Βακτηριακή και ιογενής συνλοίμωξη στο έντερο: Σενάριο ανταγωνισμού και η επίδρασή τους στην ανοσία του ξενιστή

Αφηρημένη:Τα βακτήρια και οι ιοί είναι και τα δύο σημαντικά παθογόνα που προκαλούν εντερικές λοιμώξεις και οι μελέτες για τους παθογόνους μηχανισμούς τους τείνουν να επικεντρώνονται σε ένα μόνο παθογόνο. Ωστόσο, βακτηριακές και ιογενείς συν-λοιμώξεις συμβαίνουν συχνά σε κλινικές συνθήκες και η μόλυνση από ένα παθογόνο μπορεί να επηρεάσει τη σοβαρότητα της μόλυνσης από άλλο παθογόνο, είτε άμεσα είτε έμμεσα. Η παρουσία συνεργιστικών ή ανταγωνιστικών επιδράσεων δύο παθογόνων στη συνλοίμωξη μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη της νόσου σε διάφορους βαθμούς. Η τριάδα των αλληλεπιδράσεων βακτηριδίου-ιού-εντέρου περιλαμβάνει πολλαπλές πτυχές της φλεγμονώδους και ανοσολογικής σηματοδότησης, της αυτοανοσίας, της διατροφικής ανοσίας και του μικροβιώματος του εντέρου. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητήσαμε τα διαφορετικά σενάρια που προκαλούνται από διαφορετικές τάξεις βακτηριακών και ιογενών λοιμώξεων στο έντερο και συνοψίσαμε τους πιθανούς μηχανισμούς συνέργειας ή ανταγωνισμού που εμπλέκονται στη συν-μόλυνσή τους. Εξερευνήσαμε επίσης τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς της βακτηριακής-ιικής συν-λοίμωξης στην εντερική ανοσολογική διεπαφή του ξενιστή από πολλαπλές προοπτικές.

Λέξεις-κλειδιά: βακτηριακή-ιική συνλοίμωξη; μετάδοση σήματος? αυτοανοσία? διατροφική ανοσία? εντερικό μικροβίωμα

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

1. Εισαγωγή

Η διάρροια είναι μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας στους ανθρώπους παγκοσμίως [1], η οποία έχει μεγαλύτερο αντίκτυπο σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών [2-4]. Εκτός από την ανθρώπινη ασθένεια, διάφορα πουλερικά και κατοικίδια ζώα χάνουν την οικονομική τους αξία λόγω της διάρροιας [5-8]. Οι γαστρεντερικές λοιμώξεις μπορεί να προκληθούν από ποικίλα παθογόνα, όπως βακτήρια, ιούς και παράσιτα. Πιθανά αιτιολογικά παθογόνα περιλαμβάνουν ροταϊό (RV) A, νοροϊό (NoV) GI και GII, αδενοϊό, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella και Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Οι ταυτόχρονες λοιμώξεις αυτών των παθογόνων προκαλούν συχνά πιο σοβαρές συνέπειες από τις λοιμώξεις ενός παθογόνου [10]. Αν και οι μηχανισμοί μεμονωμένων λοιμώξεων από αυτά τα παθογόνα έχουν μελετηθεί αρκετά, λίγα είναι γνωστά για τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς των συν-λοιμώξεων μεταξύ τους [11]. Η διάρροια που προκαλείται από βακτηριακή και ιογενή συνλοίμωξη είναι ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας στις αναπτυσσόμενες χώρες [12]. Η κατανόηση των μηχανισμών της συν-μόλυνσης είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη πιο ακριβών στρατηγικών ελέγχου της νόσου. Οι Arpit Kumar Shrivastava et al. πραγματοποίησε παθογόνους ελέγχους σε δείγματα κοπράνων 130 παιδιών με οξεία διάρροια από παιδιατρική κλινική στην Ινδία και έδειξε ότι οι παθογόνοι μικροοργανισμοί ήταν κυρίως η E. coli (30,07%), ακολουθούμενη από RV (26,15%), Shigella (23,84%), αδενοϊός ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) και Giardia flagellates (0,77%), και 44 από τις 130 περιπτώσεις (33,84%) μολύνθηκαν με δύο ή περισσότερα παθογόνα ταυτόχρονα [4]. Οι Shilu Mathew et al. εξέτασε τα παθογόνα 70 παιδιατρικών ασθενών με γαστρεντερίτιδα και υπήρχαν ποικίλοι βαθμοί μικτών ιογενών και βακτηριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των RV, NoV, Enteroagregative E. coli (EAEC) και Enteropathogenic E. coli (EPEC). Σε σύγκριση με τις λοιμώξεις από RV και NoV μόνο, οι συν-λοιμώξεις EPEC και EAEC επιδεινώνουν τη συχνότητα της διάρροιας και του εμέτου [13].

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-θεραπεία της δυσκοιλιότητας

Οι ταυτόχρονες λοιμώξεις οδηγούν σε αλλοιωμένη αφθονία εντερικής χλωρίδας, μειωμένη μικροβιακή ποικιλότητα του εντέρου και αυξημένες διαταραχές της εντερικής χλωρίδας [14,15], όπως επιτυγχάνονται με υψηλότερη αφθονία Clostridiaceae και Streptococcaceae εντός του εντέρου, τα επιθηλιακά κύτταρα της μικροχλωρίδας μπορούν να αλληλεπιδράσουν άμεσα με. που οδηγεί σε μια σειρά από γεγονότα στη διαδικασία της φλεγμονώδους [13]. Αντίθετα, οι Sabrina J. Moyo et al. ανέλυσε δείγματα κοπράνων από 723 παιδιά με διάρροια στην Τανζανία και διαπίστωσε ότι οι ταυτόχρονες λοιμώξεις εμφανίζονται συχνά στη διάρροια, αλλά ότι η παθογένεια ενός παθογόνου ενισχύεται μερικές φορές από τη συν-μόλυνση και μειώνεται από άλλα, χωρίς επίδραση της ταυτόχρονης μόλυνσης σε η σοβαρότητα της διάρροιας [16]. Αυτό είναι διαφορετικό από την ευρέως κατανοητή αντίληψη ότι όσο περισσότερα παθογόνα, τόσο πιο σοβαρή είναι η λοίμωξη, υποδηλώνοντας ότι υπάρχουν ορισμένοι ακόμη ανεξήγητοι ρυθμιστικοί μηχανισμοί στη συνλοίμωξη. Το έντερο φιλοξενεί τις μεγαλύτερες επιφάνειες του βλεννογόνου και λειτουργεί ως το μεγαλύτερο ανοσοποιητικό όργανο του ανθρώπινου σώματος. Το έντερο εκτίθεται σε ένα πολύπλοκο περιβάλλον στο οποίο εκτίθεται συνεχώς σε ερεθίσματα από πολλαπλά ξένα αντιγόνα [17,18]. Το έμφυτο ή μη ειδικό ανοσοποιητικό σύστημα στο έντερο είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του σώματός μας και αποτελείται από κύτταρα του ανοσοποιητικού και άλλους ανοσοενεργούς. Τα έμφυτα κύτταρα ανοσίας περιλαμβάνουν μια διαφορετική ομάδα κυτταρικών τύπων, συμπεριλαμβανομένων των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων (IECs) [19], των μονοπύρηνων μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων, των φυσικών φονικών κυττάρων, των ιστιοκυττάρων, των κοκκιοκυττάρων, των Μ κυττάρων κ.λπ. Οι ανοσοενεργοί είναι κυρίως ουσίες που εκκρίνονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η βλεννίνη, η εκκριτική ανοσοσφαιρίνη Α (sIgA) και οι ντεφενσίνες [20]. Τα IEC, τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα και ο λεμφοειδής ιστός που σχετίζεται με το έντερο παίζουν σημαντικό ρόλο στην αίσθηση των στοιχείων του μικροβιώματος του εντέρου και στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης [21]. Επιπλέον, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι τα αυτόνομα νεύρα και οι νευροδιαβιβαστές, καθώς και τα νευροπεπτίδια, ρυθμίζουν το εντερικό ανοσοποιητικό σύστημα και επομένως την εντερική φλεγμονώδη διαδικασία [22]. Το εντερικό νευρικό σύστημα (ENS) έχει ευρεία εννεύρωση σε άλλα όργανα του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος, μεταφράζοντας χημικά σήματα από το περιβάλλον σε νευρωνικές ώσεις για τον έλεγχο και την ενοποίηση όλων των σωματικών δραστηριοτήτων. Σχηματίζει ένα περίπλοκο δίκτυο εντερικής νευροανοσίας για την αίσθηση και την απόκριση στο δυναμικό οικοσύστημα της γαστρεντερικής οδού [23]. Μετά τη διέγερση, το έντερο ανιχνεύει (ή αναγνωρίζει) τα μόρια μοριακού σχεδίου που σχετίζονται με το παθογόνο (PAMPs) και τα μόρια μοριακού σχεδίου που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) μέσω ορισμένων διαφορετικών μηχανισμών [24], ρυθμίζοντας τη μεταγραφή γονιδίων και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις [25]. Πρόσφατες μελέτες αλληλεπιδράσεων ιού-βακτηρίων έδειξαν ότι οι αλληλεπιδράσεις ευκαρυωτικού ιού-βακτηριδίου μπορεί να είναι διάχυτες και να έχουν σοβαρές επιπτώσεις στη μικροβιακή παθογένεση, κάτι που δικαιολογεί περαιτέρω διερεύνηση [10]. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των παθογόνων που συν-μολύνουν μέσα σε έναν ξενιστή μπορούν να αλλάξουν τη μετάδοση του παθογόνου και τα αποτελέσματά τους γενικά εξαρτώνται από τη σχετική σειρά άφιξης των παθογόνων εντός του ξενιστή (φαινόμενο προτίμησης εντός του ξενιστή) [26]. Η κλινική και βασική μελέτη της βακτηριακής και ιικής συνλοίμωξης στο αναπνευστικό επιθήλιο έχει επανειλημμένα επισημανθεί. Υπάρχουν περισσότερες αναφερόμενες κλινικές περιπτώσεις συνλοίμωξης στο εντερικό επιθήλιο, αλλά η μελέτη των μηχανισμών αλληλεπίδρασης παραμένει στο αρχικό στάδιο [27]. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητήσαμε τα διαφορετικά σενάρια βακτηριακής και ιικής συνλοίμωξης στο έντερο και την επίδραση της συνλοίμωξης στην εντερική ανοσία του ξενιστή, και συνοψίσαμε επίσης τους επί του παρόντος γνωστούς μοριακούς μηχανισμούς και τα σημερινά κύρια ζητήματα στον τομέα της συνλοίμωξης με το έντερο παθογόνα που μπορεί να παρέχουν νέες ιδέες για μελλοντική έρευνα.

βότανο κιστανάκι- Αντιμετωπίστε τη δυσκοιλιότητα

2. Οι πραγματικοί «δολοφόνοι» είναι βακτήρια ή ιοί; Η σειρά της μόλυνσης είναι σημαντική

Η αρχική έρευνα για τη βακτηριακή-ιική συνλοίμωξη ξεκίνησε με την «Ισπανική γρίπη», όπου το 95% της θνησιμότητας αποδόθηκε σε συνλοίμωξη από Streptococcus pneumonia και Staphylococcus aureus. Παλαιότεροι ερευνητές πίστευαν ότι αυτή ήταν μια σχετικά απλή ευκαιριακή προσέγγιση στην οποία τα φυσικά αδρανοποιημένα βακτήρια, όπως ο Staphylococcus aureus, εκμεταλλεύτηκαν τη μειωμένη ανοσία που προκαλείται από πρωτογενείς ιογενείς λοιμώξεις για να γίνουν παθογόνα. Ωστόσο, αυτό είναι υπερβολικά απλοϊκό. Ενώ η συνλοίμωξη συχνά ενισχύει και παρατείνει τα συμπτώματα, μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να τα ανακουφίσει [28]. Αν και αυτή η κατάσταση εντοπίζεται σε συν-λοιμώξεις με παθογόνα του αναπνευστικού, υπάρχει επίσης σε παρόμοια κατάσταση στις συν-λοιμώξεις στο έντερο.

2.1. Ιογενής λοίμωξη ακολουθούμενη από βακτήρια/βακτηριακά απειλητικά

Όταν τα εντερικά κύτταρα του ξενιστή εισβάλλουν από ιούς, η κατάσταση της διαταραχής των κυτταρικών μεμβρανών και η καταστολή της λειτουργίας του ανοσοποιητικού οδηγεί σε αυξημένη ευπάθεια έναντι βακτηριακής μόλυνσης στο έντερο. Ωστόσο, όταν το έντερο είναι λιγότερο ευαίσθητο σε μόλυνση από παθογόνα βακτήρια και βρίσκεται σε αμυντική κατάσταση, ορισμένοι ιοί μπορούν να διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα του εντέρου. Σε αυτή την ενότητα, περιγράφουμε τις διαφορετικές επιδράσεις των δευτερογενών βακτηριακών λοιμώξεων μετά από εντεροϊικές λοιμώξεις.

2.1.1. Ο ιός μολύνει πρώτα και προάγει τη βακτηριακή μόλυνση

Οι κυτταρικές τροποποιήσεις που προκαλούνται από ιούς που κατοικούν φυσικά στο έντερο μπορεί να ρυθμίσουν την ικανότητα άλλων παθογόνων (π.χ. βακτηρίων ή ιών) να προσκολλώνται και να εισβάλλουν στα επιθηλιακά κύτταρα και μπορεί να προκαλούν ή να ευνοούν πιο σοβαρές λοιμώξεις στον άνθρωπο. Οι τρόποι με τους οποίους οι ιοί συνεργούν τη βακτηριακή μόλυνση περιλαμβάνουν μεμονωμένους ή συνδυασμένους μηχανισμούς, όπως η ανοδική ρύθμιση των κυτταρικών υποδοχέων, η διάσπαση των επιθηλιακών φραγμών και η καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος [29,30]. Ο ιός της μεταδοτικής γαστρεντερίτιδας (TGEV) είναι ένας κορωνοϊός που χαρακτηρίζεται από διάρροια και υψηλή νοσηρότητα και η επίμονη λοίμωξη από TGEV προκαλεί εντερική επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT), δηλ. η κυτταρική μετατροπή από επιθηλιακά κύτταρα σε μεσεγχυματικά κύτταρα προάγει την κινητικότητα και την προσκόλληση και την ενίσχυση της προσκόλλησης. περιποίηση προσώπου (E. facials) και εντεροτοξιγονικό E. coli (ETEC) K88 στα κύτταρα [31]. Τα παθογόνα βακτήρια συνδέονται πρώτα με τον βακτηριακό υποδοχέα φιμπρονεκτίνη μέσω του μηχανισμού Zipper και περαιτέρω δεσμεύονται στη μεμβρανική πρωτεΐνη ιντεγκρίνη 5 για να εισβάλουν στο κύτταρο. Εισβάλλει επίσης στον ξενιστή μέσω του διευρυμένου κυτταρικού χάσματος. Η αναστροφή του EMT ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση της ιντεγκρίνης 5 και της φιμπρονεκτίνης και αναστέλλει την προσκόλληση του ETEC K88 στα IEC (Εικόνα 1Α) [7,31]. Οι RV είναι δίκλωνοι ιοί RNA που ανήκουν στην οικογένεια Reoviridae και μολύνουν το λεπτό έντερο μέσω της στοματικής οδού. Σε ένα μοντέλο κυττάρων ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου, η μόλυνση από RV καθιστά τα κύτταρα Caco{11}} πιο ευαίσθητα στη Yersinia pestis και τη Yersinia pseudotuberculosis στο λεπτό έντερο ενισχύοντας τις πρώιμες αλληλεπιδράσεις βακτηρίων-κυττάρων και την εσωτερίκευση. Ο ενδοκυτταρικός πολλαπλασιασμός των βακτηρίων οδηγεί σε ενδοκυτταροπλασματική βλάβη των οργανιδίων, με αποτέλεσμα τη μειωμένη σύνθεση ιικού αντιγόνου εν μέσω συν-μόλυνσης [32]. Το Aeromonas είναι μια ομάδα αρνητικών κατά Gram κοντά ράβδους της οικογένειας Vibrionaceae, τα οποία είναι σημαντικά παθογόνα των ψαριών και προκαλούν περιστασιακά διάρροια και εξωεντερικές λοιμώξεις σε ανθρώπους και ζώα [33]. Η προμόλυνση των κυττάρων Caco-2 με RV μπορεί επίσης να επηρεάσει τις ιδιότητες προσκόλλησης ορισμένων ειδών Aeromonas στα κύτταρα-ξενιστές και αυτό το αποτέλεσμα ποικίλλει ανάλογα με τη διάρκεια της ιογενούς μόλυνσης (Εικόνα 1Α) [34]. Η Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) είναι ένα Gram θετικό βακτήριο και βασικό βήμα στην παθογένειά του είναι η εισβολή αυτού του μικροοργανισμού στα IEC [35]. Η συν-μόλυνση του RV ή του ιού της πολιομυελίτιδας (PV) και του L. monocytogenes διερευνήθηκε σε κύτταρα Caco{-2, όπου κύτταρα μολυσμένα με RV εμφάνισαν ενισχυμένη εσωτερίκευση του L. monocytogenes και προώθησαν τη βακτηριακή αντιγραφή, ενώ η μόλυνση από PV είχε μόνο ελαφρά διασπαστική επίδραση στην είσοδο βακτηρίων πριν από τη μόλυνση, εμποδίζοντας σε κάποιο βαθμό τον πολλαπλασιασμό των βακτηρίων (Εικόνα 1Α) [36].

Εικόνα 1. Βακτηριακή και ιογενής συνλοίμωξη στο έντερο. (Α) οι ιοί προάγουν βακτηριακές λοιμώξεις.

2.1.2. Ο ιός μολύνει πρώτα και αναστέλλει τη βακτηριακή μόλυνση

Σε ιογενείς λοιμώξεις, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή ανταποκρίνεται αμέσως στη διέγερση του παθογόνου. μπορεί να περιορίσει την παθογόνο λοίμωξη και, στη συνέχεια, να πυροδοτήσει κατάλληλα σήματα για να ενεργοποιήσει μια προσαρμοστική ανοσολογική απόκριση για την εκκαθάριση του μολυντικού μικροοργανισμού. Αντίθετα, όταν η κατηγορία των ανοσοκατασταλτικών ιών αποικίζει για πρώτη φορά το έντερο, καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή και οδηγεί σε ευκολότερο αποικισμό των βακτηρίων [37]. Για παράδειγμα, ο εντεροϊός 71, ο οποίος μπορεί αρχικά να αποικίσει το έντερο και να προκαλέσει συστηματικές βλάβες, ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα και καταστέλλει τη μόλυνση από άλλα παθογόνα σε μεταγενέστερο στάδιο [37,38].

Barton et al. ανέφεραν ότι τα ποντίκια που είχαν μολυνθεί λανθάνοντα με τον ιό γάμμα-έρπητα ποντικού 68 ή τον κυτταρομεγαλοϊό ποντικού είχαν ανασταλτικές επιδράσεις στο L. monocytogenes [39]. Η ανασταλτική δράση εξαρτάται από τη συστηματική ενεργοποίηση των μακροφάγων και την παραγωγή κυτοκινών στο υποκείμενο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής της κυτοκίνης ιντερφερόνης- . Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, μπορεί να υποτεθεί ότι η λανθάνουσα μόλυνση από ιούς προσαρμόζει τον ξενιστή σε έναν τρόπο ανοσίας και προετοιμάζει τον ξενιστή να πολεμήσει ενάντια στην πρόκληση των βακτηρίων [39,40]. Οι αστροϊοί μπορούν επίσης να μιμηθούν το ρόλο της μικροχλωρίδας για να ορίσουν το ανοσοποιητικό κατώφλι και να προστατεύσουν το επιθήλιο από παθογόνα του εντέρου προκαλώντας έκφραση IFN τύπου III σε IECs [41]. Η λοίμωξη Νοεμβρίου μπορεί να διαδραματίσει προστατευτικό ρόλο στον εντερικό τραυματισμό που προκαλείται από DSS και στις εντερικές λοιμώξεις που προκαλούνται από το Citrobacter ποντικού μέσω της πρόκλησης απόκρισης IFN-I ( / ) στο κόλον του ποντικού και της προώθησης της παραγωγής ιντερλευκίνης 22 (IL-22) από φυσικά λεμφοκύτταρα (Εικόνα 1Β) [42].

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

2.1.3. Ο ιός μολύνει πρώτα και η αναπαραγωγή του επηρεάζεται από τα βακτήρια που μολύνουν αργότερα

Είναι ενδιαφέρον ότι οι καθοριστικοί παράγοντες της μόλυνσης δεν συμφωνούν με τη μολυσμένη σειρά των μικροοργανισμών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν είναι μόνο το πρώτο που επηρεάζει το δεύτερο σε συν-μόλυνση, αλλά το δεύτερο μπορεί επίσης να δράσει σε αυτό που αποικίζει πρώτο. Ήδη από το 1996, οι F. Superti et al. διαπίστωσε ότι η ταυτόχρονη επώαση με L. monocytogenes στους 37 ◦C για 5 ώρες οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης αντιγόνου RV, αλλά δεν επηρέασε την αντιγραφή PV στα κύτταρα Caco-2 [36]. Αυτό το άρθρο έδειξε ότι η μόλυνση κυττάρων που μοιάζουν με εντεροκύτταρα από διαφορετικούς εντεροϊούς θα μπορούσε να επηρεάσει την ευαισθησία των κυττάρων σε δευτερογενή βακτηριακή εισβολή, αλλά ο μηχανισμός δεν διερευνήθηκε σε βάθος. Ο Νοέμβριος και η σαλμονέλα είναι σημαντικά παθογόνα που επηρεάζουν την ασφάλεια της ανθρώπινης δημόσιας υγείας. Το μυοειδές NoV (MNV) ενεργοποιεί αποπτωτικά μονοπάτια που προκαλούνται από κασπάση που σκοτώνουν τα κύτταρα ξενιστές και δημιουργούν παραγωγικές λοιμώξεις [43]. Η σαλμονέλα είναι ένα διεισδυτικό παθογόνο που αποικίζει τα κύτταρα-ξενιστές, αποτρέποντας τον κυτταρικό θάνατο και ενισχύοντας την κυτταρική επιβίωση, εγκαθιστώντας έτσι μακροχρόνια μόλυνση στα κύτταρα ξενιστές [44]. Η μόλυνση των κυττάρων RAW 264.7 από το NoV ποντικού προκαλεί απόπτωση και αυξημένη αντιγραφή της Salmonella Heidelberg μέσω διάσπασης της πολυμεράσης ριβόζης πολυ ADP (PARP), των κασπασών 3 και 9 [43,45]. Ωστόσο, η μόλυνση με Salmonella Heidelberg εμπόδισε την αποπτωτική διαδικασία που προκαλείται από τον MNV και αυτό μπορεί να σχετίζεται με την ενεργοποίηση της οδού PI3K/Akt που προκαλείται από τον τελεστή συστήματος έκκρισης τύπου III SopB (Εικόνα 1C) [45].

2.2. Βακτηριακές λοιμώξεις που ακολουθούνται από ιούς

Οι διασυνοριακές αλληλεπιδράσεις μεταξύ βακτηρίων και ιών διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διεπαφή ξενιστή-παθογόνου. Παρόμοια με το 2.1, οι βακτηριακές λοιμώξεις έχουν δύο αποτελέσματα στις επόμενες ιογενείς λοιμώξεις. Από τη μία πλευρά, τα εντερικά βακτήρια μπορούν επίσης να βοηθήσουν ένα ευρύ φάσμα εντεροϊών σε λοιμώξεις, π.χ., πολλά εντερικά βακτήρια βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα και την καταλληλότητα της αναμίξιμης των PV προάγοντας τον ανασυνδυασμό του ιικού DNA [46]. ορισμένοι πολυσακχαρίτες και λιπίδια στην επιφάνεια των εντερικών βακτηρίων μπορούν να βελτιώσουν τη θερμική σταθερότητα ορισμένων εντερικών ιών [10]. Από την άλλη πλευρά, τα εντερικά βακτήρια μπορούν να αναστείλουν ιογενή λοίμωξη, π.χ. η σαλμονέλα αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό του Νοεμβρίου σε μακροφάγα ποντικού [45]. η βακτηριοσίνη CRL35 (ECRL) που εκκρίνεται από το E. fecalis αναστέλλει τη σύνθεση των ιικών γλυκοπρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για ιογενή μόλυνση και αντιγραφή [47]. Η παρουσία μικροβακτηριοσινών με αντιική δράση σε βακτηριακά υπερκείμενα μειώνει σημαντικά τους τίτλους του ιού in vitro [48].

2.2.1. Τα βακτήρια μολύνουν πρώτα και προωθούν την ιογενή μόλυνση

Η μικροχλωρίδα ενισχύει την αναπαραγωγή και την εξάπλωση των εντεροϊών μέσω πολλών μηχανισμών. Κοινώς κατανοούμε ότι τα βακτήρια μπορούν να καταστέλλουν την έμφυτη ανοσολογική απόκριση για να προστατεύσουν τους ιούς από την κάθαρση [46,49]. Η άμεση δέσμευση βακτηριακών επιφανειακών πολυσακχαριτών μπορεί να ενισχύσει τη σταθερότητα των εντερικών ιοσωμάτων και να αυξήσει την προσκόλληση του ιού στους υποδοχείς του ξενιστή [50].

Ορισμένα στελέχη αυξάνουν την ιική συν-μόλυνση των κυττάρων των θηλαστικών. Η ιογενής συνλοίμωξη που προκαλείται από βακτήρια σχετίζεται με βακτηριακή προσκόλληση στα κύτταρα [50]. Οι ιοί RNA όπως οι PV, οι εντεροϊοί και οι NoVs υπάρχουν ως γενετικά διαφορετικές ομάδες ιών με διαφορετικές προσαρμογές και οι μεταλλάξεις στα RNA τους κατά την αντιγραφή μπορεί να οδηγήσουν σε επιβλαβή αποτελέσματα [51]. Διαπιστώθηκε ότι το εντερικό PV συνδέεται απευθείας με μια ποικιλία βακτηρίων, προάγοντας έτσι ισχυρότερη ιογενή μόλυνση των κυττάρων-ξενιστών και μεσολαβώντας πιο αποτελεσματικό ιικό ανασυνδυασμό. Είναι σημαντικό ότι τα βακτηριακά στελέχη που εμπλέκονται με τους ιούς στην πρόκληση συν-λοιμώξεων συμβάλλουν στην προαγωγή του γενετικού ανασυνδυασμού μεταξύ δύο διαφορετικών ιών, εξαλείφοντας έτσι τις επιβλαβείς μεταλλάξεις, αποκαθιστώντας την ικανότητα του ιού και δημιουργώντας απογόνους με την ικανότητα να αναπτύσσονται υπό κατά τα άλλα περιοριστικές συνθήκες (Εικόνα 1D) [46] . Οι εντεροϊοί μπορούν να συνδεθούν με βακτήρια μέσω πολυσακχαριτών βακτηριακής επιφάνειας. Τα αντιγόνα ιστικών ομάδων αίματος (HBGAs) που εκφράζονται στο εντερικό επιθήλιο πιστεύεται ότι είναι υποδοχείς ή συν-υποδοχείς για τα ανθρώπινα NoVs (HuNoVs) [52]. Τα HuNoV αλληλεπιδρούν με τη γλυκάνη των HBGA και συνδέονται με συγκεκριμένα βακτήρια [53]. Η δέσμευση των εντεροϊών με τα συστατικά του βακτηριακού περιβλήματος ενισχύει επίσης τη θερμική τους σταθερότητα (Εικόνα 1D) [54]. Η απευθείας σύνδεση των βακτηριακών επιφανειακών πολυσακχαριτών ενισχύει τη σταθερότητα των σωματιδίων του εντεροϊού και αυξάνει την προσκόλληση του ιού στους υποδοχείς του ξενιστή. Οι Sharon K. Kuss et al. διαπιστώθηκε ότι η βιωσιμότητα του PV αυξήθηκε σημαντικά μετά την επώαση με Gram-αρνητικά (E. coli) ή Gram-θετικά (Bacillus cereus (B. cereus), E. Facials) βακτήρια. Η έκθεση στο B. cereus είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη προσκόλληση των PV στα κύτταρα Hela και αυξημένη μολυσματικότητα κατά περισσότερο από 500% [55]. Περαιτέρω μελέτες αποκάλυψαν ότι τα βακτηριακά συστατικά-λιποπολυσακχαρίτης (LPS), πεπτιδογλυκάνη (PG) και άλλοι πολυσακχαρίτες που περιέχουν Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη αύξησαν τις δεσμεύσεις PV στους υποδοχείς του και την αποβολή του ιού (Εικόνα 1D) [55]. Ως εκ τούτου, η σύνδεση με βακτηριακά συστατικά αυξάνει τη σταθερότητα του ιικού κελύφους που εκτίθεται σε υψηλές θερμοκρασίες και προάγει την περιβαλλοντική προσαρμογή των εντεροϊών [56].

Επιδράσεις της στάσεωςσωληνοειδής- Αντιμετωπίστε τη δυσκοιλιότητα

2.2.2. Τα βακτήρια αναστέλλουν τις ιογενείς λοιμώξεις

Κατά τη διαδικασία των συν-λοιμώξεων NoV και Salmonella, βρέθηκε ότι η προμόλυνση από Salmonella enterica των κυττάρων RAW 264.7 μείωσε την αντιγραφή NoV σε ποντίκια, εμποδίζοντας τη σύνδεση του ιού με μακροφάγα νωρίς στον ιικό κύκλο ζωής και προκαλώντας την παραγωγή αντιιικών κυτοκινών όπως IL-6, IFN-, TNF- αργότερα [11,45,57]. Εκτός από τα ζωντανά βακτήρια, ορισμένα βακτηριακά συστατικά αποδείχθηκε ότι επάγουν έμφυτη αντιική ανοσία μέσω υποδοχέων τύπου Toll (TLRs). Η έμφυτη αντιϊκή ανοσία που προκαλείται από την προσκολλητίνη τύπου 1 pilus FimH σχετίζεται με την παραγωγή IFN και απαιτεί τη συμμετοχή των MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 και σηματοδότησης IFN τύπου I (Εικόνα 1C) [58]. Η βακτηριακή μαστίγωση, ένα κύριο συστατικό του βακτηριακού μαστιγίου, μπορεί να ενεργοποιήσει αποτελεσματικά την έκφραση του αμυντικού γονιδίου του ξενιστή σε IECs, το οποίο θεωρείται κύριος ανοσοενεργοποιητής στο έντερο και χρησιμοποιείται ως ανοσοενισχυτικό στην ανάπτυξη αρκετών εμβολίων [59,60]. Οι Zhang et al. ανέφερε ότι η συστηματική θεραπεία ενός μοντέλου ποντικού με βακτηριακή μαστιγίνη θα μπορούσε να αποτρέψει και να θεραπεύσει τη μόλυνση από RV. Αυτή η προστασία μπορεί να επεκταθεί και σε άλλες λοιμώξεις από εντεροϊούς, συμπεριλαμβανομένου του ιού της ευθερίας [61]. Η πρόκληση αντιϊκής λοίμωξης από μαστιγίνη εξαρτάται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα τύπου Toll 5 (TLR{-5) και του υποδοχέα τύπου NOD C4 (NLRC-4) στην επιφάνεια του δενδριτικού κυττάρου και τις επαγωγές κατάντη κυτοκίνες IL-22 και IL-18 [62]. Ο συνδυασμός της απόπτωσης που προκαλείται από την IL-18-και του πολλαπλασιασμού που προκαλείται από την IL-22-έχει ως αποτέλεσμα ταχύτερη ανανέωση των επιθηλιακών κυττάρων των λαχνών από τον ρυθμό ιογενούς μόλυνσης νέων κυττάρων (Εικόνα 1C) [61].

2.3. Μηχανισμοί Συνέργειας ή Ανταγωνισμού μεταξύ Εντερικών Παθογόνων

Γίνεται ολοένα και πιο προφανές ότι η επικοινωνία και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ βακτηρίων και ιών διαδραματίζουν κρίσιμους ρόλους στη διεπαφή ξενιστή-παθογόνου [50]. Γενικά, η επίδραση της ταυτόχρονης μόλυνσης με εντερικά παθογόνα χωρίζεται σε δύο κύριες πτυχές: πρώτον, η άμεση αλληλεπίδραση μεταξύ παθογόνων, όπως η δέσμευση βακτηριακών επιφανειακών πολυσακχαριτών με ιικά σωματίδια, ενισχύει τη θερμική τους σταθερότητα [54,56]. Δεύτερον, σε έμμεση δράση, το έντερο του ξενιστή επηρεάζεται από μόλυνση από παθογόνο και εισέρχεται σε μια «διαταραγμένη» κατάσταση επιρρεπής σε μόλυνση από άλλα παθογόνα, όπως ένας κατεστραμμένος εντερικός φραγμός, διαταραχές της εντερικής χλωρίδας και ρύθμιση προς τα πάνω της έκφρασης των υποδοχέων της κυτταρικής επιφάνειας [63]. κ.λπ. (Εικόνα 1Ε). Υπάρχει επίσης ανταγωνισμός μεταξύ παθογόνων, συμπεριλαμβανομένου, ενδεικτικά, του διατροφικού ανταγωνισμού μεταξύ διαφορετικών παθογόνων [64]. οι εκκρίσεις ορισμένων βακτηρίων αναστέλλουν τη σύνθεση βασικών ιικών πρωτεϊνών. το πρώτο μολυσμένο παθογόνο ενεργοποιεί μια έμφυτη άμυνα του ανοσοποιητικού έναντι μεταγενέστερων παθογόνων [39,40]. παρουσιάζει μια κατάσταση ανοσολογικής άμυνας ή διεγείρει τον ξενιστή να απελευθερώσει μια ουσία που δεν είναι επιβλαβής για τον εαυτό του αλλά αναστέλλει τη μόλυνση της τελευταίας, όπως ιντερφερόνες, βακτηριοσίνες, αντιμικροβιακά πεπτίδια με αντιική δράση κ.λπ. (Εικόνα 1Ε) [29,57] .

3. Επίδραση των αλληλεπιδράσεων του παθογόνου στην εντερική ανοσία του ξενιστή (Μια αριστοτεχνική συνάντηση μεταξύ παθογόνου και εντέρου)

Το έντερο είναι ένα μεγάλο και διατεταγμένο σύνολο. κατά τη διάρκεια της μόλυνσης, αυτή η ισορροπία μπορεί να διαταραχθεί. Η σύνδεση μεταξύ βακτηρίων, ιών και εντερικής ανοσίας είναι περίπλοκη και πολυκατευθυντική και η αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των τριών περιλαμβάνει διαφορετικούς μηχανισμούς [65]. Αυτή η ανασκόπηση ταξινομεί ευρέως αυτές τις αλληλεπιδράσεις και περιγράφει τις λεπτομέρειες σε πέντε πτυχές: τα εντερικά κύτταρα και οι εκκρινόμενοι τελεστές τους, η σηματοδότηση, η αυτοανοσία, η διατροφική ανοσία και το μικροβίωμα του εντέρου.

3.1. Εντερικά ανοσοκύτταρα και οι εκκρινόμενες ουσίες τους

Το εντερικό επιθήλιο αποτελείται από έξι λειτουργικά καθορισμένα διαφοροποιημένα κύτταρα: εντεροκύτταρα, εντεροενδοκρινικά κύτταρα, κύτταρα Paneth, κύτταρα θυσάνων, κύτταρα κυπέλλου και κύτταρα μικροπτυχών (Μ) [25]. Αυτά τα κύτταρα παίζουν ρόλο στην απορρόφηση θρεπτικών συστατικών, την έκκριση ορμονών, την έκκριση αντιμικροβιακού πεπτιδίου (AMP), τη γευστική χημειοαισθητηριακή απόκριση, την παραγωγή βλέννας και τη δειγματοληψία αντιγόνου, αντίστοιχα [66]. Αν και τα επιθηλιακά κύτταρα δεν θεωρούνται συνήθως ανοσοκύτταρα, ανταποκρίνονται σε μεγάλο βαθμό στη μόλυνση και διαδραματίζουν θεμελιώδη ρόλο στη δημιουργία ανοσοποιητικής άμυνας στο έντερο χρησιμοποιώντας τόσο αυτόνομους όσο και ακούσιους μηχανισμούς [67]. Οι σφιχτές συνδέσεις κυττάρου σε κύτταρο αποτελούν τον εντερικό φραγμό για τον έλεγχο της εισόδου της μικροχλωρίδας, των θρεπτικών ουσιών και άλλων ουσιών από τον αυλό στον οργανισμό [18,68]. Ορισμένες πρωτεΐνες υπάρχουν στην επιφάνεια των εντεροκυττάρων που μπορούν να λειτουργήσουν ως υποδοχείς για παθογόνα [68,69]. Διεγείροντας το παθογόνο, τα εντεροκύτταρα παράγουν αντιμικροβιακές ουσίες, για παράδειγμα, αναστέλλουν τοπική μόλυνση μέσω εκκρινόμενων παραγόντων. Επιπλέον, τα εντεροκύτταρα παράγουν κυτοκίνες και χημειοκίνες που συντονίζουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις και επάγουν συστημική ανοσία μέσω των κυττάρων του ανοσοποιητικού που κατοικούν στον ιστό [67]. Οι ιοί και τα ενδοκυτταρικά βακτηριακά παθογόνα (IBPs) εισβάλλουν στα μονοκύτταρα/μακροφάγα (MOs/MPs) και στα δενδριτικά κύτταρα, στα επιθηλιακά κύτταρα, στους ινοβλάστες και στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εντέρου. Ωστόσο, αυτά τα τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα παραμένουν σε μια ήρεμη μεταβολική κατάσταση κατά τη διάρκεια της μόλυνσης και δεν μπορούν να φιλοξενήσουν την αποτελεσματική ενδοκυτταρική αντιγραφή ιών και IBP. Οι ιοί και οι IBPs μπορούν να επαναπρογραμματίσουν το μεταβολισμό του κυττάρου ξενιστή με συγκεκριμένους για παθογόνους τρόπους για να αυξήσουν την παροχή θρεπτικών ουσιών, ενέργειας και μεταβολιτών που απαιτούν το παθογόνο για να επιτρέψει την αναπαραγωγή [70]. Εν ολίγοις, οι περισσότεροι ιοί χειραγωγούν τον μεταβολισμό του κυττάρου ξενιστή μέσω «προ-ιικών μεταβολικών αλλαγών» για να βελτιστοποιήσουν τις βιοσυνθετικές απαιτήσεις του ιού. Επιπλέον, τα κύτταρα-ξενιστές έχουν αναπτύξει μεταβολικές στρατηγικές για την αναστολή της αντιγραφής του ιού μέσω «αντιϊκών μεταβολικών αλλαγών» [70,71]. Τα κύτταρα τούφα είναι χημειοαισθητηριακά κύτταρα που σχετίζονται με την εντερική ανοσία μέσω της παραγωγής κυτοκινών όπως η IL{16}} [72]. Το CD300lf είναι ένας υποδοχέας MNV. Τα κύτταρα συστάδας βρέθηκαν να είναι ένας σπάνιος τύπος IEC που εκφράζει CD300lf και είναι τα κύτταρα-στόχοι του εντερικού MNV ποντικού. Οι κυτοκίνες τύπου 2 που επάγουν τον πολλαπλασιασμό των συστάδων κυττάρων βρέθηκε ότι προάγουν τη μόλυνση από MNV in vivo. Αυτές οι κυτοκίνες μπορούν να υποκαταστήσουν το ρόλο της κοινής χλωρίδας στην προώθηση της ιογενούς λοίμωξης [73]. Τα επιθηλιακά μικροπτυχιακά κύτταρα (Μ) βρίσκονται στο συνδεδεμένο με το ωοθυλάκιο επιθήλιο και μπορούν να πάρουν δείγμα από διάφορες ουσίες, όπως διαλυτά αντιγόνα και μικροοργανισμούς, μέσω κυτταροπλασματικής υγρής φάσης και ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από υποδοχείς [74]. Η εξαρτώμενη από τα κύτταρα Μ πρόσληψη αντιγόνου μεσολαβείται, τουλάχιστον εν μέρει, από συγκεκριμένους υποδοχείς, όπως 1-ιντεγκρίνες, κυτταρικές πρωτεΐνες πριόν και γλυκοπρωτεΐνη-2 (GP2). Η εξαρτώμενη από το GP{30}βακτηριακή πρόσληψη εκκινεί την αντιγονοειδική έκκριση των Μ κυττάρων και μπορεί να διατηρήσει την εντερική ανοσολογική ομοιόσταση διαμεσολαβώντας την κυτταρική ανοσία [75]. Η εξαρτώμενη από τα κύτταρα Μ μεταφορά αντιγόνου προάγει μια κυτταρική ανοσολογική απόκριση έναντι της εντερικής κοινής χλωρίδας για την ανακούφιση της κολίτιδας που προκαλείται από παθογόνο βακτηριακή μόλυνση σε ποντίκια [76]. Ωστόσο, διάφορα εντερικά παθογόνα, όπως η Shigella, η Yersinia pestis, η Brucella abortus, ο ιός της ευθερίας και η πρωτεΐνη πριόν που προκαλεί φαγούρα, χρησιμοποιούν τα κύτταρα Μ ως πύλη για την αρχική εισβολή [74]. Συνεπώς, η εξαρτώμενη από τα κύτταρα Μ πρόσληψη αντιγόνου έχει τόσο ευεργετικό όσο και επιζήμιο ρόλο στο περιβάλλον μόλυνσης του βλεννογόνου και στην άμυνα του ξενιστή (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Σενάριο ανταγωνισμού βακτηριακής και ιικής συν-λοίμωξης και η επίδρασή τους στην ανοσία του ξενιστή

Τα κύτταρα Paneth είναι εξειδικευμένα IEC που περιορίζουν τη βακτηριακή εισβολή εκκρίνοντας αντιμικροβιακές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένης της λυσοζύμης [77,78]. Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί μπορούν να διαταράξουν τη συσκευή Golgi, να προκαλέσουν στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), να παρεμποδίσουν την έκκριση πρωτεΐνης και να αναστείλουν την παροχή αντιμικροβιακής πρωτεΐνης, αναστέλλοντας έτσι την αντιμικροβιακή άμυνα στο έντερο. Κατά τη διάρκεια της βακτηριακής μόλυνσης, η λυσοζύμη μπορεί να εκκριθεί μέσω εκκριτικής αυτοφαγίας (μια εναλλακτική εκκριτική οδός που βασίζεται στην αυτοφαγία), παρακάμπτοντας έτσι την παραδοσιακή εκκριτική οδό. Το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου που προκαλείται από βακτήρια πυροδοτεί εκκριτική αυτοφαγία στα κύτταρα Paneth, απαιτώντας εξωγενή σήματα από εγγενή κύτταρα του ανοσοποιητικού [77]. Τα AMP είναι μια μεγάλη κατηγορία μικρών, συνήθως θετικά φορτισμένων πολυπεπτιδίων που είναι ενάντια στις κυτταρικές μεμβράνες βακτηρίων, μυκήτων και άλλων μικροοργανισμών [67]. Τα κύτταρα Paneth θηλαστικών είναι οι κύριοι παραγωγοί AMP στο έντερο. Η λοίμωξη από σαλμονέλα προκαλεί αυξημένη αφθονία κυττάρων Paneth και IECs και ενεργοποιεί εκτενώς το αντιμικροβιακό πρόγραμμα [79]. Τα κύτταρα Paneth μπορεί να επηρεάσουν έμμεσα τη μικροχλωρίδα του εντέρου ή την έκβαση της ιογενούς μόλυνσης ρυθμίζοντας τους βακτηριακούς πληθυσμούς. Τα κύτταρα Paneth διαδραματίζουν επίσης βασικό ρόλο στην άμυνα του ξενιστή ανιχνεύοντας τα μικρόβια μέσω των TLRs [78]. Έτσι, τα κύτταρα Paneth διαδραματίζουν αναπόσπαστο ρόλο στο σχηματισμό του μικροβιώματος και της άμυνας του ξενιστή. Τα φυσικά λεμφοκύτταρα τύπου III (ILC3s) υπάρχουν στα λεμφοειδή όργανα και το έντερο και απαιτούνται για αντοχή σε εντερικές βακτηριακές λοιμώξεις. Ο συζευγμένος με πρωτεΐνη G υποδοχέας 183 (GPR183) είναι ένας χημειοτακτικός υποδοχέας που εκφράζεται σε ILC3 σε ποντικούς και ανθρώπους. In vivo, η ανεπάρκεια GPR183 οδηγεί σε αποδιοργανωμένη κατανομή της ILC3 στους μεσεντερικούς λεμφαδένες και μειώνει τη συσσώρευση ILC3 στο έντερο, και επομένως τα ποντίκια με έλλειψη GPR{16}}είναι πιο ευαίσθητα σε μόλυνση από παθογόνα εντερικά βακτήρια [80]. Επιπλέον, το ILC3 εκφράζει τον υποδοχέα 2 του αγγειοδραστικού πεπτιδίου (VIP) του εντέρου (VPAC2) και το VIP αναγνωρίστηκε ότι ενισχύει την αντίσταση στη μόλυνση με Citrobacter ποντικού προάγοντας την έκφραση CCR9 του ILC3 και την εντερική στρατολόγηση [81]. Η Salmonella Typhimurium (STM) είναι ένα εντερικό παθογόνο που πυροδοτεί τη φλεγμονή και στη συνέχεια η φλεγμονή επαναπρογραμματίζει το μεταβολικό και ανοσοποιητικό περιβάλλον του εντέρου, προάγοντας έτσι την επέκταση του STm [82]. Ο εντερικός βλεννογόνος εκκρίνει μια σειρά από αντιμικροβιακά πεπτίδια στον εντερικό αυλό, συμπεριλαμβανομένης της αντιμικροβιακής λεκτίνης RegIII [83] και της νέας βακτηριοκτόνου πρωτεΐνης SPRR2A (μικρή πρωτεΐνη 2Α πλούσια σε προλίνη) [84]. Το RegIII ενισχύει τη φλεγμονή του βλεννογόνου αυξάνοντας τα επίπεδα των κυτοκινών TNF- και IL-6, των χημειοκινών Kc και Mpi2 και της λιποκαλίνης-2 σε ποντικό. Η οξεία φάση της μόλυνσης από STm προάγει τον παρατεταμένο εντερικό αποικισμό του STm [83]. Το RegIII άλλαξε επίσης βαθιά τη σύνθεση της κοινής χλωρίδας κατά τη διάρκεια της μόλυνσης, μειώνοντας την αναλογία των αναφυλακτικών βακίλων. Αυτό το κάνει να παρατείνει τον επίμονο αποικισμό παθογόνων βακτηρίων καθώς και τη διάρκεια της εντεροπάθειας κατά τις λοιμώξεις, ενώ η συμπλήρωση με συγκεκριμένα μιμητικά ή βιταμίνη Β6 επιταχύνει την κάθαρση των παθογόνων του εντέρου και ανακουφίζει την εντεροπάθεια [83]. Η νέα βακτηριοκτόνος πρωτεΐνη SPRR2A (μικρή πρωτεΐνη 2Α πλούσια σε προλίνη) διαφέρει από τη γνωστή επαγόμενη από χλωρίδα AMP ως προς τη φυλογένεση και τον μηχανισμό δράσης της, επάγεται από την αντιπαρασιτική ανοσία τύπου 2 και αναστέλλει επιλεκτικά τα Gram θετικά συγγενικά και παθογόνα βακτήρια. προστασία του εντερικού φραγμού έναντι της εισβολής βακτηρίων κατά τη διάρκεια λοιμώξεων από εντερικές ελμινθικές λοιμώξεις [84]. Οι ιντερφερόνες παράγονται από τα λεμφοκύτταρα. Οι IFN τύπου Ι (IFN- / ) και τύπου III (IFN-λ1-4) ασκούν συνεργιστικά αντιιικά αποτελέσματα στα κύτταρα επάγοντας τη μεταγραφή εκατοντάδων αντιιικών γονιδίων που διεγείρονται από IFN (ISG) και προάγοντας την ιική κάθαρση [85]. Υπάρχουν ουσιαστικές ενδείξεις ότι τα υψηλά επίπεδα έκφρασης της IFN τύπου Ι μπορεί να βλάψουν τις αντιμικροβιακές ανοσολογικές αποκρίσεις και σε ιογενείς-βακτηριακές συν-λοιμώξεις, η IFN τύπου Ι θεωρείται σημαντική για την προώθηση δευτερογενών βακτηριακών λοιμώξεων. Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την IFN τύπου Ι, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής των αποκρίσεων Th17 και ουδετερόφιλων. μειωμένη παραγωγή ουδετερόφιλων, στρατολόγηση και επιβίωση. αναστολή χημειοτακτικών παραγόντων ουδετερόφιλων. και μειωμένη παραγωγή IL-17 από Τ κύτταρα [86]. Οι IFN τύπου III (IFN-λ) βρίσκονται στο επίκεντρο της καταιγίδας της μόλυνσης [85]. Οι IFN τύπου III προστατεύουν τα ενήλικα ποντίκια και τα θηλάζοντα ποντίκια από μόλυνση από εντεροϊό και θάνατο που προκαλείται από εντεροϊό [87]. Το RV ποντικού προκαλεί έκφραση IFN-l και παραγωγή IL{-1 σε IEC, ενώ η προερχόμενη από IEC IL{-1 ενεργοποιεί την έκφραση IL{-22 στον εντερικό πληθυσμό ILC3 από το lamina propria. Το IL{64}} ενεργοποιεί συνεργικά το STAT1 με την IFN-l για τη μείωση της εντερικής λοίμωξης RV. Η συνδυασμένη θεραπεία με IL{-22 και IL{-18 προστάτευσε τα ποντίκια από μόλυνση από RV και παθολογικό τραυματισμό [67]. Η λοίμωξη Νοεμβρίου μπορεί να διαδραματίσει προστατευτικό ρόλο στον εντερικό τραυματισμό που προκαλείται από DSS και στην εντερική λοίμωξη που προκαλείται από Citrobacter ποντικού, προκαλώντας μια απόκριση IFN-I στο κόλον του ποντικιού για την προώθηση της παραγωγής IL-22 από φυσικά λεμφοκύτταρα (Εικόνα 2) [42] . Οι IFN- και IFN- απέτρεψαν τη συστηματική μόλυνση από NoV σε ποντίκια, αλλά μόνο η IFN-λ έλεγχε την επίμονη εντερική λοίμωξη, υποδηλώνοντας ότι η IFN-λ αναστέλλει ειδικά τον εντερικό NoV [88]. Έτσι, η IFN-λ παίζει σημαντικό ρόλο στην προστασία του εντερικού βλεννογόνου από ιογενή λοίμωξη [57]. Επιπλέον, η IFN-λ παίζει ρόλο σε μια ποικιλία ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών βακτηριακών μολυσματικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella και Mycobacterium tuberculosis [89]. Για παράδειγμα, η μόλυνση του πλακούντα ποντικού από τη Listeria monocytogenes οδήγησε σε ρύθμιση προς τα πάνω των επιπέδων έκφρασης mRNA της IFN-λ2/λ3 στον πλακούντα, υποδεικνύοντας ότι η IFN-III συμβάλλει στην προστασία του επιθηλίου από βακτηριακή μόλυνση (Εικόνα 2) [90]. Ο υποδοχέας της βιταμίνης D (VDR) ανήκει σε μια οικογένεια πυρηνικών υποδοχέων που εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στο λεπτό έντερο και το κόλον και έχουν κρίσιμους ρόλους στην τοπική και συστηματική ανοσία, την άμυνα του ξενιστή και τις αλληλεπιδράσεις ξενιστή-μικροβίου [91]. Η σηματοδότηση VD-VDR διατηρεί τη λειτουργία του εντερικού φραγμού μέσω διαφόρων μηχανισμών, όπως η προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης της πρωτεΐνης σφιχτής σύνδεσης, η αναστολή της απόπτωσης του IEC, η προώθηση της αυτοφαγίας στο IEC και η ενίσχυση της αποκατάστασης του βλεννογόνου [91]. Το VDR έχει ρυθμιστικά αποτελέσματα τόσο στις βακτηριακές όσο και στις ιογενείς εντερικές λοιμώξεις. Οι Rong Lu et al. διαπίστωσε ότι η λυσοζύμη μειώθηκε σημαντικά στα κύτταρα Paneth από ποντίκια VDR knockout (VDR∆PC) ειδικά για τα κύτταρα Paneth, με μειωμένη αναστολή ανάπτυξης παθογόνων βακτηρίων και μειωμένη αυτοφαγική απόκριση. Τα ποντίκια VDR∆PC είχαν ενισχυμένη φλεγμονή μετά από λοίμωξη από σαλμονέλα και η εξασθένιση της αυτοφαγικής απόκρισης τους οδηγεί σε εξασθενημένη άμυνα έναντι της παθογόνου βακτηριακής εισβολής και προάγει την εντερική φλεγμονή στα ποντίκια [92]. Κατασκευάζοντας ποντίκια νοκ-άουτ με ειδική διαγραφή VDR σε IEC (VDR∆IEC), κύτταρα Paneth (VDR∆PC) και μυελοειδή κύτταρα (VDR∆Lyz), οι Jilei Zhang et al. ανέλυσε τη βακτηριακή και ιική σύνθεση και τους μεταβολίτες κάθε ομάδας ποντικών και διαπίστωσε ότι η ειδική για τον ιστό διαγραφή του VDR άλλαξε τον ιικό πληθυσμό και λειτουργικά άλλαξε τον ιικό υποδοχέα, γεγονός που είχε ως αποτέλεσμα οικολογική δυσλειτουργία, μεταβολική δυσλειτουργία και κίνδυνο μόλυνσης. Η έκφραση των TLR3/7, NOD1/2 και NLR6 ρυθμίστηκε προς τα πάνω σε νοκ-άουτ ποντίκια και ο υποδοχέας λεκτίνης τύπου C 4L (CLR4L) ρυθμίστηκε σημαντικά προς τα πάνω (Εικόνα 2) [93]. Συνολικά, οι σημαντικές αλλαγές στους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) των ποντικών VDR νοκ-άουτ υπό όρους υποδεικνύουν την επίδραση του VDR στην εντερική ομοιόσταση και την έκφραση PRRS. Η έλλειψη VDR στα κύτταρα Paneth μπορεί να οδηγήσει σε ιική απορρύθμιση, η οποία μπορεί περαιτέρω να οδηγήσει σε εξασθενημένη λειτουργία του επιθηλιακού φραγμού. Η ενεργοποίηση VDR έχει ρυθμιστικό ρόλο στις αλληλεπιδράσεις εντεροϊού-ξενιστή [91-93]. Αυτό υποδηλώνει ότι το VDR θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός στόχος για μελέτη στις αλληλεπιδράσεις βακτηριδίου-ιού-ξενιστή.

3.2. Ανοσολογικές και φλεγμονώδεις οδοί σηματοδότησης

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα συντονίζει ένα ευρύ φάσμα κωδικοποιημένων από τη βλαστική σειρά PRRs για την αίσθηση των PAMPs και DAMPs [24,94]. Τα PRR αποτελούνται κυρίως από TLR, υποδοχείς λεκτίνης τύπου C, αισθητήρες κυτταροπλασματικού DNA (δηλαδή, κυκλικές συνθάσες GMP-AMP) και αρκετούς άλλους κυτταροπλασματικούς υποδοχείς, όπως υποδοχείς τύπου RIG-I ή υποδοχείς τύπου Nod [24,95] . Τα τυπικά φλεγμονώδη κυστίδια είναι κυτταροπλασματικά πολυπρωτεϊνικά σύμπλοκα που εμπλέκονται στην ενδογενή ανοσία, ζωτικής σημασίας για την άμυνα και την επισκευή του ξενιστή [96]. Συναρμολογούνται κυρίως με περιοχές δέσμευσης νουκλεοτιδίων και επαναλαμβανόμενες πρωτεΐνες πλούσιες σε λευκίνη (NLR), όπως NLRP1, NLRP3, NAIP και NLRP6 [62,97]. Κατά την ενεργοποίηση, αυτές οι πρωτεΐνες αισθητήρων προσλαμβάνουν την προκασπάση-1 άμεσα ή έμμεσα μέσω προσαρμογέων ASC ή NLRC4, οδηγώντας σε διμερισμό και ενεργοποίηση της κασπάσης-1. Στη συνέχεια, η μεσολαβούμενη από κασπάση επεξεργασία της προ-ιντερλευκίνης (IL)-1, του pro-IL-18 και της πρωτεΐνης gasdermin D (GSDMD) που σχηματίζει πόρους οδηγεί σε ωρίμανση και απελευθέρωση αυτών των κυτοκινών, επίσης ως κυτταρικό καψάλισμα (Εικόνα 2) [97]. Έχουν γίνει πολλές μελέτες παρεμβολής παθογόνου με μονοπάτια σηματοδότησης του ξενιστή στην αναπνευστική συνλοίμωξη, όπως η ενεργοποίηση του άξονα σηματοδότησης TLR{2-MYD88-NLRP3 που μεσολαβεί σε αύξηση της IL-1 κατά τη διάρκεια -λοίμωξη από τον ιό της γρίπης Α και τον Streptococcus pneumoniae [98], και παρόμοιος μηχανισμός υπάρχει στο έντερο. Κατά τη διάρκεια της εντερικής παθογόνου βακτηριακής μόλυνσης, τα έμφυτα ανοσοκύτταρα σε ποντίκια ενεργοποιούνται και παράγουν IL-23 και IL-22 για την προώθηση της παραγωγής αντιμικροβιακών πεπτιδίων και της βακτηριακής κάθαρσης. Η σηματοδότηση IL-36R προωθεί την IL-23/IL-22/αντιμικροβιακό πεπτίδιο και την IL-6/IL-22/αναστολή με τη μεσολάβηση αντιμικροβιακού πεπτιδίου της εντερικής παθογόνου βακτηριακής λοίμωξης με την ενσωμάτωση εγγενών και προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων (Εικόνα 2) [99]. Το TLR3 υπάρχει στα IEC και αναγνωρίζει ιογενή λοίμωξη και προκαλεί σηματοδότηση NF-κB και παραγωγή IL-15 [67]. Το γονιδιωματικό dsRNA του RV και το συνθετικό του ανάλογο πολυϊνοσινικό πολυκυτιδυλικό οξύ (πολυ (I: C)) προκαλούν σοβαρή βλάβη του βλεννογόνου στο λεπτό έντερο. Κατά τη δέσμευση στο TLR3, το dsRNA πυροδοτεί την έκκριση IL-15 από τα IECs, η οποία διαταράσσει την ομοιόσταση του βλεννογόνου δρώντας στα CD8 + IEL [100]. Η έκφραση του εντερικού επιθηλίου TLR3 συσχετίζεται με την ευαισθησία στο RV. Η αποβολή του ιού αυξήθηκε σημαντικά σε ποντίκια με έλλειψη TLR3 ή Trif σε σύγκριση με τους ελέγχους σε πειράματα μόλυνσης από RV και η έκφραση των προφλεγμονωδών και αντιιικών γονιδίων μειώθηκε (Εικόνα 2) [101]. Η σηματοδότηση TLR3 ασκεί διπλή επίδραση στην εντερική μόλυνση, συμβάλλοντας όχι μόνο στην άμυνα του ξενιστή αλλά και στην παθογένεση του ιού. Το TLR4 εκφράζεται στην επιφάνεια διαφόρων φαγοκυτταρικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων μακροφάγων, μονοκυττάρων περιφερικού αίματος, ουδετερόφιλων και DCs [24], είτε τύπου I "τρίχας" FimH [58] είτε LPS που παράγεται από Gram-αρνητικά βακτήρια μπορεί να διεγείρει το TLR4 και να μεσολαβήσει στην κατάντη μονοπάτια σηματοδότησης NF-κB και MAPK (Εικόνα 2) [102]. Το TLR5 αναγνωρίζει την εξωκυτταρική μαστίγωση και χρησιμοποιεί το MyD88 για την έναρξη της σηματοδότησης MAPK και της ενεργοποίησης του NF-κB για να διεγείρει την έκκριση κυτοκίνης και να πυροδοτήσει μια φλεγμονώδη απόκριση για την εξάλειψη των παθογόνων [103]. Η μαστίγωση του F4 ETEC επάγει την έκφραση της IL-17C με τη μεσολάβηση TLR-17C σε IECs και αυξάνει την έκφραση των αντιμικροβιακών πεπτιδίων και των πρωτεϊνών σφιχτής σύνδεσης με αυτοκρινικό/παρακρινό τρόπο που προάγει την άμυνα του βλεννογόνου ξενιστή έναντι βακτηριακής μόλυνσης [24,104 ]. Επιπρόσθετα, το flagellin ενεργοποιεί την ενεργοποίηση της IL{-22 και της IL{-18 μέσω του TLR5/NLRC4 (Εικόνα 2) [62], οδηγώντας την απόπτωση που προκαλείται από IL{-18- ιογενούς λοίμωξης καθώς και την IL{{84} }προκάλεσε πολλαπλασιασμό [61], αναστέλλοντας έτσι ιογενή λοίμωξη. Βρέθηκε ότι τα φλεγμονώδη κυστίδια του επιθηλίου NAIP/NLRC4 οδηγούν σε ετερογενή κυτταρικό θάνατο (συμπεριλαμβανομένου του θανάτου που προκαλείται από κασπάση-1-και της απόπτωσης που προκαλείται από κασπάση-8/-3) του IEC για τη μείωση του ιστικού φορτίου του STm , για την προώθηση της αποβολής των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων μπορεί να μειώσει το φορτίο STm οδηγώντας τον θάνατο ή την απόπτωση των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων και προάγοντας την αποβολή των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, ανακουφίζοντας έτσι τη διαταραχή του εντερικού επιθηλιακού φραγμού που προκαλείται από TNF (Εικόνα 2). Η ανεπάρκεια NAIP/NLRC4 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα TNF, διαταραχή του φραγμού του εντερικού επιθηλίου και εξασθενημένη αναγέννηση ιστού σε ποντίκια [105]. Τα φλεγμονώδη κυστίδια NLRP6 εμπλέκονται στη ρύθμιση της έκκρισης βλέννας, της παραγωγής αντιμικροβιακών πεπτιδίων, των σηματοδοτικών οδών NF-κB, MAPK και IFN και παίζουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα του ξενιστή [106]. Το NLRP6 παίζει ρόλους σε διαφορετικά κύτταρα. Στα IECs, το NLRP6 ανιχνεύει μεταβολίτες που σχετίζονται με μικροβία, σχηματίζει φλεγμονώδη κυστίδια εξαρτώμενα από ASC και προάγει την κατάντη απελευθέρωση IL{101}} και έκκριση αντιμικροβιακών πεπτιδίων (Εικόνα 2) [96]. Στο έντερο, το NLRP6 ρυθμίζει την παραγωγή IL{105}}, τη λειτουργία των κυψελών κυττάρων και την ομοιόσταση της χλωρίδας και συνεργάζεται με το NLRP9 για την άμυνα κατά των ιών [106]. Σε κύπελλα-ωοκύτταρα, το NLRP6 αποδείχθηκε ότι ρυθμίζει την έκκριση βλέννας με φλεγμονώδες κυστίδιο και εξαρτώμενο από την αυτοφαγία τρόπο για την πρόληψη της εισβολής από εντερικά βακτήρια [106,107]. Ομοίως, το NLRP6 βρέθηκε ότι αποτρέπει τη μόλυνση από εντεροϊό, με αυξημένο ιικό φορτίο σε ποντικούς νοκ-άουτ συστηματικά μολυσμένους με ιό εγκεφαλικής μυοκαρδίτιδας ή MNV σε ποντίκια νοκ-άουτ Nlrp6 και ποντίκια ελέγχου. Το NLRP6 αποδείχθηκε ότι αναστέλλει τη μόλυνση από εντεροϊό μέσω της οδού ιντερφερόνης δεσμεύοντας στο ιικό RNA μέσω του ενζύμου αποκάλυψης RNA DHX15 [108]. Οι συνδέτες όπως το δίκλωνο RNA (dsRNA) που παράγονται από πολλούς ιούς μπορούν να αλληλεπιδράσουν με το NLRP6 για να προκαλέσουν διαχωρισμό φάσης υγρού-υγρού (LLPS). Οι μεταλλάξεις σε μια θετικά φορτισμένη περιοχή του NLRP6 είναι απαραίτητες για τα LLPs, τα οποία αναστέλλουν το σχηματισμό κηλίδων NLRP6 που προκαλείται από dsRNA, τη διάσπαση του GSDMD και τον κυτταρικό θάνατο και βλάπτει την αντιμικροβιακή άμυνα σε ποντίκια [107]. Τα IEC θηλαστικών μπορούν να ανιχνεύσουν τον ιό μέσω του MDA-5 και του NLRP6 για να ενεργοποιήσουν τη σηματοδότηση IFN τύπου III ή μέσω του TLR3 για την ενεργοποίηση της σηματοδότησης NF-κB [67]. Τα RV μολύνουν ειδικά μικρά IEC ξενιστές και έχουν εξελίξει στρατηγικές για να ανταγωνίζονται τις οδούς σηματοδότησης IFN και NF-κB [109]. Το NLRP9 εκφράζεται ειδικά σε IECs και περιορίζει τη μόλυνση από RV [110]. Το NLRP9b αναγνωρίζει μικρά δίκλωνα θραύσματα RNA μέσω του ενζύμου αποκάλυψης RNA Dhx9 και αλληλεπιδρά με τις πρωτεΐνες ματίσματος ASC και κασπάση-1 για να σχηματίσει σύμπλοκα φλεγμονωδών κυστιδίων που προάγουν την απόπτωση που προκαλείται από την IL-18 και τη γαστρίνη D [109] .

Σούπα Cistanche deserticola

3.3. Εντερική αυτοάνοση: Πώς εμπλέκεται το νευρωνικό δίκτυο του εντέρου σε παθογόνες λοιμώξεις

Το ENS ελέγχει μια ποικιλία εντερικών φυσιολογικών λειτουργιών όπως η κινητικότητα του εντέρου, η οποία μπορεί να διαταραχθεί από νευροπάθεια που προκαλείται από μόλυνση ή θάνατο νευρωνικών κυττάρων [22,23]. Οι νευρώνες που σχετίζονται με το έντερο συνδέονται στενά με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και παρακολουθούν και ρυθμίζουν συνεχώς τις ομοιοστατικές λειτουργίες του εντέρου, συμπεριλαμβανομένης της κινητικότητας και της αντίληψης των θρεπτικών συστατικών [111]. Οι βακτηριακές εντερικές λοιμώξεις μπορεί να οδηγήσουν σε επίμονες φλεγμονώδεις αλλαγές στο έντερο που συνοδεύονται από μείωση του αριθμού των μυεντερικών νευρώνων που προκαλούνται από το NLRP6- και την απόπτωση που προκαλείται από κασπάση-11-. Αντίθετα, τα εντερικά μυεντερικά μακροφάγα μπορούν να ανταποκριθούν γρήγορα στην εντερική λοίμωξη για να περιορίσουν τον επαγόμενο από μόλυνση εντερικό νευρωνικό θάνατο μέσω της οδού σηματοδότησης του άξονα 2-αδρενεργικής-αργινάσης 1-πολυαμίνης [111]. Η μόλυνση από διαφορετικά παθογόνα της εντερικής οδού, συμπεριλαμβανομένων βακτηρίων και παρασίτων, επάγει έναν προστατευτικό φαινότυπο στα μακροφάγα του εντερικού μυεντερικού στρώματος, παίζοντας έτσι ένα ρόλο στην προστασία των εντερικών νευρωνικών κυττάρων και των φυσιολογικών λειτουργιών του εντέρου κατά τις επόμενες λοιμώξεις [112]. Η διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών και η αποκατάσταση τραυματισμών στο έντερο απαιτεί τη συνδυασμένη δράση πολλαπλών τύπων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των επιθηλιακών κυττάρων, των κυττάρων του ανοσοποιητικού, των στρωματικών κυττάρων και των νευρογλοιακών κυττάρων [23]. Τα γλοιακά και τα περικύτταρα στο έντερο βρίσκονται σε στενή επαφή με τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα και σχηματίζουν συλλογικά τον εντερο-αγγειακό φραγμό (GVB) [113]. Spadoni et al. αποκάλυψε ότι το GVB συντονίζει την είσοδο αντιγόνων και βακτηρίων στην κυκλοφορία του αίματος. Τα εντερικά νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να μεταδώσουν και να λάβουν σήματα από εντερικούς νευρώνες και IEC για να διατηρήσουν το GVB, το οποίο έχει ένα διαχύσιμο μόριο οκτώ φορές μεγαλύτερο από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η μόλυνση από σαλμονέλα από τύφο ποντικού ενισχύει την οδό σηματοδότησης -κατενίνης στα εντερικά επιδερμικά κύτταρα, αλλά αναστέλλει την οδό -κατενίνης στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, οδηγώντας σε βακτηριακή διέλευση μέσω του GVB (Εικόνα 2) [114]. Το ΕΝΣ είναι το μεγαλύτερο νευρικό όργανο έξω από τον εγκέφαλο και μπορεί να λειτουργήσει σε μεγάλο βαθμό αυτόνομα ως απάντηση και προσαρμογή σε τοπικές προκλήσεις [115]. Το σύστημα νεύρωσης στους γαστρεντερικούς ιστούς είναι σημαντικό για τη διατήρηση της φυσιολογικής γαστρεντερικής λειτουργίας [23]. Η γαστρεντερική οδός νευρώνεται από ξένους νευρώνες από το γάγγλιο της ραχιαία ρίζας και το πνευμονογαστρικό γάγγλιο και ελέγχεται επίσης από ενσωματωμένους νευρώνες στο μυϊκό και τον υποβλεννογόνο [22]. Μεταξύ αυτών, οι υποδοχείς του εντερικού τραυματισμού (Nociceptor Neurons) είναι οι κύριοι υποδοχείς στη γαστρεντερική οδό όταν εμφανίζονται αυτές οι διαταραχές του σπλαχνικού πόνου και της διάρροιας, πυροδοτώντας φλεγμονώδη και προστατευτικά από τον πόνο νευρικά αντανακλαστικά [116,117]. Οι υποδοχείς τραυματισμών είναι ικανοί να αλληλεπιδρούν με τα μικρόβια του εντέρου και τα εντερικά κύτταρα και εμπλέκονται στη ρύθμιση της άμυνας του εντερικού βλεννογόνου. Οι υποδοχείς τραυματισμού γαγγλίων της ραχιαία ρίζας βρέθηκαν να αντιστέκονται στον αποικισμό, την εισβολή και την εντερική εξάπλωση του STm. Ο υποδοχέας τραυματισμού ρυθμίζει τον αριθμό των M κυττάρων του επιθηλίου (FAE) του ειλεού Peyer's patch (PP) και των τμηματοποιημένων νηματωδών βακτηρίων (SFB) απελευθερώνοντας πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), περιορίζοντας έτσι την εισβολή STm [116]. Ο SFB είναι ένας εντερικός μικροοργανισμός που αποικίζει τις λάχνες του ειλεού και το PP FAE και το SFB επάγει τροποποιήσεις ιστόνης σε IECs σε θέσεις μοτίβων πλούσιες σε υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος για την προώθηση της άμυνας που σχετίζεται με RA έναντι παθογόνων βακτηριακών λοιμώξεων στον οργανισμό [118]. Το CGRP είναι ένα νευροπεπτίδιο που ρυθμίζει τις αποκρίσεις των ουδετερόφιλων και δενδριτικών κυττάρων στον οργανισμό [119], ρυθμίζει τα επίπεδα M-κυττάρων και SFB στο έντερο για την πρόληψη της μόλυνσης από σαλμονέλα και παίζει βασικό ρυθμιστικό ρόλο στην ομοιόσταση και απόκριση του ILC2 (Εικόνα 2) [120 ]. Αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν σημαντικό ρόλο των νευρώνων των βλαβερών υποδοχέων στην αντίληψη και την άμυνα έναντι των παθογόνων του εντέρου.

Η ανοσία του εντερικού βλεννογόνου παίζει βασικό ρόλο στη διατήρηση της κοινής χλωρίδας και της αντίστασης στις εντερικές βακτηριακές λοιμώξεις [23]. Στο παρελθόν, ο ρόλος αυτός θεωρείτο ότι διαμεσολαβείται κυρίως από το εντερικό ανοσοποιητικό σύστημα και το εντερικό επιθήλιο, αλλά πρόσφατες μελέτες επεσήμαναν ότι το ΕΝΣ μπορεί επίσης να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο [22]. Η IL-18 έχει αναδειχθεί ως βασική πλειοτροπική κυτοκίνη για την ομοιόσταση και την άμυνα του ξενιστή στο έντερο. Στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, η IL-18 είναι μια προφλεγμονώδης κυτοκίνη που απαιτείται για την καταπολέμηση διεισδυτικών βακτηριακών λοιμώξεων όπως το STm. Ωστόσο, η IL-18 προέλευσης επιθηλιακών και ανοσοκυττάρων δεν έχει προστατευτική δράση έναντι της εντερικής μόλυνσης από STm [121]. Το εντερικό νεύρο παράγει απευθείας την κυτοκίνη IL-18, η οποία με τη σειρά της αυξάνει την έκφραση της AMP σε κύτταρα με κύπελλο για την ενίσχυση του εντερικού φραγμού έναντι της βακτηριακής εισβολής [122]. Σε αντίθεση με τα ανοσοκύτταρα και τις επιθηλιακές πηγές, οι νευρώνες που εκφράζουν την IL-18 καθοδηγούν μη πλεονάζοντα τα κύτταρα να προγραμματίζουν την παραγωγή AMP, να ενισχύουν τον στείρο ενδοβλεννογόνο φραγμό κατά την ομοιόσταση και να βοηθούν στη θανάτωση των εντερικών παθογόνων κατά τη διάρκεια της μόλυνσης (Εικόνα 2). Το ENS είναι ένας βασικός κλάδος της έμφυτης ανοσοαπόκρισης, όχι μόνο για τον συντονισμό της ομοιόστασης του φραγμού του βλεννογόνου αλλά και κατά των διεισδυτικών βακτηριακών λοιμώξεων [22].

3.4. Διατροφική Ανοσία: Ο αγώνας για τα μικροθρεπτικά συστατικά στη διεπαφή ξενιστή-παθογόνου

Τα μεταλλικά ιόντα είναι ένα από τα βασικά θρεπτικά συστατικά στα παθογόνα και τους ξενιστές. Για τον περιορισμό της μόλυνσης από παθογόνο, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή έχει αναπτύξει μια σειρά μηχανισμών για τον περιορισμό της χρήσης των μεταλλικών ιόντων του από παθογόνα βακτήρια, μια διαδικασία γνωστή ως «διατροφική ανοσία» [123]. Κατά συνέπεια, τα παθογόνα βακτήρια έχουν επίσης εξελίξει μηχανισμούς για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της διατροφικής ανοσίας του ξενιστή, συνήθως χρησιμοποιώντας διάφορα συστήματα μεταφοράς για τη μεταφορά ιόντων μετάλλων σε βακτηριακά κύτταρα για την ικανοποίηση των απαιτήσεων βακτηριακής ανάπτυξης [124]. Η ικανότητα των παθογόνων βακτηρίων να ανταγωνίζονται τα κοινά βακτήρια για θρεπτικά συστατικά είναι κρίσιμη για την επιβίωσή τους στο έντερο [125]. Παλαιότερα, η προσοχή εστιαζόταν στον τρόπο με τον οποίο ο περιορισμός των μετάλλων αναστέλλει την ανάπτυξη βακτηρίων, αλλά υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι ξενιστές χρησιμοποιούν επίσης την τοξικότητα των μετάλλων για να δηλητηριάσουν άμεσα τα ενδοκυτταρικά βακτήρια [126]. Εκτός από τα βακτήρια, πολλά ιχνοστοιχεία παίζουν βασικό ρόλο στις ιογενείς λοιμώξεις. Για παράδειγμα, ο ψευδάργυρος αναστέλλει τις διεργασίες ενζυμικής διάσπασης της πρωτεάσης και της πολυμεράσης του ιού, καθώς και την προσκόλληση του ιού, τη μόλυνση και τον αποκεφαλισμό, ενώ παίζει ρυθμιστικό ρόλο στην αντιϊκή ανοσία που προκαλείται από Τ κύτταρα [127]. Η διατροφική ανοσία είναι μια σημαντική διαδικασία που διαταράσσεται κατά τη διάρκεια της ιογενούς-βακτηριακής συνλοίμωξης. Η λοίμωξη από αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) προάγει την ανάπτυξη βιοφίλμ Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) μέσω απορύθμισης της τροφικής ανοσίας και επιτρέπει περαιτέρω την απελευθέρωση της τρανσφερίνης στην κορυφή, αυξάνοντας έτσι τη βιοδιαθεσιμότητα σιδήρου για την ανάπτυξη βιοφίλμ P. aeruginosa in vivo και in vitro [12]. Οι αναπνευστικές ιογενείς λοιμώξεις απορυθμίζουν την ομοιόσταση του σιδήρου του ξενιστή και προάγουν επιβλαβείς δευτερογενείς βακτηριακές λοιμώξεις. Αυτό προσθέτει στην κατανόησή μας για τους μηχανισμούς της ιογενούς-βακτηριακής συν-μόλυνσης. Τα εξωκυτταρικά κυστίδια συμμετέχουν επίσης στη διασυνοριακή τροφική μεταφορά κατά τη διάρκεια της βακτηριακής-ιικής συνλοίμωξης [129]. Η κατάληψη οικολογικών σημείων στη μόλυνση με τον ανταγωνισμό για μεταλλικά ιόντα είναι μια κοινή μέθοδος στη συν-μόλυνση, αλλά οι μελέτες σχετικά με τη διατροφική ανοσία των εντερικών παθογόνων είναι στα σπάργανα. συνλοίμωξη. Ο σίδηρος εμπλέκεται στην αντιγραφή του DNA και στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, σκοτώνοντας τους ιούς δεσμεύοντας τη λακτοφερρίνη και την τρανσφερρίνη και αλληλεπιδρώντας με τα ουδετερόφιλα. Τα υπερβολικά επίπεδα σιδήρου μπορεί να αυξήσουν την ιική δραστηριότητα και τον ρυθμό μετάλλαξης των ιών [126]. Εκτός από τη ρύθμιση των επιπέδων σιδήρου σε μεμονωμένα κύτταρα για τον έλεγχο της παραγόμενης από σίδηρο κυτταροτοξικότητας, η ρύθμιση της κατανομής του σιδήρου είναι επίσης ένας έμφυτος ανοσοποιητικός μηχανισμός που αντιστέκεται στην εισβολή παθογόνων μικροοργανισμών στους οργανισμούς. Ο τελεστής του STm, SpvB που κωδικοποιείται από pSLT, ρυθμίζει τον άξονα εψιδίνης-φερροπορτίνης μέσω της οδού IL-6/JAK/STAT3, οδηγώντας σε μείωση των κυτταρικών μεταφορέων σιδήρου που μεταφέρουν φερριτίνη και επιδεινώνοντας τη δυσρύθμιση του συστηματικού μεταβολισμού του σιδήρου (Εικόνα 2 ). Ταυτόχρονα, το SpvB προάγει την παραγωγή προφλεγμονωδών μορίων που σχετίζονται με τη φλεγμονώδη κυτταρική διήθηση ρυθμίζοντας σε μεγάλο βαθμό την οδό σηματοδότησης TREM-1 [130,131]. Παρόμοιος μηχανισμός υπάρχει στις λοιμώξεις από εντεροϊούς. Η μόλυνση από τον ιό Coxsackie B3 (CVB3) των ποντικών Balb/c προκαλεί διαφορική ανοδική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης της μεταλλοθειονεΐνης (MT1), του μεταφορέα δισθενούς μετάλλου 1 (DMT1) και της εψιδίνης στο έντερο και το ήπαρ, οδηγώντας σε αύξηση του χαλκού/ψευδαργύρου (Cu /Zn) αναλογία στον ορό [132]. Η μείωση των επιπέδων ελεύθερου σιδήρου με την προσθήκη εξωγενούς λιποκαλίνης 2, μιας χηλικής πρωτεΐνης σιδήρου-ξενιστή, μειώνει το βακτηριακό φορτίο κατά τη διάρκεια της ιογενούς-βακτηριακής συνλοίμωξης [129]. Στη διεπαφή μεταξύ ξενιστή και παθογόνου, η καλμοδουλίνη ασκεί αντιμικροβιακά αποτελέσματα ανταγωνιζόμενοι ή χηλώνοντας τον παθογόνο ψευδάργυρο και το μαγγάνιο, απενεργοποιώντας τα παθογόνα και αποδυναμώνοντας την άμυνά τους έναντι των ανοσολογικών αποκρίσεων του ξενιστή [133]. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα παθογόνα έχουν αναπτύξει την ικανότητα να ανταγωνίζονται την εντερική πείνα μετάλλων που προκαλείται από καλμοδουλίνη. Το STm υπερνικά τη χηλίωση ψευδαργύρου με τη μεσολάβηση της καλπροτεκτίνης εκφράζοντας μια πρωτεΐνη μεταφορέα ψευδαργύρου υψηλής συγγένειας (ZnuACB), επιτρέποντας στον STm να πολλαπλασιάζεται κανονικά έναντι της εντερικής φλεγμονής και να υπερτερεί των συμπαθητικών βακτηρίων [134]. Τα περισσότερα βακτήρια, όπως το E. coli, η Salmonella και η Brucella, προσλαμβάνουν ψευδάργυρο και εξουδετερώνουν την ανεπάρκεια ψευδαργύρου μέσω του συστήματος πρόσληψης ZnuACB [135]. Εν τω μεταξύ, το STm χρησιμοποιεί την ίδια στρατηγική για να αποφύγει την απομόνωση του μαγγανίου από την καλμοδουλίνη. Η ικανότητα του παθογόνου να αποκτά μαγγάνιο, με τη σειρά του, προάγει τη λειτουργία των SodA και KatN, ενζύμων που χρησιμοποιούν μέταλλα ως συμπαράγοντες για την αποτοξίνωση των ενεργών ειδών οξυγόνου. Αυτή η εξαρτώμενη από το μαγγάνιο δραστηριότητα SodA επιτρέπει στα βακτήρια να αποφύγουν την καλπροτεκτίνη και τη θανάτωση ουδετερόφιλων που προκαλείται από αντιδραστικά είδη οξυγόνου (Εικόνα 2). Έτσι, η απόκτηση μαγγανίου επιτρέπει στο STm να υπερνικήσει τις αντιμικροβιακές άμυνες του ξενιστή και υποστηρίζει την ανταγωνιστική ανάπτυξή του στο έντερο [133]. Εκτός από την παθητική αντίσταση στη διατροφική ανοσία του ξενιστή, ο ιός διαδραματίζει επίσης ενεργό ρόλο στην προώθηση της μόλυνσης μέσω της διαμόρφωσης ορισμένων ιόντων. Σε κυτταρικές σειρές και όργανα που μοιάζουν με ανθρώπινο έντερο, η RV μολύνει ένα μέρος των IECs και τα μολυσμένα κύτταρα απελευθερώνουν 50 -διφωσφορική αδενοσίνη (ADP), η οποία ενεργοποιεί τους πουρινεργικούς υποδοχείς P2Y1 στα γύρω κύτταρα οδηγώντας σε αυξημένες ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις ιόντων ασβεστίου που προάγουν αντιγραφή του ίδιου του ιού. Αποδείχθηκε ότι το RV θα μπορούσε να χρησιμοποιήσει την παρακρινική πουρινεργική οδό σηματοδότησης των κυττάρων για να δημιουργήσει ενδοκυτταρικά κύματα ασβεστίου, τα οποία ενισχύουν τη δυσρύθμιση των IEC και μεταβάλλουν τη γαστρεντερική φυσιολογία των μολυσμένων ατόμων, προκαλώντας διάρροια (Εικόνα 2) [136].

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. Η μικροβίωση του εντέρου και οι συν-λοιμώξεις: μια σύνθετη αλληλεπίδραση

Το έντερο των θηλαστικών κατοικείται από τρισεκατομμύρια μικροοργανισμούς, οι περισσότεροι από τους οποίους είναι βακτήρια που έχουν συνεξελιχθεί με τους ξενιστές τους σε μια συμβιωτική σχέση. Μια κύρια λειτουργία της μικροχλωρίδας είναι να προστατεύει το έντερο από εξωγενή παθογόνα και δυνητικά επιβλαβείς ενδογενείς μικροοργανισμούς μέσω πολλών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένου του άμεσου ανταγωνισμού για περιορισμένα θρεπτικά συστατικά και τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή [137]. Οι κύριες συνεισφορές της μικροχλωρίδας στον ξενιστή περιλαμβάνουν την πέψη και την παροχή υδατανθράκων, την παραγωγή βιταμινών, την ανάπτυξη λεμφοειδών ιστών που σχετίζονται με το έντερο, την πόλωση της ειδικής για το έντερο ανοσοαπόκριση και την πρόληψη του αποικισμού παθογόνων. Με τη σειρά της, η ανοσολογική απόκριση του εντέρου που προκαλείται από την κοινή χλωρίδα ρυθμίζει τη σύνθεση της μικροχλωρίδας. Ωστόσο, η αμοιβαία σχέση μεταξύ του ξενιστή και της μικροχλωρίδας διαταράσσεται όταν εισβάλλουν παθογόνα. Η δομή καθώς και η αφθονία του εντερικού μικροβιώματος αλλοιώνεται, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει ανασταλτικά ή διευκολυντικά αποτελέσματα στο παθογόνο [137]. Η κατανόηση των αλληλεπιδράσεων της συν-λοίμωξης βακτηρίων-ιών στο μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη στρατηγικών χειρισμού του μικροβιώματος για την καταπολέμηση μολυσματικών ασθενειών [125]. Η συν-μόλυνση του εντερικού παθογόνου επηρεάζει τις αλλαγές στη μικροβιακή αφθονία που σχετίζονται με μεμονωμένες λοιμώξεις. Οι Shilu Mathew et al. αξιολόγησε τη σύνθεση της εντερικής μικροχλωρίδας σε παιδιά μολυσμένα με δύο κύριους ιούς, τον RV και τον NoV, και δύο παθογόνα βακτήρια, την EAEC και την EPEC, μόνα τους ή σε συν-λοιμώξεις. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αφθονία της οικογένειας Bifidobacterium ως προβιοτικών αυξήθηκε με τη σοβαρότητα των μικτών ιογενών-βακτηριακών λοιμώξεων. Ο σχετικός αριθμός των Bifidobacteria μειώθηκε σημαντικά στις λοιμώξεις RV και NoV και περισσότερο σε συν-μολυνθέντα παθογόνο E. coli. Αν και οι μικτές λοιμώξεις EAEC οδήγησαν σε σημαντικές διαφορές μικροβίων σε σύγκριση με ιογενείς λοιμώξεις μόνες ή μικτές λοιμώξεις EPEC, οι συν-λοιμώξεις και των δύο παθογόνων E. coli επιδείνωσαν τα κλινικά συμπτώματα στα παιδιά [13].

Η εντερική μικροχλωρίδα επηρεάζει την αναπαραγωγή του ιού στο γαστρεντερικό σωλήνα και τη συστηματική μετάδοση. Οι Sharon K. Kuss et al. εκκαθάρισε την εντερική χλωρίδα των ποντικών με αντιβιοτικά και στη συνέχεια τα μόλυναν με PV. Διαπιστώθηκε ότι η θνησιμότητα ήταν υψηλότερη σε ποντίκια που δεν έλαβαν θεραπεία από ό,τι σε ποντίκια που έλαβαν αντιβιοτικά και ότι η επανεισαγωγή βακτηρίων κοπράνων στην ομάδα ποντικών που έλαβαν αντιβιοτικά ενίσχυσε τη νόσο PV. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα ποντίκια που περιέχουν μικροχλωρίδα υποστηρίζουν την αντιγραφή PV πιο αποτελεσματικά από τα ποντίκια που στερούνται μικροχλωρίδας (Εικόνα 2) [55]. Η δέσμευση PV σε συγκεκριμένους μικροβιακούς επιφανειακούς πολυσακχαρίτες ενισχύει τη θερμική σταθερότητα του ιού και την προσκόλληση στα κύτταρα ξενιστές. Ο ιός μπορεί να έχει εξελιχθεί για να χρησιμοποιεί μικρόβια του εντέρου στις πιο κατάλληλες τοποθεσίες μετάδοσης ως ωθήσεις για αναπαραγωγή [52,56]. Στο ίδιο πνεύμα, τα αντιβιοτικά απέτρεψαν την επίμονη μόλυνση από MNoV, μια επίδραση που αντιστράφηκε με την αναπλήρωση της βακτηριακής μικροχλωρίδας. Τα αντιβιοτικά δεν απέτρεψαν τη μόλυνση των ιστών ούτε επηρέασαν τη συστηματική αναπαραγωγή του ιού, αλλά ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικά στο έντερο. Οι αντιικές κυτοκίνες υποδοχέας ιντερφερόνης λ, Ifnlr1, και οι μεταγραφικοί παράγοντες Stat1 και Irf3 απαιτούνται για τα αντιβιοτικά για την πρόληψη της ιικής επιμονής. Έτσι, η βακτηριακή μικροχλωρίδα προάγει την επιμονή του εντεροϊού με τρόπο που εξουδετερώνεται από συγκεκριμένα συστατικά του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος [49]. Η ομάδα του εντεροϊού έχει επίσης σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της εντερικής ομοιόστασης. Η συμπλήρωση με συγκεκριμένους ιούς μπορεί να βοηθήσει τα ποντίκια με ανοσοανεπάρκεια να βελτιώσουν την ικανότητά τους να προσβάλλουν λοίμωξη από εντεροϊό και αυτή η αντίσταση στη μόλυνση μπορεί να μεταφερθεί μεταξύ των ξενιστών μέσω της πλευρικής μετάδοσης της κοινής χλωρίδας. Τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν τον ρόλο των εντεροϊών στην αντίσταση στις εντερικές λοιμώξεις και βοηθούν στη διερεύνηση των μηχανισμών αλληλεπιδράσεων ομάδας εντεροϊού-ξενιστή [41]. Η λοίμωξη του Νοεμβρίου προστατεύει το έντερο από τραυματισμό προκαλώντας μια απόκριση IFN-I στο κόλον του ποντικιού, όπου η IFN-I δρα στα IEC για να αυξήσει το ποσοστό των εξαρτώμενων από CCR{14}}μακροφάγων και της IL{15}}που παράγουν φυσικά λεμφοκύτταρα, προωθώντας έτσι τη σηματοδότηση pSTAT3 σε IEC. Η λοίμωξη από MNV παίζει προστατευτικό ρόλο στον εντερικό τραυματισμό που προκαλείται από DSS και στην εντερική λοίμωξη που προκαλείται από το Citrobacter rhamnosus (Εικόνα 2) [42,138].

4. Συμπεράσματα

Αποδείχθηκε ότι βακτηριακές και ιογενείς συν-λοιμώξεις θα μπορούσαν να εμφανιστούν σε πολλαπλές θέσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής οδού και του εντερικού σωλήνα. Η εντερική οδός είναι ένα περίπλοκο και πολύπλοκο περιβάλλον, το οποίο περιπλέκεται περαιτέρω από παθογόνα ερεθίσματα και περιλαμβάνει διάφορες πτυχές. Οι αναδυόμενες τεχνολογίες όπως η αλληλουχία υψηλής απόδοσης (μεταγονιδιωματική, μεταβολομική, μεταλλομική κ.λπ.) μας επιτρέπουν να κατανοήσουμε τις λοιμώξεις των εντερικών παθογόνων από μια συνολική προοπτική. Τα οργανοειδή μοντέλα προσομοιώνουν το εντερικό περιβάλλον πιο ρεαλιστικά από ό,τι τα κύτταρα μόνα τους σε προσδιορισμούς μόλυνσης και η αλληλουχία ενός κυττάρου παρέχει μια λεπτομερή κατανόηση της ενδοκυτταρικής ανάπτυξης από κυτταρική προοπτική. Συμπερασματικά, η μελέτη της συν-λοίμωξης του εντερικού παθογόνου εισέρχεται σε μια νέα και πιο ολοκληρωμένη φάση, αλλά πρέπει να διεξαχθεί περισσότερη δουλειά για να αποσαφηνιστούν περαιτέρω οι μηχανισμοί των αλληλεπιδράσεων βακτηριδίου-ιού-εντέρου. Εστιάζοντας στις αλληλεπιδράσεις παθογόνου-παθογόνου και παθογόνου-ξενιστή, και όχι μόνο στο παθογόνο, είναι δυνατό να αξιοποιηθούν αυτά τα μονοπάτια για τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών στόχων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, Χ.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Επιπολασμός Εντεροπαθογόνων σε Εξωτερικούς ασθενείς με οξεία διάρροια από αστικές και αγροτικές περιοχές, Νοτιοανατολική Κίνα, 2010–2014. Είμαι. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, Ν.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Αιτιολογία της διαρροϊκής νόσου και αξιολόγηση της ιογενούς-βακτηριακής συνλοίμωξης σε παιδιά κάτω των 5 ετών στην Κίνα: Μια ταιριαστή μελέτη περιπτώσεων ελέγχου. Clin. Microbiol. Μολύνω. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Γιν, JW; Serrano, Ε.; et al. Επίδραση των συν-λοιμώξεων με εντερικά παθογόνα σε παιδιά που πάσχουν από οξεία διάρροια στη νοτιοδυτική Κίνα. Μολύνω. Dis. Poverty 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, Μ.; Sahu, PS Πολλαπλές αιτιολογίες λοιμώδους διάρροιας και ταυτόχρονων λοιμώξεων σε μια παιδιατρική μελέτη εξωτερικών ασθενών στην Odisha της Ινδίας. Εντερικό παθογόνο. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA Κατανόηση της συνλοίμωξης TGEV-ETEC μέσω του φακού της Proteomics: A Tale of Porcine Diarrhea. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. Zhao, ZP; Yang, Ζ.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Το ποσοστό συν-μόλυνσης για τους ιούς της διάρροιας των χοιριδίων στην Κίνα και ο γενετικός χαρακτηρισμός του ιού της διάρροιας της επιδημίας χοίρων και του ιού kobuvirus των χοίρων. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Proteomic Analysis of IPEC-J2 Cells in Response to Coinfection by Pocine Transmissible Gastroenteritis Virus and Enterotoxigenic Escherichia coli K88. Proteom. Clin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Επιδημία λοίμωξης από παρβοϊό σκύλου 2b και Clostridium difficile σε ασιατικές ενυδρίδες με μικρά νύχια. J. Vet. Διάγνωση. Ερευνήστε. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Συνλοίμωξη με Campylobacter και ροταϊό σε παιδιά κάτω των 5- ετών με οξεία γαστρεντερίτιδα στο Νεπάλ κατά τη διάρκεια του 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Αλληλεπιδράσεις Ιού-Βακτηρίων: Επιπτώσεις και Δυνατότητες για τις Εφαρμοσμένες και Αγροτικές Επιστήμες. Ιοί 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, Μ.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Viral, and Bacterial Co-Infection and Its Implications. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Ζ.; Niu, Ρ.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, Β.; Duan, Ζ.; Ma, X. Δοκιμασία PCR αντίστροφης μεταγραφής δύο σωλήνων για ταυτόχρονη ανίχνευση ιικών και βακτηριακών παθογόνων λοιμώδους διάρροιας. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, Κ.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Μικτές ιογενείς-βακτηριακές λοιμώξεις Yassine, HM και οι επιδράσεις τους στη μικροχλωρίδα του εντέρου και στις κλινικές ασθένειες στα παιδιά. Sci. Απ. 2019, 9, 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Η λοίμωξη από κορωνοϊό Wei, ZY Porcine δέλτα αλλοιώνει τις βακτηριακές κοινότητες στο παχύ έντερο και τα κόπρανα των νεογνών χοιριδίων. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Τραγούδι, SJ; Jolles, Α.; Knight, R.; Ezenwa, VO Η συνλοίμωξη και η διάρκεια της μόλυνσης διαμορφώνουν τον τρόπο με τον οποίο τα παθογόνα επηρεάζουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου του αφρικανικού βουβάλου. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]

16. Moyo, SJ; Kommedal, Ο.; Blomberg, Β.; Hanevik, Κ.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Comprehensive Analysis of Prevalence, Epidemiologic Characteristics, and Clinical Characteristics of Monoinfection and Coinfection in Diarrheal Disrheal Disrheal in Children in Tanzania. Είμαι. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat, AM Μακροφάγοι στην εντερική ομοιόσταση και φλεγμονή. Immunol. Αναθ. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Νότη, Μ.; Krebs, P. Keep ήσυχο: Το εντερικό φράγμα στη διασύνδεση της ειρήνης και του πολέμου. Cell Death Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; Law, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA The Intestinal Epithelium: Central Coordinator of Mucosal Immunity. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Υ.; Huang, Y. Υγεία του εντέρου: Τα αποτελέσματα των μικροβιακών και βλεννογονικών ανοσολογικών αλληλεπιδράσεων σε χοίρους. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, ΑΒ; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing-Its Role in Intestinal Homeostasis and Immunity. Ιοί 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Νευροάνοσες αλληλεπιδράσεις στο έντερο και η σημασία τους για την εντερική ανοσία. Cells 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Το Εντερικό Δίκτυο: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ανοσοποιητικού και του νευρικού συστήματος του εντέρου. Immunity 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, Ρ.; Wu, Υ.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, Χ.; Duan, Q.; Zhu, G. Πρόοδος της έρευνας σχετικά με τη μεταγωγή σήματος υποδοχέα τύπου Toll και τους ρόλους του στις αντιμικροβιακές ανοσοαποκρίσεις. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]

25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Εντερικά επιθηλιακά κύτταρα: Στη διεπιφάνεια της μικροχλωρίδας και της ανοσίας του βλεννογόνου. Immunology 2019, 158, 267-280. [CrossRef]

26. Clay, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Οι επιδράσεις προτεραιότητας εντός του ξενιστή και ο χρόνος επιδημίας καθορίζουν τη σοβαρότητα της επιδημίας σε πληθυσμούς που έχουν μολυνθεί από κοινού. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Πρόληψη και θεραπεία δευτερογενών βακτηριακών λοιμώξεων με αντιιικούς παράγοντες. Antivir. Εκεί. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]

28. Hunter, P. Συνλοίμωξη: Όταν το σύνολο μπορεί να είναι μεγαλύτερο από το άθροισμα: Η σύνθετη αντίδραση στη συν-μόλυνση διαφορετικών παθογόνων μπορεί να δημιουργήσει ποικίλα συμπτώματα. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. Shi, Ζ.; Gewirtz, AT Together Forever: Βακτηριακές-ιικές αλληλεπιδράσεις στη μόλυνση και την ανοσία. Ιοί 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Αλληλεπιδράσεις ιού-βακτηρίων: Ένα αναδυόμενο θέμα στην ανθρώπινη μόλυνση. Ιοί 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Η επίμονη λοίμωξη από τον ιό της μεταδοτικής γαστρεντερίτιδας Ενισχύει την εντεροτοξιγονική πρόσφυση Escherichia coli K88 προάγοντας την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

32. ΠΜ, DIB; Petrone, G.; Conte, βουλευτής; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Τινάρη, Α.; Iosi, F.; Marchetti, Μ.; Superti, F. Η μόλυνση ανθρώπινων κυττάρων που μοιάζουν με εντεροκύτταρα με ροταϊό ενισχύει τη διεισδυτικότητα του Yersinia enter ocolitica και του Y. pseudotuberculosis. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897-904. [CrossRef]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Υ.; Zhou, S.; Yang, Υ.; Xu, Ν.; Yang, Q.; Το Ai, X. Genistein Αναστέλλει την Παθογένεση του Aeromonas hydro Phila διαταράσσοντας τον σχηματισμό βιοφίλμ με τη μεσολάβηση ανίχνευσης απαρτίας και την παραγωγή αερολυσίνης. Εμπρός. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, Μ.; Picerno, Ι.; Scoglio, ME Προσκόλληση στελεχών Aeromonas hydrophila σε ανθρώπινα κύτταρα που μοιάζουν με εντεροκύτταρα προμολυσμένα με ροταϊό. J. Προηγ. Med. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, Α.; Ladziak, Μ.; Burmistrz, Μ.; Scibek, Κ.; Καλλιπολίτης, BH RNA-Mediated Control in Listeria monocytogenes: Insights into Regulatory Mechanisms and Roles in Metabolism and Virulence. Εμπρός. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, Μ.; Seganti, L. Superinfection by Listeria monocytogenes καλλιεργημένων ανθρώπινων κυττάρων που μοιάζουν με εντεροκύτταρα μολυσμένα με ιό πολιομυελίτιδας ή ροταϊό. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [CrossRef]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Innate Immunity and Immune Evasion by Enterovirus 71. Viruses 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, Τ.; Aouni, Μ.; Pozzetto, B. Βασική λογική, τρέχουσες μέθοδοι και μελλοντικές κατευθύνσεις για τον μοριακό τύπο του ανθρώπινου εντεροϊού. Εμπειρογνώμονας Σεβ. Μολ. Διάγνωση. 2007, 7, 419-434. [CrossRef]

39. Barton, ES; Λευκό, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, Μ.; Diamond, MS; Miller, VL; Η λανθάνουσα κατάσταση του ερπητοϊού Virgin, HWt παρέχει συμβιωτική προστασία από βακτηριακή μόλυνση. Nature 2007, 447, 326–329. [CrossRef]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimey, JM; Weiss, LA; Song, C.; Zhang, Χ.; Kambal, Α.; Duan, Ε.; Carrero, JA; Boisson, Β.; et al. Φαινοτυπική συμπλήρωση γενετικής ανοσοανεπάρκειας από χρόνια μόλυνση από ερπητοϊό. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. Ingle, Η.; Lee, S.; Ai, Τ.; Orvedahl, Α.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, Μ.; Peterson, ST; Locke, Μ.; Liu, TC; et al. Η ιική συμπλήρωση της ανοσοανεπάρκειας παρέχει προστασία έναντι των εντερικών παθογόνων μέσω της ιντερφερόνης-λάμδα. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Υ.; Kernbauer-Holzl, Ε.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, Μ.; Dallari, S.; Galvao Neto, Α.; Hine, Α.; Hudesman, D.; et al. Η IFN-I και η IL-22 μεσολαβούν στις προστατευτικές επιδράσεις της εντερικής ιογενούς λοίμωξης. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]

43. Bok, Κ.; Prikhodko, VG; Green, KY; Sosnovtsev, SV Η απόπτωση σε κύτταρα RAW264.7 που έχουν μολυνθεί από νοροϊό ποντικού σχετίζεται με μείωση της ρύθμισης του survivin. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, Α.; Hanning, I. Salmonella enterica: Διαφορές επιβίωσης, αποικισμού και λοιμογόνου δράσης μεταξύ των οροπαραγωγών. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Χαρτ, ΕΓΩ; Sung, Κ.; Azevedo, MP Η μόλυνση μακροφάγων ποντικού από σαλμονέλα εισέρχεται στο Serovar Heidelberg Μπλοκάρει τη μολυσματικότητα του νοροϊού ποντικού και την απόπτωση που προκαλείται από ιούς. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, Α.; Χειμώνας, ΝΑ; Τα βακτήρια Pfeiffer, JK Διευκολύνουν τη συν-μόλυνση από τον εντερικό ιό των κυττάρων θηλαστικών και προάγουν τον γενετικό ανασυνδυασμό. Cell Host Microbe 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Το Coto, CE Enterocin CRL35 αναστέλλει τα τελευταία στάδια της αναπαραγωγής του HSV-1 και του HSV-2 in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Φυσιολογικές ενδείξεις που ενεργοποιούν τη σύνθεση αντιμικροβιακών μορίων. Κτηνίατρος. Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, Μ.; Νίκαια, Τ.; McCune, Β.; Yokoyama, C.; Kambal, Α.; Wheadon, Μ.; Diamond, Μ.; Ivanova, Υ.; Artyomov, Μ.; Virgin, H. Τα μικρόβια Commensal και η ιντερφερόνη-λ καθορίζουν την επιμονή της εντερικής μόλυνσης από νοροϊό ποντικού. Science 2015, 347, 266–269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; Μελιόπουλος, Β.Α. Iverson, Α.; Bomme, Ρ.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Οι άμεσες αλληλεπιδράσεις με τη γρίπη προάγουν τη βακτηριακή προσκόλληση κατά τη διάρκεια λοιμώξεων του αναπνευστικού. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]

51. Domingo, Ε.; Holland, J. RNA μεταλλάξεις και καταλληλότητα για επιβίωση. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151-178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, Μ.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, ΝΜ; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Τα εντερικά βακτήρια προάγουν τη μόλυνση των Β-λεμφοκυττάρων από τον άνθρωπο και τον νοροϊό ποντικού. Science 2014, 346, 755–759. [CrossRef]

53. Miura, Τ.; Sano, D.; Suenaga, Α.; Yoshimura, Τ.; Fuzawa, Μ.; Nakagomi, Τ.; Nakagomi, Ο.; Okabe, S. Αντιγόνο-όμοιες με την ομάδα αίματος ουσίες ανθρώπινων εντερικών βακτηρίων ως ειδικά προσροφητικά για ανθρώπινους νοροϊούς. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]

54. Berger, AK; Yi, Η.; Kearns, DB; Mainou, BA Τα βακτήρια και τα συστατικά βακτηριακού περιβλήματος ενισχύουν τη θερμοσταθερότητα του ρεοϊού θηλαστικών. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. Kuss, S.; Best, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, Α.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, Τ.; Pfeiffer, J. Η εντερική μικροχλωρίδα προάγει την αντιγραφή του εντερικού ιού και τη συστηματική παθογένεση. Science 2011, 334, 249–252. [CrossRef]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Βακτηριακή σύνδεση λιποπολυσακχαρίτη ενισχύει τη σταθερότητα του ιού και προάγει την περιβαλλοντική καταλληλότητα ενός εντερικού ιού. Cell Host Microbe 2014, 15, 36–46. [CrossRef]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, Ε.; Michiels, Τ.; Neyts, J. Ιντερφερόνη λάμδα (IFN-λάμδα) αποκλείει αποτελεσματικά τη μετάδοση του νοροϊού σε ένα μοντέλο ποντικού. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

58. Ashkar, ΑΑ; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Η προσκολλητίνη Mackenzie, R. FimH των κροσσών τύπου 1 είναι ένας ισχυρός επαγωγέας εγγενών αντιμικροβιακών αποκρίσεων που απαιτεί σηματοδότηση TLR4 και ιντερφερόνης τύπου 1. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Βακτηριακό Μαστιγωτό Νήμα: Μια Υπερμοριακή Πολυλειτουργική Νανοδομή. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, Η.; Duan, Q.; Zhang, W. Εμβόλια κατά της γαστρεντερίτιδας, τρέχουσα πρόοδος και προκλήσεις. Gut Microbes 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, Β.; Chassaing, Β.; Shi, Ζ.; Uchiyama, R.; Zhang, Ζ.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Ιογενής λοίμωξη. Πρόληψη και θεραπεία μόλυνσης από ροταϊό μέσω TLR5/NLRC4-διαμεσολαβούμενης παραγωγής IL-22 και IL-18. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Υ.; Doho, GH; Vijay-Kumar, Μ.; Gewirtz, AT Ο υποδοχέας της κυτταροζολικής φλαγκελίνης NLRC4 προστατεύει τα ποντίκια από βλεννογονικές και συστημικές προκλήσεις. Mucosal Immunol. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Χρονοεξαρτώμενη ιογενής παρεμβολή μεταξύ του ιού της γρίπης και του κοροναϊού στη μόλυνση διαφοροποιημένων επιθηλιακών κυττάρων αεραγωγού χοίρου. Virulence 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, Ρ.; Lian, S.; Wu, Υ.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Ο ψευδάργυρος είναι ένα σημαντικό σήμα μεταξύ του βασιλείου μεταξύ του ξενιστή και του μικροβίου. Κτηνίατρος. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Υ.; Chen, S.; Qiao, Υ.; Zheng, Υ.; Xu, Μ.; Wang, Ζ.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, Η. Επιδράσεις της λοίμωξης από τον ιό της ενδορινικής ψευδοπάθειας AH02LA στη μικροβιακή κοινότητα και την ανοσοποιητική κατάσταση στον ειλεό και το κόλον των χοιριδίων. Ιοί 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EC; Neumann, Μ.; Desai, MS Αλληλεπιδράσεις κοινών και παθογόνων μικροοργανισμών με τον φραγμό του εντερικού βλεννογόνου. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]

67. Segrist, Ε.; Cherry, S. Χρήση διαφορετικών μοντέλων συστημάτων για τον καθορισμό της άμυνας του εντερικού επιθηλίου στις εντερικές ιογενείς λοιμώξεις. Cell Host Microbe 2020, 27, 329–344. [CrossRef]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Brave, Μ.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Μάνη, Σ. Ρύθμιση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού και της έμφυτης ανοσίας με τη μεσολάβηση ξενοβιοτικού υποδοχέα. Nucl. Υποδοχή. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Η ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση υποδοχέα κυττάρου ξενιστή παρέχει σύνδεση μεταξύ της βακτηριακής προσκόλλησης και της χρόνιας αναπνευστικής νόσου; J. Transl. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, Τ.; Heesemann, J.; Goebel, W. Πώς τα ιικά και ενδοκυτταρικά βακτηριακά παθογόνα επαναπρογραμματίζουν τον μεταβολισμό των κυττάρων-ξενιστών για να επιτρέψουν την ενδοκυτταρική αντιγραφή τους. Εμπρός. Κύτταρο. Μολύνω. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Birch, EW; Covert, MW Ο ιός είναι μηχανικός του μεταβολισμού. Biotechnol. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, Ν.; Roberts, Κ.; Fleming, Α.; Dann, Ε.; King, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, Μ.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et al. Κύτταρα της ανθρώπινης εντερικής οδού χαρτογραφημένα σε χώρο και χρόνο. Nature 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Orchard, R.; Desai, C.; Hykes, Β.; McAllaster, Μ.; Balce, D.; Feehley, Τ.; Brestoff, J.; et al. Ο τροπισμός για τα θυσάκια καθορίζει την ανοσολογική προαγωγή της παθογένεσης του νοροϊού. Science 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, Η.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) κύτταρα: Σημαντικές θέσεις ανοσοεπιτήρησης στο εντερικό επιθήλιο. Mucosal Immunol. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]

75. Shima, Η.; Watanabe, Τ.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, Ο.; Ohno, H. Ένα νέο εμβόλιο του βλεννογόνου που στοχεύει τα κύτταρα Μ έμπλαστρου Peyer επάγει προστατευτικές αντιγονοειδικές αποκρίσεις IgA. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]

76. Nakamura, Υ.; Mimuro, Η.; Kunisawa, J.; Furusawa, Υ.; Takahashi, D.; Fujimura, Υ.; Kaisho, Τ.; Kiyono, Η.; Hase, K. Η μεταφορά αντιγόνου εξαρτώμενης από κύτταρα μικροπτυχών ανακουφίζει τη λοιμώδη κολίτιδα επάγοντας ειδική για το αντιγόνο κυτταρική ανοσία. Mucosal Immunol. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]

77. Bel, S.; Pendse, Μ.; Wang, Υ.; Li, Υ.; Ruhn, Κ.; Hassell, Β.; Leal, Τ.; Winter, S.; Xavier, R.; Τα κύτταρα Hooper, L. Paneth εκκρίνουν λυσοζύμη μέσω εκκριτικής αυτοφαγίας κατά τη διάρκεια βακτηριακής μόλυνσης του εντέρου. Science 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]