Διαφωνία μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και της ανοσίας του ξενιστή: Επίδραση στη φλεγμονή και την ανοσοθεραπεία (2)

7.2. Γαστρεντερικές Λοιμώξεις

Ανάλογα με το πλαίσιο, η μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί είτε να προστατεύσει τον ξενιστή είτε να αυξήσει τον κίνδυνο μόλυνσης από εξωγενή παθογόνα. Ο ρόλος του μικροβιώματος ως προστατευτικής δύναμης υποστηρίζεται από έρευνες που υποδεικνύουν ότι τα ανώριμα μικροβιώματα των νεογνών είναι πιο ευαίσθητα στην εισβολή από παθογόνα [222]. Υπάρχουν αρκετοί διαφορετικοί μηχανισμοί με τους οποίους τα commensals μπορούν να αποτρέψουν τον αποικισμό από παθογόνα και να προστατεύσουν από λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένου του ανταγωνισμού για πόρους, της απελευθέρωσης βακτηριοφάγων και της παραγωγής αντιμικροβιακών μεταβολιτών [237-241]. Αντίθετα, μεταβολίτες μικροβιώματος, όπως 4-μεθυλοβενζοϊκό οξύ, 3,4-διμεθυλοβενζοϊκό οξύ, εξανοϊκό οξύ και επτανοϊκό οξύ, έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την επιθηλιακή βλάβη του παχέος εντέρου, όπως φαίνεται από το εντεροαιμορραγικό E. coli σε ένα μοντέλο organ-on-a-chip [223]. Επιπλέον, το υπερκείμενο που λαμβάνεται από το commensal Escherichia albertii μπορεί επίσης να αυξήσει τη λοιμογόνο δράση των διαρροϊκών ειδών E. coli, με αποτέλεσμα μια{10}}προκαλούμενη από TLR αύξηση στην IL-8 και μια συνολική αυξημένη προφλεγμονώδη απόκριση από τα εντερικά κύτταρα του ξενιστή [242]. Η παρουσία ορισμένων συνοδών και οι αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος συνδέονται με την ευαισθησία σε λοιμώξεις από οργανισμούς όπως το Clostridium difficile, η Salmonella typhimurium, η Escherichia coli, ο ανθεκτικός στη βανκομυκίνη Enterococcus spp. και το Citrobacter rodentium [238,239,241,24]. Ένα από τα καλύτερα παραδείγματα περιλαμβάνει το CDI, όπου τα έμφυτα ανοσοκύτταρα διεγείρονται από τις τοξίνες του C. difficile μέσω του φλεγμονώδους και των σηματοδοτικών οδών TLR4, TLR5 και πρωτεΐνης 1 (NOD1) που περιέχει τον τομέα ολιγομερισμού που περιέχει νουκλεοτίδια [246,247]. Πολυάριθμες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (όπως ιντερλευκίνη (IL)-12, IL-1, IL-18, ιντερφερόνη-γάμα (IFN-) και παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)) και χημειοκίνες (MIP-1a, MIP-2 και IL-8) στη συνέχεια παράγονται, με αποτέλεσμα αυξημένη διαπερατότητα του βλεννογόνου, αποκοκκίωση μαστοκυττάρων, θάνατο επιθηλιακών κυττάρων και ουδετερόφιλη διήθηση [248] . Είναι σημαντικό ότι το CDI είναι συνήθως αποτέλεσμα διαταραχής της μικροχλωρίδας του εντέρου που προκαλείται από αντιβιοτικά [249]. Η εκρίζωση των ωφέλιμων βακτηρίων στο έντερο με ορισμένα αντιβιοτικά, ιδιαίτερα την κλινδαμυκίνη, επιτρέπει στο C. difficile να ανθίσει [250], με αποτέλεσμα κολίτιδα και επακόλουθη διάρροια [251,252]. Εκτός από τη δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου, πληθυσμοί ανοσοκυττάρων, όπως τα κύτταρα που εκφράζουν Th17- και IL-17-, μπορούν να προάγουν υποτροπιάζουσες CDI [253]. Συγκριτικά, τα ενεργοποιημένα ILC με IL{48}}μπορούν να αποτρέψουν το CDI [254]. Καθώς η εξάντληση των μικροβίων του εντέρου είναι μια κύρια αιτία CDI, οι παρεμβάσεις που αποκαθιστούν τα μικρόβια θα μπορούσαν να έχουν θεραπευτική αξία. Τα πρεβιοτικά, όπως οι διαιτητικές ίνες και τα υποπροϊόντα τους που έχουν υποστεί ζύμωση, π.χ. SCFA, είναι πιθανές θεραπείες για CDI. Για παράδειγμα, οι διαιτητικές ίνες, όπως η πηκτίνη, μπόρεσαν να αποκαταστήσουν την ευβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου (που υποδηλώνεται με αυξημένα Lachnospiraceae και μειωμένα Enterobacteriaceae) και να ανακουφίσουν τη φλεγμονή μετά από κολίτιδα που προκαλείται από το C. difficile [255]. Το βακτήριο που παράγει βουτυρικό Clostridium butyricum βρέθηκε παρομοίως ότι προστατεύει από CDI αυξάνοντας τα ουδετερόφιλα, τα Th1 και Th17 κύτταρα στην πρώιμη φάση της μόλυνσης. αυτό ήταν ανεξάρτητο από τη σηματοδότηση GPR43 και GPR109a [256]. Όπως αναφέρθηκε στην Ενότητα 6.2, το CDI μπορεί να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά από το FMT [152]. Το FMT υποστηρίζεται περαιτέρω σε μια προηγούμενη μελέτη που έδειξε ότι ένα Microbial Ecosystem Therapeutic, που αποτελείται από 33 βακτηριακά στελέχη που απομονώνονται από ανθρώπινα κόπρανα, θα μπορούσε να θεραπεύσει την ανθεκτική στα αντιβιοτικά C. difficile κολίτιδα [257]. Αξίζει να σημειωθεί ότι παρόμοιες παρατηρήσεις παρατηρήθηκαν όταν το Microbial Ecosystem Therapeutic εφαρμόστηκε στη μόλυνση από Salmonella typhimurium [258]. Αυτά τα ευρήματα τονίζουν ότι η κατάλληλη ρύθμιση της μικροχλωρίδας του εντέρου και των ανοσολογικών αποκρίσεων είναι επιτακτική για την πρόληψη και την καταπολέμηση της μόλυνσης.

επιδράσεις της δυσκοιλιότητας

7.3. Φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου

Οι φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου (IBD) αναπτύσσονται λόγω ελαττωμάτων σε διάφορους παράγοντες, όπως το περιβάλλον, τα μικρόβια του εντέρου, το ανοσοποιητικό σύστημα και γενετικοί παράγοντες. Η IBD ​​περιλαμβάνει χρόνια φλεγμονή του GIT. Η νόσος του Crohn (CD) και η ελκώδης κολίτιδα (UC) είναι δύο διακριτές κλινικές καταστάσεις της IBD με βάση τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά, τη θέση της νόσου στο GIT και τα συμπτώματα [259]. Στην ΙΦΝΕ, τα βλεννολυτικά βακτήρια και τα παθογόνα βακτήρια υποβαθμίζουν το φραγμό του βλεννογόνου και αυξάνουν την εισβολή παθογόνων στους εντερικούς ιστούς του εντέρου [224,260-262]. Οι αλλαγές στη σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου έχουν συνδεθεί σε μεγάλο βαθμό με την ανάπτυξη και την εξέλιξη της IBD. Οι ασθενείς με IBD παρουσιάζουν μειωμένους πληθυσμούς Firmicutes και επέκταση των Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae και Bilophila [263-265]. Επιπλέον, πολλά προφλεγμονώδη βακτηριακά είδη επικαλύπτονται με IgA, όπως φαίνεται σε ασθενείς με IBD και μοντέλα ποντικών με κολίτιδα [266,267]. Τα μικρόβια του εντέρου φαίνεται να παίζουν άμεσο ρόλο στην ανάπτυξη της IBD με βάση τα στοιχεία ότι τα ποντίκια χωρίς μικρόβια προστατεύονται από την κολίτιδα [268]. Αυτό ενισχύεται από την ανακάλυψη ότι η εμφύτευση μικροβίων του εντέρου από ποντίκια IBD σε ποντίκια χωρίς μικρόβια οδήγησε σε IBD για την τελευταία ομάδα [268]. Ομοίως, τα φράγματα με IBD μπορούν ουσιαστικά να μεταφέρουν μια «μικροβίωση IBD» στους απογόνους, για την οποία τα νεογνά έχουν μειωμένη μικροβιακή ποικιλομορφία και λιγότερα κύτταρα Β μνήμης με αλλαγή κατηγορίας και κύτταρα Treg στο κόλον [269]. Η ισχυρή σύνδεση μεταξύ της μικροχλωρίδας και της IBD έχει προωθήσει τις μεταγονιδιωματικές προσεγγίσεις για να βοηθήσουν στην καλύτερη αναγνώριση των διαγνωστικών και θεραπευτικών στόχων [270]. Το FMT προτείνεται ως πιθανή θεραπεία, όπου οι ασθενείς με UC που έλαβαν θεραπεία βρέθηκε να έχουν αυξημένη αφθονία Faecalibatorium που αντιστοιχούσε με λιγότερα κύτταρα ROR t + Th17 και περισσότερα κύτταρα Foxp3+ CD4+ Treg [166]. Η χορήγηση SCFAs θεωρείται επίσης ότι είναι ένα πιθανό θεραπευτικό για ασθενείς με IBD [271]. Τα υποστηρικτικά στοιχεία περιλαμβάνουν την αναστολή των προφλεγμονωδών αποκρίσεων ουδετερόφιλων με τη μεσολάβηση βουτυρικού, δηλαδή των NETs σε κολιτικά ποντίκια [272]. Υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές σχετικά με το εάν οι διαιτητικές ίνες, ο πρόδρομος του SCFA, θα μπορούσαν να αποτελέσουν ευεργετική παρέμβαση για ασθενείς με IBD. Από τη μία πλευρά, ένα συγκεκριμένο μείγμα πολλαπλών ινών βρέθηκε ότι εξουδετερώνει την εντερική φλεγμονή μέσω της αύξησης των κυττάρων IL-10 και Treg [273]. Αντίθετα, τα ευρήματα της έρευνάς μας υποδεικνύουν διχογνωμία στις αντιδράσεις των πρεβιοτικών ινών για κολιτικά ποντίκια, όπου η πηκτίνη θα μπορούσε να ανακουφίσει τη φλεγμονή σε σύγκριση με την ινουλίνη, η οποία επιδείνωσε την παθολογία της νόσου [274]. Επιπλέον, η μελέτη μας πρότεινε ότι το βουτυρικό θα μπορούσε να είναι ένας επιζήμιος μικροβιακός μεταβολίτης αυξάνοντας τη φλεγμονώδη σηματοδότηση του NLRP3 [274]. Ένα προβιοτικό κοκτέιλ, συγκριτικά, ανακούφισε τη φλεγμονή μετατοπίζοντας τη μικροχλωρίδα του εντέρου σε ένα αντιφλεγμονώδες προφίλ που περιλάμβανε το Akkermansia και το Bifidobacterium [275]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν συλλογικά ότι απαιτείται περισσότερη έρευνα για την κατανόηση των πρεβιοτικών ινών και των SCFA στην IBD πριν από την εφαρμογή τους στις κλινικές. Εκτός από το SCFA, τα δευτερογενή χολικά οξέα εμπλέκονται στην IBD. Το DCA έχει καθιερωθεί καλά για την πρόκληση φλεγμονής του εντέρου [276,277]. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται, εν μέρει, στην αναστολή της λειτουργίας των κυττάρων Paneth που προκαλείται από χολικό οξύ [278]. Ωστόσο, τα δευτερογενή χολικά οξέα που σχετίζονται με τη χολοκυστεκτομή, συμπεριλαμβανομένου του DCA, βελτίωσαν την κολίτιδα σε ποντίκια αναστέλλοντας τη στρατολόγηση μονοκυττάρων/μακροφάγων [279]. Επιπλέον, το UDCA μπορεί επίσης να μειώσει τη σοβαρότητα της κολίτιδας αποτρέποντας την απώλεια του Clostridium cluster XIVa και αυξάνοντας την αφθονία του A. muciniphila [280]. Οι ποικίλες επιδράσεις των χολικών οξέων θα μπορούσαν να σχετίζονται με τη χημική τους δομή και τα πιθανά συζευγμένα τμήματα. Για παράδειγμα, τα θειικά δευτερογενή χολικά οξέα μπορεί να ασκούν περισσότερα προφλεγμονώδη αποτελέσματα σε σύγκριση με τα μη συζευγμένα αντίστοιχα, όπως φαίνεται σε ασθενείς με ΙΦΝΕ [281]. Ασφαλώς, απαιτείται περισσότερο μεταβολομικό προφίλ για την κατανόηση του προφίλ του χολικού οξέος σε ασθενείς με ΙΦΝΕ και τον προσδιορισμό των προ- ή αντιφλεγμονωδών επιδράσεων κάθε τύπου χολικού οξέος. Γενικά, φαίνεται ότι τόσο τα SCFA όσο και τα δευτερογενή χολικά οξέα έχουν αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα στο έντερο (Εικόνα 1Α, Β). Πολλά γονίδια ευαισθησίας που αυξάνουν τον κίνδυνο για ΙΦΝΕ έχουν εντοπιστεί τα τελευταία χρόνια. Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στην ιδέα ότι η γενετική προδιάθεση, η δυσβίωση και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως τα αντιβιοτικά, λειτουργούν από κοινού για την IBD. Η πρωτεΐνη 2 που περιέχει το πεδίο ολιγομερισμού που δεσμεύει νουκλεοτίδια (NOD2, μια ανοσολογική ενδοκυτταρική πρωτεΐνη αναγνώρισης) προσδιορίζει το ενδοκυτταρικό μουραμυλοδιπεπτίδιο (MDP), ένα αναπόσπαστο συστατικό των βακτηριακών κυτταρικών τοιχωμάτων [282]. Η απώλεια της λειτουργίας NOD2 βλάπτει την αναστολή της ενεργοποίησης του NF-κB που προκαλείται από το TLR2-, με αποτέλεσμα υπερδραστήρια Th1 απόκριση και εξασθενημένη ανοσολογική ανοχή στα μικρόβια [282]. Επιπλέον, αρκετά άλλα γονίδια που αυξάνουν την ευαισθησία στην IBD, συμπεριλαμβανομένης της σχετιζόμενης με την αυτοφαγία 16-όπως το 1 (ATG16L1), την πρωτεΐνη 9 που περιέχει τον τομέα στρατολόγησης κασπάσης (Card9) και την οικογένεια 7-μελών Α της περιοχής λεκτίνης τύπου C (CLEC7A) , απορυθμίζουν τις αποκρίσεις των Τ κυττάρων και δημιουργούν δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου, συμβάλλοντας επίσης στην IBD [283-285]. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν εάν υπάρχουν πολυμορφισμοί μεμονωμένων νουκλεοτιδίων σε γονίδια που σχετίζονται με την παραγωγή μικροβιακού μεταβολίτη για ασθενείς με IBD.

Οφέλη από σωληνίσκο cistanche- ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος

7.4. Καρκίνωμα παχέος εντέρου (ΚΚΚ)

Ένας αυξανόμενος όγκος βιβλιογραφίας προτείνει έναν ρόλο της μικροχλωρίδας στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου. Σε σενάρια όπου το ανοσοποιητικό σύστημα έχει δυσπροσαρμοστική ανάπτυξη, η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου αποτελεί υψηλό κίνδυνο και η επέκταση ορισμένων μικροβίων μπορεί να οδηγήσει στην παραγωγή μεταλλαξιογόνων τοξινών [286]. Αυτές οι γονοτοξίνες περιλαμβάνουν την τοξίνη Bacteroides fragilis (Bft), την κυτταροθανατηφόρο διασταλτική τοξίνη (CDT) και την κολιμπακτίνη [225]. Ωστόσο, αυτά υπογραμμίζουν μόνο έναν μικρό αριθμό τοξινών που σχετίζονται με βακτήρια όπου απαιτείται περισσότερη έρευνα για τον εντοπισμό και την κατανόηση του καρκινογόνου δυναμικού με το πλήρες εύρος των μικροβίων του εντέρου [225]. Οι αδενωματώδεις και οι οδοντωτοί πολύποδες είναι δύο προκαρκινικές βλάβες που συχνά εξελίσσονται σε καρκίνο του παχέος εντέρου (ΚΚΚ). Σε ασθενείς με αδενώματα, πολλά είδη, συμπεριλαμβανομένων των Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium και του φύλου Bacteroidetes, είναι αυξημένα στα κόπρανα, ενώ ασθενείς με οδοντωτούς πολύποδες εμφάνισαν αυξήσεις στα είδη Fusobacteria και κατηγορία Erysipelotrichia [226]. Το Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) χαρακτηρίζεται ως σημαντικό μικρόβιο στην εξέλιξη του CRC [287,288]. Το F. nucleatum προάγει τη σηματοδότηση TLR4 και τη σηματοδότηση Ε-καντερίνης/-κατενίνης, οδηγώντας τελικά στην ενεργοποίηση του NF-κΒ και στη μειωμένη έκφραση miR-1322 [289]. Τα ρυθμιστικά μικρο-RNA, όπως το miR-1322, μπορούν να ρυθμίσουν άμεσα την έκφραση της CCL20, μιας κυτοκίνης που προάγει τη μετάσταση του CRC [287]. Άλλη βιβλιογραφία επισημαίνει την προσκολλητίνη Α (FadA) του F. nucleatum ως βασικό παράγοντα λοιμογόνου δράσης που επιτρέπει στο F. nucleatum να προσκολλάται, να εισβάλλει και να διαβρώνει το επιθήλιο του παχέος εντέρου [227]. Πιο πρόσφατα, μια μελέτη διαπίστωσε ότι το F. nucleatum μπορεί να προάγει το CRC καταστέλλοντας την αντικαρκινική ανοσία μέσω της ενεργοποίησης των ανασταλτικών υποδοχέων CEACAM1 και TIGIT1, οι οποίοι ρυθμίζουν προς τα κάτω τα ΝΚ κύτταρα και τα Τ κύτταρα [290]. Το στέλεχος F. nucleatum Fn7-1 επίσης αποδείχθηκε ότι επιδεινώνει την ανάπτυξη CRC αυξάνοντας τις αποκρίσεις Th17 [74]. Αυτά τα ευρήματα για το F. nucleatum είναι ανησυχητικά επειδή πρόκειται για ένα βακτήριο που παράγει SCFA [291] και το SCFA έχει, γενικά, επισημανθεί ως πιθανή θεραπευτική οδός για πολλές φλεγμονώδεις ασθένειες. Το F. nucleatum παράγει κυρίως οξικό και βουτυρικό, όπου πρόσφατα προτάθηκε ότι το F. nucleatum επάγει Th17 μέσω του υποδοχέα 2 ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFAR2), ενός υποδοχέα SCFA [74]. Ωστόσο, η απώλεια του FFAR2 σε ποντίκια επιδείνωσε το βακτηριακό φορτίο του όγκου και υπερενεργοποίησε τα DCs, προάγοντας τελικά την εξάντληση των Τ κυττάρων [292]. Επιπλέον, το βουτυρικό από διαιτητικές ίνες βρέθηκε ότι μεταβολίζεται λιγότερο στα κύτταρα CRC λόγω του φαινομένου Warburg, επιτρέποντάς του να δρα ως αναστολέας HDAC και να προάγει την ακετυλίωση των γονιδίων που σχετίζονται με την απόπτωση [293]. Αυτά τα ευρήματα τονίζουν ότι οι παθολογικές επιδράσεις του F. nucleatum θα μπορούσαν να είναι ανεξάρτητες από SCFA, αλλά απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να προσδιοριστεί αυτή η πιθανότητα. Ένας άλλος προτεινόμενος μηχανισμός για την ανάπτυξη του CRC προτείνει ότι η υπερβολική διατροφική πρόσληψη σακχάρων, πρωτεϊνών και λιπιδίων θα μπορούσε να προάγει την ανάπτυξη μικροβίων ανθεκτικών στη χολή, τα οποία αυξάνουν την παραγωγή δευτερογενών χολικών οξέων, όπως DCA και LCA, και υποπροϊόντων. όπως το υδρόθειο. Τα υπερβολικά δευτερογενή χολικά οξέα είναι γονοτοξικά και μπορεί να δημιουργήσουν ένα προφλεγμονώδες περιβάλλον που θα μπορούσε να προάγει την ανάπτυξη του CRC [226]. Συγκεκριμένα, το DCA μπορεί να διεγείρει την εντερική καρκινογένεση ενεργοποιώντας την εξαρτώμενη από τον υποδοχέα επιδερμικό αυξητικό παράγοντα απελευθέρωση της μεταλλοπρωτεάσης ADAM-17 [294].

επιδράσεις της δυσκοιλιότητας

Το DCA ενεργοποιεί επίσης τη σηματοδότηση -κατενίνης [295] και οδηγεί σε κακοήθεις μετασχηματισμούς σε καρκινικά βλαστοκύτταρα που εκφράζουν (Lgr5+) Lgr [296] για ανάπτυξη και διεισδυτικότητα του CRC. Ωστόσο, τα βακτήρια που σχετίζονται με την παραγωγή δευτερογενούς χολικού οξέος, π.χ. Clostridium cluster XlVa, μειώθηκαν σημαντικά σε ασθενείς με ΙΦΝΕ, γεγονός που συνοδεύτηκε από μειωμένο μετασχηματισμό των πρωτογενών σε δευτερογενή χολικά οξέα [297]. Εκτός από τα χολικά οξέα, ο μικροβιακός μεταβολίτης του εντέρου φυλλικό οξύ μπορεί να επιδεινώσει την παθογένεση του CRC ενεργοποιώντας τη σηματοδότηση AhR και διευρύνοντας τα επίπεδα Th17 [298]. Παρόμοια με το SCFA, χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να διακριθούν οι πιθανές προ-ογκογόνες επιδράσεις των χολικών οξέων που προέρχονται από το μικρόβιο του εντέρου. Υπάρχουν διακριτές ανοσολογικές αποκρίσεις που εξαρτώνται από τη μικροχλωρίδα στο CRC. Όσον αφορά τις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις, ο εμπλουτισμός του A. muciniphila διευκόλυνε την πόλωση των μακροφάγων Μ1 με τρόπο εξαρτώμενο από το NLRP3- που κατέστειλε την ογκογένεση του παχέος εντέρου [299]. Ομοίως, το εντερικό προσκολλημένο E. coli μπορεί να αυξήσει τα μακροφάγα που παράγουν IL, το οποίο περιορίζει την εντερική φλεγμονή και περιορίζει το σχηματισμό όγκων [300]. Όσον αφορά την προσαρμοστική ανοσία, η μικροβιακή δυσβίωση υπερδιεγείρει τα CD{17}} Τ κύτταρα για να προάγει τη χρόνια φλεγμονή και την πρώιμη εξάντληση των Τ κυττάρων, η οποία συμβάλλει στην ευαισθησία του όγκου του παχέος εντέρου [301]. Τα καρκινικά κύτταρα του εντέρου μπορούν επίσης να ανταποκριθούν στη μικροχλωρίδα προκαλώντας έκκριση IL{20}} που εξαρτάται από την καλσινευρίνη, η οποία προάγει την έκφραση του όγκου των συνανασταλτικών μορίων B7H3/B7H4 που μειώνουν τα αντικαρκινικά CD8+ Τ κύτταρα [302]. Συγκριτικά, η εισαγωγή του Helicobacter hepaticus επήγαγε Τ ωοθυλακικά βοηθητικά κύτταρα που αποκατέστησαν την αντικαρκινική ανοσία σε ένα μοντέλο CRC ποντικού [303]. Σε σύγκριση με τα μακροφάγα και τα κύτταρα Th17, τα δ-Τ κύτταρα και τα Τ-λεμφοκύτταρα μόνιμης μνήμης βρέθηκαν σε χαμηλότερες συχνότητες στον ιστό του παχέος εντέρου ασθενών με CRC [60]. Θα ήταν ενδιαφέρον να διερευνηθεί εάν θα μπορούσε να αναπτυχθεί ένα πάνελ ανοσοκυττάρων για την έγκαιρη διάγνωση του ΚΚΚ.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

7.5. Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), ο πιο κοινός πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος, είναι η τέταρτη κύρια αιτία θνησιμότητας που σχετίζεται με τον καρκίνο παγκοσμίως [304]. Η κύρια αιτιολογία για την παθογένεση του HCC προέρχεται από προϋπάρχουσες ηπατικές ασθένειες, όπως η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) και η στεατοηπατίτιδα, που οδηγούν σε κίρρωση [305]. Αυτό περιπλέκεται περαιτέρω από άλλα συνοδά φάρμακα σε ασθενείς με NAFLD, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη, της παχυσαρκίας και των μεταβολικών διαταραχών που προάγουν περαιτέρω την ηπατική φλεγμονή και την ογκογένεση μέσω της IL-6 και του TNF- [306]. Το ήπαρ είναι ο «πρώτος σταθμός» για το φλεβικό αίμα που προέρχεται από τα έντερα, καθιστώντας το ευάλωτο στη μικροχλωρίδα του εντέρου μέσω μικροβιακής μετατόπισης κατά μήκος του εντερικού-επιθηλιακού φραγμού ή επαφής με απορροφημένους μικροβιακούς μεταβολίτες [307]. Οι προαναφερθείσες γνωστές επιδράσεις της δυσβίωσης του εντερικού μικροβιώματος, συμπεριλαμβανομένης της διάρρηξης του φραγμού του εντέρου, της μετατόπισης μικροβίων στην κυκλοφορία του αίματος και των επακόλουθων φλεγμονωδών ανοσολογικών αποκρίσεων μέσω επαγωγής PRRs από PAMPs, όπως το LPS, συσχετίζονται ισχυρά με την παθογένεση του NAFLD. κίρρωση του ήπατος και HCC [228,307]. Ενώ εδώ και καιρό πιστεύεται ότι η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου προηγείται της ανάπτυξης του HCC, αυτή η αιτιολογική σχέση δεν έχει διερευνηθεί σε βάθος μέχρι πιο πρόσφατα. Behary, Raposo, et al. πρόσφατα διαπιστώθηκε, πριν από την εξέλιξη του HCC, ότι η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι παράλληλα με την πρώιμη έναρξη ηπατικής βλάβης που ακολουθείται από μια εξαρτώμενη από το LPS Th1- και Th{13}}απόκριση κυτοκίνης [308]. Περαιτέρω διερεύνηση θα πρέπει να καθορίσει εάν η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι αιτία ή συνέπεια της ηπατικής βλάβης που προηγείται του HCC. Αυξημένα Enterobacteriaceae και Streptococcus και μείωση του Akkermansia, παράλληλα με αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 και IL-13, έχουν σημειωθεί σε ασθενείς με HCC που σχετίζεται με NAFLD [ 309]. Μια πιο πρόσφατη μελέτη βρήκε μειωμένη αφθονία βακτηρίων που παράγουν SCFA και αυξημένα βακτήρια που παράγουν LPS σε ασθενείς με HCC που προκαλείται από κίρρωση, αλλά δεν υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις δυσβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου σε άλλες ηπατικές ασθένειες, όπως ηπατίτιδα C, ηπατίτιδα Β ή αλκοολικό ήπαρ ασθένεια [310]. Σε γενικές γραμμές, ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι αλλοιωμένοι πληθυσμοί μικροβίων που παρατηρήθηκαν μεταξύ πολλαπλών μελετών δεν είναι συνεπείς μεταξύ τους [309,311-313]. Επιπλέον, ενώ γενικά πιστεύεται ότι τα SCFAs που παράγονται από μικρόβια του εντέρου έχουν πολλά οφέλη για τον άνθρωπο, ανακαλύφθηκε πρόσφατα ότι η ινουλίνη, πρόδρομος του βουτυρικού SCFA, μπορεί να προάγει την εξέλιξη σε HCC σε γενετικά τροποποιημένα δυσβιοτικά ποντίκια [229]. Άλλες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην επίδραση των μικροβιακών μεταβολιτών στο HCC. Για παράδειγμα, μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά οδήγησε σε υπερανάπτυξη του εντέρου θετικών κατά Gram οργανισμών που παράγουν δευτερογενή χολικά οξέα, δηλαδή DCA [230]. Το DCA μπορεί να συνεργαστεί με το λιποτεϊχοϊκό οξύ για να ενεργοποιήσει το TLR2 και στη συνέχεια να μειώσει την αντικαρκινική ανοσία, δημιουργώντας ένα μικροπεριβάλλον ευνοϊκό για την ανάπτυξη HCC [314,315]. Συνολικά, φαίνεται ότι οι μεταβολίτες της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι δυνητικά προογκογόνοι για το ήπαρ.

7.6. Καρδιαγγειακή νόσο

Η καρδιαγγειακή νόσος (CVD) συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με το μεταβολικό σύνδρομο, μια κατάσταση που περιλαμβάνει ένα σύνολο αλληλένδετων ασθενειών -κυρίως αθηροσκλήρωση, NAFLD, υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου II (TIIDM)- που προκύπτουν από χρόνια, χαμηλού βαθμού φλεγμονή [316] . Πολλά κύτταρα με υψηλή μεταβολική δραστηριότητα, όπως τα παρεγχυματικά κύτταρα στο ήπαρ και το πάγκρεας, τα λιποκύτταρα και τα σκελετικά μυοκύτταρα, συμμετέχουν σε εκτεταμένες συνομιλίες με κύτταρα του ανοσοποιητικού. Οποιαδήποτε διαταραχή του μικροβιώματος έχει τη δυνατότητα να μεταβάλλει την ανοσολογική λειτουργία του ξενιστή και, κατ' επέκταση, μπορεί να έχει την ικανότητα να προκαλεί ή να μεταβάλλει τις διαδικασίες της νόσου σε μεταβολικά ενεργούς ιστούς. Η αναγνώριση του LPS και άλλων μικροβιακών PAMPs από τα PRRs πιστεύεται ότι είναι βασικός μοχλός σε αυτήν την χαμηλής ποιότητας φλεγμονώδη κατάσταση [231]. Το Ν-οξείδιο της τριμεθυλαμίνης (TMAO), ένας μικροβιακός συν-μεταβολίτης, έχει επίσης σημειωθεί ότι προκαλεί χαμηλής ποιότητας φλεγμονή μέσω της σηματοδότησης NF-κB, της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους σώματος και της αυξημένης παραγωγής ελεύθερων ριζών [317,318]. Επιπλέον, το TMAO οδηγεί σε αθηροσκλήρωση και, ως εκ τούτου, σε καρδιακές παθήσεις, μειώνοντας το μεταβολισμό της χοληστερόλης στα μακροφάγα και συμβάλλοντας στον σχηματισμό αφρωδών κυττάρων [319]. Πράγματι, υψηλότερος TMAO ορού συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης, στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικού επεισοδίου και αγγειακής φλεγμονής [232,233] και το TMAO θεωρείται επί του παρόντος ως βιοδείκτης για ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα [320]. Πιο πρόσφατη έρευνα ανακάλυψε τη φαινυλακετυλογλουταμίνη (PAGln) ως μικροβιακό μεταβολίτη που σχετίζεται με την καρδιαγγειακή νόσο μέσω της ενεργοποίησης των αδρενεργικών υποδοχέων και των προθρομβωτικών επιδράσεων [321,322]. Υπάρχουν πολλαπλοί πιθανοί αναδυόμενοι ρόλοι για το PAGln στην καρδιαγγειακή ιατρική, όπως η χρήση του ως διαγνωστικός δείκτης ή ακόμη και ως προγνωστικός παράγοντας ανταπόκρισης στη θεραπεία με αναστολείς για ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο [322].

7.7. Διαβήτης

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια ασθένεια που χωρίζεται σε δύο κατηγορίες: ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι (TIDM) περιλαμβάνει αυτοάνοση καταστροφή των παγκρεατικών νησιδίων, ενώ ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου II (TIIDM) περιλαμβάνει επίκτητη έλλειψη ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Αν και πολλές έρευνες που αφορούν τη μικροχλωρίδα και τον διαβήτη περιστρέφονται γύρω από το TIIDM και την παχυσαρκία, έχει αποδειχθεί ότι η αύξηση της διατροφικής κατανάλωσης SCFA μπορεί να οδηγήσει σε αλλοιωμένη μικροχλωρίδα και διακριτά ανοσοποιητικά προφίλ σε ασθενείς με TIDM [323]. Οι αυξανόμενες διατροφικές SCFAs, όπως το βουτυρικό και το οξικό, αποδείχθηκε επίσης ότι λειτουργούν συνεργικά για να προσφέρουν προστασία έναντι των αυτοαντιδραστικών πληθυσμών Τ κυττάρων και του TIDM σε ποντίκια [100]. Συγκριτικά, η χορήγηση του Parabacteroides distasonis επιτάχυνε την ανάπτυξη του ΣΔ1 σε ένα μοντέλο ποντικού και αυτό οφειλόταν σε ανώμαλες ανοσολογικές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων CD8+ Τ κυττάρων και μειωμένου Foxp3+ CD4+ Treg κύτταρα [324]. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο απορρυθμισμένος μεταβολισμός των χολικών οξέων βρέθηκε ότι είναι ένας πιθανός προδιαθεσικός παράγοντας για αυτοάνοση νησίδων και διαβήτη τύπου 1 [325]. Το μικροβίωμα και το ανοσοποιητικό σύστημα εμπλέκονται σε μεγάλο βαθμό στην παθογένεση του TIIDM. Τα αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας παράγονται από τα Prevotella copri (P. copri) και Bacteroides vulgatus spp., και το P. copri προκαλεί άμεσα αντίσταση στην ινσουλίνη σε μοντέλα ποντικών [326,327]. Η εξάντληση του commensal A. muciniphila θέτει σε κίνδυνο τον εντερικό φραγμό, με αποτέλεσμα τη μετατόπιση της ενδοτοξίνης στην κυκλοφορία του αίματος και την επακόλουθη ενεργοποίηση των μονοκυττάρων CCR{12}}. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μετατροπή των παγκρεατικών Β1α κυττάρων σε κύτταρα 4BL, τα οποία απελευθερώνουν φλεγμονώδεις μεσολαβητές και προκαλούν αναστρέψιμη ή μη αναστρέψιμη αντίσταση στην ινσουλίνη [328]. Από την άλλη πλευρά, μικροβιακοί μεταβολίτες, όπως το λινολεϊκό οξύ και το εικοσιδυοεξανοϊκό οξύ, έχουν προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της αντίστασης στην ινσουλίνη και του TIIDM μέσω αντιφλεγμονωδών επιδράσεων και πρόληψης της λιποτοξικότητας [329]. Το FMT έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας και μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη σε ποντίκια με TIIDM [330]. Επιπλέον, ορισμένα από τα θεραπευτικά αποτελέσματα αρκετών αντιδιαβητικών φαρμάκων μπορεί να οφείλονται, εν μέρει, στην ικανότητά τους να μεταβάλλουν τη μικροχλωρίδα [331-333].

7.8. Υπέρταση

Αρκετές μελέτες έχουν παρατηρήσει σημαντικά αλλοιωμένες συνθέσεις μικροβιώματος μεταξύ νορμοτασικών και υπερτασικών ποντικών, αν και τα συγκεκριμένα μικροβιακά προφίλ σε υπερτασικά ποντίκια εξαρτώνται από το μοντέλο υπέρτασης που χρησιμοποιείται [334-337]. Στο μοντέλο της υπέρτασης αγγειοτενσίνης II, η έλλειψη μικροβίων σε ποντίκια χωρίς μικρόβια προστατεύει από την υπέρταση εν μέρει μειώνοντας τους πληθυσμούς φλεγμονωδών κυττάρων στο αίμα [338]. Ωστόσο, τα ποντίκια χωρίς μικρόβια ήταν πιο επιρρεπή σε τραυματισμό των νεφρών μετά από ένα σχήμα συνδυασμού αγγειοτασίνης ΙΙ και δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι [339]. Επιπλέον, η επανεισαγωγή μικροβίων σε υποτασικά ποντίκια χωρίς μικρόβια αποκατέστησε την αγγειακή συσταλτικότητα [340]. Γενικά, η σύνθεση της μικροχλωρίδας διαφέρει μεταξύ υπερτασικών και νορμοτασικών ζώων και, είναι ενδιαφέρον, η διασταυρούμενη τροφή υπερτασικών κουταβιών με φυσιολογικά τάσια μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση στην προηγούμενη ομάδα [341]. Παρόμοια με την καρδιαγγειακή νόσο, ο μεταβολίτης του εντέρου TMAO έχει επίσης σχέση με την υπέρταση. Μια πρόσφατη μελέτη ανακάλυψε ότι το TMAO επιδείνωσε την αγγειοσυστολή μέσω ROS σε υπερτασικά ποντίκια που προκλήθηκαν από αγγειοτενσίνη ΙΙ [342]. Ομοίως, η επαγόμενη από υψηλό αλάτι ενεργοποίηση DC σχετίζεται με υπέρταση που προκαλείται από μικροβιακή δυσβίωση [343]. Συγκριτικά, το κετονικό σώμα -υδροξυβουτυρικό είναι μειωμένο σε υπερτασικούς αρουραίους που τρέφονται με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι. Η διάσωση με τον πρόδρομο υδροξυβουτυρικό 1,3 βουτανοδιόλη μείωσε την αρτηριακή πίεση και τη φλεγμονή των νεφρών μέσω της πρόληψης του φλεγμονώδους μεσολαβούμενου από το NLRP3- [344]. Ενώ η HSD έχει αποδειχθεί αλλού ότι μειώνει το Lactobacillus spp. και επάγουν πληθυσμούς κυττάρων Th17, αυτό φαίνεται να συμβαίνει μέσω ενός σαφώς διαφορετικού μηχανισμού [176].

7.9. Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η παθογένεση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ), μιας συστηματικής αυτοάνοσης νόσου που χαρακτηρίζεται κυρίως από φλεγμονή των αρθρώσεων, γίνεται όλο και πιο κατανοητή. Η ΡΑ είναι μια πολυπαραγοντική νόσος με πολλαπλά αναγνωρισμένα αλληλόμορφα και περιβαλλοντικούς παράγοντες που προσδίδουν αυξημένη ευαισθησία στη νόσο. Ένα δυνητικά σημαντικό μικροβιακό γένος στην ανάπτυξη της ΡΑ είναι το Prevotella. Αυτό εντοπίστηκε για πρώτη φορά το 2013 από τους Scher et al., οι οποίοι διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με νεοεμφανιζόμενη ΡΑ είχαν σημαντικά αυξημένη αφθονία Prevotella spp., ιδιαίτερα Prevotella copri, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [234]. Ωστόσο, ο πληθυσμός της Prevotella δεν αυξήθηκε σε ασθενείς με χρόνια ΡΑ [234]. Από τότε, πολλαπλές μελέτες έχουν βρει περαιτέρω συσχετίσεις μεταξύ διαφόρων ειδών Prevotella και ΡΑ [345-347]. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν το Prevotella spp. η ίδια συμβάλλει στην παθογένεση της ΡΑ, ή το ανοσολογικό περιβάλλον που δημιουργείται από τη ΡΑ αυξάνει την αφθονία της Prevotella στο έντερο. Άλλες αξιοσημείωτες βακτηριακές μετατοπίσεις στη μικροχλωρίδα του εντέρου για ασθενείς με ΡΑ περιλαμβάνουν μια άνθηση σε Proteobacteria, Clostridium cluster XlVa και Ruminococcus, τα οποία συσχετίστηκαν με λιγότερα CD4+ Τ κύτταρα και κύτταρα Treg [348]. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο αυτοάνοσης αρθρίτιδας K/BxN, βρέθηκε ότι η μείωση του κυτταροτοξικού αντιγόνου Τ λεμφοκυττάρου (CTLA{10}}) με τη μεσολάβηση SFB προκάλεσε αυτοαντιδραστικά βοηθητικά κύτταρα θυλακίων Τ [349,350]. Η συσσώρευση των βοηθητικών κυττάρων Τ ωοθυλακίων και των κυττάρων Th17 στην αρθρίτιδα φαίνεται να εξαρτάται από την ηλικία [351], γεγονός που βοηθά να εξηγηθεί γιατί η ΡΑ εντοπίζεται κυρίως στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Είναι ενδιαφέρον, ωστόσο, ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου φαίνεται να επηρεάζει κατά κύριο λόγο τα βοηθητικά κύτταρα των ωοθυλακίων, όχι τα κύτταρα Th17, όπως επιβεβαιώνεται από τη θεραπεία με αντιβιοτικά του μοντέλου αυτοάνοσης αρθρίτιδας K/BxN [352]. Αξίζει να σημειωθεί ότι πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η επαγόμενη από κολλαγόνο ΡΑ σε ποντίκια προκαλεί ανωμαλία στα κιρκαδικά ρυθμικά μοτίβα στο μικροβίωμα του εντέρου, με αποτέλεσμα μειωμένη ακεραιότητα φραγμού λόγω μεταβολής στους κυκλοφορούντες παράγοντες που προέρχονται από μικροβία, όπως οι μεταβολίτες τρυπτοφάνης [353]. Τα SCFAs, ειδικά το βουτυρικό, έχουν προταθεί ως θεραπευτική επιλογή για την ΡΑ. Το συμπλήρωμα βουτυρικού βρέθηκε ότι προάγει τα κύτταρα Treg αναστέλλοντας την έκφραση HDAC και μείωσε τα προφλεγμονώδη γονίδια κυτοκίνης στη ΡΑ [354]. Επιπλέον, το βουτυρικό ανακούφισε την αρθρίτιδα επάγοντας άμεσα τη διαφοροποίηση των λειτουργικών θυλακικών κυττάρων Treg in vitro ενισχύοντας την ακετυλίωση της ιστόνης μέσω της αναστολής HDAC [355]. Επιπλέον, το βουτυρικό μείωσε τη σοβαρότητα της αρθρίτιδας αυξάνοντας τα επίπεδα των προσδεμάτων AhR, δηλαδή του μεταβολίτη που προέρχεται από σεροτονίνη 5-υδροξυινδόλη-3-οξικού οξέος, όπου η ενεργοποίηση του AhR υποστήριξε τη ρυθμιστική λειτουργία των Β κυττάρων [356]. Εκτός από το SCFA, οι μεταβολίτες LCA, DCA, isoLCA και 3-oxoLCA που προέρχονται από το εντερικό μικροβίωμα βρέθηκε επίσης πολύ πρόσφατα να παρουσιάζουν αντιαρθρίτιδα. Συγκεκριμένα, το isoLCA και το 3-oxoLCA ανέστειλαν τη διαφοροποίηση Th17 και προώθησαν την πόλωση των μακροφάγων Μ2 [357]. Αυτές οι επιδράσεις των δευτερογενών χολικών οξέων θα μπορούσαν να συνεργαστούν με τα προβιοτικά συμπληρώματα Parabacteroides distasonis [357]. Τα νέα ευρήματα των δευτερογενών χολικών οξέων είναι μνημειώδη και χρήζουν πρόσθετης έρευνας.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. Αλλεργικές παθήσεις

Οι αλλεργίες εμφανίζονται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα υπερευαισθητοποιείται σε μη παθογόνα ξένα αντιγόνα. Οι συχνές υπερευαισθησίες περιλαμβάνουν αλλεργική ρινίτιδα, τροφική αλλεργία, έκζεμα, ατοπική δερματίτιδα και άσθμα. Αρκετοί παράγοντες που ευθύνονται για την ανάπτυξη αλλεργιών, όπως η μειωμένη μικροβιακή έκθεση, η καισαρική τομή, η διατροφή και η χρήση αντιβιοτικών συνδέονται στενά με αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου [358-361]. Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου, με τη σειρά της, αυξάνει τον κίνδυνο για αλλεργίες, ιδιαίτερα τροφικές αλλεργίες [235,236]. Η δυσβίωση που προκαλείται από τη χρήση αντιβιοτικών είναι αρκετή για να αυξήσει τα αλλεργικά συμπτώματα, να αυξήσει τη φλεγμονή του εντέρου και να διαταράξει τη στενή σύνδεση του βλεννογόνου του εντέρου σε ευαισθητοποιημένα ποντίκια [362]. Μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά έχει γενικά αποτελέσματα παρόμοια με τα αντιβιοτικά, προκαλώντας δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου και στη συνέχεια αυξάνοντας τον κίνδυνο για τροφικές αλλεργίες [363]. Οι αλλαγές στη σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου αμέσως μετά τη γέννηση, όταν το μικροβίωμα είναι ακόμα εγκατεστημένο, φαίνεται να έχουν ιδιαίτερα μεγάλο αντίκτυπο στην ανάπτυξη αλλεργικών ασθενειών αργότερα στη ζωή [364]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η κολπική μικροχλωρίδα μπορεί επίσης να αντανακλά τον κίνδυνο αλλεργίας, όπου οι συστάδες κολπικών μικροβίων που κυριαρχούσαν από γαλακτοβάκιλλους σχετίζονταν με την κατάσταση IgE ορού βρέφους σε ηλικία 1 έτους [365]. Αρκετές μελέτες ενισχύουν την ιδέα ότι η δυσβίωση συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με αλλεργικές ασθένειες, ιδιαίτερα με το άσθμα. Τα άτομα με ατοπικό άσθμα έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα κοπράνων Lactobacillus και E. coli σε σύγκριση με υγιή άτομα [366]. Όσον αφορά τους μεταβολίτες της μικροχλωρίδας, το 12,13-diHOME (ένα σχετικά αχαρακτηρισμένο λινολεϊκό οξύ) βρίσκεται συνήθως σε νεογνά με υψηλό κίνδυνο για άσθμα [367]. Διαπιστώθηκε πρόσφατα ότι η βακτηριακή εποξειδική υδρολάση, η οποία παράγει 12,13-diHOME, είναι επίσης υψηλότερη σε συγκέντρωση κατά τη διάρκεια της πνευμονικής φλεγμονής και 12,13-diHOME ανηγμένα κύτταρα Treg στον πνεύμονα [368,369]. Συγκριτικά, ο συνδέτης AhR τετραχλωροδιβενζο-ρ-διοξίνη μπόρεσε να μειώσει την υπερευαισθησία καθυστερημένου τύπου επάγοντας κύτταρα Treg, καταστέλλοντας τα κύτταρα Th17 και αναστρέφοντας τη δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου [370]. Ομοίως, τα άτομα με υψηλότερα SCFA στα κόπρανα, όπως το βουτυρικό και το προπιονικό, νωρίς στη ζωή είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για ανάπτυξη άσθματος και ατοπίας [371]. Πιθανής θεραπευτικής αξίας, η συμπλήρωση SCFA θα μπορούσε να ρυθμίσει τα Τ κύτταρα και τα DC για την ανακούφιση του άσθματος [372]. Ομοίως, η μητρική συμπλήρωση με διαιτητικές ίνες ή οξικό άλας αποδείχθηκε ότι προστατεύει τα νεογνά από το άσθμα προάγοντας την ακετυλίωση του γονιδίου Foxp3 [373]. Η διατροφή με διαιτητικές ίνες προσέφερε επίσης προστασία από τα αλλεργιογόνα τροφίμων μέσω της δραστηριότητας της αφυδρογονάσης του αμφιβληστροειδούς σε CD{30}} DCs [374]. Αξίζει να σημειωθεί ότι πρόσφατα βρέθηκε ότι η ινουλίνη διαιτητικών ινών προάγει τη φλεγμονή τύπου 2 που προκαλείται από αλλεργιογόνα και έλμινθια, και αυτή ήταν εξαρτημένη από τα χολικά οξέα [375]. Συνολικά, φαίνεται ότι η επίδραση της μικροχλωρίδας του εντέρου στις αλλεργίες ρυθμίζεται σε μεγάλο βαθμό από μεταβολίτες, αλλά κάθε μικροβιακό προϊόν έχει ανεξάρτητα αποτελέσματα που μπορούν είτε να προάγουν είτε να μειώσουν την υπερευαισθησία.

7.11. Ψυχιατρικές Διαταραχές: Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου

Οι προαναφερθείσες πληροφορίες περιγράφουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου που επηρεάζει τόσο τις ενδοεντερικές όσο και τις εξωεντερικές ασθένειες. Ένα άλλο όργανο που μπορεί να επηρεάσει η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι ο εγκέφαλος όπου ένα «καταπονημένο έντερο» αναγνωρίζεται περισσότερο ως παθολογική οντότητα σε πολλές νευρολογικές διαταραχές. Για πρόωρα βρέφη με ανώριμο μικροβίωμα του εντέρου, η υπερανάπτυξη της Klebsiella είναι εξαιρετικά προγνωστική για εγκεφαλική βλάβη και σχετίζεται με έναν προφλεγμονώδη ανοσολογικό τόνο [376]. Η νόσος του Πάρκινσον χαρακτηρίζεται από συσσώρευση άλφα-συνουκλεΐνης στο έντερο και οι ασθενείς συχνά υποφέρουν από διαρροή στο έντερο λόγω μικροβιακής δυσβίωσης με υψηλότερους πληθυσμούς Prevotellaceae [13]. Αυτά τα συμπτώματα μπορούν να αντιστραφούν με τη χορήγηση προβιοτικών [377,378]. Πρόσφατα, η ιδέα ότι η μικροχλωρίδα διαμορφώνει την ψυχική υγεία έχει αρχίσει να κερδίζει έδαφος. Οι ταξινομικές και μεταβολικές υπογραφές έχουν προταθεί ως βιοδείκτης για τη διαστρωμάτωση της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής σε ήπιες, μέτριες και σοβαρές κατηγορίες συμπτωμάτων [379]. Αρκετές μελέτες που μελετούν τις διαφορές στη μικροχλωρίδα μεταξύ εκείνων που είναι ψυχικά υγιείς και εκείνων με διαταραχές ψυχικής υγείας, όπως άγχος και/ή κατάθλιψη, έχουν προτείνει ότι ο μικροβιακός αποικισμός πριν και μετά τη γέννηση παίζει σημαντικό ρόλο αργότερα στη ζωή. Για παράδειγμα, το άγχος της μητέρας μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική νευροανάπτυξη στους απογόνους, η οποία έχει χαρακτηριστεί από σημαντική μείωση του Bifidobacterium spp. [380]. Επιπλέον, τα νεογνά που γεννιούνται με καισαρική τομή, σε αντίθεση με τον κολπικό τοκετό, έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν ψύχωση αργότερα στη ζωή τους [377,381]. Είναι εντυπωσιακό ότι η θεραπεία με ωκυτοκίνη πρώιμης ζωής μπορεί να ελαχιστοποιήσει τα ελλείμματα συμπεριφοράς που παρατηρούνται σε νεογνά που γεννήθηκαν με καισαρική τομή [382]. Ένα κοκτέιλ ευρέως φάσματος αντιβιοτικών που καταστρέφουν τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου, ειδικά στα μεταγεννητικά στάδια και στα στάδια απογαλακτισμού, μπορεί να προκαλέσει μακροχρόνιες επιπτώσεις συμπεριφορικών αποτελεσμάτων που σχετίζονται με το άγχος στην εφηβεία και την ενήλικη ζωή [383]. Μια πρόσφατη κομψή μελέτη των Li et al. περιέγραψε ότι η έκθεση των βρεφών σε αντιβιοτικά είχε ως αποτέλεσμα συμπεριφορές που μοιάζουν με άγχος και κατάθλιψη και διαταραχές της μνήμης που ταυτίζονταν με αυξημένο περιβάλλον φλεγμονής· παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν μετά από μακροχρόνια αντιβιοτική θεραπεία στο εφηβικό και ενήλικο στάδιο σε ποντίκια [384]. Η πρώιμη διαταραχή της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου θα μπορούσε επίσης να προκαλέσει συμπεριφορά παρόμοια με το φύλο, όπου η θεραπεία με LPS σε αρουραίους Wistar είχε ως αποτέλεσμα λιγότερη κοινωνική αλληλεπίδραση στα αρσενικά σε σύγκριση με τα θηλυκά, τα οποία είχαν αύξηση στην κοινωνική συμπεριφορά [385]. Είναι αξιοσημείωτο ότι το FMT από ένα «ηλικιωμένο μικροβίωμα» σε ποντίκια χωρίς μικρόβια μείωσε τα SCFA και αυτό συσχετίστηκε με γνωστική έκπτωση [386]. Ο άξονας μικροχλωρίδας του εντέρου-ανοσία-εγκέφαλος βρίσκεται ακόμα στην γέννησή του και απαιτεί διερεύνηση για τη δημιουργία μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανοσολογική ρύθμιση που είναι υπεύθυνοι για ανωμαλίες συμπεριφοράς και νευρολογικές διαταραχές. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί η εξέταση και άλλων μικροοργανισμών εκτός από τα βακτήρια, επειδή οι μύκητες του βλεννογόνου βρέθηκαν να προάγουν την κοινωνική συμπεριφορά μέσω συμπληρωματικών Th17 ανοσοποιητικών μηχανισμών [387].

8. Σχέση μεταξύ της μικροβίωσης του εντέρου και των μεταβολιτών τους στην ανοσοθεραπεία

Επί του παρόντος, οι θεραπείες ανοσοθεραπείας πρώτης γραμμής περιλαμβάνουν Τ-λεμφοκύτταρα (αναστολείς σημείου ελέγχου, συνδιεγερτικούς υποδοχείς αγωνιστές), τροποποίηση Τ-λεμφοκυττάρων, μεταβιβάσιμο Τ-λεμφοκυττάρων, αυτόλογα επαγόμενα από κυτοκίνη φονικά κύτταρα, θεραπεία με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου, κυτοκίνες, ογκολυτικούς ιούς και εμβόλια [3898] Τα τελευταία χρόνια, η ανοσοθεραπεία βασίζεται στην εφαρμογή αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (ICIs), συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων κατά CTLA-4, της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) και του προγραμματισμένου συνδέτη θανάτου 1 (PD-L1). ), έχει εγκριθεί ως θεραπείες πρώτης ή δεύτερης γραμμής σε μια ποικιλία όγκων [390]. Συγκεκριμένα, οι ICI που στοχεύουν την PD-1 και τον συνδέτη της PD-L1 έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη θεραπεία 10 διαφορετικών τύπων καρκίνου [391]. Πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου σε ορισμένες προκλινικές και κλινικές μελέτες [392-394]. Matson et al. έδειξε ότι το Bifidobacterium longum, το Collinsella aerofaciens και ο Enterococcus faecium έχουν υψηλότερη αφθονία σε ασθενείς που ανταποκρίνονται σε αναστολείς PD-1 [395]. Αρκετές μελέτες έχουν βρει σημαντικές διαφορές στα μικροβιώματα των ανταποκρινόμενων έναντι των μη ανταποκρινόμενων σε αναστολείς PD-1, συμπεριλαμβανομένων των αυξήσεων στο Faecalibacterium, του Ruminococcus και του Akkermansia στους ανταποκρινόμενους και των αυξήσεων των Bacteroides στους μη ανταποκρινόμενους [392,396,397]. Επιπλέον, η θεραπεία κατά της PD-1 για ασθενείς με καρκίνο του ήπατος είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη αφθονία Faecalibacterium και καλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη [398]. Πρόσθετες μελέτες έχουν δείξει περαιτέρω ότι η σύνθεση των βακτηρίων του εντέρου μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό ορισμένων ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων. Η μεταφορά κοπράνων από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με PD σε ποντίκια χωρίς μικρόβια αύξησε τις αποκρίσεις των Τ-κυττάρων και βελτίωσε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αναστολείς της PD-1 [395]. Η ινοσίνη, η οποία παράγεται από το Bifidobacterium pseudolongum και το Akkermansia muciniphila, προώθησε επίσης τη θεραπεία αντι-CTLA-4 και αντι-PD-L1 ενεργοποιώντας Τ κύτταρα [213]. Συγκριτικά, μια πρόσφατη μελέτη των Coutzac et al. έδειξε ότι το βουτυρικό και το προπιονικό περιόρισαν την αποτελεσματικότητα των αναστολέων CTLA-4, η οποία συσχετίστηκε με υψηλότερο πληθυσμό Treg και χαμηλότερη επιβίωση [399]. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα πρόσφατα απομονωμένο στέλεχος προβιοτικών Lactobacillus (L. paracasei sh2020) προώθησε αποτελέσματα αντι-PD-1 σε ποντίκια που φέρουν όγκους CRC ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση του CXCL10 στους όγκους και στη συνέχεια ενισχύοντας το CD8+ T στρατολόγηση κυττάρων [400]. Είναι αξιοσημείωτο ότι αυτές οι αντικαρκινικές επιδράσεις εμφανίστηκαν ακόμη και με την παρουσία δυσβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου. Αυτά τα προκλινικά και κλινικά αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν τη συνεχιζόμενη έρευνα για τον προσδιορισμό της απαίτησης για τη μικροχλωρίδα του εντέρου να παρέχει τη μέγιστη αποτελεσματικότητα των ανοσοθεραπειών (Εικόνα 3). Αυτό περιλαμβάνει πιθανή χρήση της μικροχλωρίδας του εντέρου για τον περιορισμό των αρνητικών παρενεργειών από ανοσοθεραπείες, όπως η καρδιοτοξικότητα που σχετίζεται με το ICI. Οι Chen et al. κομψά περιγραφόμενος αναστολέας PD-1/PD-L1 για εξάντληση των πληθυσμών μικροχλωρίδας Prevotellaceae και Rikenellaceae, μείωση των επιπέδων βουτυρικού και προαγωγή της προφλεγμονώδους πόλωσης των μακροφάγων Μ1 μέσω μείωσης της ρύθμισης του άξονα PPAR -CYP4 × 1 [401]. Θεραπευτικής σημασίας, ο επανααποικισμός Prevotella loescheii και η συμπλήρωση βουτυρικού μείωσαν την καρδιοτοξικότητα που σχετίζεται με την PD{-1/PD-L1 αναστολέα [401]. Καθώς τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού είναι συχνά ετερογενή και μη επίμονα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία, αντίσταση στα φάρμακα και ανεπιθύμητες αντιδράσεις [402-404], οι θεραπείες που στοχεύουν στη μικροβία του εντέρου θα μπορούσαν να είναι βασικά βοηθητικά φάρμακα (Εικόνα 3). Οι επί του παρόντος εγκεκριμένες και διαθέσιμες θεραπείες για την IBD είναι παράγοντες κατά του TNF, παράγοντες κατά της ιντεγκρίνης, αντι- 7 μονοκλωνικά αντισώματα και αναστολείς κινάσης Janus (JAK). Οι αναστολείς JAK (π.χ. baricitinib) ήταν επιτυχείς στην αποκατάσταση της σηματοδότησης της ινσουλίνης και στη βελτίωση της μυοστεάτωσης μετά από σίτιση με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά-υψηλά σάκχαρα, αλλά δεν ανέτρεψαν τις προκαλούμενες από τη διατροφή αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου σε ποντίκια [405]. Οι αναστολείς anti-TNF έχουν βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα τόσο σε CD όσο και σε UC, αλλά εξακολουθούν να απαιτούν περισσότερες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές [402]. Ωστόσο, είναι αξιοσημείωτο ότι πρόσφατα βρέθηκε ότι η FMT είναι μια πιθανή εναλλακτική θεραπεία για ασθενείς με CD με προηγούμενη απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία στη θεραπεία κατά του TNF (δηλ. infliximab) [406]. Εντυπωσιακά, το προβιοτικό Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 προώθησε την αποτελεσματικότητα του infliximab σε ένα μοντέλο κολίτιδας σε ποντίκια μειώνοντας την αφθονία των ευκαιριακών παθογόνων, π.χ. Enterococcus και Pseudomonas, και αυξάνοντας τα δευτερογενή χολικά οξέα [407]. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε παρομοίως ότι τόσο οι θεραπείες anti-TNF όσο και anti-IL-12/23 αλλοίωσαν τη μικροχλωρίδα του εντέρου για να ευνοήσουν τα μικροβιακά είδη ικανά για δευτερογενή παραγωγή χολικού οξέος [408]. Η αύξηση των δευτερογενών χολικών οξέων μπορεί να οφείλεται σε θεραπεία κατά του TNF που προάγει την άνθηση των Clostridia spp. ως μέρος της αποκατάστασης της εντερικής μικροχλωρίδας [409]. Τα χολικά οξέα θεωρούνται δυνητικός μεταβολικός βιοδείκτης για την ανταπόκριση στη θεραπεία κατά του TNF [410], αλλά απαιτείται περισσότερη έρευνα για να προσδιοριστεί εάν τα χολικά οξέα βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας (Εικόνα 3). Υπάρχει μια υπόδειξη ότι τα δευτερογενή χολικά οξέα θα μπορούσαν να είναι ωφέλιμα όταν εξετάζονται τα στοιχεία για θεραπεία με UDCA για την πρόληψη της επανεμφάνισης του CRC αναστέλλοντας τη σηματοδότηση NF-κB [411,412]. Επιπλέον, το UDCA βρέθηκε να συνεργάζεται με τα αποτελέσματα κατά της PD1 για την αναστολή της εξέλιξης του καρκίνου σε ποντίκια που φέρουν όγκο [413]. Συνολικά, φαίνεται ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου θα μπορούσε να αξιοποιηθεί τόσο ως βιοδείκτης όσο και ως θεραπευτικός στόχος για τη βελτίωση της απόκρισης ανοσοθεραπείας.

Εικόνα 3. Η τροποποίηση της αφθονίας του πληθυσμού της μικροχλωρίδας του εντέρου μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα της ανοσοθεραπείας. Ένα υγιές μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στον ξενιστή. Η δυσβίωση, που προκαλείται από διάφορους απεικονιζόμενους παράγοντες, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών φαρμάκων, οδηγώντας σε φτωχά θεραπευτικά αποτελέσματα. Η τροποποίηση της μικροχλωρίδας του εντέρου θα μπορούσε να αυξήσει την αποτελεσματικότητα ορισμένων ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων, όπως τα αντισώματα αντι-PD-1, τα αντισώματα αντι-PD-L1 και οι θεραπείες με αντισώματα κατά του CTL4. Η μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί να αλλάξει με τη λήψη συμπληρωμάτων με αντιβιοτικά, προβιοτικά, πρεβιοτικά, δευτερογενή χολικά οξέα, λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (π.χ. βουτυρικό), ινοσίνη ή μεταμόσχευση κοπράνων.

9. Υποσχέσεις, προκλήσεις και κίνδυνοι στην έρευνα ανοσολογικού μικροβιώματος

Η αλληλεπίδραση μεταξύ της μικροχλωρίδας και του ανοσοποιητικού συστήματος και η επίδρασή τους σε ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της IBD, της αυτοάνοσης αρθρίτιδας και του καρκίνου, είναι απίστευτα πολύπλοκη. Ένα στρώμα πολυπλοκότητας περιλαμβάνει την πρόκληση να δείξουμε την ακριβή επίδραση ενός συγκεκριμένου μεμονωμένου ή μιας ομάδας βακτηρίων στην έναρξη της νόσου ή της γενικής φυσιολογίας του ξενιστή. Ο αποικισμός μικροβίων σε μοντέλα χωρίς μικρόβια είναι μια σχετική στρατηγική για την καλύτερη κατανόηση των πιθανών επιπτώσεων των μικροοργανισμών του εντέρου στην υγεία και τη νόσο του ξενιστή [414]. Ωστόσο, η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι πολύ περισσότερα από μερικά επιλεγμένα είδη. Υπάρχει μια ισχυρή δυναμική στο περιβάλλον μικροβιώματος, όπου τα είδη είναι είτε αμοιβαία αποκλειόμενα είτε ανταγωνιστικά για πόρους, και πολλά μικρόβια εξαρτώνται το ένα από το άλλο για την ανάπτυξη [415]. Ένα άλλο επίπεδο πολυπλοκότητας περιλαμβάνει άλλους αλληλεπιδρώντες γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η διατροφή, το κάπνισμα, τα ναρκωτικά και τα φάρμακα (Εικόνα 2). Αυτό περιλαμβάνει διαφορές στη μικροχλωρίδα (και δυνητικά ανοσολογικές αποκρίσεις) μεταξύ αστικών και αγροτικών περιοχών για τα άτομα [416]. Παρόλα αυτά, οι παρατηρήσεις που παρατηρούνται σε μοντέλα τρωκτικών δεν μπορούν πάντα να μεταφραστούν στον άνθρωπο. Μπορεί να ειπωθεί γενικά ότι οι άνθρωποι και άλλα θηλαστικά ζουν σε ένα «πιο βρώμικο» περιβάλλον σε σύγκριση με τα ερευνητικά τρωκτικά που ζουν σε συγκεκριμένα περιβάλλοντα απαλλαγμένα από παθογόνα. Επομένως, η καθαριότητα του περιβάλλοντος, που αντικατοπτρίζει την υπόθεση της υγιεινής, θα μπορούσε να επηρεάσει τη σύνθεση της μικροχλωρίδας και την ευαισθησία σε ασθένειες. Αυτή η ιδέα υποστηρίζεται από το πρόσφατο εύρημα ότι τα γονιμοποιημένα ποντίκια (ζώα που εκτίθενται συνεχώς σε περιβάλλον τύπου κτηνοτροφικής φάρμας) είχαν πιο σταθερή μικροχλωρίδα του εντέρου και παρέμειναν ανθεκτικά στη νεοπλασία που προκαλείται από μεταλλαξιογόνο και κολίτιδα σε σύγκριση με ποντίκια που γεννήθηκαν υγιεινά [417].

Αρκετές μελέτες που επικεντρώνονται στην έρευνα μικροβιώματος-ανοσίας έχουν χρησιμοποιήσει την αλληλουχία 16S rRNA για τον χαρακτηρισμό του μικροβιώματος, αλλά αυτή η μέθοδος έχει περιορισμούς στο ότι μπορεί να αναγνωρίσει με επιτυχία γένη αλλά δεν μπορεί να παρέχει διακρίσεις σε επίπεδο είδους [418]. Επομένως, για να επιτευχθεί μια πιο περιεκτική μελέτη των μικροβιωμάτων, είναι σκόπιμο η μεταγονιδιωματική να συνδυάζεται με άλλες προσεγγίσεις -omics [419]. Πιο πρόσφατα, η μετατρανγραφική και η μεταβολομική γίνονται γρήγορα σημαντικές για τις μελέτες μικροβιώματος. Η μεταγονιδιωματική δημιουργεί το ταξινομικό προφίλ του δείγματος, η μετατρανσκριπτομική αποκτά ένα λειτουργικό προφίλ και η μεταβολομική ολοκληρώνει την απεικόνιση προσδιορίζοντας ποια υποπροϊόντα απελευθερώνονται από τη μικροχλωρίδα στο περιβάλλον [419]. Αν και καθεμία από αυτές τις προσεγγίσεις -ωμικής παρέχει από μόνη της πολύτιμες πληροφορίες, προτείνεται ότι μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα προέρχεται από τη συνδυασμένη -ωμική. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα αυτών των προσεγγίσεων -omics είναι ότι τα ακατέργαστα αρχεία μπορούν να κατατεθούν σε βάσεις δεδομένων και στη συνέχεια να εξορυχθούν αργότερα για ανάλυση από άλλες ερευνητικές ομάδες. Ένας περιορισμός που μπορεί να προκύψει κατά την εφαρμογή της μηχανικής εκμάθησης για σύγκριση πολλαπλών βάσεων δεδομένων είναι η ανομοιομορφία στο μέγεθος του δείγματος [420]. Επιπλέον, τα αποτελέσματα -omics θα μπορούσαν να θεωρηθούν ειδικά για τη μελέτη, καθώς μπορεί να είναι δύσκολο να βρεθούν επικαλυπτόμενα μοτίβα αλλαγών στη μικροχλωρίδα του εντέρου μεταξύ ερευνών ή/και κλινικών μελετών. Αυτό οφείλεται στο ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου (συν τους μεταβολίτες τους) και η ευαισθησία σε ασθένειες μπορεί να διαφέρουν στους ανθρώπους ανάλογα με τη γεωγραφική τους προέλευση [421] και ακόμη και η βακτηριακή σύνθεση σε κοινά εργαστηριακά τρωκτικά μπορεί να είναι διαφορετική μεταξύ των ερευνητικών εγκαταστάσεων και των πωλητών [422]. Συνολικά, τα -omics σίγουρα προχωρούν στο βιοϊατρικό πεδίο για τον εντοπισμό πιθανών διαγνωστικών και θεραπευτικών στόχων, αλλά υπάρχουν ακόμα ορισμένοι περιορισμοί που πρέπει να ξεπεραστούν.

10. Συμπεράσματα

Συνοπτικά, το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή και το μικροβίωμα του εντέρου εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό το ένα από το άλλο για τη φυσιολογική λειτουργία και την ευημερία του ξενιστή (συνοψίζεται στο Graphical Abstract). Αυτή η ανασκόπηση κάλυψε νέα ευρήματα, συμπεριλαμβανομένου του τρόπου με τον οποίο η εμβρυϊκή ανοσοποιητική ικανότητα εξαρτάται περιβαλλοντικά από τη μητρική μικροχλωρίδα (υγιή έναντι δυσβίωσης ή στρες). Έχουν συζητηθεί νέα μηχανιστικά μονοπάτια, όπως το SCFA και τα δευτερογενή χολικά οξέα που ρυθμίζουν την ομοιόσταση του εντέρου επάγοντας κύτταρα Treg και έκκριση IL-10 (Εικόνα 1Α, Β). Σε όλη την ανασκόπηση, το βουτυρικό και οι πρόδρομες διαιτητικές ίνες του αναφέρθηκαν επανειλημμένα ότι επηρεάζουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις και δρουν ως πιθανά θεραπευτικά για πολλές ασθένειες, αλλά ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η κλινική τους πρακτική μπορεί να χρειάζεται να διαμορφωθεί με βάση την ασθένεια. Συγκριτικά, τα προβιοτικά και το FMT φαίνεται να είναι πιο ελπιδοφόρα για την αποκατάσταση των ευβιοτικών της μικροχλωρίδας του εντέρου και την ανακούφιση των φλεγμονωδών ασθενειών. Επιπλέον, η μικροχλωρίδα του εντέρου φαίνεται να είναι ένας σχετικός στόχος για τη βελτίωση των τρεχουσών ανοσοθεραπειών και την εξάλειψη των αρνητικών παρενεργειών τους (Εικόνα 3). Συζητήσαμε επίσης τις τρέχουσες προκλήσεις στην έρευνα μικροβιώματος, η οποία βασίζεται ουσιαστικά σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες (Εικόνα 2), που κάνουν κάθε μικροβίωμα μοναδική μεταξύ των ανθρώπων και κατά τη σύγκριση μοντέλων ειδών. Υποθέτουμε ότι οι πρόσφατες εξελίξεις σε μεθόδους πολλαπλής ωμικής, συμπεριλαμβανομένης της επιγονιδιωματικής, της μετα-γονιδιωματικής, της μετα-πρωτεϊνομικής, της μεταβολομικής, της πολιτιστικής και της μονοκυτταρικής μεταγραφικής, θα διευκρινίσουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και του ανοσοποιητικού συστήματος στην υγεία και τις ασθένειες [423] . Ως εκ τούτου, θα είναι συναρπαστικό να προβλέψουμε τις «ειδικές» ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή με βάση τα προφίλ μικροβιώματος του εντέρου, που θα υποστηρίξουν την ανάπτυξη «εξατομικευμένης στοχευμένης στο μικροβίωμα» θεραπείας για ανοσολογικές ασθένειες.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Donne, J. No Man Is an Island. Εικονογράφηση Paul Peter Piech. Taurus Press: Willow Dene, UK, 1975.

2. Beam, Α.; Clinger, Ε.; Hao, L. Επίδραση της δίαιτας και των διαιτητικών συστατικών στη σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου. Nutrients 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW The Healthy Microbiome-What is the Definition of a Healthy Gut Microbiome; Gastroenterology 2021, 160, 483-494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, Ε.; Spector, TD Ο ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου στη διατροφή και την υγεία. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Bull, MJ; Plummer, NT Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease. Ενσωμάτωση. Med. 2014, 13, 17–22.

6. Sacks, D.; Baxter, Β.; Campbell, π.Χ. Carpenter, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, Μ.; Fischer, U.; Hausegger, Κ.; Hirsch, JA Multisociety Consensus Quality Improvement Αναθεωρημένη Συναινετική Δήλωση για Ενδαγγειακή Θεραπεία Οξέος Ισχαιμικού Εγκεφαλικού. Int. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [CrossRef]

7. Matijasic, Μ.; Mestrovic, Τ.; Paljetak, HC; Peric, Μ.; Baresic, Α.; Verbanac, D. Gut Microbiota πέρα ​​από τα βακτήρια-μυκοβιόμοια, ιούς, αρχαιώματα και ευκαρυωτικά παράσιτα στην IBD. Int J. ΜοΙ. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]

8. Giuffre, Μ.; Campigotto, Μ.; Campisciano, G.; Comar, Μ.; Croce, LS Μια ιστορία μικροβίων του ήπατος και του εντέρου: Πώς επηρεάζει η εντερική χλωρίδα την ηπατική νόσο; Ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Είμαι. J. Physiol. Γαστρεντερικό τεστ. ήπατος Physiol. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]

9. Gomaa, EZ Ανθρώπινο εντερικό μικροβίωμα/μικροβίωμα στην υγεία και τις ασθένειες: Ανασκόπηση. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]

10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precision Nutrition and the Microbiome, Part I: Current State of the Science. Nutrients 2019, 11, 923. [CrossRef]

11. Adak, Α.; Khan, MR Μια εικόνα για τη μικροχλωρίδα του εντέρου και τις λειτουργίες του. Κύτταρο. ΜοΙ. Life Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]

12. Gensollen, Τ.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Πώς ο αποικισμός από μικροχλωρίδα στην πρώιμη ζωή διαμορφώνει το ανοσοποιητικό σύστημα. Science 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, Μ.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, Μ.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Μου μιλάς; Λέει το Εντερικό Νευρικό Σύστημα (ENS) στο μικρόβιο. Πώς αλληλεπιδρούν τα εντερικά μικρόβια με το ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]

14. Cho, Υ.; Shore, SA Παχυσαρκία, Άσθμα και Μικροβίωμα. Physiology 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. McComb, S.; Thiriot, Α.; Akache, Β.; Krishnan, L.; Stark, F. Εισαγωγή στο ανοσοποιητικό σύστημα. Μέθοδοι ΜοΙ. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Chan, L.; Karimi, Ν.; Morovati, S.; Alizadeh, Κ.; Kakish, JE; Vanderkamp, ​​S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, Κ.; Mehrani, Υ.; et al. Οι ρόλοι των ουδετερόφιλων στις καταιγίδες κυτοκινών. Ιοί 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, Μ.; Magris, Μ.; Hidalgo, G.; Fierer, Ν.; Knight, R. Η λειτουργία παράδοσης διαμορφώνει την απόκτηση και τη δομή της αρχικής μικροχλωρίδας σε πολλαπλούς οικοτόπους του σώματος στα νεογέννητα. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]

18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryant, Α.; Bergerat, Α.; Cher, Α.; Pochan, S.; Herman, Ρ.; Carrigan, Μ.; Sharp, Κ.; et al. Ο τρόπος παράδοσης επηρεάζει τη σταθερότητα της μικροχλωρίδας του εντέρου του πρώιμου βρέφους. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]

19. Selma-Royo, Μ.; Calatayud Arroyo, Μ.; Garcia-Mantrana, Ι.; Parra-Llorca, Α.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Το περιγεννητικό περιβάλλον διαμορφώνει τον αποικισμό της μικροχλωρίδας και την ανάπτυξη των βρεφών: Επίδραση στην απόκριση του ξενιστή και στην εντερική λειτουργία. Microbiome 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanian, S.; Geng, Η.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; et al. Ο τρόπος διατροφής επηρεάζει τις δυναμικές υπογραφές της μικροχλωρίδας του εντέρου και επηρεάζει την ευαισθησία στον εντερικό τραυματισμό που προκαλείται από το αντι-CD3 mAb σε νεογνά ποντίκια. Είμαι. J. Physiol. Γαστρεντερικό τεστ. ήπατος Physiol. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]

21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, Α.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, Μ.; Narayanasamy, S.; Kaysen, Α.; Hogan, AH; Bindl, L.; et al. Ο τρόπος γέννησης σχετίζεται με τις πιο πρώιμες λειτουργίες του μικροβιώματος του εντέρου που αποδίδονται από το στέλεχος και το ανοσοδιεγερτικό δυναμικό. Nat. Commun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Νεογνικές μικροβιακές αλληλεπιδράσεις-επιθηλιακές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν τη μόλυνση. Εμπρός. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Microbial Colonization from the Fetus to Early Childhood-A Comprehensive Review. Εμπρός. Κύτταρο. Μολύνω. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Rackaityte, Ε.; Χαλκιάς, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Ο βιώσιμος βακτηριακός αποικισμός είναι εξαιρετικά περιορισμένος στο ανθρώπινο έντερο στη μήτρα. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]

25. Li, Υ.; Toothaker, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; et al. Το ανθρώπινο έντερο στη μήτρα φιλοξενεί ένα μοναδικό μεταβολισμό, συμπεριλαμβανομένων των βακτηριακών μεταβολιτών. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. Η εκπαίδευση στην πρώιμη ζωή του ανοσοποιητικού συστήματος: Μητέρες, μικρόβια και (χαμένες) ευκαιρίες. Gut Microbes 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

27. Gierynska, Μ.; Szulc-Dabrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Integrity of the Intestinal Barrier: The Involvement of Epithelial Cells and Microbiota-A Mutual Relationship. Animals 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. Westrom, Β.; Arevalo Sureda, Ε.; Pierzynowska, Κ.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Ο ανώριμος φραγμός του εντέρου και η σημασία του για τη δημιουργία ανοσίας σε νεογέννητα θηλαστικά. Εμπρός. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]

29. Rabe, Η.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, Α.; Strombeck, Α.; Gio-Batta, Μ.; Maglio, C.; Nordstrom, Ι.; Andersson, Κ.; Nookaew, I.; et al. Ο νεογνικός αποικισμός του εντέρου από το Bifidobacterium σχετίζεται με υψηλότερες αποκρίσεις κυτοκινών στην παιδική ηλικία. Gut Microbes 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henrick, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, Τ.; Pou, C.; Henckel, Ε.; Arzoomand, Α.; Olin, Α.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Ζ.; et al. Το ανοσοποιητικό σύστημα με τη μεσολάβηση Bifidobacteria αποτυπώνεται νωρίς στη ζωή. Cell 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]

31. Chin, Ν.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, Η.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ παροδική επίδραση του συμπληρώματος βρεφικής φόρμουλας στην εντερική μικροχλωρίδα. Nutrients 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Ζ.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, Τ.; Berard, Μ.; Cerf-Bensussan, Ν.; Eberl, G. Απαιτείται μια αντίδραση απογαλακτισμού στη μικροχλωρίδα για την αντίσταση στις ανοσοπαθολογίες στον ενήλικα. Immunity 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Ζ.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Μακροπρόθεσμες Επιδράσεις της Πρώιμης Ζωής Έκθεσης σε Αντιβιοτικά στην Αντίσταση σε Επακόλουθη Βακτηριακή Λοίμωξη. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Koller, Υ.; Wyss, Μ.; Geuking, MB; McCoy, KD Η μικροβιακή ποικιλομορφία του εντέρου κατά τον πρώιμο αποικισμό διαμορφώνει τα μακροπρόθεσμα επίπεδα IgE. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Η μικροχλωρίδα του εντέρου και η ομοιόσταση του βλεννογόνου: Αποικίζεται κατά τη γέννηση ή την ενηλικίωση, έχει σημασία; Gut Microbes 2013, 4, 118-124. [CrossRef]

36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Microbiota-Immune Interaction in the Pathogenesis of Gut-Derived Infection. Εμπρός. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]

37. McGuckin, ΜΑ; Linden, SK; Sutton, Ρ.; Florin, TH Mucin δυναμική και εντερικά παθογόνα. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]

38. Mogensen, TH Αναγνώριση παθογόνου και φλεγμονώδης σηματοδότηση σε έμφυτες ανοσοποιητικές άμυνες. Clin. Microbiol. Αναθ. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]

9. Minarrieta, L.; Ghorbani, Ρ.; Sparwasser, Τ.; Berod, L. Metabolites: Αποκρυπτογράφηση της μοριακής γλώσσας μεταξύ των DC και του περιβάλλοντος τους. Σεμιν. Ανοσοπαθόλη. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]

40. Levy, Μ.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Dysbiosis and the ανοσοποιητικό σύστημα. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]

41. Morikawa, Μ.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Υ.; Kato-Nagaoka, Ν.; Shida, Κ.; Matsumoto, S. Η μικροβιότα του λεπτού εντέρου καταπίνεται επιλεκτικά από τα φαγοκύτταρα των κηλίδων Lamina Propria και Peyer0. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]

42. Kohler, Α.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Η πολύ πρώιμη έκθεση σε TNF που προκαλείται από μικροβία οδηγεί στην ωρίμανση του νεογνικού προ-cDC1. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

43. Johansson, ME; Hansson, GC Ανοσολογικές πτυχές της εντερικής βλέννας και βλεννίνης. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humayun, Μ.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Σκάλα, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Έμφυτη απόκριση του ανοσοποιητικού κυττάρου στην αλληλεπίδραση ξενιστή-παρασίτου σε ένα μικροφυσιολογικό σύστημα ανθρώπινου εντερικού ιστού. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Άρτης, Δ.; Spits, Η. Η βιολογία των έμφυτων λεμφικών κυττάρων. Nature 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, Τ.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Οι ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση παρουσιάζουν μεγάλη διαπροσωπική διακύμανση στη δυσρύθμιση της εντερικής μικροχλωρίδας: Μια πιλοτική μελέτη. Intensive Care Med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]

47. Fournier, BM; Parkos, CA Ο ρόλος των ουδετερόφιλων κατά τη διάρκεια της εντερικής φλεγμονής. Mucosal Immunol. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]

48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Το Lam, KP DOK3 διατηρεί την εντερική ομοιόσταση καταστέλλοντας τη σηματοδότηση JAK2/STAT3 και την παραγωγή S100a8/9 στα ουδετερόφιλα. Cell Death Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]

49. Seo, DH; Che, Χ.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH Υποδοχέας ενεργοποίησης που εκφράζεται σε μυελοειδή κύτταρα-1 Ο αγωνιστής ρυθμίζει την εντερική φλεγμονή μέσω των ουδετερόφιλων Cd177(+). Εμπρός. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]

50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Το προσκολλητικό Escherichia coli επιδεινώνει τη σχετιζόμενη με αντιβιοτικά εντερική δυσβίωση και την ενεργοποίηση της εξωκυτταρικής παγίδας ουδετερόφιλων. φλεγμονή. Bowel Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]

51. Delano, MJ; Ward, PA Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στην εξέλιξη, την επίλυση και τη μακροπρόθεσμη έκβαση της σήψης. Immunol. Αναθ. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]

52. Apostolov, AK; Hamani, Μ.; Hernandez-Vargas, Η.; Igalouzene, R.; Guyennon, Α.; Fesneau, Ο.; Marie, JC; Soudja, SM Κοινά και Αποκλειστικά Χαρακτηριστικά Εντερικών Ενδοεπιθηλιακών Γαμμαδέλτα Τ κυττάρων και άλλων υποομάδων κυττάρων γαμμαδέλτα Τ. Immunohorizons 2022, 6, 515-527. [CrossRef] [PubMed]

53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaishnava, S.; Behrendt, CL; Yu, Χ.; Benjamin, JL; Ruhn, ΚΑ; Hou, Β.; DeFranco, AL; Yarovinsky, F.; et al. Τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα Gammadelta είναι βασικοί μεσολαβητές της ομοιόστασης του ξενιστή-μικροβιακού στην επιφάνεια του εντερικού βλεννογόνου. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]

54. Holtmeier, W.; Τα Τ κύτταρα Kabelitz, D. Gammadelta συνδέουν έμφυτες και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Chem. Immunol. Allergy 2005, 86, 151–183. [CrossRef]

55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, Β.; Eberl, Μ. Αντιγόνο Παρουσιάζοντας Ανθρώπινα Τ-κύτταρα γαμμαδέλτα προάγουν την έκφραση των εντερικών κυττάρων CD4(+) Τ της IL-22 και την απελευθέρωση του βλεννογόνου της καλπροτεκτίνης. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Υ.; Wang, Υ.; Shi, F.; Zhang, Χ.; Zhang, Υ.; Bi, Κ.; Chen, Χ.; Li, L.; Diao, Η. Οι φωσφολιπιδικοί μεταβολίτες της μικροχλωρίδας του εντέρου προάγουν την επαγόμενη από υποξία εντερική βλάβη μέσω των εξαρτώμενων από CD1d-γ-δέλτα Τ κυττάρων. Gut Microbes 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, Ε.; Bedoui, S. Εντερικά έμφυτα ανοσοκύτταρα στην ομοιόσταση και την ανοσοεπιτήρηση του εντέρου. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, Β.; Dechartres, Α.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, Μ.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; et al. Ειδική συμπεριφορά κυττάρων MAIT μεταξύ των έμφυτων Τ λεμφοκυττάρων σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις. Intensive Care Med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, Α.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Συσχέτιση γάμμα δέλτα Τ κυττάρων με τη σοβαρότητα της νόσου και τη θνησιμότητα σε σηπτικούς ασθενείς. Clin. Vaccine Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]

60. Noble, Α.; Pring, ET; Durant, L.; Man, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Carding, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Τροποποιημένη ανοσία στη μικροχλωρίδα, ενεργοποίηση Β κυττάρων και εξαντλημένα Τ κύτταρα γ-δέλτα/μόνιμης μνήμης στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Cancer Immunol. Άλλο ανοσοποιητικό. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]

61. Suzuki, Η.; Jeong, KI; Itoh, Κ.; Doi, K. Περιφερειακές παραλλαγές στις κατανομές των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων του λεπτού εντέρου σε ποντίκια χωρίς μικρόβια και συγκεκριμένα παθογόνα. Exp. ΜοΙ. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]

62. Bedoui, S.; Heath, WR; Η βοήθεια των Τ-κυττάρων Mueller, SN CD4(+) ενισχύει τα εγγενή σήματα για την πρωτογενή ανοσία των Τ-κυττάρων CD8(+). Immunol. Αναθ. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Belz, GT; Shortman, Κ.; Bevan, MJ; Τα δενδριτικά κύτταρα Heath, WR CD8alpha+ παρουσιάζουν επιλεκτικά μη κυτταρολυτικά ιικά και ενδοκυτταρικά βακτηριακά αντιγόνα περιορισμένα με MHC κατηγορίας Ι in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Sztein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi έκθεση προκαλεί ex vivo επιγενετικές αλλαγές ειδικού τύπου κυττάρου στα ανθρώπινα εντερικά κύτταρα. Sci. Απ. 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, Ε.; Wright, R.; Gjonbalaj, Μ.; Leiner, IM; Πλήτας, Γ.; Hohl, ΤΜ; et al. Ενίσχυση της ανοσίας του βλεννογόνου με παροδική εξάντληση μικροβίων. Nat. Commun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]

66. De Wit, J.; Souwer, Υ.; Jorritsma, Τ.; Klaasse Bos, Η.; ten Brinke, Α.; Neefjes, J.; van Ham, SM Τα ειδικά για το αντιγόνο Β κύτταρα επανενεργοποιούν μια αποτελεσματική απόκριση κυτταροτοξικών Τ κυττάρων έναντι της φαγοκυτταρωμένης σαλμονέλας μέσω διασταυρούμενης παρουσίασης. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Schnell, Α.; Huang, L.; Singer, Μ.; Singaraju, Α.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, Α.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; et al. Τα κύτταρα Th17 του εντέρου που μοιάζουν με στελέχη δημιουργούν παθογόνα τελεστικά Τ κύτταρα κατά τη διάρκεια της αυτοανοσίας. Cell 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, Α.; Iseppon, Α.; Lee, S.; Τολαΐνη, Μ.; Li, Υ.; Kelly, G.; Chakravarty, Ρ.; Shoaie, S.; et al. Το έντερο περιέχει λειτουργικά διακριτά ομοιοστατικά κύτταρα Th17 που κατοικούν και φλεγμονώδη κύτταρα. Immunity 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, Κ.; Manel, Ν.; Brodie, EL; Shima, Τ.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; et al. Επαγωγή εντερικών κυττάρων Th17 από τμηματοποιημένα νηματοειδή βακτήρια. Cell 2009, 139, 485-498. [CrossRef]

70. Tan, TG; Sefik, Ε.; Geva-Zatorsky, Ν.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pasman, L.; Ortiz-Lopez, Α.; Jupp, R.; Wu, HJ; et al. Αναγνώριση ειδών συμβιωτικών βακτηρίων από το ανθρώπινο έντερο που, μόνα τους, μπορούν να επάγουν εντερικά κύτταρα Th17 σε ποντίκια. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]

71. Sano, Τ.; Kageyama, Τ.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, Α.; Cabrera, Ι.; Gorshko, Ο.; Kurakake, R.; et al. Περιττή απαίτηση κυτοκίνης για διαφοροποίηση κυττάρων Th17 που προκαλείται από την εντερική μικροχλωρίδα σε λεμφαδένες αποστράγγισης. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Irons, EE; Cortes Gomez, Ε.; Andersen, VL; Lau, JTY Ο βακτηριακός αποικισμός και η ανοσία TH17 διαμορφώνονται από την εντερική σιαλυλίωση σε νεογνά ποντίκια. Glycobiology 2022, 32, 414-428. [CrossRef] [PubMed]

73. Alexander, Μ.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, Μ.; Zhang, Β.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Ο βακτηριακός μεταβολισμός του ανθρώπινου εντέρου οδηγεί την ενεργοποίηση Th17 και την κολίτιδα. Cell Host Microbe 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennan, CA; Clay, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ου, Ν.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum οδηγεί ένα προφλεγμονώδες εντερικό μικροπεριβάλλον μέσω της εξαρτώμενης από τον υποδοχέα μεταβολίτη διαμόρφωσης της έκφρασης της IL-17. Gut Microbes 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire Ενισχύει την Ανοσολογική Ανοχή κατευθύνοντας τα Αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα στη ρυθμιστική σειρά Τ κυττάρων. Immunity 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]

76. Yang, S.; Fujikado, Ν.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Ανοσολογική ανοχή. Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα που δημιουργούνται νωρίς στη ζωή παίζουν ξεχωριστό ρόλο στη διατήρηση της αυτοανοχής. Science 2015, 348, 589–594. [CrossRef]