Το αλάτι, αλλά όχι η πρόσληψη πρωτεΐνης, σχετίζεται με την επιταχυνόμενη εξέλιξη της νόσου στην αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστική νόσο των νεφρών

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoijer1 και Esther Me

1 Τμήμα Νεφρολογίας, Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Groningen, University of Groningen, Groningen, Ολλανδία; 2 Τμήμα Γαστρεντερολογίας και Ηπατολογίας, Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Radboud, Nijmegen, Ολλανδία. 3 Τμήμα Νεφρολογίας, Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Λέιντεν, Λέιντεν, Ολλανδία. 4 Τμήμα Ανθρώπινης Γενετικής, Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Λέιντεν, Λέιντεν, Ολλανδία. 5 Τμήμα Νεφρολογίας, Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Radboud, Nijmegen, Ολλανδία. και 6 Τμήμα Εσωτερικής Ιατρικής, Ιατρικό Κέντρο Erasmus Ρότερνταμ, Ρότερνταμ, Ολλανδία

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ:ADPKD; άλας; βαζοπρεσίνη; ουρία

Πνευματικά δικαιώματα ª 2020, International Society of Nephrology. Δημοσιεύτηκε από την Elsevier Inc. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης με την άδεια CC BY.

Αλληλογραφία: Esther Meijer, Expertise Center for PolycysticΝεφρόΑσθένειες, Division of Nephrology, University Medical Center Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Netherlands. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl Λήψη 14 Φεβρουαρίου 2020. αναθεωρήθηκε στις 10 Απριλίου 2020· αποδεκτό στις 30 Απριλίου 2020. δημοσιεύθηκε διαδικτυακά 10 Ιουνίου 2020 Σε αυτοσωμικό επικρατές πολυκυστικόνεφρόνόσος(ADPKD), υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της πρόσληψης αλατιού και πρωτεΐνης στην εξέλιξη της νόσου. Εδώ μελετήσαμε τη συσχέτιση αυτών των διατροφικών παραγόντων με τον ρυθμό εξέλιξης της νόσου στην ADPKD και ποιοι είναι οι παράγοντες μεσολάβησης, αναλύοντας μια ομάδα παρατήρησης 589 ασθενών με ADPKD. Η πρόσληψη αλατιού και πρωτεΐνης υπολογίστηκε από δείγματα ούρων 24-ωρών και η συγκέντρωση της κοπεπτίνης στο πλάσμα μετρήθηκε ως υποκατάστατο της βαζοπρεσίνης. Η συσχέτιση της διατροφικής πρόσληψης με την ετήσια αλλαγή στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την αύξηση του συνολικού όγκου των νεφρών (htTKV) αναλύθηκε με μικτά μοντέλα. Στην περίπτωση σημαντικών συσχετίσεων, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις διαμεσολάβησης για την αποσαφήνιση των πιθανών μηχανισμών. Αυτοί οι ασθενείς (59 τοις εκατό γυναίκες) είχαν μέση αρχική ηλικία 47 ετών, eGFR 64 mL/min/1,73m2 και ο διάμεσος htTKV ήταν 880 mL. Η μέση εκτιμώμενη πρόσληψη αλατιού ήταν 9,1 g/ημέρα και η πρόσληψη πρωτεΐνης 84 g/ημέρα. Κατά τη διάρκεια μιας διάμεσης παρακολούθησης 4,0 ετών, το eGFR έχει αξιολογήσει μια διάμεση τιμή έξι φορές και τα ούρα 24-ώρας έχουν συλλέξει διάμεσο πέντε φορές. Η πρόσληψη αλατιού συσχετίστηκε σημαντικά με την ετήσια αλλαγή στο eGFR του L{{2{0}}.11 (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης 0.20 – L0). 02] mL/min/ 1,73m2) ανά γραμμάριο αλατιού, ενώ η πρόσληψη πρωτεΐνης δεν ήταν (L0,00001 [L0,01 – 0,01] mL/min/1,73m2) ανά γραμμάριο

πρωτεΐνη). Η επίδραση της πρόσληψης αλατιού στην κλίση του eGFR διαμεσολαβήθηκε σημαντικά από την κοπεπτίνη πλάσματος (ακατέργαστη ανάλυση: 77 τοις εκατό μεσολάβηση και, προσαρμοσμένη ανάλυση: 45 τοις εκατό μεσολάβηση), αλλά όχι από τη συστολική αρτηριακή πίεση. Έτσι, υψηλότερη πρόσληψη αλατιού, αλλά όχι υψηλότερη πρόσληψη πρωτεΐνης μπορεί να είναι επιζήμια για την ADPKD. Η ουσιαστική μεσολάβηση από την κοπεπτίνη του πλάσματος υποδηλώνει ότι αυτή η επίδραση είναι κατά κύριο λόγο συνέπεια μιας αύξησης της αγγειοπιεσίνης που προκαλείται από το άλας.

Σε χρόνιανεφρόνόσος(ΧΝΝ), ο περιορισμός του αλατιού προτείνεται για την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου.1 ο περιορισμός του αλατιού μειώνει την αρτηριακή πίεση και ενισχύει τις νενοπροστατευτικές επιδράσεις του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS).2 Ο ρόλος του περιορισμού της διατροφικής πρωτεΐνης στην επιβράδυνση της εξέλιξης της ΧΝΝ είναι περισσότερο αμφιλεγόμενη, αν και αρκετές μετα-αναλύσεις υποδεικνύουν μια ευεργετική, αν και μικρή επίδραση.3,4 Σε αυτοσωμικά επικρατή πολυκυστικάνεφρό νόσος(ADPKD) συγκεκριμένα, υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα σχετικά με τις νεφρικές επιδράσεις της πρόσληψης αλατιού και πρωτεΐνης.

Στην Κοινοπραξία Μελετών Ακτινολογικής Απεικόνισης στην ΠολυκυστικήΝεφρό Νόσοςκοόρτη (CRISP), μια μελέτη παρατήρησης σε 241 ασθενείς με ADPKD με νόσο πρώιμου σταδίου, υψηλότερη απέκκριση νατρίου στα ούρα (που υποδηλώνει υψηλότερη πρόσληψη αλατιού) συσχετίστηκε με ταχύτερη αύξηση του όγκου των νεφρών. Σε μια post hoc ανάλυση της HALT Progression of PolycysticΝεφρόΝόσοςΜελέτη (HALT-PKD), μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή σε 1044 ασθενείς με ADPKD μεταγενέστερου σταδίου, η απέκκριση νατρίου συσχετίστηκε με μια πιο απότομη εκτιμώμενη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) σε ασθενείς με ADPKD μεταγενέστερου σταδίου, αλλά όχι σε ασθενείς με πρώιμο στάδιο ADPKD.5,6 Έχει προταθεί ότι μια συσχέτιση με την πτώση του eGFR μπορεί να προκληθεί από τον περιορισμό του αλατιού που ενισχύει τις νεφρικές προστατευτικές επιδράσεις του αποκλεισμού του RAAS, παρόμοια με το nonADPKD CKD.6 Μια εναλλακτική εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι η πρόσληψη αλατιού οδηγεί σε επιτάχυνση της εξέλιξης της νόσου ADPKD με διέγερση της έκκρισης βαζοπρεσσίνης. Η βαζοπρεσίνη είναι γνωστό ότι σχετίζεται αιτιολογικά με την εξέλιξη της νόσου στην ADPKD.7–9 Ένας από τους κύριους παράγοντες για την έκκριση αγγειοπιεσίνης είναι η συγκέντρωση νατρίου στο πλάσμα,10 η οποία αυξάνεται μετά την κατάποση αλατιού.

Το Cistanche είναι καλό για τα νεφρά

Καθώς η απέκκριση ουρίας στα ούρα δεν μετρήθηκε στη δοκιμή HALT-PKD, δεν είναι σαφές εάν η πρόσληψη πρωτεΐνης συσχετίστηκε επίσης με μείωση του eGFR.6 Η επίδραση μιας χαμηλής πρόσληψης πρωτεΐνης στον ρυθμό μείωσης του eGFR έχει μελετηθεί σε μια post hoc ανάλυση του η μελέτη Τροποποίηση της Διατροφής στη Νεφρική Νόσο (MDRD), στην οποία μια δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνη συγκρίθηκε με μια συνηθισμένη δίαιτα (μελέτη Α) και μια δίαιτα πολύ χαμηλή σε πρωτεΐνη συγκρίθηκε με μια δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνη (μελέτη Β). Στην υποομάδα των 200 ασθενών με ADPKD, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές σε καμία από τις δύο υπομελέτες. Ωστόσο, τα αποτελέσματα κρίθηκαν ασαφή από τους ερευνητές, μεταξύ άλλων λόγω έλλειψης ισχύος.11,12

Δεδομένων αυτών των σπάνιων και ατελών δεδομένων, στοχεύσαμε να διερευνήσουμε τη σχέση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και πρωτεΐνης και της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας στην ADPKD. Για την αντιμετώπιση αυτού του στόχου, αναλύσαμε δεδομένα ασθενών με ADPKD σε μια μεγάλη κοόρτη παρατήρησης. Σκοπεύαμε επίσης να μελετήσουμε εάν μια πιθανή συσχέτιση προκλήθηκε από την αγγειοπιεσίνη ή από άλλους πιθανούς μηχανισμούς.

Εικόνα 1 |Ενίσχυση του Διαγράμματος ροής Αναφοράς Μελετών Παρατήρησης στην Επιδημιολογία (STROBE). ΔΙΠΑΚ, Ανάπτυξη παρεμβάσεων για την ανάσχεση της εξέλιξης του αυτοσωμικού επικρατούντος πολυκυστικούΝεφρόΝόσος; eGFR, εκτιμώμενο σπειραματικό

ρυθμός φιλτραρίσματος; FU, παρακολούθηση.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Η ροή της κοόρτης περιγράφεται λεπτομερώς στο Σχήμα 1. Τα βασικά χαρακτηριστικά φαίνονται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία ήταν 47 συν - 11 έτη, το 59 τοις εκατό των συμμετεχόντων ήταν γυναίκες, το eGFR ήταν 64 συν -24 ml/min ανά 1,73 m2 και ο διάμεσος ρυθμισμένος ως προς το ύψος συνολικός όγκος νεφρού (htTKV) ήταν 880 ml (διατεταρτημόριο εύρος [IQR]: 549, 1352). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην ηλικία, το φύλο, το eGFR και τον htTKV στους 205 ασθενείς που αποκλείστηκαν λόγω ανεπαρκών δεδομένων παρακολούθησης. Η απέκκριση νατρίου ήταν 156 συν - 65 mmol/24 ώρες κατά την έναρξη, που αντιστοιχεί με εκτιμώμενη πρόσληψη αλατιού 9,1 συν - 3,8 g. Η απέκκριση ουρίας ήταν 390 συν - 132 mmol/24 ώρες, που αντιστοιχεί σε εκτιμώμενη πρόσληψη πρωτεΐνης 84 συν - 25 g. Εκκρίσεις νατρίου και απέκκριση ουρίας κατά τη διάρκεια όλων των επισκέψεων στην Αναπτυσσόμενη Παρεμβάσεις για την Διακοπή της Προόδου του Αυτοσωμικού Επικρατούντος ΠολυκυστικούΝεφρόΝόσος(DIPAK) 1 δοκιμή και η κοόρτη παρατήρησης DIPAK φαίνονται στο Σχήμα 2.

Κατά τη διάρκεια ενός μέσου χρόνου παρακολούθησης 4,0 ετών (IQR: 2,6, 5.0), το eGFR αξιολογήθηκε 6 φορές (IQR: 5, 14) και 24-ώρα ούρων συλλέχτηκε 5 φορές (IQR: 4, 7). Η μέση ετήσια αλλαγή στο eGFR ήταν 3,50 ml/min ανά 1,73 m2 ετησίως (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 3,70 έως 3,29).

Απέκκριση νατρίου και απέκκριση ουρίας

Η απέκκριση νατρίου συσχετίστηκε ισχυρά με την απέκκριση ουρίας (τυποποιημένη b ¼ {{0}}.61, μη τυποποιημένη b ¼ 1,8 mmol ουρίας ανά mmol νατρίου· 95 τοις εκατό CI: 1,6 έως 2.0· P <. 0.0{{5{{60}}}}1).="" σε="" ανάλυση="" μικτού="" μοντέλου,="" η="" απέκκριση="" νατρίου="" συσχετίστηκε="" αμετάβλητα="" με="" αλλαγή="" στο="" egfr="" (-="" 0,16="" ml/min="" ανά="" 1,73="" m2="" ανά="" έτος="" ανά="" 18="" mmol="" νατρίου·="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" -0.24="" έως="" {{="" 20}},08,="" p="">< 0,001),="" όπως="" και="" η="" απέκκριση="" ουρίας="" (-="" 0.03="" ml/min="" ανά="" 1,73="" m2="" ετησίως="" ανά="" 40="" mmol="" ουρίας·="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" -="" 0}.05="" έως="" {="" {33}},001·="" p="" ¼="" 0,04).="" σε="" πολυμεταβλητή="" ανάλυση,="" προσαρμοσμένη="" για="" την="" ηλικία,="" το="" φύλο,="" την="" επιφάνεια="" του="" σώματος="" (bsa),="" τον="" βασικό="" httkv="" και="" τη="" μετάλλαξη="" dna,="" η="" συσχέτιση="" της="" απέκκρισης="" νατρίου="" με="" την="" αλλαγή="" στο="" egfr="" παρέμεινε="" στατιστικά="" σημαντική="" (πίνακας="" 2).="" αντίθετα,="" η="" συσχέτιση="" μεταξύ="" της="" απέκκρισης="" ουρίας="" και="" της="" κλίσης="" του="" egfr="" έχασε="" τη="" σημασία="" της="" μετά="" την="" προσαρμογή="" για="" πιθανούς="" συγχυτές="" (πίνακας="" 2).="" το="" σχήμα="" 3="" απεικονίζει="" τη="" σχέση="" μεταξύ="" της="" απέκκρισης="" νατρίου="" και="" της="" απέκκρισης="" ουρίας="" και="" της="" κλίσης="" του="" egfr.="" με="" βάση="" τις="" εκκρίσεις="" νατρίου="" και="" ουρίας,="" υπολογίσαμε="" την="" πρόσληψη="" αλατιού="" και="" πρωτεΐνης.="" στο="" μοντέλο="" πολλαπλών="" μεταβλητών,="" η="" συσχέτιση="" της="" πρόσληψης="" αλατιού="" με="" την="" αλλαγή="" στο="" egfr="" ήταν="" -="" 0.11="" ml/min="" ανά="" 1,73="" m2="" ανά="" έτος="" ανά="" γραμμάριο="" αλατιού="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" -="" 0.20="" έως="" {{48="" }},02,="" p="" ¼="" 0,02),="" η="" συσχέτιση="" της="" πρόσληψης="" πρωτεΐνης="" με="" την="" αλλαγή="" στο="" egfr="" δεν="" ήταν="" σημαντική="" (-="" 0,00001="" ml/min="" ανά="" 1,73="" m2="" ανά="" έτος="" ανά="" γραμμάριο="" πρωτεΐνης·="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" {{58}="" },01="" έως="" 0,01,="" p="" ¼="" 0,9)="" (συμπληρωματικός="" πίνακας="" s1a).="" όταν="" εξαιρέσαμε="" τους="" ασθενείς="" που="" χρησιμοποίησαν="" λανρεοτίδη="" κατά="" τη="" διάρκεια="" της="" δοκιμής="" dipak{-1,="" τα="" αποτελέσματα="" ήταν="" ουσιαστικά="" τα="" ίδια="" (συμπληρωματικός="" πίνακας="">

Σε μονομεταβλητή ανάλυση, τόσο η απέκκριση νατρίου όσο και η απέκκριση ουρίας συσχετίστηκαν με την ανάπτυξη του htTKV ({{0}}.63 τοις εκατό ετησίως ανά 18 mmol νατρίου· 95 τοις εκατό CI: 0.4{{8} } έως {{10}}.87· P < 0.001="" και="" 0,18="" τοις="" εκατό="" ετησίως="" ανά="" 40="" mmol="" ουρίας·="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 0,09="" έως="" 0,28·="" p="">< 0,001,="" αντίστοιχα).="" η="" συσχέτιση="" της="" απέκκρισης="" νατρίου="" με="" την="" ανάπτυξη="" του="" httkv="" παρέμεινε="" σημαντική="" μετά="" την="" προσαρμογή="" για="" την="" ηλικία,="" το="" φύλο,="" το="" bsa,="" την="" αρχική="" τιμή="" του="" httkv="" και="" τη="" μετάλλαξη="" του="" dna,="" ενώ="" η="" συσχέτιση="" της="" απέκκρισης="" ουρίας="" έχασε="" σημασία="" (πίνακας="">

Τραπέζι 1| Βασικά χαρακτηριστικά

Σχήμα 2| Μέση απέκκριση νατρίου και απέκκριση ουρίας στις ετήσιες επισκέψεις, με εκτιμώμενη πρόσληψη αλατιού και πρωτεΐνης. Τα μουστάκια δείχνουν ένα εύρος 5 τοις εκατό έως 95 τοις εκατό. BL, γραμμή βάσης.

Πίνακας 2| Συσχετίσεις της απέκκρισης νατρίου και ουρίας με κλίση eGFR (n [553)

BSA, επιφάνεια σώματος. CI, διάστημα εμπιστοσύνης. eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. Εκτίμηση, εκτίμηση; htTKV, συνολικός όγκος νεφρού ρυθμισμένου ύψους. ΠΚΔ, πολυκυστικόνεφρόνόσος; αναφ., παραπομπή. a Οι εκτιμήσεις και οι τιμές P εμφανίζονται για τις αλληλεπιδράσεις των μεταβλητών με το χρόνο. Η αλληλεπίδραση με το χρόνο υποδηλώνει την επίδραση μιας εν λόγω μεταβλητής στο eGFR με την πάροδο του χρόνου: δηλαδή την επίδραση στην κλίση του eGFR. Το μοντέλο 1 δείχνει τη συσχέτιση της απέκκρισης νατρίου με την κλίση eGFR. Το μοντέλο 2 δείχνει τη συσχέτιση της απέκκρισης ουρίας με την κλίση eGFR. Το μοντέλο 3 δείχνει τις συσχετίσεις της απέκκρισης νατρίου και ουρίας με την κλίση eGFR στο ίδιο μοντέλο. Όλα τα μοντέλα προσαρμόστηκαν για το χρόνο, την ηλικία, το φύλο, το BSA και τις αλληλεπιδράσεις τους με το χρόνο. Οι εκτιμήσεις για τις μεταβλητές που δεν αλληλεπιδρούν με το χρόνο (δεν παρουσιάζονται) δηλώνουν την επίδραση μιας εν λόγω μεταβλητής στο βασικό eGFR (το σημείο τομής).

Αναλύσεις ευαισθησίας

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 τοις εκατό διαφορετική από τη μέση έκκριση κρεατινίνης αυτού του συμμετέχοντος. Τέλος, πραγματοποιήσαμε ανάλυση ευαισθησίας στην οποία προσαρμόσαμε για λευκωματουρία. Όλες αυτές οι αναλύσεις έδωσαν ουσιαστικά τα ίδια αποτελέσματα.

Αναλύσεις υποομάδας

Δοκιμάσαμε για διαφορές στη συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και της ετήσιας αλλαγής στο eGFR σε διάφορες υποομάδες (Εικόνα 4). Η υψηλότερη πρόσληψη αλατιού συσχετίστηκε με πιο γρήγορη πτώση του eGFR ή ουδέτερο eGFR σε όλες τις υποομάδες. Ο όρος αλληλεπίδρασης μεταξύ της χρήσης του αποκλεισμού RAAS και της πρόσληψης αλατιού ήταν σημαντικός (P ¼ 0.02), με ισχυρότερη αρνητική συσχέτιση σε ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν αποκλεισμό RAAS. Υπήρχε μια τάση προς μια σημαντική αλληλεπίδραση με την ηλικία (P ¼ 0.06) και το βασικό eGFR (P ¼ 0.07). Σε σύγκριση με ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν αποκλεισμό RAAS, οι χρήστες αποκλεισμού RAAS είχαν παρόμοια πρόσληψη αλατιού, αλλά ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, πιο συχνά γυναίκες, είχαν χαμηλότερο eGFR και είχαν άλλες βασικές διαφορές (Συμπληρωματικός Πίνακας S2). Υπήρχε μια σημαντικά υψηλότερη μέση πρόσληψη αλατιού στους νεότερους ασθενείς από ό,τι στους μεγαλύτερους ασθενείς (9.0 - 2.7 g έναντι 8.3 - 2.5 g· P ¼ 0.002). Η πρόσληψη αλατιού ήταν παρόμοια σε ασθενείς με υψηλότερο eGFR (8,8 2,8 g) και σε ασθενείς με χαμηλότερο eGFR (8,4 2,5 g, P ¼ 0,07).

Διαμεσολάβηση με αρτηριακή πίεση, RAAS ή κοπεπτίνη

Πραγματοποιήσαμε μοντέλα δομικών εξισώσεων για να ελέγξουμε πιθανούς μεσολαβητές της συσχέτισης της απέκκρισης και της κλίσης του eGFR. Αρχικά, δοκιμάσαμε εάν η επίδραση προκλήθηκε από επίδραση στην αρτηριακή πίεση. Σε αυτό το μοντέλο, η συνολική επίδραση της εκτιμώμενης

Η πρόσληψη αλατιού στην κλίση eGFR υπολογίστηκε ως {{{{10}}}}.13 ml/min ανά 1,73 m2 ετησίως ανά γραμμάριο επιτραπέζιου αλατιού (95 τοις εκατό CI: -0.23 έως - 0,02· P ¼ 0,03). Η άμεση επίδραση της αρτηριακής πίεσης στην κλίση του eGFR ήταν σημαντική (0,02 ml/min ανά 1,73 m 2 ανά έτος ανά

mm Hg; 95 τοις εκατό CI: - 0.03 έως -0.01; P ¼ 0,02). Ωστόσο, η άμεση επίδραση της πρόσληψης αλατιού στη συστολική αρτηριακή πίεση ήταν ασήμαντη (P ¼ 0,3). Επομένως, η έμμεση επίδραση μέσω της συστολικής αρτηριακής πίεσης δεν ήταν σημαντική (εκτίμηση: - 0.005; 95 τοις εκατό CI:

{{0}}.01 έως 0,003; P ¼ 0,3). Επομένως, δεν υπήρξε σημαντική μεσολάβηση από τη συστολική αρτηριακή πίεση.

Πίνακας 3| Συσχέτιση εκτιμώμενης πρόσληψης αλατιού και πρόσληψης πρωτεΐνης με ετήσια ανάπτυξη htTKV (n [283)

Ελέγξαμε εάν η επίδραση της πρόσληψης αλατιού στο eGFR προκλήθηκε από τη ρενίνη και την αλδοστερόνη του πλάσματος σε ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν αποκλεισμό RAAS (n ¼ 58). Σε αυτούς τους ασθενείς, η διάμεση ρενίνη πλάσματος ήταν 1{{1{0}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7) και η διάμεση αλδοστερόνη πλάσματος ήταν 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Και οι δύο έμμεσες επιδράσεις δεν ήταν σημαντικές (P ¼ 0,3 και 0,4, αντίστοιχα), υποδεικνύοντας ότι δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική μεσολάβηση από τη ρενίνη ή την αλδοστερόνη του πλάσματος.

Στη συνέχεια, διερευνήσαμε εάν η συσχέτιση της απέκκρισης νατρίου και της κλίσης του eGFR προκλήθηκε από την κοπεπτίνη (μέσος όρος 2 τιμών). Υπήρχε υψηλή συσχέτιση μεταξύ των 2 μετρήσεων της κοπεπτίνης πλάσματος (Συντελεστής Spearman: 0.85; P < 0.001)="" (συμπληρωματικό="" σχήμα="" s1).="" σε="" ένα="" ακατέργαστο="" μοντέλο,="" η="" συνολική="" επίδραση="" της="" πρόσληψης="" αλατιού="" στην="" κλίση="" του="" egfr="" εκτιμήθηκε="" ως="" -="" 0.16="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" -0.23="" έως="" -="" 0.09)="" ml/min="" ανά="" 1,73="" m2="" ετησίως="" ανά="" γραμμάριο="" επιτραπέζιου="" αλατιού="" (p="">< 0,001).="" η="" έμμεση="" επίδραση,="" με="" τη="" μεσολάβηση="" της="" κοπεπτίνης,="" εκτιμήθηκε="" ότι="" είναι="" -="" 0.12="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" -0.18="" έως="" -="" 0.08)="" ml/min="" ανά="" 1,73="" m2="" ανά="" έτος="" ανά="" γραμμάριο="" επιτραπέζιου="" αλατιού="" (p="">< 0,001).="" έτσι,="" η="" επίδραση="" της="" πρόσληψης="" αλατιού="" στην="" κλίση="" του="" egfr="" προκαλείται="" από="" την="" κοπεπτίνη="" κατά="" 77="" τοις="" εκατό="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 32="" τοις="" εκατό="" έως="" 100="" τοις="" εκατό="">

Μετά από αυτή την ακατέργαστη ανάλυση, το μοντέλο διαμεσολάβησης με την κοπεπτίνη προσαρμόστηκε για πιθανούς συγχυτές. Σε πολυμεταβλητή ανάλυση, η αρχική ηλικία, το φύλο και ο eGFR συσχετίστηκαν σημαντικά με την κοπεπτίνη πλάσματος πέρα ​​από την εκτιμώμενη πρόσληψη αλατιού. Το φύλο και η μετάλλαξη του DNA συσχετίστηκαν σημαντικά με την κλίση του eGFR πάνω από την πρόσληψη αλατιού ή την κοπεπτίνη πλάσματος. Μετά την προσαρμογή για αυτές τις μεταβλητές, η συνολική επίδραση της πρόσληψης αλατιού στην κλίση του eGFR ήταν {{{{1{0}}}}.14 (95 τοις εκατό CI: -0.23 έως -0 .04) ml/min ανά 1,73 m2 ανά έτος ανά γραμμάριο επιτραπέζιο αλάτι (P ¼ 0,004) και η έμμεση επίδραση ήταν - 0.06 (95 τοις εκατό CI: 0,10 έως - 0 0,02, P ¼ 0,004) (Εικόνα 5). Έτσι, στην προσαρμοσμένη ανάλυση, η επίδραση της πρόσληψης αλατιού στην κλίση του eGFR προκαλείται από την κοπεπτίνη κατά 45 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI: 1 τοις εκατό έως 89 τοις εκατό). Δεν υπήρξε ένδειξη επίδρασης μη μετρημένης σύγχυσης σε αυτά τα αποτελέσματα (Συμπληρωματικός Πίνακας S3).

Επαναλάβαμε την ανάλυση διαμεσολάβησης με την κλίση htTKV ως εξαρτημένη μεταβλητή. Η συνολική επίδραση της πρόσληψης αλατιού στην κλίση του htTKV ήταν {{0}}.59 τοις εκατό αύξηση htTKV ετησίως ανά γραμμάριο επιτραπέζιου αλατιού (95 τοις εκατό CI: 0.33 έως 0.{ {6}}; P < 0.001).="" δεν="" υπήρξε="" σημαντική="" μεσολάβηση="" από="" τη="" συστολική="" αρτηριακή="" πίεση="" (p="" ¼="" 0.5).="" η="" έμμεση="" επίδραση,="" με="" τη="" μεσολάβηση="" της="" κοπεπτίνης="" του="" πλάσματος,="" ήταν="" στατιστικά="" σημαντική="" (0,15="" τοις="" εκατό="" αύξηση="" httkv="" ετησίως="" ανά="" γραμμάριο="" επιτραπέζιου="" αλατιού,="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 0,04="" έως="" 0,25,="" p="" ¼="" 0,006).="" έτσι,="" η="" επίδραση="" της="" πρόσληψης="" αλατιού="" στην="" κλίση="" του="" httkv="" μεσολαβείται="" από="" την="" κοπεπτίνη="" του="" πλάσματος="" κατά="" 25="" τοις="" εκατό="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 4="" τοις="" εκατό="" έως="" 45="" τοις="">

Πραγματοποιήσαμε μια διερευνητική ανάλυση διαμεσολάβησης για να αξιολογήσουμε εάν η επίδραση της κοπεπτίνης στην κλίση του eGFR με τη σειρά της μεσολάβησε από την ανάπτυξη του htTKV. Ο ρυθμός μεταβολής του htTKV συσχετίστηκε σημαντικά με τον ρυθμό μεταβολής του eGFR {{0}}.38 τοις εκατό ανά ml/min ανά 1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" στην="" ακατέργαστη="" ανάλυση,="" η="" συνολική="" επίδραση="" της="" φυσικής="" λογαριθμικής="" μετασχηματισμένης="" κοπεπτίνης="" πλάσματος="" στην="" κλίση="" του="" egfr="" ήταν="" 1,51="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 1,88="" έως="" 1,14,="" p="">< 0.001),="" η="" έμμεση="" επίδραση="" μέσω="" της="" αύξησης="" του="" httkv="" ήταν="" 0.20="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 0.34="" έως="" 0,05,="" p="" ¼="" 0,008),="" έτσι="" 13="" τοις="" εκατό="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 3="" τοις="" εκατό="" έως="" 23="" τοις="" εκατό="" )="" διαμεσολάβηση.="" ωστόσο,="" μετά="" την="" προσαρμογή="" για="" συγχυτές,="" αυτή="" η="" διαμεσολάβηση="" έχασε="" στατιστική="" σημασία="" με="" έμμεση="" επίδραση="" 0,12="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 0,26="" έως="" 0,02,="" p="" ¼="" 0,09)="" και="" 8="" τοις="" εκατό="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 2="" τοις="" εκατό="" έως="" 8="" τοις="" εκατό)="">

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία των νεφρών

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώσαμε ότι η πρόσληψη αλατιού και όχι πρωτεΐνης σχετίζεται με μείωση της νεφρικής λειτουργίας στο ADPKD. Το αποτέλεσμα διαμεσολαβείται σημαντικά από το επίπεδο της κοπεπτίνης στο πλάσμα, υποδηλώνοντας ότι η πρόσληψη αλατιού μπορεί να έχει επιζήμια αποτελέσματα αυξάνοντας την αγγειοπιεσίνη.

Η συσχέτιση της πρόσληψης αλατιού με τη μείωση του eGFR είναι σύμφωνη με τα σπάνια προηγούμενα ευρήματα. Μια συσχέτιση μεταξύ της απέκκρισης νατρίου και της εξέλιξης της νόσου ADPKD παρουσιάστηκε για πρώτη φορά στην κοόρτη CRISP, όπου βρέθηκε σημαντική συσχέτιση με την αύξηση του όγκου των νεφρών.5 Σε πολυμεταβλητή ανάλυση, δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση με την πτώση του eGFR. Ωστόσο, αυτή ήταν μια ομάδα ασθενών με πρώιμο στάδιο ADPKD όπου η GFR δεν είχε ακόμη αρχίσει να μειώνεται. Η εύρεση συσχετίσεων με το ποσοστό μείωσης του eGFR σε μια τέτοια κοόρτη είναι δύσκολη. Η απέκκριση νατρίου στην κοόρτη CRISP ήταν υψηλότερη από την κοόρτη μας (193 86 έναντι 156 65 mmol/24 ώρες). Ομοίως, σε μια εκ των υστέρων ανάλυση της μελέτης Α HALT-PKD, η οποία περιελάμβανε ασθενείς με ADPKD πρώιμου σταδίου, η συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και της μείωσης του eGFR δεν ήταν σημαντική (P ¼ 0.09). Αντίθετα, στη μελέτη B HALT-PKD (η οποία περιελάμβανε ασθενείς με ADPKD μεταγενέστερου σταδίου, η μέση απέκκριση νατρίου ήταν 178 80), η συσχέτιση της πρόσληψης αλατιού με την πτώση του eGFR έδειξε ευεργετικές επιδράσεις του περιορισμού του αλατιού.6 Καταφέραμε να το επιβεβαιώσουμε εύρημα σε μια ομάδα ασθενών με ADPKD με ευρύ φάσμα νεφρικών λειτουργιών. Στην παρούσα κοόρτη, υπήρχε σημαντικά υψηλότερη μέση πρόσληψη αλατιού (και διακύμανση) στους νεότερους ασθενείς σε σχέση με τους μεγαλύτερους ασθενείς. Αυτό μπορεί να συνέβαλε στην εύρεση μιας τάσης προς μια σημαντικά ισχυρότερη σχέση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και της μείωσης του eGFR σε αυτήν την υποομάδα.

Θεωρητικά, η πρόσληψη πρωτεΐνης θα μπορούσε να είναι επιζήμια μέσω αγγειοδιασταλτικών επιδράσεων που προκαλούν ενδοσπειραματική υπερδιήθηση ή μέσω αύξησης της αγγειοπιεσίνης.13–15 Από όσο γνωρίζουμε, μόνο 2 μελέτες αξιολόγησαν τη συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης πρωτεΐνης και της μείωσης του eGFR στην ADPKD. Παρόμοια με την απέκκριση νατρίου, στην κοόρτη CRISP δεν μπορούσε να παρουσιαστεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ της απέκκρισης ουρίας και της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας.5 Μια post hoc ανάλυση της μελέτης MDRD επίσης δεν έδειξε στατιστικά σημαντική επίδραση μιας δίαιτας χαμηλής πρωτεΐνης στην κλίση του eGFR στην ADPKD .12 Ωστόσο, οι ερευνητές προτείνουν ότι αυτό μπορεί να οφείλεται στην οξεία αιμοδυναμική επίδραση της χαμηλότερης πρόσληψης πρωτεΐνης, η οποία προκάλεσε οξεία μείωση του GFR. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να έχει αναιρέσει μια επακόλουθη ευεργετική επίδραση της βραδύτερης μείωσης του GFR επειδή η παρακολούθηση δεν ήταν αρκετά μεγάλη.11 Επιπλέον, οι ερευνητές προτείνουν ότι μπορεί να μην είχαν την ικανότητα να δείξουν το αποτέλεσμα.11 Ένα πλεονέκτημα της παρατηρητικής φύσης του μελέτη είναι η έλλειψη οξείας επίδρασης της παρέμβασης δίαιτας. Επομένως, μια οξεία αιμοδυναμική επίδραση δεν μπορεί να είναι η εξήγηση για το γιατί δεν βρήκαμε συσχέτιση μεμείωση της νεφρικής λειτουργίας. Αν και δεν μπορούμε να αποκλείσουμε αυστηρά την έλλειψη ισχύος ως εξήγηση για τη μη εύρεση συσχέτισης μεταξύ της πρόσληψης πρωτεΐνης και της μείωσης του eGFR, δεν φάνηκε επίσης να υπάρχει τάση προς θετική συσχέτιση μετά την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτές, γεγονός που το καθιστά λιγότερο πιθανό.

Ένας πιθανός μεσολαβητικός μηχανισμός της επίδρασης της πρόσληψης αλατιού στην εξέλιξη της νόσου θα μπορούσε να είναι μέσω της αρτηριακής πίεσης. Η ευαίσθητη στο αλάτι υπέρταση είναι συχνή στη ΧΝΝ. Επιπλέον, η δοκιμή HALT-PKD έδειξε ευεργετικά αποτελέσματα του αυστηρού ελέγχου της αρτηριακής πίεσης όσον αφορά την ανάπτυξη TKV στην ADPKD και επίσης σχετικά με την πτώση του eGFR στην υποομάδα των ασθενών με τη σοβαρότερη νόσο.16,17 Πράγματι, στη μελέτη μας, υπήρξε αρνητική συσχέτιση μεταξύ της αρτηριακής πίεσης και της μείωσης του eGFR. Ωστόσο, δεν μπορέσαμε να δείξουμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και της αρτηριακής πίεσης. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, η ανάλυση διαμεσολάβησης δεν έδειξε σημαντική μεσολάβηση από τη συστολική αρτηριακή πίεση.

Ένας άλλος μηχανισμός που έχει προταθεί ότι αποτελεί τη βάση της ευεργετικής επίδρασης της περιορισμένης πρόσληψης αλατιού στην εξέλιξη της νόσου ADPKD είναι η ενίσχυση του αποκλεισμού της RAAS. Μελέτες ανταγωνιστή Losartan (ΕΝΟΙΚΙΑΣΗ) έδειξαν ότι η χαμηλότερη διαιτητική πρόσληψη νατρίου ενισχύει τα ευεργετικά αποτελέσματα του αποκλεισμού του RAAS σε 1137 ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.18 Η ιδέα ότι ο περιορισμός του αλατιού ενισχύει τις νεφρικές προστατευτικές επιδράσεις αυτών των φαρμάκων είναι ευρέως αποδεκτή στις μέρες μας. Ωστόσο, εάν η ενίσχυση του αποκλεισμού RAAS ήταν ο μηχανισμός επίδρασης στην ADPKD, θα περιμέναμε μια ισχυρότερη ευεργετική επίδραση του περιορισμού του αλατιού σε χρήστες αποκλεισμού RAAS από ό,τι σε ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν αποκλεισμό RAAS. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4, αυτό δεν συνέβη. η συσχέτιση με την πρόσληψη αλατιού ήταν πιο έντονη σε ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν αποκλεισμό RAAS. Επομένως, η ενίσχυση του αποκλεισμού του RAAS δεν φαίνεται να είναι ο πρωταρχικός μηχανισμός πίσω από μια πιθανή ευεργετική επίδραση του περιορισμού του αλατιού στην ADPKD. Δεν μπορέσαμε να δείξουμε μια σημαντική μεσολαβητική επίδραση είτε της ρενίνης είτε της αλδοστερόνης σε ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν αποκλεισμό RAAS. Ωστόσο, δεν είχαμε επαρκή δύναμη για να βγάλουμε ασφαλή συμπεράσματα.

Βρήκαμε όντως σημαντική μεσολάβηση της επίδρασης της πρόσληψης αλατιού από την κοπεπτίνη, τον υποκατάστατο δείκτη της βαζοπρεσίνης. Είναι γνωστό ότι η αύξηση της πρόσληψης αλατιού θα προκαλέσει αύξηση της ωσμωτικότητας του πλάσματος, προκαλώντας έκκριση αγγειοπιεσίνης.10 Αντίθετα, στη βραχυπρόθεσμη πιλοτική μελέτη τους σε 34 ασθενείς με ADPKD, οι Amro, et al.19 έδειξε ότι ένα συνδυασμένο αλάτι και ο περιορισμός πρωτεΐνης σε συνδυασμό με προσαρμοσμένη πρόσληψη νερού οδήγησε σε μείωση της έκκρισης αγγειοπιεσίνης. Στη ΧΝΝ γενικά, η βαζοπρεσσίνη μπορεί να προκαλέσει σχετική σπειραματική υπερδιήθηση που είναι δυνητικά επιζήμια.20 Ειδικά στην ADPKD, η βαζοπρεσσίνη προκαλεί κυστογένεση και σχετίζεται με μείωση του GFR.19 Η θεραπεία με ανταγωνιστές του υποδοχέα αγγειοπιεσίνης V2 βελτιώνει την αύξηση του όγκου των νεφρών και την πτώση του eGFR. 9 Στην παρούσα μελέτη, η μη εύρεση σημαντικής μεσολάβησης της επίδρασης της κοπεπτίνης του πλάσματος στη μείωση του eGFR από την ανάπτυξη του htTKV υποδηλώνει ότι η επιζήμια επίδραση της κοπεπτίνης μπορεί να μην ήταν κατά κύριο λόγο συνέπεια της ανάπτυξης κύστεων. Η μεσολάβηση της επίδρασης του άλατος στη μείωση του eGFR από τη βαζοπρεσσίνη θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει τη μη εύρεση ανεξάρτητης επίδρασης από την πρόσληψη πρωτεΐνης. Πειράματα έδειξαν ότι η ουρία είναι μια αναποτελεσματική ωσμόλη στο πλάσμα: δηλαδή ότι η έγχυση νατρίου προκαλεί πολύ μεγαλύτερη αύξηση στην έκκριση βαζοπρεσσίνης από ό,τι θα έκανε μια ίση έγχυση ωσμορίων ουρίας.10 Εάν η ουρία δεν έχει επίδραση στη βαζοπρεσσίνη, και Οι επιβλαβείς επιδράσεις των διατροφικών παραγόντων στην ADPKD είναι κυρίως μέσω της βαζοπρεσσίνης, δεν θα περίμενε κανείς επιζήμια επίδραση στην πρόσληψη πρωτεΐνης.

Το Cistanche μπορεί να τονώσει τα νεφρά

Υπάρχουν περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη που πρέπει να αντιμετωπιστούν. Λόγω της έλλειψης τυποποιημένης δίαιτας, πιθανότατα υπήρχαν διακυμάνσεις στην πρόσληψη αλατιού και πρωτεΐνης μεταξύ των υποκειμένων κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι οποίες μπορεί να αποκρύψουν τις συσχετίσεις με το ρυθμό εξέλιξης της νόσου. Για αυτόν τον λόγο, χρησιμοποιήσαμε τις μέσες τιμές όλων των ούρων 24-ωρών που συλλέχθηκαν σε όλη τη μελέτη. Οι μέσες απεκκρίσεις είναι πιθανώς ένα εύλογο μέτρο της μέσης πρόσληψης. Επιπλέον, λόγω του παρατηρητικού χαρακτήρα της παρούσας μελέτης, δεν μπορούν να υπάρξουν οριστικά συμπεράσματα σχετικά με την αιτιότητα.

Τα κύρια πλεονεκτήματα αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν συχνές επισκέψεις παρακολούθησης, που επιτρέπουν ακριβείς εκτιμήσεις κλίσης eGFR, και εκτίμηση της πρόσληψης πρωτεΐνης και αλατιού με μέτρα χρυσού προτύπου: δηλαδή, με συλλογή πολλαπλών δειγμάτων ούρων 24-ωρών όλη την περίοδο σπουδών. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι είναι απαραίτητες πολλές 24-ωρες συλλογές για να ληφθούν ακριβείς συσχετίσεις και λάβαμε διάμεσο 5 (IQR: 4, 7) δειγμάτων ανά ασθενή.21 Τέλος, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και της κλίσης του eGFR σε μια κοόρτη όπου οι ασθενείς με πρώιμο στάδιο και εκείνοι με ADPKD μεταγενέστερου σταδίου εκπροσωπούνται καλά.

Το εύρημα μας ότι 1 g πρόσληψης αλατιού σχετίζεται με 0,11 ml/min ανά 1,73 m2 ετήσια αλλαγή στο eGFR υποδηλώνει ότι η συμμόρφωση με τις τρέχουσες οδηγίες περιορισμού του νατρίου θα μπορούσε να αναβάλει σημαντικά τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Εάν ένας άνδρας ασθενής 30- ετών με eGFR 110 ml/min ανά 1,73 m2 συμμορφωνόταν με την τρέχουσα συνιστώμενη μέγιστη ποσότητα 5 g επιτραπέζιου αλατιού την ημέρα, αντί για 9,1 g (μέσος όρος σε αυτήν την κοόρτη), θα βελτίωνε υποθετικά την ετήσια μεταβολή του στο eGFR από 3,50 ml/min ανά 1,73 m2 ετησίως (μέσος όρος σε αυτήν την κοόρτη) σε 3,05 ml/min ανά 1,73 m2 ετησίως. Αυτός ο υποθετικός ασθενής θα αναβάλεινεφρική νόσο τελικού σταδίουέως 4 ετών, από την ηλικία των 57 έως τα 61. Αυτή η υπόθεση χρειάζεται επιβεβαίωση σε μια μελέτη παρέμβασης. Καθώς αυτή η κοόρτη περιελάμβανε λίγους ασθενείς με πολύ χαμηλή εκτιμώμενη πρόσληψη αλατιού, δεν μπορούμε να διερευνήσουμε την πιθανή επίδραση της χαμηλότερης πρόσληψης νατρίου και επομένως δεν μπορούμε να κάνουμε σύσταση για χαμηλότερους περιορισμούς νατρίου από τις τρέχουσες οδηγίες. Με βάση τα δεδομένα μας, δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι ο περιορισμός της πρωτεΐνης είναι ευεργετικός. Πρόσθετα οφέλη από τον περιορισμό του αλατιού θα μπορούσαν να είναι η μείωση της πολυουρίας τόσο στην ADPKD τελικού σταδίου όσο και σε ασθενείς που χρησιμοποιούν τον ανταγωνιστή του υποδοχέα V2 της βαζοπρεσίνης tolvaptan. Και στις δύο περιπτώσεις, η ωσμοριακή απέκκριση είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας του όγκου των ούρων λόγω ελαττωμάτων συγκέντρωσης ούρων.22 Το εάν η πρόσληψη πρωτεΐνης και η πρόσληψη αλατιού έχουν τα ίδια αποτελέσματα στη μείωση της πολυουρίας παραμένει αντικείμενο μελλοντικών μελετών.

Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη δείχνει ότι η 24-ωριαία απέκκριση νατρίου στα ούρα σχετίζεται με το ρυθμό μείωσης του eGFR στην ADPKD και υποδηλώνει ότι ο περιορισμός του αλατιού θα πρέπει να αποτελεί σημαντικό επίκεντρο των κλινικών γιατρών στη θεραπεία της ADPKD.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Για τη μελέτη αυτή χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα της μελέτης παρατήρησης κοόρτης DIPAK που σχεδιάστηκε για τη διερεύνηση της φυσικής πορείας της ΠΚΔ. Αυτή η μελέτη κοόρτης ξεκίνησε για να συνεχιστεί η παρακολούθηση ασθενών με ADPKD που συμμετείχαν στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή DIPAK 1 στην οποία αξιολογήθηκε η νενοπροστατευτική δράση του αναλόγου σωματοστατίνης λανρεοτίδη (n ¼ 305). Η συμπερίληψη στην κοόρτη παρατήρησης επεκτάθηκε σε ασθενείς με ADPKD από τα εξωτερικά ιατρεία (n ¼ 489) και είναι ακόμη σε εξέλιξη. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν στα Πανεπιστημιακά Ιατρικά Κέντρα του Groningen, του Leiden, του Nijmegen και του Rotterdam. Ο σχεδιασμός, οι μέθοδοι και τα κύρια αποτελέσματα της δοκιμής DIPAK 1 έχουν δημοσιευτεί αλλού.23,24 Εν συντομία, οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν μεταξύ 2012 και 2015 εάν ήταν ηλικίας 18 έως 60 ετών, είχαν ADPKD (τροποποιημένα κριτήρια Ravine25) και ένα eGFR μεταξύ 30 και 60 ml/min ανά 1,73 m2. Μετά από μια επίσκεψη έναρξης, οι ασθενείς παρατηρήθηκαν στις 4, 8, 12, 48, 96, 120 και 132 εβδομάδες και το αίμα συλλέγονταν κάθε 12 εβδομάδες. Μετά το τέλος της δοκιμής, 175 ασθενείς συμφώνησαν να συνεχίσουν την παρακολούθηση. Τα κριτήρια συμπερίληψης για τη μελέτη κοόρτης παρατήρησης ήταν η ηλικία των $18 ετών και ο eGFR $15 ml/min ανά 1,73 m2. Μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2017, όλοι οι επιλέξιμοι ασθενείς που επισκέφθηκαν στα εξωτερικά ιατρεία οποιουδήποτε από τα 4 κέντρα κλήθηκαν να συμμετάσχουν στη μελέτη παρατήρησης. Αντενδείξεις για τη συμμετοχή στη δοκιμή και στην κοόρτη παρατήρησης ήταν ταυτόχρονες ασθένειες ή χρήση φαρμάκων που μπορεί να επηρεάσουν τη φυσική πορεία της ADPKD (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης ή χρόνια χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων). Για τις παρούσες αναλύσεις, συμπεριλάβαμε ασθενείς με ADPKD με ελάχιστο αριθμό αξιολογήσεων eGFR 3 κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 2 ετών παρακολούθησης, αφήνοντας 589 ασθενείς για ανάλυση. 1). Η μελέτη παρατήρησης DIPAK εγκρίθηκε από την Επιτροπή Θεσμικής Αναθεώρησης του Πανεπιστημιακού Ιατρικού Κέντρου του Groningen και διεξήχθη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του Διεθνούς Συνεδρίου για την Εναρμόνιση – Καλής Κλινικής Πρακτικής. Ελήφθη γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση από όλους τους ασθενείς.

Μετρήσεις

Η κρεατινίνη μετρήθηκε χρησιμοποιώντας μια ενζυματική μέθοδο φασματομετρίας μάζας αραίωσης ισοτόπων σε δείγματα αποθηκευμένα στους {0}}C. Ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη φόρμουλα Χρόνιας Νεφροπάθειας Επιδημιολογίας Συνεργασίας (CKD-EPI) με βάση την κρεατινίνη.26 Οι συγκεντρώσεις κοπεπτίνης πλάσματος νηστείας μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια ανοσοδοκιμασία σάντουιτς (B‧R‧A‧H‧M‧S Scientific, Thermo Γερμανία), κατά την έναρξη σε όλους τους ασθενείς και επίσης την εβδομάδα 12 σε ασθενείς στη μελέτη DIPAK 1. Η ρενίνη (Renin III Generation RIA, Cisbio Bioassays, Codelet, Γαλλία) και η αλδοστερόνη (Demeditec Diagnostics GmbH, Κίελο, Γερμανία) μετρήθηκαν κατά την έναρξη με ραδιοανοσοπροσδιορισμό. Η ωσμωτικότητα μετρήθηκε με τη μέθοδο καταστολής του σημείου πήξης, η συγκέντρωση νατρίου και καλίου με ειδικά ηλεκτρόδια για ιόντα και η ουρία με ενζυμική κινητική δοκιμασία. Η μαγνητική τομογραφία πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού χωρίς τη χρήση ενδοφλέβιας σκιαγραφικής. Το TKV αξιολογήθηκε με χειροκίνητη ιχνηλάτηση Τ2-ζυγισμένων εικόνων στεφανιαίου μαγνητικού συντονισμού χρησιμοποιώντας το λογισμικό Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-ώρα ούρων

Δείγματα ούρων είκοσι τεσσάρων ωρών συλλέχθηκαν κατά την έναρξη. στις εβδομάδες 12, 48, 96, 120 και 132. και σε περίπτωση πρόωρου τερματισμού της θεραπείας κατά τη διάρκεια της δοκιμής DIPAK 1 και ετησίως στη συνέχεια. Για όλες τις αναλύσεις, χρησιμοποιήθηκαν οι μέσες τιμές όλων των διαθέσιμων δειγμάτων ούρων 24-ωρών. Το νάτριο μετρήθηκε με ηλεκτρόδια ειδικά για ιόντα και η ουρία με ενζυμική κινητική δοκιμασία. Η πρόσληψη αλατιού υπολογίστηκε πολλαπλασιάζοντας την απέκκριση νατρίου με το άθροισμα της μοριακής μάζας νατρίου και χλωρίου: πρόσληψη αλατιού ¼ απέκκριση νατρίου (mol) (22,99 þ 35,45). Η συνολική πρόσληψη πρωτεΐνης υπολογίστηκε από την απέκκριση ουρίας με τη μέθοδο των Maroni et al.27: πρόσληψη πρωτεΐνης ¼ [απέκκριση ουρίας (mmol) 0,028 þ 0,031 σωματικό βάρος (kg)] 6,25.

Στατιστικές αναλύσεις

Για στατιστικές αναλύσεις, χρησιμοποιήσαμε SPSS έκδοση 23 (IBM Corp., Armonk, NY) ή Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) σε περίπτωση αναλύσεων γραμμικών μικτών μοντέλων. Για όλες τις αναλύσεις, ένα 2-πλευρικό P < 0.05="" θεωρήθηκε="" στατιστικά="">

Χρησιμοποιήθηκαν αναλύσεις επαναλαμβανόμενων μετρήσεων μικτού μοντέλου για την αξιολόγηση συσχετίσεων της διατροφικής πρόσληψης με κλίση κλίσης eGFR και όλες οι διαθέσιμες αξιολογήσεις eGFR συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση κλίσης. Για τις εκκρίσεις νατρίου και ουρίας, χρησιμοποιήθηκαν οι μέσες τιμές όλων των διαθέσιμων συλλογών ούρων 24-ωρών. Η τομή και η κλίση αφέθηκαν να ποικίλλουν τυχαία, με έναν μη δομημένο πίνακα συνδιακύμανσης. Σταθερά αποτελέσματα στα μοντέλα ήταν ο χρόνος, η απέκκριση νατρίου (ή η εκτιμώμενη πρόσληψη αλατιού), η BSA, η ηλικία, το φύλο, το htTKV και η μετάλλαξη του DNA, καθώς και οι αλληλεπιδράσεις αυτών των μεταβλητών με το χρόνο. Ένας σημαντικός χρόνος αλληλεπίδρασης η απέκκριση νατρίου υποδηλώνει συσχέτιση με ετήσια μείωση του eGFR. Παρόμοιες αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για την απέκκριση ουρίας (ή την εκτιμώμενη πρόσληψη πρωτεΐνης). Οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση όλων των δεδομένων που ήταν διαθέσιμα κατά λίστα (πλήρης ανάλυση περιστατικών). Πραγματοποιήθηκε παρακολούθηση μαγνητικής τομογραφίας κατά τη διάρκεια της δοκιμής DIPAK 1. Η αλλαγή στο htTKV αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας log10-μετασχηματισμένο htTKV

δεδομένα, το αντιλογικό του εκτιμώμενου αποτελέσματος προήλθε από την ανάλυση μικτού μοντέλου για να παρέχει την ετήσια ποσοστιαία μεταβολή του htTKV. Η επικύρωση του μοντέλου πραγματοποιήθηκε με οπτική επιθεώρηση των υπολειπόμενων τεμαχίων. Σχεδιάσαμε ιστογράμματα των υπολειμμάτων επιπέδου 1 και ιστογράμματα υπολειμμάτων τυχαίων κλίσεων και τομέων. Τα τυποποιημένα υπολείμματα σχεδιάστηκαν σε σχέση με τις προβλεπόμενες τιμές και τον χρόνο.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 τοις εκατό διαφορά από τον μέσο όρο. Τέλος, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας στην οποία χρησιμοποιήσαμε βασικές συλλογές ούρων 24-ωρών αντί για

μέσο όρο και πραγματοποιήσαμε ανάλυση ευαισθησίας στην οποία προσαρμόσαμε για λευκωματουρία.

Το Cistanche μπορεί να αποτρέψει τη μόλυνση των νεφρών

Χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα δομικών εξισώσεων για την εκτέλεση ανάλυσης διαμεσολάβησης με την κλίση eGFR ως μεταβλητή αποτελέσματος. εκτιμώμενη πρόσληψη αλατιού ως έκθεση· και συστολική αρτηριακή πίεση, κοπεπτίνη πλάσματος, ρενίνη πλάσματος και αλδοστερόνη πλάσματος ως πιθανοί μεσολαβητές. Για την κοπεπτίνη, χρησιμοποιήθηκε ο μέσος όρος των 2 μετρήσεων για την ανάλυση διαμεσολάβησης. Η κοπεπτίνη μετασχηματίστηκε με φυσικό log. Οι αναλύσεις μεσολάβησης με ρενίνη και αλδοστερόνη πλάσματος πραγματοποιήθηκαν μόνο σε ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν αποκλεισμό RAAS. Η κλίση και η τομή eGFR προστέθηκαν ως λανθάνουσες μεταβλητές. Σε αντίθεση με τα μοντέλα διαμήκους μικτών επιδράσεων, τα μοντέλα δομικών εξισώσεων λανθάνουσας ανάπτυξης απαιτούν δεδομένα χρονικά δομημένα (δηλ. δεδομένα που συλλέγονται ταυτόχρονα από τη γραμμή βάσης για κάθε θέμα). Επομένως, τα δεδομένα από τη μελέτη παρατήρησης DIPAK δεν μπορούσαν να συνδυαστούν με δεδομένα από τη δοκιμή DIPAK 1 και μόνο τα δεδομένα που συλλέχθηκαν κατά τη δοκιμή DIPAK 1 συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν την ανάλυση. Η ίδια ανάλυση επαναλήφθηκε με την ανάπτυξη htTKV ως μεταβλητή έκβασης.

Σε περίπτωση σημαντικής επίδρασης διαμεσολάβησης στην κλίση του eGFR, διερευνήσαμε τον ρόλο της πιθανής μετρούμενης και μη μετρημένης συγχύσεως. Ως πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες, αξιολογήσαμε την ηλικία, το φύλο, το BSA, το αρχικό eGFR, το αρχικό TKV (log{0}}μετασχηματισμένο), τη μετάλλαξη DNA (PKD1 ή PKD2), τη χρήση αποκλεισμού RAAS και τη χρήση διουρητικών. Αξιολογήσαμε τη σύγχυση έκθεσης-μεσολαβητή, τη σύγχυση μεσολαβητή-αποτέλεσμα και τη σύγχυση μεσολαβητή έκθεσης. Χρησιμοποιώντας μοντέλα δομικών εξισώσεων, υπολογίσαμε τις μονομεταβλητές συσχετίσεις των πιθανών συγχυτών με τον μεσολαβητή και το αποτέλεσμα. Στη συνέχεια, προσθέσαμε όλους τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες που συσχετίστηκαν μονοδιάστατα με ένα μοντέλο πολλαπλών μεταβλητών. Οι μεταβλητές που συσχετίστηκαν με την έκθεση ή το αποτέλεσμα στην πολυμεταβλητή ανάλυση (P < 0,05)="" μετά="" την="" οπισθοδρομική="" εξάλειψη="" συμπεριλήφθηκαν="" στο="" μοντέλο="" διαμεσολάβησης="" δομικών="" εξισώσεων.="" η="" επίδραση="" της="" μη="" μετρημένης="" σύγχυσης="" αξιολογήθηκε="" με="" μια="" σειρά="" αναλύσεων="" ευαισθησίας,="" σύμφωνα="" με="" τη="" μέθοδο="" των="" imai="" et="">

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις υποομάδας για τη συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης αλατιού και της κλίσης του eGFR συμπεριλαμβάνοντας έναν όρο αλληλεπίδρασης μεταξύ υποομάδας και πρόσληψης αλατιού (υποομάδα πρόσληψης αλατιού) στο πολυμεταβλητό μικτό μοντέλο, προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο και το BSA. Εάν ο όρος αλληλεπίδρασης ήταν σημαντικός, η υποομάδα θεωρήθηκε σημαντικός συντονιστής για τη συσχέτιση.

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ

Οι συγγραφείς έλαβαν μια απεριόριστη επιχορήγηση από την Ipsen (κατασκευαστής αναλόγου σωματοστατίνης) ως συγχρηματοδότηση για μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή βασισμένη σε ερευνητές (η μελέτη DIPAK 1).

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Η Κοινοπραξία DIPAK είναι μια διαπανεπιστημιακή συνεργασία στην Ολλανδία που ιδρύθηκε για να μελετήσει την ADPKD και να αναπτύξει ορθολογικές στρατηγικές θεραπείας για αυτήν την ασθένεια. Η κοινοπραξία DIPAK χρηματοδοτείται από την Health Holland, το Dutch Kidney Foundation (επιχορηγεί CP10.12 και CP15.01) και την ολλανδική κυβέρνηση (επιχορήγηση LSHM15018). Η παρούσα μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Ολλανδικό Ίδρυμα Νεφρών (επιχορήγηση 18OKG04).

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟΣ

ΥΛΙΚΟ Συμπληρωματικό αρχείο (Word)

Εικόνα S1. Διάγραμμα διασποράς της μέτρησης της κοπεπτίνης κατά την έναρξη και την εβδομάδα 12.

Πίνακας S1. Αναλύσεις ευαισθησίας: συσχετισμοί με κλίση εκτιμώμενου GFR.

Πίνακας S2. Βασικά χαρακτηριστικά ασθενών που χρησιμοποιούν αποκλεισμό RAAS και ασθενών που δεν χρησιμοποιούν αποκλεισμό RAAS.

Πίνακας S3. Διαμεσολάβηση ανάλυσης ευαισθησίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Νεφρική νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO) Ομάδα Εργασίας ΧΝΝ. KDIGO 2012 Οδηγία κλινικής πρακτικής για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου. Kidney Int Suppl. 2013; 3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Διαιτητικός περιορισμός νατρίου: μια παραμελημένη θεραπευτική ευκαιρία στη χρόνια νεφρική νόσο. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014; 23:533–540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Μια μετα-ανάλυση των επιπτώσεων του περιορισμού της διατροφικής πρωτεΐνης στον ρυθμό μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Am J Kidney Dis. 1998; 31:954-961.

4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Επίδραση του περιορισμού της διατροφικής πρωτεΐνης στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS One. 2018; 13: e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman ΑΒ, et al. Δυνητικά τροποποιήσιμοι παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη της αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:640-647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Ο περιορισμός του διατροφικού αλατιού είναι ευεργετικός στη διαχείριση της αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νεφρικής νόσου. Kidney Int. 2017; 91:493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Σχέση της κοπεπτίνης, ενός υποκατάστατου δείκτη για αργινίνη αγγειοπιεσίνης, με αλλαγή στον συνολικό όγκο των νεφρών και μείωση του GFR στην αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστική νόσο των νεφρών: αποτελέσματα από την κοόρτη CRISP. Am J Kidney Dis. 2013; 61:420-429.

8. Torres VE, Chapman ΑΒ, Devuyst Ο, et αϊ. Τολβαπτάνη σε ασθενείς με αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο. N Engl J Med. 2012; 367: 2407–2418.

9. Torres VE, Chapman ΑΒ, Devuyst Ο, et αϊ. Τολβαπτάνη σε μεταγενέστερο στάδιο αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νεφρικής νόσου. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. Οσμορύθμιση της δίψας και της έκκρισης βαζοπρεσίνης σε ανθρώπους: Επίδραση διαφόρων διαλυμένων ουσιών. Am J Physiol. 1983, 244: E607–E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Περιορισμός διατροφικών πρωτεϊνών και εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου: τι έδειξαν όλα τα αποτελέσματα της μελέτης MDRD; Τροποποίηση Διατροφής σε Ομάδα Μελέτης Νεφρικής Νόσου. J Am Soc Nephrol. 1999, 10:2426-2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Περιορισμός διατροφικών πρωτεϊνών, έλεγχος αρτηριακής πίεσης και εξέλιξη της πολυκυστικής νεφρικής νόσου. Τροποποίηση Διατροφής σε Ομάδα Μελέτης Νεφρικής Νόσου. J Am Soc Nephrol. 1995; 5:2037-2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Διατροφική πρόσληψη πρωτεϊνών και η προοδευτική φύση της νεφρικής νόσου: ο ρόλος της αιμοδυναμικά μεσολαβούμενης σπειραματικής βλάβης στην παθογένεση της προοδευτικής σπειραματικής σκλήρυνσης κατά τη γήρανση, την νεφρική κατάλυση και την εγγενή νεφρική νόσο. N Engl J Med. 1982; 307:652-659.

14. Μπρένερ ΒΜ. Αιμοδυναμικά μεσολαβούμενη σπειραματική βλάβη και η προοδευτική φύση της νεφρικής νόσου. Kidney Int. 1983, 23: 647-655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Σπειραματική υπερδιήθηση που προκαλείται από πρωτεΐνες και διαβήτη: ρόλος γλυκαγόνης, βαζοπρεσσίνης και ουρίας. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Σχεδιασμός προγνωστικού εμπλουτισμού σε κλινικές δοκιμές για αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών: η κλινική δοκιμή HALT-PKD. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2017, 32:1857–1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et αϊ. Η αρτηριακή πίεση στην πρώιμη αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο. N Engl J Med. 2014; 371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Η μετριοπάθεια του διατροφικού νατρίου ενισχύει τις νεφρικές και καρδιαγγειακές προστατευτικές επιδράσεις των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης. Kidney Int. 2012; 82:330-337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Δίαιτα χαμηλής ωσμοριακής στάθμης και προσαρμοσμένη πρόσληψη νερού για μείωση της βαζοπρεσσίνης στην αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστική νεφρική νόσο: μια πιλοτική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Am J Kidney Dis. 2016; 68:882–891.

20. Banker L, Bichet DG. Τι μπορεί να μας πει η κοπεπτίνη σε ασθενείς με αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο; Kidney Int. 2019; 96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Χρήση μιας μόνο βασικής γραμμής έναντι πολυετούς 24-ωριαίας συλλογής ούρων για την εκτίμηση της μακροχρόνιας πρόσληψης νατρίου και του σχετικού καρδιαγγειακού και νεφρικού κινδύνου. Κυκλοφορία. 2017; 136:917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Καθοριστικοί παράγοντες του όγκου ούρων σε ασθενείς με ADPKD που χρησιμοποιούν τον ανταγωνιστή του υποδοχέα βαζοπρεσσίνης V2 tolvaptan. Am J Kidney Dis. 2019; 73:354–362.

23. Meijer Ε, Drenth JP, D'Angelo Η, et αϊ. Σκεπτικό και σχεδιασμός της μελέτης DIPAK 1: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα της λανρεοτίδης να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου στην αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. Am J Kidney Dis. 2014; 63:446-455.

24. Meijer Ε, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Επίδραση της λανρεοτίδης στη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών: η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή DIPAK 1. ΤΖΑΜΑ. 2018; 320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis Α, et αϊ. Ενιαία κριτήρια υπερηχογραφικής διάγνωσης ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Αμερικανική Φυσιολογική Εταιρεία. Νεφρογενής άποιος διαβήτης. Ann Intern Med. 2006; 144:186-194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Μια μέθοδος για την εκτίμηση της πρόσληψης αζώτου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Kidney Int. 1985; 27:58-65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Αναγνώριση, συμπέρασμα και ανάλυση ευαισθησίας για αιτιώδη διαμεσολάβηση. Statist Sci. 2010; 25:51–71.