξελίσσεται και να αποκτά προσαρμογές στο νέο του είδος ξενιστή. Πρωτοφανή σύνολα δεδομένων αλληλουχιών γονιδιώματος SARS-CoV-2 που δημιουργήθηκαν παγκοσμίως έχουν αποκαλύψει αποδείξεις ευεργετικών μεταλλάξεων που προκύπτουν σε καθοδηγούμενα εργαστηριακά πειράματα σε πραγματικό χρόνο σε πραγματικό χρόνο για την καλύτερη κατανόηση των εγγενών ιδιοτήτων των αλληλεπιδράσεων μεταξύ του ιού και του ξενιστή. Παρόλο που έχουμε αυτή την εξαιρετική κατανόηση της βιολογίας του SARS-CoV-2, η φυσική κατάσταση του ιού είναι εξαιρετικά δυναμική και η ικανότητα του SARS-CoV-2 να μολύνει, να πολλαπλασιάζεται και να εξαπλώνεται στον ανθρώπινο πληθυσμό εξαρτάται ρητά για το συγκεκριμένο ανοσοποιητικό πλαίσιο σε διαφορετικές περιόδους της πανδημίας. Επί του παρόντος, το Omicron κυριαρχεί παγκοσμίως, με τις λοιμώξεις να οφείλονται σε αναδυόμενες υπογραμμές BA.2 και BA.5. Αν και η κατανόησή μας για το SARS-CoV-2 βελτιώνεται, η εξέλιξη του ιού είναι εγγενώς απρόβλεπτη και ένα πιθανό μελλοντικό σενάριο είναι η εμφάνιση μιας νέας VOC που είναι αντιγονικά και, ενδεχομένως, φαινοτυπικά διαφορετική από τις πρώιμες μορφές του Omicron. Ταυτόχρονα, η ανοσία του πληθυσμού έναντι του SARS-CoV-2 συνεχίζει να συσσωρεύεται και μπορεί κάλλιστα να αντισταθμίσει την περίπτωση μιας μελλοντικής παραλλαγής που εμφανίζεται με υψηλότερη σοβαρότητα, οδηγώντας σε ηπιότερη οξεία νόσο. Όλοι οι πρόγονοι VOC έχουν εξελιχθεί από έναν προγονικό προ-VOC ιό που υπάρχει κατά το πρώτο κύμα της πανδημίας, ακολουθώντας διαφορετικές αλλά συχνά συγκλίνουσες οδούς για να μολύνει και να εξαπλώνεται πιο αποτελεσματικά στους ανθρώπους και να αντιστέκεται στα αντισώματα, στην ανοσία που προέρχεται από Τ κύτταρα και innat,e ανοσία. Οι απαιτούμενες προσαρμογές, όπως έχουμε συζητήσει σε όλη αυτή την Ανασκόπηση, είναι ένα μείγμα αλλαγών στον ξενιστή μέσω εγγενών ιδιοτήτων του ιού και διαφυγής της έμφυτης ή προσαρμοστικής ανοσίας (Πλαίσιο 3). Η επικρατούσα υπόθεση είναι ότι οι παραλλαγές προέρχονται από χρόνιες λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα, στα οποία ο ιός μπορεί να δημιουργήσει μια επίμονη λοίμωξη λόγω μειωμένης ανοσολογικής λειτουργίας67. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι μελλοντικές παραλλαγές πιθανότατα θα προέρχονται άμεσα από προηγούμενες ή σύγχρονες ΠΟΕ, με πιο πρόσφατο παράδειγμα το κύμα παραλλαγών Omicron «δεύτερης γενιάς» που προέρχονται από το BA.2, όπως BA.2.75, BJ.1, και ΒΑ.2.,10.4 (σχετ. 185). Ενώ ο ενδογενικός ανασυνδυασμός χρησιμεύει ως ευκαιρία για τον ιό να αποκτήσει προσθετικές προσαρμογές και φαινοτυπικά πλεονεκτήματα από παραλλαγές που κυκλοφορούν από απόσταση, πριν από την εμφάνιση του XBB, οι ανασυνδυαστές έχουν ασκήσει μόνο μικρό αντίκτυπο στην πορεία της πανδημίας προς το παρόν (Πλαίσιο 2). Επιπλέον, αν και υπάρχουν επί του παρόντος πολύ περιορισμένα στοιχεία για την εγκαθίδρυση μακροπρόθεσμης κυκλοφορίας και εξέλιξης σε ζωικά είδη δεξαμενών, απαιτείται εντατική και ενεργή επιτήρηση των ευπαθών ειδών καθώς τεκμηριώνεται η αντίστροφη ζωονόσος4,5,186. Υπάρχουν πολλές χώρες με χαμηλή χωρητικότητα αλληλουχίας ή μέρη με προηγουμένως καλή επιτήρηση που μειώνουν ή καταργούν σταδιακά την αλληλουχία εντελώς. Αυτό είναι ενοχλητικό καθώς η έλλειψη γονιδιωματικής επιτήρησης θα σημαίνει ότι οι μελλοντικές παραλλαγές θα ανιχνευθούν πολύ αργότερα ή θα μπορούσαν να κυκλοφορούν σε χαμηλά επίπεδα πριν από την τελική ανίχνευση. Υπάρχει, επομένως, ανάγκη για ευρεία και δίκαιη κάλυψη επιτήρησης για την ταχεία ανίχνευση πιθανών νέων ΠΟΕ μεταξύ αυτών των ατόμων και των κοινοτήτων προτού εξαπλωθούν ευρύτερα.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-εκατομμύρια υπερβολικοί θάνατοι-συσχετίστηκαν-με-the-covid-19-πανδημία{{11 }}και-2021 ΠΟΥ (2022).

2. Gorbalenya, AE et al. Το είδος Κορονοϊός που σχετίζεται με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο: ταξινόμηση του 2019-nCoV και ονομασία του SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).

3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 ένα έτος με στοιχεία για συνεχιζόμενη προσαρμογή του ιού. J. Gen. Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).

4. Lu, L. et al. Προσαρμογή, εξάπλωση και μετάδοση του SARS-CoV-2 σε εκτρεφόμενα βιζόν και συναφείς ανθρώπους στην Ολλανδία. Nat. Commun. 12, 6802 (2021).

5. Marques, AD et al. Πολλαπλές εισαγωγές των παραλλαγών SARS-CoV-2 Alpha και Delta σε ελάφια με λευκή ουρά στην Πενσυλβάνια. mBio 13, e02101-22 (2022).

6. Hale, VL et αϊ. Λοίμωξη από SARS-CoV-2 σε ελάφια με λευκή ουρά ελεύθερης βοσκής. Nature 602, 481–486 (2022).

7. Bashor, L. et al. Η εξέλιξη του SARS-CoV-2 στα ζώα προτείνει μηχανισμούς για ταχεία επιλογή παραλλαγών. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2105253118 (2021).

8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB & Robertson, DL Δεν υπάρχουν στοιχεία για διαφορετικούς τύπους στην εξέλιξη του SARS-CoV-2. Ιός Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).

9. Volz, Ε. et αϊ. Αξιολόγηση των επιπτώσεων της μετάλλαξης ακίδας SARS-CoV-2 D614G στη μεταδοτικότητα και την παθογένεια. Cell 184, 64–75.e11 (2021).

10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. Pango γενεαλογία προσδιορισμός και αντιστοίχιση με χρήση αλληλουχιών νουκλεοτιδίων γονιδίου SARS-CoV-2 ακίδας. BMC Genom. 23,

11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. Παραλλαγές SARS-CoV-2, μεταλλάξεις αιχμής και διαφυγή του ανοσοποιητικού. Nat. Rev. Microbiol. 19, 409–424 (2021).

12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT Βιολογία πληθυσμού παθογόνων πολλαπλών ξενιστών. Science 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et αϊ. Μετάδοση ιών μεταξύ ειδών και εμφάνιση νέων επιδημικών ασθενειών. Microbiol. ΜοΙ. Biol. Rev. 72, 457–470 (2008).

14. MacLean, OA et al. Η φυσική επιλογή στην εξέλιξη του SARS-CoV-2 στις νυχτερίδες δημιούργησε έναν γενικό ιό και ένα εξαιρετικά ικανό ανθρώπινο παθογόνο. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).

15. Conceicao, C. et al. Η πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2 έχει ευρύ τροπισμό για τις πρωτεΐνες ACE2 θηλαστικών. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).

16. Delaune, D. et al. Ένας νέος κορονοϊός που σχετίζεται με τον SARS-CoV-2 σε νυχτερίδες από την Καμπότζη. Nat. Commun. 12, 6563 (2021).

17. Lin, XD et al. Εκτεταμένη ποικιλία κορωνοϊών σε νυχτερίδες από την Κίνα. Virology 507, 1–10 (2017).

18. Starr, TN et al. Η δέσμευση του ACE2 είναι ένα προγονικό και εξελικτικό χαρακτηριστικό των αρβοϊών. Nature 603, 913–918 (2022).

19. Peacock, ΤΡ et al. Η θέση διάσπασης της φουρίνης στην πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2 απαιτείται για μετάδοση στα κουνάβια. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).

20. Hofmann, Μ. et αϊ. Η είσοδος κυττάρων SARS-CoV-2 εξαρτάται από το ACE2 και το TMPRSS2 και εμποδίζεται από έναν κλινικά αποδεδειγμένο αναστολέα πρωτεάσης. Cell 181, 271–280.e8 (2020).

21. Zhu, Υ. et αϊ. Μια οθόνη CRISPR σε όλο το γονιδίωμα προσδιορίζει παράγοντες ξενιστή που ρυθμίζουν την είσοδο του SARS-CoV-2. Nat. Commun. 12, 961 (2021).

22. Peacock, TP et al. Οι παραλλαγές SARS-CoV-2 που σχετίζονται με λοιμώξεις στην Ινδία, B.1.617, εμφανίζουν ενισχυμένη διάσπαση της ακίδας από τη φουρίνη. Προεκτύπωση στο bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).

23. Mlcochova, Ρ. et αϊ. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Αντιγραφή παραλλαγής Δέλτα και ανοσοδιαφυγή. Nature 599, 114–119 (2021).

24. Lubinski, Β. et αϊ. Ενεργοποίηση διάσπασης πρωτεΐνης ακίδας στο πλαίσιο της μετάλλαξης SARS-CoV-2 P681R: μια ανάλυση από την πρώτη εμφάνισή της στη γενεαλογία A.23.1 που εντοπίστηκε στην Ουγκάντα. Microbiol. Spectr. 10, e0151422 (2022).

25. Brown, JC et αϊ. Η αυξημένη μετάδοση του SARS-CoV-2 της σειράς B.1.1.7 (VOC 2020212/01) δεν οφείλεται σε αντιγραφικό πλεονέκτημα σε κύτταρα πρωτογενούς αεραγωγού ή διαφυγής αντισωμάτων. Προεκτύπωση στο bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).

26. Starr, TN et al. Η βαθιά σάρωση μετάλλαξης του τομέα δέσμευσης του υποδοχέα SARS-CoV-2 αποκαλύπτει περιορισμούς στην αναδίπλωση και τη δέσμευση ACE2. Cell 182, 1295–1310.e20 (2020).

27. Liu, Υ. et αϊ. Η αντικατάσταση της ακίδας N501Y ενισχύει τη μόλυνση και τη μετάδοση του SARS-CoV-2. Nature 602, 294–299 (2022).

28. Campbell, F. et al. Αυξημένη μεταδοτικότητα και παγκόσμια εξάπλωση του SARS-CoV-2 ανησυχητικές παραλλαγές από τον Ιούνιο του 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).

29. Davies, NG et al. Εκτιμώμενη μεταδοτικότητα και αντίκτυπος της σειράς SARS-CoV-2 B.1.1.7 στην Αγγλία. Science 372, eabg3055 (2021).

30. Liu, Υ. et αϊ. Η μετάλλαξη Delta spike P681R ενισχύει τη φυσική κατάσταση του SARS-CoV-2 σε σχέση με την παραλλαγή Alpha. Cell Rep. 39, 110829 (2022).

31. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Το Omicron είναι μια παραλλαγή ανοσολογικής διαφυγής με τροποποιημένη οδό εισόδου κυττάρων. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).

32. Peacock, TP et al. Η αλλαγμένη οδός εισόδου και η αντιγονική απόσταση της παραλλαγής SARS-CoV-2 Omicron αντιστοιχίζονται σε ξεχωριστούς τομείς πρωτεΐνης ακίδας. Προεκτύπωση στο bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).

33. Cao, Υ. et αϊ. Το Omicron διαφεύγει από την πλειονότητα των υπαρχόντων αντισωμάτων εξουδετέρωσης του SARS-CoV-2. Nature 602, 657–663 (2022).

34. Zhou, J. et αϊ. Πρωτοποριακές λοιμώξεις από το Omicron σε εμβολιασμένα ή προηγουμένως μολυσμένα χάμστερ. Προεκτύπωση στο bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).

35. Thomson, EC et al. Οι κυκλοφορούσες παραλλαγές της ακίδας SARS-CoV-2 N439K διατηρούν τη φυσική τους κατάσταση ενώ αποφεύγουν την ανοσία που προκαλείται από αντισώματα. Cell 184, 1171–1187.e20 (2021).

36. Hsieh, C.-L. et al. Σχεδιασμός με βάση τη δομή των αιχμών SARS-CoV-2 σταθεροποιημένων σε προδιάταξη. Science 369, 1501–1505 (2020).

37. Garcia-Beltran, WF et al. Πολλαπλές παραλλαγές SARS-CoV-2 διαφεύγουν της εξουδετέρωσης από την επαγόμενη από το εμβόλιο χυμική ανοσία. Cell 184, 2372–2383.e9 (2021).

38. Newman, J. et αϊ. Δραστηριότητα εξουδετέρωσης αντισωμάτων έναντι 21 παραλλαγών του SARS-CoV-2 σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας που εμβολιάστηκαν με BNT162b2. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).

39. Davis, C. et αϊ. Μειωμένη εξουδετέρωση της παραλλαγής ανησυχίας Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 μετά τον εμβολιασμό. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).

40. Lopez Bernal, J. et al. Αποτελεσματικότητα των εμβολίων Covid-19 κατά της παραλλαγής B.1.617.2 (Delta). N. Engl. J. Med. 385, 585–594 (2021).

41. Andrews, Ν. et al. Αποτελεσματικότητα εμβολίου Covid-19 κατά της παραλλαγής Omicron (B.1.1.529). N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).

42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 εμβόλιο κατά των παραλλαγών B.1.1.7 και B.1.351. N. Engl. J. Med. 385, 187–189 (2021).

43. Tegally, Η. et al. Η εμφάνιση των γενεών SARS-CoV-2 Omicron BA.4 και BA.5 στη Νότια Αφρική. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).

44. Viana, R. et al. Ταχεία επιδημική επέκταση της παραλλαγής του SARS-CoV-2 Omicron στη νότια Αφρική. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).

45. Cele, S. et αϊ. Η Omicron διαφεύγει εκτενώς αλλά ατελώς την εξουδετέρωση της Pfizer BNT162b2. Nature 602, 654–656 (2022).

46. ​​Willett, BJ et al. Διακεκριμένες αντιγονικές ιδιότητες των σειρών SARS-CoV-2 Omicron BA.4 και BA.5. Προεκτύπωση στο bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).

47. Tuekprakhon, Α. et al. Διαφυγή αντισωμάτων του SARS-CoV-2 Omicron BA.4 και BA.5 από το εμβόλιο και τον ορό BA.1. Κελί https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).

48. Cao, Υ. et αϊ. Τα BA.2.12.1, BA.4 και BA.5 διαφεύγουν τα αντισώματα που προκαλούνται από τη μόλυνση Omicron. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).

49. Khan, Κ. et αϊ. Omicron BA.4/BA.5 διαφυγής εξουδετερωτική ανοσία που προκαλείται από μόλυνση BA.1. Nat. Commun. 13, 4686 (2022).

50. Meng, Β. et αϊ. Η τροποποιημένη χρήση του TMPRSS2 από το SARS-CoV-2 Omicron επηρεάζει τον τροπισμό και τη συντηκογένεση. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).

51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Towards SARS-CoV-2 ορότυποι; Nat. Rev. Microbiol. 20, 187–188 (2022).

52. van der Straten, Κ. et al. Η αντιγονική χαρτογραφία με χρήση ορών από επιβεβαιωμένες με αλληλουχία παραλλαγές ανησυχητικών λοιμώξεων SARS-CoV-2 αποκαλύπτει την αντιγονική απόκλιση του Omicron. Ανοσία https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).

53. Accorsi, EK et al. Συσχέτιση μεταξύ 3 δόσεων mRNA εμβολίου COVID-19 και συμπτωματικής λοίμωξης που προκαλείται από τις παραλλαγές SARS-CoV-2 Omicron και Delta. JAMA 327, 639–651 (2022).

54. Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB COVID-19 εμβόλια κατά της παραλλαγής Omicron: πραγματικά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα. Viruses 14, 2086 (2022).

55. Kirsebom, FCM et al. Αποτελεσματικότητα του εμβολίου COVID-19 κατά της παραλλαγής omicron (BA.2) στην Αγγλία. Lancet Infect. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).

56. Ferdinands, JM et al. Μειωμένη 2-δόση και 3-δόση αποτελεσματικότητας των εμβολίων mRNA κατά του COVID-19-που σχετίζεται με το τμήμα επειγόντων περιστατικών και επείγουσα φροντίδα και νοσηλεία μεταξύ ενηλίκων κατά τη διάρκεια περιόδων επικράτησης της παραλλαγής Delta και Omicron - VISION Network, 10 πολιτείες , Αύγουστος 2021-Ιανουάριος 2022. MMWR Morb. Θνητός. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).

57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, Η., Bekker, L.-G. & Gray, G. Αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 κατά της παραλλαγής Omicron στη Νότια Αφρική. N. Engl. J. Med. 386, 494–496 (2021).

58. Higdon, ΜΜ et αϊ. Διάρκεια αποτελεσματικότητας του εμβολιασμού κατά του COVID-19 που προκαλείται από την παραλλαγή omicron. Lancet Infect. Dis. 22, 1114–1116 (2022).

59. Fang, Ζ. et αϊ. Ο ειδικός για το Omicron εμβολιασμός mRNA μόνος και ως ετερόλογος ενισχυτής κατά του SARS-CoV-2. Nat. Commun. 13, 3250 (2022). 60. Alu, Α. et αϊ. Ενδορρινικά εμβόλια κατά του COVID-19: από τον πάγκο στο κρεβάτι. eBioMedicine 76, 103841 (2022).

61. Ο αγωγός εμβολίου Dolgin, E. λαμβάνει μορφή. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 324–326 (2022).

62. Eguia, RT et al. Ένας ανθρώπινος κορονοϊός εξελίσσεται αντιγονικά για να ξεφύγει από την ανοσία των αντισωμάτων. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).

63. Edridge, AWD et al. Η εποχική προστατευτική ανοσία κατά του κορονοϊού είναι βραχείας διάρκειας. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).

64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Μια πολυβασική θέση διάσπασης στην πρωτεΐνη ακίδας του SARS-CoV-2 είναι απαραίτητη για τη μόλυνση των ανθρώπινων πνευμονικών κυττάρων. ΜοΙ. Cell 78, 779–784.e5 (2020).

65. Johnson, ΒΑ et αϊ. Η απώλεια της θέσης διάσπασης της φουρίνης εξασθενεί την παθογένεση του SARS-CoV-2. Nature 591, 293–299 (2021).

66. Misumi, Υ. et al. Λειτουργική έκφραση της φουρίνης που δείχνει τον ενδοκυτταρικό εντοπισμό και τη δράση της ενδοπρωτεάσης για την επεξεργασία της προ λευκωματίνης και του συμπληρώματος pro-C3. J. Biol. Chem. 266, 16954–16959 (1991).