Μακροπρόθεσμη διαχρονική παρακολούθηση μιας κοόρτης AD-HIES: Ο αντίκτυπος της έγκαιρης διάγνωσης και εγγραφής στο IPINet επικεντρώνεται στη φυσική ιστορία του συνδρόμου Job
Oct 30, 2023
Αφηρημένη
Το σύνδρομο Job ή το σύνδρομο αυτοσωμικής επικρατούσας υπερανοσοσφαιρίνης Ε (AD-HIES, STAT{1}}Κυρίαρχο Αρνητικό), είναι ένα σπάνιο εγγενές σφάλμα ανοσίας (IEI) με συμμετοχή πολλών οργάνων και μακροχρόνια μεταμολυντική βλάβη. Τα διαχρονικά μητρώα είναι πρωταρχικής σημασίας για τη βελτίωση της γνώσης μας σχετικά με τη φυσική ιστορία και τη διαχείριση αυτών των σπάνιων διαταραχών. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να περιγράψει το φυσικό ιστορικό 30 Ιταλών ασθενών με AD-HIES που καταγράφηκαν στο ιταλικό δίκτυο για το μητρώο πρωτοπαθούς ανοσοανεπάρκειας (IPINet). Αυτή η μελέτη δείχνει τη συχνότητα εμφάνισης εκδηλώσεων κατά τη στιγμή της διάγνωσης σε σύγκριση με εκείνες που εμφανίστηκαν κατά την παρακολούθηση σε ένα κέντρο παραπομπής για IEI. Ο μέσος χρόνος διαγνωστικής καθυστέρησης ήταν 13,7 έτη, ενώ η ηλικία έναρξης της νόσου ήταν<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.
Οφέλη από το σωληνίσκο cistanche- ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος
Λέξεις-κλειδιά
AD-HIES, σύνδρομο Job, ανοσοανεπάρκεια, εγγενή σφάλματα ανοσίας, STAT3, πνευματοκήλη, σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις, βλεννογονοδερματική καντιντίαση, COVID-19
Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα
Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity
【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Εισαγωγή
Το σύνδρομο αυτοσωμικής επικρατούσας υπερανοσοσφαιρίνης Ε (IgE) (AD-HIES) είναι ένα σύνθετο σπάνιο εγγενές σφάλμα ανοσίας (IEI) με ετήσια επίπτωση περίπου ένα ανά εκατομμύριο πληθυσμού [1]. AD-HIES STAT3-Το κυρίαρχο αρνητικό (DN) αναγνωρίζεται ως πολυσυστηματική διαταραχή με ανοσολογικά και μη ανοσολογικά χαρακτηριστικά, που διακρίνεται από μια κλινική δοκιμή εκζέματος, επαναλαμβανόμενων σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων δέρματος και πνευμόνων και αυξημένα επίπεδα IgE ορού ( πάνω από 2000 UI/ml) λόγω μεταλλάξεων απώλειας λειτουργίας (LOF) του μετατροπέα σήματος και του ενεργοποιητή του γονιδίου μεταγραφής 3 (STAT3) [2]. Η διαταραχή περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Davis et al. το 1966 και ονομάστηκε σύνδρομο του Ιώβ [3] επειδή ο πόνος και οι πληγές του AD-HIES τους θύμιζε τις δερματικές πληγές και τις φλύκταινες που παροχετεύονταν στις οποίες υπέμεινε ο βιβλικός χαρακτήρας Ιώβ (Ιώβ 2:7). Έξι χρόνια αργότερα, οι Buckley et al. ανέφερε μια παρόμοια ασθένεια με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, σοβαρή δερματίτιδα, αυξημένα επίπεδα IgE ορού και διακριτικά χαρακτηριστικά του προσώπου και την ονόμασε «σύνδρομο Buckley» [4]. Δύο χρόνια αργότερα, με τον εντοπισμό των αυξημένων επιπέδων IgE, ο Hill πρότεινε την αμφιλεγόμενη ονομασία «σύνδρομο υπερ IgE» (HIES) [5]. Στις μέρες μας ο όρος AD-HIES (OMIM #147060) περιγράφει ασθενείς που παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών κατά τη διάρκεια λοιμώξεων και άλλων πολυσυστημικών εκδηλώσεων, εκτός από ανοσοανεπάρκεια. Το 1999, οι Grimbacher et al. ερεύνησε 70 από τους συγγενείς 30 ασθενών με HIES και ανέφερε μια πολυσυστηματική διαταραχή με μοτίβο κληρονομικότητας AD σε μία θέση [6]. Το 2007, οι Meneghishi et al. αναγνώρισε έναν μετατροπέα σήματος και έναν ενεργοποιητή μεταγραφής-3 (STAT3) ως το αιτιολογικό γονίδιο της νόσου στο AD-HIES λόγω κυρίαρχων-αρνητικών μεταλλάξεων στον τομέα δέσμευσης DNA [2, 7]. Η πρωτεΐνη STAT3 είναι ένας μεταγενέστερος τελεστής των επαγωγικών κυτοκινών T helper 17 (T17), συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης (IL)-6, της IL-12 και της IL-23 και είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση της Κύτταρα Τ17, τα οποία είναι σημαντικά για την εξάλειψη των εξωκυτταρικών μυκήτων και βακτηρίων μέσω της παραγωγής κυτοκινών, όπως η IL-17 και η IL-22. Μια μετάλλαξη σε αυτό το γονίδιο θα μπορούσε να προκαλέσει κακή ενεργοποίηση των κυττάρων Τ17 και επακόλουθες ελαττωματικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις έναντι παθογόνων [8-10] και έλλειψη κυκλοφορούντων Β κυττάρων μνήμης [11, 12]. Η κατανόηση των μοριακών οδών του AD-HIES θα μπορούσε να εξηγήσει την υψηλή συχνότητα λοιμώξεων που προκαλούνται από τα είδη Staphylococcus και Candida που είναι χαρακτηριστικά αυτής της διαταραχής [13]. Νέες ιδέες για το μονοπάτι STAT3 μπορούν να βελτιώσουν την κατανόησή μας για την καλύτερη διαχείριση των ασθενών με AD-HIES. Πρόσφατα, έχουν αναφερθεί φαινοτυπίες του AD-HIES (αυτοσωματική υπολειπόμενη ανεπάρκεια ZNF341, μερική ανεπάρκεια της κοινής αλυσίδας υποδοχέα gp130 που κωδικοποιείται από το IL6ST και μεταλλάξεις στο ERBB2IP) [14-16]. Με βάση τον εκτεταμένο φαινότυπο της νόσου, έχει αναπτυχθεί ένα σύστημα βαθμολόγησης για τη βελτίωση της κλινικής διάγνωσης, γνωστό ως βαθμολογία NIH HIES [17]. Η τροποποιημένη βαθμολογία που αναπτύχθηκε το 2010 προβλέπει την πιθανότητα ένα άτομο με υψηλά επίπεδα IgE ορού να έχει μετάλλαξη στο γονίδιο STAT3 [8]. Οι συμβατικές θεραπείες περιλαμβάνουν αντιμικροβιακή προφύλαξη και θεραπείες για τον έλεγχο της υποτροπής και της σοβαρότητας των λοιμώξεων, ενώ νέες στρατηγικές θεραπείας, όπως μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν αλλεργικές εκδηλώσεις και μεταμόσχευση μυελού των οστών, βρίσκονται υπό διερεύνηση [1]. Έχουν αναφερθεί αρκετές εθνικές ή διεθνείς αναλύσεις ασθενών με AD-HIES που διερευνούν μοριακά και κυτταρικά ελαττώματα, συμπεριλαμβανομένων 60 Γάλλων ασθενών [18], 85 ασθενών από τις ΗΠΑ [19], δύο κινεζικών κοορτών 17 και 20 ασθενών [20, 21] , 19 Ιρανοί [22] και 103 ασθενείς από την Ινδία (27 γενετικά επιβεβαιωμένοι) [23]. Αυτό το έγγραφο περιγράφει τη διαχρονική και φυσική ιστορία 30 γενετικά επιβεβαιωμένων Ιταλών ασθενών με AD-HIES STAT3-DN που είναι εγγεγραμμένοι στο μητρώο πρωτογενών ανοσοανεπάρκειων του ιταλικού δικτύου (IPINet), παρέχοντας κλινικά δεδομένα που προσθέτουν στην κλινική γνώση σε αυτόν τον τομέα . Η μελέτη υπογραμμίζει τη σημασία του μητρώου IEI για τη διαχρονική συλλογή δεδομένων για το AD-HIES και τη βελτίωση της κατάστασης των ασθενών όταν φροντίζονται σε κέντρο αναφοράς.
Ασθενείς και μέθοδοι
Το μητρώο IPINet
The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 ετών θεωρούνται ενήλικες σε αυτή τη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς υπέγραψαν έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης. Η τοπική επιτροπή δεοντολογίας ενέκρινε τη μελέτη πρωτοκόλλου μητρώου.
Ανάλυση μετάλλαξης
Οι ασθενείς αναλύθηκαν για μεταλλάξεις STAT3 χρησιμοποιώντας αλληλουχία Sanger ή NGS. Δείγματα αίματος στάλθηκαν στο εργαστήριο αναφοράς IPINet στο Ινστιτούτο Μοριακής Ιατρικής Angelo Nocivelli, Μπρέσια, Ιταλία. Ένας ασθενής διαγνώστηκε στο Πανεπιστήμιο της Παβίας [27]. Έξι ασθενείς εγγράφηκαν στο UCL College του Λονδίνου. Αυτοί οι ασθενείς συνέβαλαν στη διεθνή κοόρτη που επέτρεψε τον εντοπισμό του γονιδίου της αιτιολογικής νόσου STAT3 [8]. Όλοι οι ασθενείς παρείχαν ενημερωμένη συγκατάθεση για γενετική ανάλυση και έλαβαν γενετική συμβουλευτική.
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
Στατιστική ανάλυση
Τα κλινικά χαρακτηριστικά και τα εργαστηριακά δεδομένα για κάθε ασθενή συλλέχθηκαν διαχρονικά από τη γέννηση έως το 2019 (ή τον θάνατο). Όλες οι στατιστικές δοκιμές ήταν διπλής όψης και υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη).
Αποτελέσματα
δημογραφικά στοιχεία
Σε 2019, εννέα από τα 62 Κέντρα IPINet ενέγραψαν 30 Ιταλούς ασθενείς (17 άνδρες και 13 γυναίκες) με AD-HIES, που αποτελούν το 0,089% των συνολικών 3352 ασθενών στο μητρώο IPINet, επιβεβαιώνοντας ότι το AD-HIES είναι ένα πολύ σπάνιο IEI [24]. Η κοόρτη περιλαμβάνει επίσης οκτώ «ιστορικούς» ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για αρκετά χρόνια πριν από την έναρξη του μητρώου. Είκοσι από τους Ιταλούς ασθενείς ήταν ενήλικες και δέκα παιδιά. Σύμφωνα με την ηλικία των ασθενών στην τελευταία συνάντηση το 2019, η μέση ηλικία της κοόρτης ήταν 24,7 έτη (SD±14,2 έτη, διάμεσος, 23,6, εύρος, 3,2 έως 49,2). Η μέση ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων ήταν 12 μήνες (διάμεσος, 4 μήνες, εύρος, 0–6,1 έτη) και το 66,7% των ασθενών εμφάνισε συμπτώματα πριν από τον πρώτο χρόνο της ζωής. Η μέση ηλικία κατά την κλινική διάγνωση ήταν 16,6±13,9 έτη (διάμεσος, 12,1, εύρος, 4 μήνες έως 45,8 έτη). Η διαγνωστική καθυστέρηση υπολογίστηκε ως ο χρόνος που μεσολάβησε μεταξύ του πρώτου εμφανιζόμενου συμπτώματος και της ημερομηνίας είτε γενετικής είτε κλινικής διάγνωσης (Εικ. 1). Εάν και οι δύο ημερομηνίες ήταν διαθέσιμες, χρησιμοποιήθηκε η παλαιότερη ημερομηνία. Ο μέσος όρος του χρόνου διαγνωστικής καθυστέρησης ήταν 13,7±13,2 έτη (διάμεσος, 10,1, εύρος, 4 μήνες έως 44,8 έτη), με οκτώ ασθενείς να διαγνώστηκαν κατά την τρίτη ή τέταρτη δεκαετία της ζωής (Εικ. 1). Ο χρόνος παρατήρησης, υπολογιζόμενος από τη στιγμή έναρξης των συμπτωμάτων έως το 2019, ήταν 721,1 έτη για ολόκληρη την κοόρτη, με μέση περίοδο παρακολούθησης μετά τη διάγνωση 9,3±7,9 έτη/ασθενή (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης, 6,7, εύρος, 2 μήνες έως 36,6 έτη) και αθροιστική περίοδος παρακολούθησης 278,7 ετών και για τους 30 ασθενείς.
Επιβίωση
Το 2019, 27 ασθενείς (90%) αναφέρθηκαν ότι ήταν ζωντανοί και τρεις πέθαναν (10%). Ένας ασθενής πέθανε από μαζική πνευμονική αιμορραγία σε ηλικία 28 ετών λόγω διάβρωσης της βρογχικής φλέβας στο πλαίσιο σοβαρής βρογχεκτασίας μετά από 17 χρόνια παρακολούθησης. Ένας άλλος ασθενής πέθανε σε ηλικία 39 ετών, μόλις 3 χρόνια μετά τη διάγνωση του AD-HIES και την άφιξη στο κέντρο, λόγω της ταυτόχρονης εξέλιξης λεμφώματος και δευτεροπαθούς καρκίνου κεφαλής-τραχήλου. Ο τρίτος ασθενής πέθανε από ανεξέλεγκτη σοβαρή σήψη σε ηλικία 46 ετών με μεταθανάτια διάγνωση AD-HIES, η οποία επιβεβαιώθηκε με γενετική ανάλυση. Το AD-HIES αναγνωρίστηκε και στους δύο τελευταίους ασθενείς μετά τη διάγνωση των παιδιών τους. Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν έναν «πλήρη φαινότυπο AD-HIES»: τυπικά χαρακτηριστικά του προσώπου, σοβαρές υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, χρόνιο σοβαρό μη θεραπεύσιμο έκζεμα και δερματικά αποστήματα.
Εικ. 1 Η ηλικία ολόκληρης της κοόρτης AD-HIES κατά την έναρξη, η διάγνωση και ο χρόνος παρακολούθησης. Το διάγραμμα ράβδων δείχνει την ηλικία των ασθενών το 2019. Τα τρία μέρη των ράβδων αποτελούνται από την ηλικία έναρξης (μαύρο), τον χρόνο διαγνωστικής καθυστέρησης (ανοιχτό γκρι) και τον χρόνο παρακολούθησης (σκούρο γκρι). Το σύμβολο «Ŧ» δηλώνει τους τρεις νεκρούς ασθενείς
STAT3 μεταλλάξεις
Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Έντεκα κρούσματα (36,7%) ήταν οικογενείς (συμπεριλαμβανομένων 5 συγγενών), κανένα από τα οποία δεν ήταν συγγενικό, ενώ τα υπόλοιπα κρούσματα ήταν σποραδικά. Οι μεταλλάξεις που εντοπίστηκαν ήταν όλες λανθασμένες, εκτός από μια διαγραφή (V463del) και μια κυρίαρχη αρνητική ετερόζυγη μετάλλαξη LOF του STAT3 [28], που οδήγησε σε αλλαγές πρωτεΐνης, όπως περιγράφεται στο Σχ. 2 και στον Πίνακα 1. Δύο προηγουμένως αναφερθείσες μεταλλάξεις STAT3 (R382W και V637M) εντοπίστηκαν σε πέντε και επτά ασθενείς, αντίστοιχα. Η παραλλαγή P639L STAT3 ανιχνεύθηκε σε δύο ασθενείς της ίδιας συγγένειας που παρουσίασαν τον τυπικό κλινικό φαινότυπο AD-HIES. Ο πατέρας πέθανε από λέμφωμα non-Hodgkin τρία χρόνια μετά τη διάγνωσή του με AD-HIES. Οι Asano et al. περιέγραψε παθογόνες μεταλλάξεις στο ίδιο υπόλειμμα (P639) [28]. Η παραλλαγή M660A STAT3 εντοπίστηκε σε έναν ασθενή με νεογέννητο δερματικό εξάνθημα και έκζεμα, λοιμώξεις και τυπικές ανωμαλίες του προσώπου και οι γνωστές μεταλλάξεις στο ίδιο υπόλειμμα (M660) έχουν αναφερθεί ότι είναι παθογόνες [28, 29]. Οι παραλλαγές STAT3 που εντοπίστηκαν σε αυτήν την κοόρτη είχαν προηγουμένως αξιολογηθεί ως προς τη βιολογική δραστηριότητα από την ομάδα μας και άλλους συγγραφείς, γεγονός που αποκάλυψε ότι δρουν με κυρίαρχο-αρνητικό τρόπο (Πίνακας 1) [28, 29].
Εικ. 2 Ολόκληρη κοόρτη AD-HIES: μεταλλάξεις που ταυτοποιήθηκαν στο γονίδιο STAT3
Πίνακας 1 Προσδιορίστηκαν παραλλαγές STAT3
Εργαστηριακά δεδομένα κατά τη διάγνωση
Κατά τη διάγνωση, το επίπεδο IgE ορού κυμαινόταν από 961 έως 54.805 kU/mL, με διάμεσο επίπεδο πάνω από 5000 kU/mL (μέση τιμή, 10.253,2 kU/mL, SD±13.225,03). Ο διάμεσος απόλυτος αριθμός ηωσινοφίλων στο αίμα ήταν 438,9 κύτταρα/μL με εύρος από 128 έως 18.543 κύτταρα/μL (μέση τιμή, 1537 κύτταρα/μL, SD±3587,7). Το επίπεδο IgG ορού ήταν χαμηλότερο από δύο τυπικές αποκλίσεις σε δύο ασθενείς με ανεπάρκεια IgG2. Ένας ασθενής είχε εκλεκτική ανεπάρκεια IgA.
Κλινικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη, διάγνωση και παρακολούθηση κατά την έναρξη της νόσου (Εικ. 3)
Το ιστορικό του ασθενούς ήταν αξιοσημείωτο στο 93,3% (28/30) για προσβολή του δέρματος. Το δερματικό εξάνθημα στα νεογνά ήταν το πρώτο κλινικό σημάδι στο 50% (15/30) των ασθενών, ενώ το 61,5% (16/26) παρουσίασε σοβαρό έκζεμα. Κατά την έναρξη της νόσου, το 96,7% των ασθενών (29/30) παρουσίασαν τουλάχιστον μία λοίμωξη, το 60% της οποίας συνέβη πριν από τους 30 μήνες της ζωής. Υποτροπιάζουσα ωτίτιδα και ιγμορίτιδα ήταν παρούσες στο 46,7% (14/30) και στο 30% (9/30) των ασθενών, αντίστοιχα. Η οστεομυελίτιδα (2/30) και η σήψη (2/30) ήταν και οι δύο παρούσες κατά την έναρξη της νόσου στο 6,7% των ασθενών.
Κατά τη διάγνωση της νόσου (Εικ. 3)
Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Τα τεστ prick των αντίστοιχων αλλεργιογόνων ήταν θετικά μόνο σε τέσσερις ασθενείς: τρεις ασθενείς στο 10% και ένας στο 40%.
Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (κλινική πορεία, θεραπείες και διαδικασίες) (Εικ. 3)
Στην τελευταία παρακολούθηση, ο επιπολασμός της λοιμώδους προσβολής των αεραγωγών ήταν 56,7%. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για οξείες λοιμώξεις ή επιπλοκές βάσει μικροβιολογικών αναλύσεων με την κατάλληλη χρήση αντιβιοτικών ή αντιμυκητιασικών φαρμάκων όπως συνιστάται [26]. Μετά τη διάγνωση, λαμβάνοντας υπόψη τις επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις που χαρακτηρίζουν αυτή τη νόσο, ξεκίνησε χρόνια προφύλαξη (τοπική ή συστηματική) στο 70% (21/30) των ασθενών. Χορηγήθηκε αντιβιοτική προφύλαξη σε 21 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 18 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τριμεθοπρίμη σουλφαμεθοξαζόλη και 2 με αμοξικιλλίνη-κλαβουλανική. Στον υπόλοιπο ασθενή χορηγήθηκε αζιθρομυκίνη για προφύλαξη από βρογχεκτασίες. (βλ. Πρόσθετο αρχείο 1: Πίνακας S1). Κατά τη διάρκεια της συνολικής παρακολούθησης, ο αριθμός των ασθενών με εντοπισμένα δερματικά αποστήματα μειώθηκε από 76,7% σε 56,7% (Εικ. 3) και το ποσοστό ασθενών με πνευμονία μειώθηκε από 76,7% σε 46,7%, ειδικά εάν ο ασθενής έδειξε καλή συμμόρφωση με μακροχρόνια θεραπεία και τακτική παρακολούθηση. Στην πιο πρόσφατη παρακολούθηση, δύο ακόμη ασθενείς είχαν μεταλοιμώδεις βρογχεκτασίες και ένας ακόμη ασθενής εμφάνισε πνευματοκήλη (Εικ. 3) παρά την αντιβιοτική προφύλαξη. Πνευμονική αιμορραγία εμφανίστηκε σε δύο ασθενείς με σοβαρή μετα-λοιμώδη παρεγχυματική πνευμονοπάθεια, η οποία ήταν θανατηφόρα σε έναν από τους ασθενείς. Πνευμονική λοίμωξη από Aspergillus fumigatus εμφανίστηκε μετά τη διάγνωση σε τέσσερις ασθενείς, ένας από τους οποίους είχε ασπεργίλωμα.
Εικ. 3 Σημεία και συμπτώματα κατά την έναρξη, τη διάγνωση και την παρακολούθηση. Το διάγραμμα ράβδων δείχνει τον επιπολασμό (%) των σημείων και συμπτωμάτων κατά την έναρξη, τη διάγνωση και την παρακολούθηση στη συνολική κοόρτη
Η αντιμυκητιακή προφύλαξη ξεκίνησε σε 12 ασθενείς λόγω επαναλαμβανόμενων διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων (Aspergillus fumigatus). έξι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη, τέσσερις με ιτρακοναζόλη και οι υπόλοιπες δύο με βορικοναζόλη. Ξεκίνησαν χρόνιες τοπικές θεραπείες σε 15 ασθενείς για έκζεμα, ενώ οι υπόλοιποι αντιμετωπίστηκαν μόνο κατόπιν αιτήματος. Ο αριθμός των ασθενών με ισόβιο σοβαρό και πολύ κνησμώδες έκζεμα που χρειάζονταν χρόνια αντιισταμινική θεραπεία μειώθηκε από 16 σε 8 κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η εμφάνιση βλεννογονοδερματικής καντιντίασης και ονυχομυκητίασης μειώθηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης από 70 σε 56,7% (17/30) και 56,7 έως 40% (12/30), αντίστοιχα. Αρκετά επεισόδια βαθιών λοιμώξεων παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο παρακολούθησης. ένας ασθενής είχε υποτροπιάζον προστατικό απόστημα που σχετίζεται με υποτροπιάζουσα βακτηριακή χολαγγειίτιδα και οστεομυελίτιδα. Ένας άλλος ασθενής είχε ηπατικά και παγκρεατικά αποστήματα. Δύο γυναίκες ασθενείς είχαν υποτροπιάζοντα αποστήματα μαστού και μία ασθενής είχε υποτροπιάζουσα μαστοειδίτιδα. Οι οδοντικές λοιμώξεις και οι επιπλοκές ήταν κοινές σε αυτήν την κοόρτη και είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρά αποτελέσματα, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [30]. Σημάδια σκελετικής προσβολής, όπως τα τυπικά χαρακτηριστικά του προσώπου, αναγνωρίστηκαν στο 86.7% (26/30) των ασθενών, η σκολίωση διαγνώστηκε στο 43,3% και οι υπερεκτατικές αρθρώσεις παρατηρήθηκαν μετά την εφηβεία. Μεταξύ των ενηλίκων ασθενών, το 50% (10/20) ανέπτυξε οστεοπόρωση (αναγνωρίστηκε από το DXA), η οποία έγινε κλινικά εμφανής μετά την ηλικία των 30 ετών. Το μητρώο δεν συνέλεξε συγκεκριμένα δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα. Ωστόσο, καταγράψαμε επτά ενήλικες ασθενείς, τρεις γυναίκες και τέσσερις άνδρες, με εννέα παιδιά ανάμεσά τους, έξι εκ των οποίων προσβλήθηκαν και τρεις ήταν υγιείς. Η εγκυμοσύνη παρατηρήθηκε προοπτικά. Μία ασθενής που παρουσίασε υποτροπιάζοντα αποστήματα μαστού τα εμφάνισε επίσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μετά τον κολπικό τοκετό, ο θηλασμός διεκόπη λόγω υποτροπιάζοντος αποστημάτων μαστού. Μετά από 6 μήνες, η ασθενής εμφάνισε καρκίνο του μαστού και αντιμετωπίστηκε με μαστεκτομή και ορμονική θεραπεία. Η κακοήθεια διαγνώστηκε στο 13,3% (4/30) των ασθενών. Δύο ασθενείς ανέπτυξαν μη-Hodgkin λέμφωμα, το οποίο διαγνώστηκε τη στιγμή της διάγνωσης. Ένας ασθενής είχε καρκίνο του μαστού (όπως αναφέρθηκε παραπάνω). Ένας ασθενής είχε νευροενδοκρινικό νεόπλασμα του βλεννογόνου του στομάχου. Το εμβόλιο για τον πνευμονιόκοκκο χορηγήθηκε μετά τη διάγνωση σε 8/30 (26,7%) ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων δύο ενηλίκων, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Ασθενείς με δέντρα με απουσία ανταπόκρισης αντισωμάτων σε έναν ή περισσότερους εμβολιασμούς και ένας με χαμηλό τίτλο IgG2 ξεκίνησαν θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης. Πολλοί ασθενείς ανέφεραν χειρουργικές επεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένων χειρουργικών εξαγωγών δοντιών, παροχέτευσης δερματικών αποστημάτων ή άλλων σημείων και βιοψίες του γαστρεντερικού σωλήνα, των λεμφαδένων, του ήπατος και των πνευμόνων. Μια σημαντική χειρουργική επέμβαση που παρατηρήθηκε σε τέσσερις ασθενείς ήταν η λοβεκτομή, συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών που υποβλήθηκαν σε λοβεκτομή δύο φορές. Οι ενδείξεις για λοβεκτομή ήταν η διάγνωση πνευμονικών αποστημάτων σε δύο ασθενείς και μεγάλης πνευματοκήλης στους άλλους δύο, συμπεριλαμβανομένου ενός που επιπλεγόταν από ασπεργίλωμα και είχε αναφερθεί προηγουμένως [31]. Στα χρόνια μετά την λοβεκτομή, ένας ασθενής υποβλήθηκε σε ημικολεκτομή για αποστήματα και ένας άλλος υποβλήθηκε σε χολοκυστεκτομή και προστατεκτομή λόγω χρόνιας χολαγγειίτιδας και υποτροπιάζουσας προστατίτιδας. Ένας ασθενής υποβλήθηκε σε μαστοειδεκτομή. Ένας άλλος ασθενής υποβλήθηκε σε νεφρεκτομή κατά την παιδική του ηλικία για νεφρικό απόστημα, βρέθηκε ότι είχε νεφρική ανεπάρκεια κατά τη διάγνωση σε ηλικία 20 ετών και χρειάστηκε χρόνια αιμοκάθαρση 2 χρόνια αργότερα.
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
Νόσος COVID-19
Κατά τη σύνταξη αυτού του άρθρου, η λοίμωξη SARS-CoV-2 προκάλεσε τη νόσο του κοροναϊού το 2019 (COVID-19) και η πανδημία εμφανίστηκε και είχε μεγάλο αντίκτυπο στην Ιταλία. Από τους 27 ασθενείς που ήταν ζωντανοί, δύο παιδιά και πέντε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].
Συζήτηση
Αυτό το χειρόγραφο χρησιμεύει ως μια ματιά στο φυσικό ιστορικό 30 ασθενών με επιβεβαιωμένες αρνητικές-κυρίαρχες μεταλλάξεις AD-HIES STAT3 σε ένα Ιταλικό Μητρώο με αθροιστικό χρόνο παρατήρησης 721,1 έτη ασθενών (από την έναρξη της νόσου). Επεκτείνεται στα δεδομένα STAT3 που παρουσιάστηκαν σε προηγούμενη δημοσίευση που εξετάζει ολόκληρη την ομάδα ασθενών με HIES από το Μητρώο IPINet [32]. Αυτή η μελέτη τεκμηριώνει μια αθροιστική περίοδο παρακολούθησης 278,7 ετών ασθενών μετά τη διάγνωση, η οποία είναι μία από τις μεγαλύτερες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα [18, 19], επιτρέποντάς μας να περιγράψουμε και να κατανοήσουμε καλύτερα τη φυσική ιστορία αυτής της ενδιαφέρουσας και σπάνιας ασθένειας. Επί του παρόντος, έχουν αναφερθεί 150 παραλλαγές STAT3 σε ασθενείς με HIES. Σε μία από τις προηγούμενες μελέτες μας, χαρακτηρίσαμε λειτουργικά αρκετές μεταλλάξεις STAT3 που εντοπίστηκαν σε αυτήν την κοόρτη [29]. Σε ασθενείς με μεταλλάξεις στον τομέα SH2 (V637M), παρατηρήσαμε μια αξιοσημείωτη μείωση της φωσφορυλίωσης STAT3 σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες και μη φυσιολογική δραστηριότητα δέσμευσης DNA. Παρατηρήσαμε μια βαθιά ανισορροπία κυτοκινών, ιδιαίτερα στην εξασθένηση της σηματοδότησης της IL-10. Στην πραγματικότητα, η έκφραση αντιφλεγμονωδών μορίων όπως τα SOCS3, IL-1ra και CXCL8 μειώθηκε και η μη φυσιολογική ωρίμανση δενδριτικών κυττάρων που προέρχεται από την IL-10-μπορεί να είναι ο λόγος για την αυξημένη παραγωγή προ- φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Μια ολοκληρωμένη μελέτη από τους Asano et al. (2021) γενετικά χαρακτηρισμένες παραλλαγές STAT3 στο HIES. Περιλάμβανε όλες τις παραλλαγές που βρέθηκαν στους ασθενείς της κοόρτης μας. Διαπίστωσαν ότι οι παθογόνοι μηχανισμοί των ετερόζυγων μεταλλάξεων AD-HIES STAT3 μπορεί να βασίζονται μόνο στην αρνητική κυριαρχία [28]. Έδειξαν ότι το 95,3% των παραλλαγών STAT3 κωδικοποιούσαν πρωτεΐνες STAT3 με μικρή ή καθόλου δραστηριότητα.
Τα δεδομένα σε αυτή τη μελέτη παρουσιάζονται με ανάλυση της συχνότητας των εκδηλώσεων κατά τη στιγμή της διάγνωσης έναντι της παρακολούθησης, δείχνοντας βελτιωμένα αποτελέσματα μετά την παρέμβαση ενός ειδικού της IEI. Παρά τα χαρακτηριστικά κλινικά χαρακτηριστικά που υπάρχουν από πολύ νεαρή ηλικία (67,7% των ασθενών εμφάνισαν έναρξη της νόσου πριν από την ηλικία των 12 μηνών), η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 12,1 έτη, παρόμοια με την κοόρτη USIDNET (13,8 έτη) [19], και περίπου διπλάσιο από αυτό των γαλλικών (6,8 ετών) [18] και των κινεζικών (5,8 ετών) [20]. Η διαγνωστική καθυστέρηση που διαπιστώθηκε στην παρούσα μελέτη ήταν 16,6 έτη±13,9, γεγονός που συνάδει με το γεγονός ότι οι περισσότεροι από τους ασθενείς που προσήλθαν στα κέντρα παραπομπής IEI ήταν ήδη ενήλικες. Σε αυτή την κοόρτη, δύο πατέρες διαγνώστηκαν μόνο αφού οι γιοι τους παραπέμφθηκαν στο κέντρο παραπομπής IEI. Αν και και οι δύο παρουσίαζαν τυπικούς φαινότυπους, είχαν πολλές λοιμώξεις και υποβλήθηκαν σε πολλές ιατρικές αξιολογήσεις, η διάγνωση δεν γινόταν προηγουμένως και πέθαναν μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά την άφιξή τους στο κέντρο IEI. Αυτό είναι απογοητευτικό γιατί η πρώτη ασθενής σε αυτή την κοόρτη διαγνώστηκε σε ηλικία 10 ετών σε ένα από τα κέντρα IPINet το 1977, λίγα χρόνια μετά την πρώτη αναφορά περιστατικού, και η διάγνωση βασίστηκε στα τυπικά κλινικά χαρακτηριστικά της AD-HIES, ακόμη και πριν την ταυτοποίηση του γονιδίου STAT3 που προκαλεί την ασθένεια. Ωστόσο, οι γενικοί ιατροί, οι παιδίατροι, οι πνευμονολόγοι και οι δερματολόγοι που δεν γνωρίζουν τις πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες συχνά εξακολουθούν να μην αναγνωρίζουν τα παθογνωμονικά σημεία του AD-HIES (Εικ. 4) και συχνά διαγιγνώσκουν λανθασμένα την αυξημένη IgE και το έκζεμα ως σημεία αλλεργίας ή χρόνιας κνίδωσης. ακόμη και αν υπάρχει αξιοσημείωτο ιατρικό ιστορικό για υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, ακόμη και τόσο σοβαρές όσο δερματικά αποστήματα και πνευμονοκήλες (Εικ. 3). Σε ασθενείς με AD-HIES, παρόλο που τα αποτελέσματα του RAST είναι θετικά για τα περισσότερα από τα αλλεργιογόνα που ελέγχθηκαν, τα τεστ prick είναι συχνά αρνητικά και δεν επιβεβαιώνουν αλλεργίες σε τρόφιμα και εισπνεόμενα. Πράγματι, έχει αποδειχθεί ότι η IgE, παρόλο που παράγεται σε μεγαλύτερες ποσότητες, έχει χαμηλότερη συγγένεια με τα αλλεργιογόνα [33]. Η χρηματοδότηση της αυξημένης IgE ορού και των αρνητικών αποτελεσμάτων του τεστ prick θέτουν αμφιβολίες για τη διάγνωση των αλλεργιών. Αυτή είναι μια ένδειξη για το AD-HIES: θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μια μεγάλη απόκλιση στη διαφορική διάγνωση.
Όπως φαίνεται στην Εικ. 5, η ανάλυση της διαγνωστικής καθυστέρησης στην κοόρτη μας αποκάλυψε βελτίωση στον αριθμό των διαγνώσεων μετά το 2007 όπου εντοπίστηκε το γονίδιο που ευθύνεται για την πρόκληση AD-HIES, ειδικά μεταξύ ενηλίκων που δεν είχαν κλινικά διαγνωστεί στην παιδική ηλικία. Η κατανόηση της γενετικής πίσω από τη νόσο βελτίωσε επίσης τη διάγνωση πριν από την ηλικία των 5 ετών σε πολλά παιδιά, μειώνοντας τη διαγνωστική καθυστέρηση. Οι κλινικές εικόνες και τα ευρήματα των ασθενών σε αυτή τη μελέτη μοιάζουν με εκείνα άλλων αναφερόμενων κοορτών AD-HIES [18-23]. Ωστόσο, παρατηρήσαμε σημαντική κλινική μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων που φέρουν την ίδια ετερόζυγη μετάλλαξη STAT3, συμπεριλαμβανομένων μεταξύ εκείνων από το ίδιο συγγενές. Εξάνθημα νεογνών, το οποίο θεωρείται παθογνωμονικό, παρατηρήθηκε στο 50% των περιπτώσεων, όπως και σε άλλες κοόρτες [18, 34]. Όπως περιγράφηκε αλλού [18, 20, 22], τα πιο συχνά σημάδια κατά την έναρξη ήταν το έκζεμα (86.7%) και οι λοιμώξεις (76,7%) όπως τα υποτροπιάζοντα δερματικά αποστήματα, η πνευμονία και η βλεννοκαντιντίαση. Η πνευμονική νόσος και οι επιπλοκές της αναφέρονται ως τα κύρια χαρακτηριστικά που επηρεάζουν την πρόγνωση αυτών των ασθενών. Παρόμοια με την κοόρτη USIDNET [19], το 76,7% των ασθενών μας είχαν τουλάχιστον ένα ιστορικό περιστατικό πνευμονίας που αναφέρθηκε κατά τη διάγνωση. Το ποσοστό των ασθενών με βρογχεκτασίες (46,7%) ή πνευμονοκήλες (43,3%) κατά τη διάγνωση ήταν υψηλότερο από αυτό της κοόρτης USIDNET [19], αλλά όχι σημαντικά διαφορετικό από αυτό της γαλλικής κοόρτης [18]. Διαχρονικά δεδομένα έδειξαν ότι το ποσοστό των ασθενών που είχαν τουλάχιστον ένα περιστατικό πνευμονίας κατά την περίοδο παρακολούθησης μειώθηκε από 76,7% σε 46,7% λόγω αντιμικροβιακής και αντιμυκητιακής προφύλαξης. Ανεξάρτητα από αυτό, ωστόσο, η βλάβη στους πνεύμονες προχώρησε (βρογχεκτασίες+6.6% και πνευμονοκήλες+3.3%) και τέσσερις ασθενείς χρειάστηκαν λοβεκτομές για τη θεραπεία των βλεννοκηλίδων. Οι μεγάλες διαγνωστικές καθυστερήσεις συνέβαλαν επίσης σε βλάβη των πνευμόνων και κακή αποκατάσταση του πνευμονικού ιστού λόγω των μεταλλάξεων STAT3-LOF [35].
Οι τρέχουσες συστάσεις για τη θεραπεία του AD-HIES είναι σε μεγάλο βαθμό υποστηρικτικές και περιλαμβάνουν συνεχή προφυλακτικά αντιβιοτικά, αντιμυκητιακή κάλυψη και έγκαιρη θεραπεία λοιμώξεων. Μεταξύ της συνολικής κοόρτης, το 70% των ασθενών ξεκίνησε με αντιμικροβιακή προφύλαξη κατά τη στιγμή της διάγνωσης, η οποία είναι συγκρίσιμη με αυτή της κοόρτης USIDNET [19]. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, το 95% έλαβε θεραπεία με τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη ή ισοδύναμο και το 57,1% με αντιμυκητιακή προφύλαξη. Παρατηρήσαμε ότι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν αντιμυκητιασική προφύλαξη αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου καθώς το ποσοστό των ασθενών που άλλαξαν σε ιτρακοναζόλη και βορικοναζόλη από φλουκοναζόλη αυξήθηκε λόγω της αντοχής των Aspergillus και Candida spp. Η τοπική θεραπεία για το έκζεμα, σε συνδυασμό με την αντιβιοτική προφύλαξη, μείωσε το ποσοστό των ασθενών με σοβαρό έκζεμα (− 19,4%) και με δερματικά αποστήματα (− 20%). Το STAT3 παίζει ρόλο στη λειτουργία των Β-κυττάρων, τόσο με μείωση της παραγωγής αντισωμάτων όσο και με αλληλεπίδραση με τα βοηθητικά Τ κύτταρα των ωοθυλακίων. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί στην αξιολόγηση των επιπέδων ορού της υποκατηγορίας IgG, του ποσοστού μεταβαλλόμενης μνήμης Β-κυττάρων και της ανταπόκρισης στους εμβολιασμούς κατά του πνευμονιόκοκκου κατά τη διάγνωση (και κατά την παρακολούθηση). Παρά το υψηλό ποσοστό πνευμονικής βλάβης, μόνο οκτώ ασθενείς έλαβαν εμβόλιο κατά του πνευμονιόκοκκου. Σε μια πρόσφατη αναφορά του USIDNET [19], οι εμβολιασμοί κατά του πνευμονιόκοκκου εξέθεσαν τους ασθενείς στον κίνδυνο εξέλκωσης του δέρματος. Δεν παρατηρήσαμε τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς μας, ούτε στα παιδιά ούτε στους ενήλικες που υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του πνευμονιόκοκκου (τόσο πολυσακχαρίτη όσο και συζευγμένο). Κατά τη γνώμη και την εμπειρία μας, τα εμβόλια κατά του πνευμονιόκοκκου θα πρέπει να συνιστώνται ιδιαίτερα τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά. Απαιτείται περαιτέρω μελέτη για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα αυτών των εμβολίων. Κατά τη διάρκεια της πανδημίας του COVID{15}}, ο εμβολιασμός με εμβόλια mRNA πραγματοποιήθηκε εκτενώς στην κοόρτη μας χωρίς επιπλοκές και παρατηρήθηκαν φυσιολογικές αποκρίσεις αντισωμάτων.
Εικ. 4 Παθογνωμονικά σημεία. Το σχήμα δείχνει τα χαρακτηριστικά συμβάντα των ασθενών με AD-HIES: Α και Β χρόνιο έκζεμα. C ψυχρό απόστημα του δέρματος του θώρακα. Δ δεξί πόδι με νεκρωτική κυτταρίτιδα μετά από χειρουργική επέμβαση λιποαναρρόφησης. Ε πνευματοκήλη με ασπεργίλωμα. F πνευματοκήλη με έμπιημα; G ονυχομυκητίαση;
Εικ. 5 Κατανομή της διάγνωσης σύμφωνα με το έτος διάγνωσης του ασθενούς και την ηλικία του/της κατά τη διάγνωση. Η γραφική παράσταση δείχνει την ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση που σχετίζεται με το έτος διάγνωσης. Το 2007 αναγνωρίστηκε το γονίδιο STAT3
Οι ασθενείς με δέντρα ξεκίνησαν θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης (Ig RT) λόγω έλλειψης ανταπόκρισης στον εμβολιασμό και χαμηλών επιπέδων IgG2 ορού. Προηγούμενες αναφορές τόσο της USENET όσο και της γαλλικής κοόρτης αποκάλυψαν ότι η χρήση της Ig RT σε ασθενείς με AD-HIES μπορεί να μειώσει τον αριθμό των περιπτώσεων βακτηριακής πνευμονίας [18, 19], όπως παρατηρήσαμε. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ακόμη μελέτες που να εξετάζουν την αποτελεσματικότητα της τακτικής χρήσης του Ig RT σε ασθενείς με AD-HIES και εάν η ασφάλειά του πρέπει να εμπιστεύεται σε ασθενείς με επίπεδα υπερ-IgG ορού, τα οποία παρατηρήθηκαν σε τέσσερις ενήλικες με AD- HIES σε αυτήν την ομάδα. Κανένας από τους ασθενείς αυτής της κοόρτης δεν είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού. Υπάρχουν ακόμη πολλές διαφωνίες σχετικά με αυτή τη θεραπεία για το AD-HIES [36, 37] και απαιτούνται περαιτέρω δεδομένα σχετικά με την πληρότητα της νόσου. Η επιβίωση των ασθενών φαίνεται να επηρεάζεται κυρίως από μόνιμες και μη αναστρέψιμες επιπλοκές που σχετίζονται με αρκετές λοιμώξεις που εμφανίστηκαν πριν από τη διάγνωση. Σε πολλούς ασθενείς, έγινε η σωστή διάγνωση και η θεραπεία ξεκίνησε όταν ο ασθενής παραπέμφθηκε σε ειδικό της IEI. Ωστόσο, οι ασθενείς συχνά φτάνουν στα κέντρα IEI στην ενήλικη ζωή και έχουν ήδη πολλές μόνιμες και μη αναστρέψιμες επιπλοκές. Η παρατηρούμενη συχνότητα επιπλοκών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η οστεοπόρωση και οι κακοήθειες, ήταν υψηλότερη με την αύξηση της ηλικίας των ασθενών και μπορεί να σχετίζεται με το υποκείμενο γενετικό ελάττωμα. Η οστεοπόρωση θα πρέπει να αξιολογείται από την παιδική ηλικία και θα πρέπει να εφαρμόζεται επαρκής προληπτική θεραπεία.
cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος
παράγοντας για την αποφυγή επιπλοκών και τη βελτίωση του προσδόκιμου ζωής, ιδιαίτερα στο στάδιο μετάβασης από τα παιδιατρικά σε κέντρα IEI ενηλίκων. Ένα προσαρμοσμένο εργαλείο για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής θα βοηθούσε στη βελτίωση της διαχείρισης και των αποτελεσμάτων των ασθενών κατά τη διάρκεια αυτής της μεταβατικής περιόδου. Συμπερασματικά, μέσω της διαχρονικής ανάλυσης από τη διάγνωση έως την παρακολούθηση, αυτή η μελέτη υπογραμμίζει ορισμένα βασικά σημεία για τη σπάνια διαταραχή AD-HIES που θα θέλαμε να προτείνουμε: η διαγνωστική καθυστέρηση πρέπει να αποφεύγεται. Η βελτίωση της γνώσης των ειδικών που δεν ανήκουν στο IEI σχετικά με την κλινική δοκιμή του AD-HIES και των κόκκινων κολοκυθιών του θα πρέπει να αποτελεί προτεραιότητα. Το ιατρικό ιστορικό θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά και εάν υπάρχει υποψία AD-HIES, θα πρέπει πάντα να αντιμετωπίζεται η γενετική. κατά τη διάγνωση, όλοι οι ασθενείς με AD-HIES θα πρέπει να ελέγχονται και να αντιμετωπίζονται για τυχόν επιπλοκές, ιδίως για πνευμονικές επιπλοκές. Θα πρέπει να ξεκινήσει τόσο αντιβιοτική όσο και αντιμυκητιακή προφύλαξη και τοπική θεραπεία για την πρόληψη του χρόνιου εκζέματος και της βλεννοκαντιντίασης. θα πρέπει να προτείνονται εμβολιασμοί, καθώς οι τρέχοντες εμβολιασμοί κατά του πνευμονιόκοκκου φαίνεται να είναι ασφαλείς σε ασθενείς με HIES. Τα ελαττώματα των Β-κυττάρων θα πρέπει να αποκλειστούν και οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία παρουσία υπογαμμασφαιριναιμίας. Η οστεοπόρωση θα πρέπει να αξιολογείται και να προλαμβάνεται ή να αντιμετωπίζεται σε οποιαδήποτε ηλικία. και οι ενήλικες γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για αποστήματα μαστού, καθώς και οι ενήλικες άνδρες για αποστήματα προστάτη. Το εξαιρετικά περίπλοκο ιατρικό ιστορικό μερικών από αυτούς τους ασθενείς ώθησε αυτό το χειρόγραφο, όπως και η πρόθεση να συνεισφέρουμε στον καθορισμό των ακρογωνιαίων λίθων για ένα κοινό διεθνές πρωτόκολλο για τη διαχείριση και τη θεραπεία αυτής της σπάνιας ασθένειας. Αυτό έγινε με στόχο να βελτιωθεί η ταλαιπωρία αυτών των ασθενών που συχνά υπομένουν τα πάντα με την παροιμιώδη «υπομονή του Ιώβ».
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Ενημέρωση συνδρόμου STAT3 hyper-IgE και αναπάντητα ερωτήματα. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.
2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. Μεταλλάξεις STAT3 στο σύνδρομο υπερ-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.
3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. σύνδρομο Job. Υποτροπιάζοντα, «ψυχρά», σταφυλοκοκκικά αποστήματα. Νυστέρι. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.
4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Ακραία υπερανοσοσφαιριναιμία Ε και αδικαιολόγητη ευαισθησία σε λοίμωξη. Παιδιατρική. 1972;49(1):59–70.
5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Ελάττωμα στη χημειοταξία των κοκκιοκυττάρων ουδετερόφιλων στο σύνδρομο Job επαναλαμβανόμενων «ψυχρών» σταφυλοκοκκικών αποστημάτων. Νυστέρι. 1974, 2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.
6. Grimbacher Β, Holland SM, Gallin JI, et al. Σύνδρομο Hyper-IgE με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις – μια αυτοσωμική κυρίαρχη πολυσυστηματική διαταραχή. N Engl J Med. 1999; 340 (9): 692-702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.
7. Minegishi Υ, Saito Μ, Tsuchiya S, et αϊ. Οι κυρίαρχες-αρνητικές μεταλλάξεις στον τομέα δέσμευσης DNA του STAT3 προκαλούν σύνδρομο υπερ-IgE. Φύση. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.
8. Woellner C, Gertz ΕΜ, Schäfer ΑΑ, et αϊ. Μεταλλάξεις στο STAT3 και διαγνωστικές οδηγίες για το σύνδρομο υπερ-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.
9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Σύνδρομα υπέρ IgE: κλινικά και μοριακά χαρακτηριστικά. Immunol Cell Biol. 2019; 97 (4): 368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.
10. Minegishi Y, Saito M. Μοριακοί μηχανισμοί των ανοσολογικών ανωμαλιών στο σύνδρομο υπερ-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011; 1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.
11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. Η ενδογενής σηματοδότηση των Β κυττάρων μέσω του υποδοχέα IL-21 και του STAT3 απαιτείται για τη δημιουργία μακρόβιων αποκρίσεων αντισωμάτων στους ανθρώπους. J Εχρ Med. 2010; 207 (1): 155–71. https://doi.org/10. 1084/δημ.20091706.
12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. Το STAT3 απαιτείται για την επαγόμενη από την IL-21-έκκριση IgE από ανθρώπινα αθώα Β κύτταρα. Αίμα. 2008, 112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.
13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Μοριακοί μηχανισμοί βλεννογονοδερματικής ανοσίας έναντι των ειδών Candida και Staphylococcus. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (5): 1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 01.09.2012.
14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. Μια υπολειπόμενη μορφή συνδρόμου υπερ-IgE λόγω διακοπής της μεταγραφής και της δραστηριότητας του STAT3 που εξαρτάται από τον ZNF341-. Sci Immunol. 2018; 3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.
15. Schwerd Τ, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. Μια διαλληλική μετάλλαξη στο IL6ST που κωδικοποιεί τον συν-υποδοχέα GP130 προκαλεί ανοσοανεπάρκεια και κρανιοσυνοστέωση. J Εχρ Med. 2017; 214 (9): 2547–62. https://doi.org/10. 1084/δημ.20161810.
16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et αϊ. Η ανεπάρκεια ERBIN συνδέει τα ελαττώματα της οδού STAT3 και TGF με την ατοπία στους ανθρώπους. J Εχρ Med. 2017; 214 (3): 669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.
17. Grimbacher Β, Schäfer AA, Holland SM, et al. Γενετική σύνδεση του συνδρόμου hyper IgE με το χρωμόσωμα 4. Am J Hum Genet. 1999, 65 (3): 735-44. https://doi.org/10.1086/302547.
18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Αυτοσωματική επικρατούσα ανεπάρκεια STAT3 και σύνδρομο υπερ-IgE: μοριακά, κυτταρικά και κλινικά χαρακτηριστικά από μια γαλλική εθνική έρευνα. Φάρμακο. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.
19. Gernez Υ, Freeman AF, Holland SM, et αϊ. Αυτοσωμικό επικρατές σύνδρομο υπερ IgE στο μητρώο USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6(3): 996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.
20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et αϊ. Κλινικές εκδηλώσεις και γενετική ανάλυση 17 ασθενών με αυτοσωμικό επικρατές σύνδρομο υπερ-IgE στην ηπειρωτική Κίνα: νέες αναφορές και ανασκόπηση βιβλιογραφίας. J Clin Immunol. 2017; 37 (2): 166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.
21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et αϊ. Αυτοσωμικό επικρατές σύνδρομο υπερ IgE από ένα μόνο κέντρο στο Chongqing, Κίνα (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.
22. Tavassoli Μ, Abolhassani Η, Yazdani R, et αϊ. Η πρώτη ομάδα Ιρανών ασθενών με σύνδρομο υπερανοσοσφαιρίνης Ε: μακροχρόνια παρακολούθηση και γενετική ανάλυση. Pediatr Allergy Immunol. 2019; 30 (4): 469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.
23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Κλινικό προφίλ του συνδρόμου υπερ-IgE στην Ινδία. Front Immunol. 2021; 12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.
24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Το ιταλικό μητρώο πρωτοπαθών ανοσοανεπάρκειων (Italian Primary Immunodefiency Network; IPINet): εικοσαετής εμπειρία (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.
25. Pession A, Rondelli R. Συλλογή και μεταφορά δεδομένων: το μοντέλο AIEOP. Μεταμόσχευση μυελού των οστών. 2008;41(Suppl 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.
26. Ανακτήθηκε από http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.
27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Σύνδρομο Hyper IgE: αναφυλαξία σε ασθενή που φέρει τη μετάλλαξη N567D STAT3. Pediatr Allergy Immunol. 2014; 25 (5): 503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.
28. Asano Τ, Khourieh J, Zhang Ρ, et αϊ. Οι ανθρώπινες παραλλαγές STAT3 αποτελούν τη βάση του αυτοσωμικού επικρατούς συνδρόμου υπερ-IgE λόγω αρνητικής κυριαρχίας. J Εχρ Med. 2021; 218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.
29. Giacomelli Μ, Tamassia Ν, Moratto D, et al. Οι μεταλλάξεις του τομέα SH2-στο STAT3 σε ασθενείς με σύνδρομο υπερ-IgE έχουν ως αποτέλεσμα την έκπτωση της λειτουργίας της IL-10. Eur J Immunol. 2011; 41 (10): 3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.
30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Σύνδρομο Hyper-IgE: οδοντικές επιπτώσεις. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.
31. Santambrogio L, Nosotti Μ, Pavoni G, et al. Πνευματοκήλη επιπλεγμένη από μυκητιακό απόστημα πνεύμονα στο σύνδρομο Job. Επιτυχής λοβεκτομή με τη βοήθεια βιντεοθωρακοσκόπησης. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.
32. Lorenzini Τ, Giacomelli Μ, Scomodon Ο, et αϊ. Το αυτοσωματικό επικρατές σύνδρομο υπερ-IgE σχετίζεται με την εμφάνιση λοιμώξεων νωρίς στη ζωή και/ή νεογνικό εξάνθημα: στοιχεία από την ιταλική ομάδα 61 ασθενών με αυξημένη IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7 (6): 2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.
33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger Α, et al. Τα σύνδρομα ατοπικής δερματίτιδας, STAT3- και DOCK8-υπερ-IgE διαφέρουν ως προς το πρότυπο ευαισθητοποίησης που βασίζεται σε IgE. Αλλεργία. 2014; 69 (7): 943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.
34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Δερματίτιδα και νεογέννητο εξάνθημα του συνδρόμου υπερ-IgE. Arch Dermatol. 2004, 140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.
35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Τα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνάσης του πλάσματος είναι απορυθμισμένα στον μετατροπέα σήματος και στον ενεργοποιητή του μεταγραφικού 3 μεταλλαγμένου συνδρόμου υπερ-IgE. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.
36. Flinn ΑΜ, Cant Α, Leahy TR, et αϊ. Στρατηγικές θεραπείας και κλινικά αποτελέσματα του συνδρόμου αυτοσωματικού επικρατούς υπερ IgE. J Clin Immunol. 2016; 36 (2): 107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.
37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter ΜΑ, et al. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων επιλύει το ανοσοποιητικό ελάττωμα που σχετίζεται με το σύνδρομο του κυρίαρχου-αρνητικού υπερ-IgE STAT{1}. J Clin Immunol. 2021; 41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.