Μια συγχρονική μελέτη 502 ασθενών βρήκε ένα διάχυτο υπερηχητικό μοτίβο μυελού νεφρού σε ασθενείς με σοβαρή ουρική αρθρίτιδα

Για περισσότερες πληροφορίες:emily.li@wecistanche.com

Thomas Bardin, Quang D. Nguyen, Khoy M. Tran, Nghia H. Le, Minh D. Do, Pascal Richette, Emmanuel Letavernier, Jean-Michel Correas και Mathieu Resche-Rigon

1 Γαλλο-βιετναμέζικο ερευνητικό κέντρο για την ουρική αρθρίτιδα και τις χρόνιες ασθένειες, Ιατρικό Κέντρο Vien Gut, Πόλη Χο Τσι Μιν, Βιετνάμ.

2 Τμήμα Ρευματολογίας, Hôpital Lariboisière APHP, Παρίσι, Γαλλία.

3 Université de Paris, INSERM U1132, Παρίσι, Γαλλία;

4 Κέντρο Μοριακής Βιοϊατρικής, Πανεπιστήμιο Ιατρικής και Φαρμακευτικής στην Πόλη Χο Τσι Μιν, Βιετνάμ.

5 Τμήμα Φυσιολογίας, Hôpital Tenon, APHP, Παρίσι, Γαλλία.

6 Sorbonne Université and INSERM, UMR S 1155, Hôpital Tenon, Παρίσι, Γαλλία.

7 Τμήμα Ακτινολογίας, Νοσοκομείο Necker, APHP, Παρίσι, Γαλλία.

8 Université de Paris, Παρίσι, Γαλλία.

9 Τμήμα Βιοστατιστικής, Νοσοκομείο Saint Louis, APHP, Παρίσι, Γαλλία. και

10 Université de Paris, UMR U1153 ECSTRA team INERM, Παρίσι, Γαλλία

Έχουμε δείξει στο παρελθόν ότι το υπερηχογράφημα μπορεί να ανιχνεύσει υπερηχογενείς εναποθέσεις κρυστάλλων στονεφρόμυελός ασθενών με ουρική αρθρίτιδα. Σε αυτή τη συγχρονική μελέτη, διερευνήσαμε τη συχνότητα και τις κλινικές συσχετίσεις του υπερηχογενούς μυελού των νεφρών σε 502 διαδοχικούς κύριους συμβούλους για ουρική αρθρίτιδα (κριτήρια ACR/EULAR) στο ιατρικό κέντρο Vien Gut στην πόλη Χο Τσι Μιν, Βιετνάμ. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν έλαβε φάρμακα μείωσης του ουρικού οξέος. Η ηχογένεια του μυελού νεφρού στο υπερηχογράφημα B-mode συγκρίθηκε με αυτή τουνεφρόφλοιός. Συνολικά, το 36 τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν υπερηχητικό μοτίβο πυραμίδων Malpighi. Σε μονοπαραγοντική ανάλυση, το πρότυπο συσχετίστηκε σημαντικά με την ηλικία, την εκτιμώμενη διάρκεια της ουρικής αρθρίτιδας, την εξάρτηση από στεροειδή, τους κλινικούς τόφους, την αρθροπάθεια με ουρικό οξύ, το διπλό πάχος του περιγράμματος στις αρθρώσεις που σαρώθηκαν, τη στεφανιαία νόσο, την αρτηριακή υπέρταση, την υπερουριχαιμία, την πρωτεϊνουρία, τη λευκοκυτταρουρία και μειωμένη εκτίμηση ρυθμός σπειραματικής διήθησης. Σε πολυμεταβλητή ανάλυση, το υπερηχητικό μοτίβο συσχετίστηκε με την εκτιμώμενη διάρκεια της νόσου, τους κλινικούς τόφους, την αρθροπάθεια με ουρικό άλας, το διπλό πάχος του περιγράμματος και τον μειωμένο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Δεν παρατηρήθηκε υπερηχητικό μοτίβο σε 515 διαδοχικούς συμβούλους χωρίς ουρική αρθρίτιδα. Έτσι, υπερηχητικόνεφρόΟ μυελός εμφανίστηκε συχνά σε Βιετναμέζους ασθενείς με τοφαιακή ουρική αρθρίτιδα και συσχετίστηκε με χαρακτηριστικά σωληναριδικής διάμεσης νεφρίτιδας. Αυτό το εύρημα αναβιώνει την υπόθεση της μικροκρυσταλλικής νεφροπάθειας της ουρικής αρθρίτιδας, που παρατηρείται κυρίως σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα που δεν έχουν λάβει θεραπεία, η οποία θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός στόχος για θεραπεία μείωσης του ουρικού οξέος.

Το Cistanche είναι καλό για τη λειτουργία των νεφρών

Η ουρική αρθρίτιδα συνδέεται στενά με τη χρόνιανεφρόνόσος(ΧΝΝ), μειώνει την πρόγνωση και περιορίζει τις επιλογές διαχείρισης.1 Μια μετα-ανάλυση 7 μελετών παρατήρησης έδειξε ότι ο επιπολασμός της ΧΝΝ, που ορίζεται από eGFR λιγότερο από 60 ml/min ανά 1,73 m2 μεταξύ ασθενών με ουρική αρθρίτιδα, ήταν 24 τοις εκατό (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 19–28).2 Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια μειώνει την απέκκριση ουρικού οξέος και ευνοεί την εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας,3 αλλά αντίθετα, η ουρική αρθρίτιδα είναι γνωστό ότι επηρεάζεινεφρόλειτουργία. Σε μια ταϊβανέζικη μελέτη που περιελάμβανε περισσότερους από 650,000 συμμετέχοντες με παρακολούθηση 8 ετών, η ουρική αρθρίτιδα στην αρχή συσχετίστηκε ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο τερματικούνεφρόαποτυχία, που οδηγεί σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης ή μεταμόσχευση (αναλογία κινδύνου 1,57, 95 τοις εκατό CI 1,31–1,79, P < 0,001).4

Διάφοροι μηχανισμοί μπορεί να εξηγήσουν τη νεφρική δυσλειτουργία σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα. Ιστορικά, η μικροκρυσταλλική νεφροπάθεια μετά από εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού μονονάτριου ή ουρικού οξέος στο νεφρό πιστεύεται για πρώτη φορά ότι παίζει κρίσιμο ρόλο. Οι εναποθέσεις κρυστάλλων στον νεφρικό μυελό έχουν αναφερθεί από το 18005 και σε αρκετές αυτοψικές μελέτες από τη δεκαετία του 1950 έως τη δεκαετία του 1970.6–13 Αποθέσεις κρυστάλλων παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και σπάνια σε ασθενείς χωρίς ουρική αρθρίτιδα10 με ΧΝΝ, στους οποίους μπορούσαν να παίξουν ρόλο στην επιδείνωση τηςνεφρόλειτουργία.14 ​​Ιστολογικά, οι εναποθέσεις φάνηκαν να περιβάλλονται από φλεγμονώδεις αλλαγές, συμπεριλαμβανομένων των γιγαντοκυτταρικών κοκκιωμάτων, και να σχετίζονται με διάμεση ίνωση, γεγονός που υποδηλώνει ότι είχαν προκαλέσει σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα.

Η έννοια της μικροκρυσταλλικής νεφροπάθειας αργότερα αμφισβητήθηκε ευρέως και μάλιστα αρνήθηκε.15-17 Δείγματα νεφρικής βιοψίας, που αφορούν κυρίως τον φλοιό των νεφρών, πολύ σπάνια εμφανίζουν εναποθέσεις μικροκρυστάλλων και συχνά αποκαλύπτουν αγγειακές αλλαγές, συγκεκριμένα, αθηροσκλήρωση και σπειραματοσκλήρωση. Η ουρική νεφροπάθεια θεωρείται πλέον συνήθως ως αγγειακή νεφροπάθεια λόγω της συχνής συσχέτισής της με την αρτηριακή υπέρταση και την υπερουριχαιμία, η οποία, στα τρωκτικά, προκαλεί παρόμοιες αγγειακές βλάβες των νεφρών.18

Πρόσφατα χρησιμοποιήσαμε την αξονική τομογραφία ΗΠΑ και διπλής ενέργειας για να ανιχνεύσουμε την παρουσία κρυσταλλικών εναποθέσεων στον νεφρικό μυελό 2 ασθενών με σοβαρή ουρική αρθρίτιδα. Στις Η.Π.Α. B-mode, οι αποθέσεις εμφανίστηκαν υπερηχικές και προτείναμε ότι οι ΗΠΑ θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες για την ανίχνευση νεφρικών λίθων και επίσης για την εξέταση του νεφρικού μυελού σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα.

Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η αναφορά των ευρημάτων των νεφρών των ΗΠΑ, ιδίως της παρουσίας ενός υπερηχικού μοτίβου του νεφρικού μυελού, σε ένα μεγάλο δείγμα Βιετναμέζων ασθενών με ουρική αρθρίτιδα χωρίς θεραπεία και η αξιολόγηση της συσχέτισής του με τα κλινικά, βιοχημικά και απεικονιστικά ευρήματα των ασθενών. Το αποτέλεσμα της νεφρικής US σε ασθενείς χωρίς ουρική αρθρίτιδα, οι οποίοι εξετάστηκαν στο ίδιο ίδρυμα, αναλύθηκε επίσης σε μια προσπάθεια να αξιολογηθεί η ειδικότητα των ευρημάτων μας. Τέλος, ένα μικρό δείγμα ασθενών με σοβαρή ουρική αρθρίτιδα που δεν έλαβαν θεραπεία εξετάστηκε δευτερογενώς στο Παρίσι της Γαλλίας, για να καθοριστεί εάν οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν σε Βιετναμέζους ασθενείς θα μπορούσαν επίσης να παρατηρηθούν σε άλλο πληθυσμό.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

The main features of the 502 consecutive primary consultations for patients for gout included in the study are shown in Table 1 and demonstrate the overall severity of gout in Vietnam as seen in our center. Most patients were males (498), their median age was 46 years(interquartile range 16-87), median estimated disease duration 4 years(IQR,0-27), and median uricemia 423.2(IQR,131.4-1009)pmol/l.None of the patients were receiving urate-lowering therapy, even though 39 % had a history of allopurinol use for a generally short period. In total,279(55.6%)had clinical tophi,154 (30.7%)had urate arthropathies,and 43(10.4%)used daily steroids. Overall, patients were not obese(median body mass index,25 kg/m²（IQR 17.01-37.13）;28（5.6%）had a history of renal lithiasis, US evidence of renal lithiasis or both; 58 (11.5%) were diabetic(all type 2);112(22.3%)had hypertension(>140/90 mm Hg) και 5 (1 τοις εκατό) είχαν διάγνωση στεφανιαίας νόσου. Ο διάμεσος eGFR ήταν 78 (IQR 14-129)ml/min ανά 1,73 m*.

Σε 181 από τους 502 ασθενείς (36 τοις εκατό ;95 τοις εκατό CI,32-40 τοις εκατό )ασθενείς, η νεφρική Η.Π.Α. αποκάλυψε ένα υπερηχητικό μοτίβο της πυραμίδας Malpighi σε σύγκριση με τον παρακείμενο φλοιό (Εικόνα la), που σχετίζεται με τεχνητά που αναβοσβήνουν έγχρωμο Doppler US (Εικόνα 1β). Οι κανονικές σαρώσεις ΗΠΑ φαίνονται στο Σχήμα lc για σύγκριση. Το υπερηχοϊκό μοτίβο του νεφρικού μυελού συνδέθηκε με την ηλικία του ασθενούς, την εκτιμώμενη διάρκεια της ουρικής αρθρίτιδας, την εξάρτηση από στεροειδή, την παρουσία κλινικών τόφων, την ουρική αρθροπάθεια (όλα τα P< 0.0001),="" coronary="" heart="" disease(p="0.006)," hypertension(p="0.0008)," hyperuricemia(p="0.002)," proteinuria="" (p="0.0006),leukocyturia(P=0.0008),and" decreasedegfr="" (p="" <="" 0.0001)(table="" 1).supplementary="" figure="" s1="" shows="" a="" large="" overlap="" in="" uricemia="" and="" egfr="" values="" between="" patients="" with="" and="" without="" hyperechoic="" renal="" medulla.="" double="" contour="" thickness(the="" grades="" for="" each="" scanned="" joint="" or="" the="" maximum="" grade="" of="" the="" 4="" scanned="" joints)was="" associated="" with="" hyper-echogenicity="" of="" the="" renal=""><0.0001). the="" impacts="" of="" gout="" duration="" (data="" not="" shown),="" uricemia(figure="" 2a),="" and="" egfr="" (figure="" 2b)on="" the="" presence="" of="" hyperechoic="" renal="" medulla="" were="" log-linear="" after="" log="" transformation.="" we="" also="" studied="" the="" relationship="" of="" the="" creatinine="" after="" log="" transformation(figure="" 2c)and="" concluded="" that="" the="" linearity="" assumption="" of="" the="" log="" transformation="" was="" not="" rejected(p="0.07)." we="" found="" no="" significant="" association="" with="" urinary="" ph,="" uric="" acid-to-creatinine="" ratio,="" fractional="" clearance="" of="" urate,="" previous="" history,="" or="" us="" finding="" of="">νεφρόπέτρεςνεφρικές κύστεις ή αιματουρία.

Τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης συνοψίζονται στο Σχήμα 3. Η υπερηχογένεια του νεφρικού μυελού συσχετίστηκε με την εκτιμώμενη διάρκεια της ουρικής αρθρίτιδας (αναλογία πιθανοτήτων [OR],2,13;95 τοις εκατό CI, 1.55-2.96; P.<0.0001),clinical tophi(or,7.27;95%="" ci,="" 3.68-15.19;=""><0.0001) urate="" arthropathy(or,3.46;=""><0.0001), double="" contour="" thickness(or.="" 1.45;="" 95%=""><0.02),and egfr(or,="" 0.30;95%="" ci,0.09-0.89;="">< 0.034).="" there="" was="" also="" a="" numerical="" association="" of="" serum="" creatinine="" with="" medulla="" hyper-echogenicity,="" which="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance(or="" 3.64;95%="" ci,0.92-15.71;p="0.07).Sensitivity" analysis="" with="" the="" multiple="" imputation="" by="" chained="" equation="" model="" velded="" similar="" results(supplementary="" figure="">

Πραγματοποιήσαμε επίσης τις νεφρικές ΗΠΑ σε μια σύντομη σειρά 10 ασθενών με ουρική αρθρίτιδα χωρίς θεραπεία ή πολύ κακή θεραπεία ή ουρική αρθρίτιδα που έλαβαν πρόσφατα θεραπεία<3 months)seen="" at="" the="" lariboisiere="" hospital="" in="" paris.="" diffuse="" hyperechogenicity="" of="" the="" renal="" medulla="" by="" the="" b-mode="" us,="" associated="" with="" numerous="" twinkling="" artifacts="" on="" color="" doppler="" us,="" was="" observed="" in="" 4="" patients(table="">

Τέλος, αναλύσαμε τη νεφρική σάρωση των ΗΠΑ που διενεργήθηκε συστηματικά σε 515 διαδοχικούς ασθενείς που επισκέφθηκαν την κλινική Vien Gut και στους οποίους αποκλείστηκε η ουρική αρθρίτιδα για να διερευνήσουμε την ειδικότητα των ευρημάτων μας. Αυτοί οι ασθενείς περιελάμβαναν 309 γυναίκες και 206 άνδρες, 27 είχαν λάβει θεραπεία υπέρτασης και 79 είχαν διαβήτη τύπου 2. Η διάμεση ηλικία τους ήταν 51 έτη (IQR, 43-60; ελάχιστο/μέγιστο,14-84). διάμεση κρεατινίνη ορού, 65,9 (IQR, 55.2-81.8; ελάχιστο/μέγιστο, 34.2-570.7） mmol/l; διάμεσος eGFR, 99 ml/min ανά 1,73 m²' (IQR { {20}}); ελάχιστο/μέγιστο,7-143); και διάμεσο ουρικό οξύ ορού, 315 umol/l(IQR,266-366· ελάχιστο/μέγιστο, 103-429). Η ουριχαιμία ήταν μεγαλύτερη από 360 μmol/l σε 145 ασθενείς και μεγαλύτερη από 420 μmol/l σε 10 Κανένας από τους 515 ασθενείς χωρίς ουρική αρθρίτιδα δεν είχε υπερηχητικό μοτίβο του νεφρικού μυελού.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η μεγάλη συγχρονική μας μελέτη αποκάλυψε την παρουσία διάχυτου υπερηχοϊκού νεφρικού μυελού στο 36% των 502 βιετναμέζων ασθενών με παραμελημένη ουρική αρθρίτιδα. Το εύρημα παρατηρήθηκε κυρίως στην τοφαιακή ουρική αρθρίτιδα, η οποία περιελάμβανε μεγάλο ποσοστό των ασθενών μας που είχαν λάβει πολύ μικρή θεραπεία με φάρμακα μείωσης των ουρών και συσχετίστηκε με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και ουροποιητικά χαρακτηριστικά συμβατά με σωληνοειδή διάμεση νεφρίτιδα.

Οι νεφρικές πυραμίδες (νεφρικός μυελός) περιέχουν ορθό αγγείο, μυελικό τριχοειδές πλέγμα, βρόχους Henle και αγωγούς συλλογής. Στον φυσιολογικό νεφρό, μπορούν να διαφοροποιηθούν από τον νεφρικό φλοιό με το Β-mode US και με την υποηχοϊκή κατάσταση σε σύγκριση με τον νεφρικό φλοιό που περιέχει νεφρικά σπειράματα και εγγύς και άπω σωληνάρια, αν και η ηχογένεια του φλοιού μπορεί να τροποποιηθεί από την κατάσταση υγρού του ασθενή.20 Αντεστραμμένη φλοιομυελική διαφοροποίηση (υπερηχοϊκός μυελός) έχει αναφερθεί ως αναστρέψιμο εύρημα σε νεογνά21 και έχει επίσης παρατηρηθεί σε διάφορες ειδικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της μυελικής νεφροασβέστωσης ως αποτέλεσμα υπερπαραθυρεοειδισμού, σαρκοείδωσης, δηλητηρίασης από βιταμίνη D, μυελοκυτταρικού νεφρού, αναιμία, νεφρική σωληναριακή οξέωση τύπου 1, πρωτεϊνουρία Tamm-Horsfall, υπολειπόμενη πολυκυστική νόσο και αιμοσφαιρινουρία20,22-24 που δεν εντοπίστηκαν στους ασθενείς μας με ουρική αρθρίτιδα. Ο υπερηχοϊκός μυελός εμφανίζεται ως σπάνιο εύρημα σε μη επιλεγμένους ενήλικες. Σε μια ανασκόπηση 8000 νεφρικών σαρώσεων στις ΗΠΑ που πραγματοποιήθηκαν διαδοχικά σε ιαπωνικό νοσοκομείο για 2 χρόνια, παρατηρήθηκε υπερηχογένεια του μυελού μόνο σε 18 ασθενείς, από τους οποίους 7 είχαν διάγνωση ουρικής αρθρίτιδας και 1 σύνδρομο Lesch-Nyhan.24 Σε παιδιά ή νέους ενήλικες με σύνδρομο Lesch-Nyhan, η υπερηχογένεια του νεφρικού μυελού έχει τεκμηριωθεί καλά και εξηγείται από την εναπόθεση διαφόρων οξυπουρινόλης στους νεφρούς, συμπεριλαμβανομένης της ξανθίνης, η οποία μπορεί να συσσωρευτεί κατά τη μακροχρόνια θεραπεία με αλλοπουρινόλη.25-28 Κανένας από τους ασθενείς μας δεν το είχε σύνδρομο. Αυτό το υπερηχογενές μοτίβο δεν βρέθηκε στους ελέγχους μας χωρίς ουρική αρθρίτιδα, ενισχύοντας τη σχέση του με την ουρική αρθρίτιδα.

Αυτή η σειρά βιετναμέζων ασθενών με ουρική αρθρίτιδα στο Ιατρικό Κέντρο Vien Gut διαφέρει από τους ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα που παρατηρούνται συνήθως στον δυτικό κόσμο από νεότερη ηλικία έναρξης, χαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος, ασθενέστερη συσχέτιση με το μεταβολικό σύνδρομο και αυξημένη σοβαρότητα. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί, τουλάχιστον εν μέρει, από την έλλειψη φαρμακευτικής θεραπείας μείωσης του ουρικού οξέος (Πίνακας 1). Η μελέτη μας προτείνει ότι η μακροχρόνια ουρική αρθρίτιδα που δεν έχει θεραπευθεί είναι η κύρια αιτία υπερηχογένειας του νεφρικού μυελού των ενηλίκων. Βρήκαμε παρόμοια χαρακτηριστικά σε 4 από τους 10 Γάλλους ασθενείς των οποίων η ουρική αρθρίτιδα είχε παραμεληθεί εδώ και καιρό. Αν και αυτή η προκαταρκτική μελέτη σε πολύ επιλεγμένους και σπάνιους Γάλλους ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα δεν επιτρέπει την εκτίμηση της συχνότητας του υπερηχοϊκού μυελού στη Γαλλία, δείχνει ότι η υπερηχογένεια του μυελού μπορεί να παρατηρηθεί σε μη βιετναμέζικο πληθυσμό. Αυτή η παρατήρηση, μαζί με παρόμοια ευρήματα στην Ιαπωνία24 και στην Κορέα,29 υποδηλώνει ότι ο υπερηχητικός μυελός είναι ένα συχνό χαρακτηριστικό της μακροχρόνιας μη θεραπευμένης ουρικής αρθρίτιδας, το οποίο δεν είναι μοναδικό στους Βιετναμέζους ασθενείς.

Η αιτία της υπερηχογένειας του μυελού των νεφρών που παρατηρείται συχνά στη μελέτη μας είναι αβέβαιη καθώς, για προφανείς ηθικούς λόγους, δεν πραγματοποιήσαμε βιοψίες του νεφρικού μυελού. Αρκετές σειρές αποδεικτικών στοιχείων υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η υπερηχογένεια μπορεί να σχετίζεται με την εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού ή ουρικού οξέος, σε συμφωνία με τις πρώιμες παρατηρήσεις αυτοψίας αυτών των κρυστάλλων στους μυελούς ασθενών με ουρική αρθρίτιδα σε μια εποχή που δεν ήταν διαθέσιμα φάρμακα μείωσης των ουρικών αλάτων.6 –13 Αυτά τα πρώιμα ευρήματα αμφισβητήθηκαν έκτοτε όταν η μη αντιμετωπιζόμενη ουρική αρθρίτιδα έγινε ασυνήθιστη στον δυτικό κόσμο,15–17, γεγονός που μπορεί να απέτρεψε τις εναποθέσεις μυελικών κρυστάλλων. Πρόσφατα καταφέραμε να τεκμηριώσουμε με αξονική τομογραφία διπλής ενέργειας την παρουσία εναποθέσεων ουρικού οξέος ή ουρικού οξέος στη θέση των έντονα υπερηχοϊκών μυελών σε 2 ασθενείς (1 Γάλλος και 1 Βιετναμέζος) με τοφαοειδή ουρική αρθρίτιδα στους οποίους η ουριχαιμία παρέμενε υψηλή για πολλά χρόνια .19 Αν και η απόδοση της αξονικής τομογραφίας διπλής ενέργειας του νεφρικού μυελού δεν έχει εξακριβωθεί ακόμη, αυτή η τεχνική έχει αποδειχθεί ότι έχει ειδικότητα που κυμαίνεται από 0.83 έως 0.99 σε μελέτες για μυοσκελετικές εναποθέσεις ουρικού στην ουρική αρθρίτιδα30,31 και να είναι σε θέση να διαφοροποιήσει το ουρικό οξύ από τις πέτρες του ουροποιητικού που περιέχουν ασβέστιο.32 Ο υπερηχοϊκός μυελός στη μελέτη μας παρατηρήθηκε κυρίως σε ουρική αρθρίτιδα με μεγάλο κρυσταλλικό φορτίο, όπως υποδηλώνεται από την ανεξάρτητη συσχέτισή του με μεγάλη διάρκεια νόσου, κλινική Τόφοι, ουρική αρθροπάθεια και παχιά διπλά περιγράμματα στην άρθρωση των ΗΠΑ. Η παρατήρηση των τεχνουργημάτων που αναβοσβήνουν χρώμα στις υπερηχητικές περιοχές ενισχύει επίσης τη μικροκρυσταλλική υπόθεση. Αυτό το τεχνούργημα, που παρατηρήθηκε στο έγχρωμο Doppler US, έχει περιγραφεί ως χρωματικό μοτίβο μωσαϊκού πίσω από μια έντονα ανακλαστική ακανόνιστη δομή.33 Αν και η πηγή του δεν είναι σαφώς κατανοητή, έχει αναφερθεί κυρίως σε σχέση με κρυσταλλικούς λίθους ούρων34,35 και μπορεί να αναπαραχθεί in vitro από συνθετικές κρυσταλλικές δομές.36 Τέλος, σε λίγους ασθενείς παρατηρήσαμε την εξαφάνιση της υπερηχογένειας του νεφρικού μυελού σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εντατική θεραπεία μείωσης των ουράτων μαζί με την εξαφάνιση των διπλών περιγραμμάτων (Εικόνα 4). Αυτό υποδηλώνει ότι οι νεφρικές μικροκρυσταλλικές εναποθέσεις θα μπορούσαν να διαλυθούν με μείωση των ουρικών ορού, όπως είναι οι αρθρικές εναποθέσεις, αν και απαιτείται προοπτική μελέτη για τη διερεύνηση της συχνότητας αυτού του ευρήματος.

Η φύση του κρυσταλλικού είδους που θα μπορούσε να ευθύνεται για τους υπερηχητικούς μυελούς των ασθενών με ουρική αρθρίτιδα δεν μπορεί να εξακριβωθεί με βεβαιότητα από τη μελέτη μας. Μελέτες φωτομικροσκοπικής αυτοψίας τουνεφράαπό ασθενείς με σοβαρή ουρική αρθρίτιδα έχουν εντοπίσει τόσο κρυστάλλους διάμεσου ουρικού μονονάτριου όσο και κρυστάλλους ουρικού οξέος που αποφράσσουν τους αγωγούς συλλογής. Η έλλειψη συσχέτισης μεταξύ των μυελικών εικόνων και της λιθίασης ουρικού οξέος, του χαμηλού pH ούρων, της υψηλής παροχής ουρικού οξέος ή της κλασματικής κάθαρσης των ουρικών και η συσχέτισή τους με τη μεγάλη διάρκεια της ουρικής αρθρίτιδας ευνοεί την υπόθεση ότι οι κρύσταλλοι αποτελούνταν κυρίως από ενδιάμεσους αργά αναπτυσσόμενους κρυστάλλους ουρικού νατρίου και όχι συλλογή κρυστάλλων ουρικού οξέος του πόρου επειδή ο τελευταίος ευνοείται από το όξινο pH των ούρων και την υψηλή παραγωγή ούρων ουρικού οξέος.

Στη μελέτη μας, σε μονομεταβλητή ανάλυση, ο υπερηχογενής νεφρικός μυελός συσχετίστηκε με ήπια πρωτεϊνουρία και λευκοκυτταρουρία. Αυτά τα ευρήματα ούρων υποδηλώνουν την πρόκληση σωληναριδικής διάμεσης νεφρίτιδας από μυελικές εναποθέσεις, μια υπόθεση που συνάδει με την περιγραφή σε πρώιμες αυτοψικές μελέτες μυελικής ίνωσης και κοκκιώματος γιγαντιαίων κυττάρων κοντά σε κρυσταλλικές αποθέσεις. σχετίζεται επίσης με την υπέρταση. Ως εκ τούτου, ένας αγγειακός μηχανισμός, που είναι γνωστός ότι είναι ένας σημαντικός παράγοντας στηννεφρόλειτουργίαμείωση της ουρικής αρθρίτιδας, δεν μπορεί να αποκλειστεί από τη συμμετοχή στο υπερηχοϊκό μοτίβο. Ωστόσο, αυτό φαίνεται απίθανο επειδή μέχρι στιγμής ο υπερτασικός νεφρός δεν έχει συμπεριληφθεί στον προαναφερθέντα κατάλογο ασθενειών που σχετίζονται με τον υπερηχοϊκό μυελό. , αν και η νεφρική ανεπάρκεια φαινόταν συνολικά ως σχετικά ήπια.

Ακόμη και αν η ανάλυσή μας ήταν αναδρομική, τα δεδομένα συλλέχθηκαν προοπτικά. Άλλα δυνατά σημεία είναι η συμπερίληψη μεγάλου αριθμού διαδοχικών ασθενών, η έλλειψη δεδομένων που λείπουν (<10%), and="" the="" robustness="" of="" our="" findings="" shown="" by="" sensitivity="" analysis="" with="" multiple="" imputations.="" finally,="" we="" emphasize="" that="" the="" patients="" of="" the="" study="" population="" were="" mostly="" untreated,="" and="" thus="" the="" prevalence="" of="" deposition="" in="" the="" renal="" medulla="" could="" be="" lower="" in="" treated="">

Συμπερασματικά, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν τη συχνή εμφάνιση του υπερηχητικού μυελού σε μακροχρόνια, χωρίς θεραπεία ουρική αρθρίτιδα, εύρημα που θα μπορούσε να είναι χαρακτηριστικό της μικροκρυσταλλικής νεφροπάθειας. Μια τέτοια νεφροπάθεια δεν θα ήταν ο μόνος μηχανισμόςνεφρόυλικές ζημιέςστην υπερουριχαιμία και την ουρική αρθρίτιδα και άλλοι παράγοντες, όπως η αγγειακή συμμετοχή και η τοξικότητα των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, έχουν αποδειχθεί ότι είναι σημαντικοί. Ωστόσο, η υπόθεση ότι οι κρυσταλλικές αποθέσεις μπορεί να συμμετέχουννεφρόυλικές ζημιέςυποστηρίζει σθεναρά την έγκαιρη παρέμβαση για τη μείωση των επιπέδων ουρικού οξέος σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Μελέτη πληθυσμού και βιοχημείας ορού και ούρων

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Ιατρικής και Φαρμακευτικής στην Πόλη Χο Τσι Μιν, Βιετνάμ (αριθμός έγκρισης 511/DHYD-HDDD). Μεταξύ Σεπτεμβρίου 2016 και Μαρτίου 2017, συμπεριλάβαμε μελλοντικά 502 συνεχόμενους Βιετναμέζους ασθενείς που παρουσιάστηκαν στο Ιατρικό Κέντρο Vien Gut (Πόλη Χο Τσι Μιν, Βιετνάμ) για πρώτη φορά με διάγνωση ουρικής αρθρίτιδας σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας/Ευρωπαϊκή Λίγκα κατά Κριτήρια για ρευματισμούς και δεν είχε λάβει φάρμακα μείωσης των ουρών, τουλάχιστον τους προηγούμενους 6 μήνες. Το Vien Gut Medical Center είναι μια εξωτερική κλινική αφιερωμένη σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα, στους οποίους πραγματοποιείται συστηματική κλινική, βιοχημική και απεικονιστική εξέταση πριν αποφασιστεί η θεραπευτική στρατηγική. Συλλέγονται συστηματικά δεδομένα για χαρακτηριστικά και συννοσηρότητες ουρικής αρθρίτιδας, γλυκαιμία νηστείας, mia τιμής, επίπεδα κρεατινίνης ορού, κλασματική κάθαρση ουρικού οξέος και εργαστηριακές παραμέτρους στικ ούρων (pH, πρωτεϊνουρία, λευκοκυτταρουρία, αιματουρία) και εξήχθησαν από ηλεκτρονικά αρχεία. Το GFR υπολογίστηκε με την εξίσωση Τροποποίηση Διατροφής σε Νεφρική Νόσος.

Διαδικασία απεικόνισης

Πραγματοποιήθηκαν ακτινογραφίες όλων των αρθρώσεων για τις οποίες υπάρχει κλινική υποψία για ουρική αρθροπάθεια. Η εξέταση των ΗΠΑ περιελάμβανε μελέτη τουνεφρά, το συκώτι, τα γόνατα και τις πρώτες μεταταρσοφαλαγγικές αρθρώσεις. Οι ΗΠΑ διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας έναν γραμμικό μορφοτροπέα ευρείας ζώνης υψηλής συχνότητας αφιερωμένου στη μυοσκελετική απεικόνιση (L3-12), καθώς και έναν χαμηλότερο ευρυζωνικό κυρτό μορφοτροπέα για απεικόνιση της κοιλιάς (C{{2 }}CT) (σύστημα E-Cube 9, Alpinion Medical Systems, Σεούλ, Κορέα), τόσο σε ασθενείς με και χωρίς ουρική αρθρίτιδα σε Βιετναμέζους ασθενείς. Η ουρική αρθροπάθεια διαγνώστηκε με τυπικές καταστροφικές αλλαγές στις ακτινογραφίες, συμπεριλαμβανομένης της ουρικής διάβρωσης. Η υπερηχογένεια του νεφρικού μυελού διαγνώστηκε όταν η ηχογένεια των πυραμίδων Malpighi ήταν αυξημένη στο B-mode US σε σύγκριση με τον νεφρικό φλοιό. Αναζητήθηκαν τεχνουργήματα που αναβοσβήνουν χρησιμοποιώντας έγχρωμο Doppler US με κατάλληλες ρυθμίσεις (συχνότητα επανάληψης μεσαίου παλμού).Νεφρό πέτρεςκαθορίστηκαν από τη λήψη ιστορικού, τα ευρήματα των ΗΠΑ στα νεφρά ή και τα δύο. Το σύμβολο διπλού περιγράμματος, το οποίο υποδεικνύει εναπόθεση κρυστάλλων στην επιφάνεια του αρθρικού χόνδρου, βαθμολογήθηκε σε 4 βαθμούς (καμία, λεπτή, μέτρια και παχιά) από έναν μόνο έμπειρο παρατηρητή (KMT). Τα διπλά περιγράμματα αναλύθηκαν διατηρώντας αυτούς τους 4 βαθμούς σε κάθε σαρωμένη άρθρωση ή εξετάζοντας τον υψηλότερο βαθμό όλων των σαρωμένων αρθρώσεων ενός δεδομένου ασθενούς. Τα δεδομένα ανωνυμοποιήθηκαν με την απόδοση ενός αριθμού αναγνώρισης σε κάθε ασθενή και καταχωρήθηκαν σε μια βάση δεδομένων υπολογιστή.

Στατιστική ανάλυση

Τα ποσοτικά δεδομένα παρουσιάζονται ως διάμεσος (IQR) και τα κατηγορικά δεδομένα κατά αριθμό (ποσοστό). Οι ομάδες συγκρίθηκαν με τα τεστ Wilcoxon rank-sum και Fisher exact για ποσοτικά και κατηγορικά χαρακτηριστικά, αντίστοιχα. Χρησιμοποιήθηκε ένα πολυμεταβλητό λογιστικό μοντέλο για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ των χαρακτηριστικών του ασθενούς και της παρουσίας υπερηχογένειας του νεφρικού μυελού. Μια σταδιακή επιλογή προς τα πίσω με έναν κανόνα διακοπής που βασίζεται στο P<0.05 was="" used.="" all="" variables="" significant="" at=""><0.20 on="" univariate="" analysis="" were="" included="" in="" the="" initial="" multivariable="" model.="" ors="" and="" 95%="" cis="" were="" estimated.="" for="" quantitative="" variables,="" if="" non-log-linearity="" the="" effect="" was="" suspected,="" a="" log="" transformation="" was="" applied.="" serum="" uric="" acid,="" duration="" of="" gout="" disease,="" serum="" creatinine="" level,="" and="" egfr="" were="" log-transformed.="" then="" the="" log-linearity="" assumption="" was="" assessed="" after="" log="" transformation="" by="" restricted="" cubic="" spline="" functions="" and="" tested="" with="" the="" wald="" test.="" the="" number="" of="" knots="" was="" fixed="" to="" 3.="" the="" goodness="" of="" fit="" of="" the="" final="" multivariable="" model="" was="" assessed="" by="" the="" hosmer-lemeshow="" test.="" the="" primary="" analysis="" was="" performed="" with="" complete="" cases.="" sensitivity="" analyses="" were="" performed="" with="" multiple="" imputations.="" in="" total,="" 20="" imputed="" datasets="" were="" generated="" by="" multiple="" imputations="" chained="" equations="" with="" 20="" iterations.="" all="" variables="" present="" in="" the="" initial="" multivariable="" model="" were="" included="" in="" the="" imputation="" model.="" rubin="" rules="" were="" applied="" to="" obtain="" final="" estimates="" and="" tests.="" all="" tests="" were="" 2-sided,="" with="" values="" of="" p="" less="" than="" 0.05="" considered="" statistically="" significant.="" analyses="" were="" performed="" with="" r="" version="">

Δέκα ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα χωρίς θεραπεία ή πολύ κακή ή πολύ πρόσφατα θεραπεία (<3 months)="" gout="" was="" recruited="" at="" the="" lariboisière="" rheumatology="" clinic="" (paris,="" france)="" and="" underwent="" the="" renal="" us="" at="" the="" necker="" hospital="" using="" an="" aixplorer="" system="" (supersonic="" imagine,="" aix-en-provence,="" france).="" demographic,="" clinical,="" biochemical,="" and="" radiographic="" data="" were="" extracted="" from="" the="" patients'="">

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Bardin T, Richette P. Επίδραση συννοσηρότητας στην ουρική αρθρίτιδα και την υπερουριχαιμία: μια ενημέρωση σχετικά με τον επιπολασμό και τις θεραπευτικές επιλογές. BMC Med. 2017; 15:123.

2. Roughley MJ, Belcher J, Mallen CD, Roddy E. Η ουρική αρθρίτιδα και ο κίνδυνος χρόνιας νεφρικής νόσου και νεφρολιθίασης: μια μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης. Arthritis Res Ther. 2015; 17:90.

3. Krishnan E. Χρόνια νεφρική νόσος και ο κίνδυνος εμφάνισης ουρικής αρθρίτιδας μεταξύ μεσήλικων ανδρών: μια επταετής προοπτική μελέτη παρατήρησης. Ρευματική αρθρίτιδα. 2013; 65:3271–3278.

4. Yu KH, Kuo CF, Luo SF, et αϊ. Κίνδυνος νεφρικής νόσου τελικού σταδίου που σχετίζεται με ουρική αρθρίτιδα: μελέτη πληθυσμού σε εθνικό επίπεδο. Arthritis Res Ther. 2012; 14: R83.

5. Garrod A, B. La goutte, sa nature, son traitement et le rhumatisme goutteux. [Charcot JM, Trans., Annotator]. Παρίσι: Adrien Delahaye; 1867.

6. Brown J, Mallory GK. Νεφρικές αλλαγές στην ουρική αρθρίτιδα. N Engl J Med. 1950; 243:325- 329. 7. Talbott JH, Terplan KL. Το νεφρό στην ουρική αρθρίτιδα. Ιατρική (Βαλτιμόρη). 1960, 39: 405-467.

8. Duncan H, Dixon AS. Ουρική αρθρίτιδα, οικογενής υπερουριχαιμία και νεφρική νόσο. QJ Med. 1960; 29:127-135.

9. Verger D, Leroux-Robert C, Ganter P, Richet G. [Ενδονεφρικές καταθέσεις ουρικού σε ασθενείς με χρόνια υπερουριχαιμική νεφρική ανεπάρκεια]. J Urol Nephrol (Παρίσι). 1967, 73:314–318 [στα γαλλικά].

10. Bluestone R, Waisman J, Klinenberg JR. Το ουρικό νεφρό. Σεμιναρθρίτιδα ρευματοειδούς. 1977; 7:97-113.

11. Emmerson BT, Row PG. Editorial: Μια αξιολόγηση της παθογένειας του ουρικού νεφρού. Kidney Int. 1975; 8:65-71.

12. Linnane JW, Burry AF, Emmerson BT. Καταθέσεις ουρικών στον νεφρικό μυελό. Επικράτηση και συσχετίσεις. Νέφρων. 1981; 29:216-222.

13. Barlow KA, Beilin LJ. Νεφρική νόσος στην πρωτοπαθή ουρική αρθρίτιδα. QJ Med. 1968; 37:79-96.

14. Ayoub I, Almaani S, Brodsky S, et al. Επανεξέταση του μυελικού τόφου: σχέση μεταξύ ουρικού οξέος και προοδευτικής χρόνιας νεφρικής νόσου; Clin Nephrol. 2016; 85:109–113.

15. Nickeleit V, Mihatsch MJ. Νεφροπάθεια ουρικού οξέος και νεφρική νόσος τελικού σταδίου-ανασκόπηση μιας μη νόσου. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 1997, 12(9): 1832–1838.

16. Reif MC, Constantiner A, Levitt MF. Χρόνια ουρική νεφροπάθεια: σύνδρομο εξαφάνισης; N Engl J Med. 1981; 304:535-536. 17. Beck LH. Ρέκβιεμ για ουρική νεφροπάθεια. Kidney Int. 1986; 30:280-287

18. Mazzali Μ, Kanellis J, Han L, et αϊ. Η υπερουριχαιμία προκαλεί πρωτοπαθή νεφρική αρτηριοπάθεια σε αρουραίους μέσω ενός μηχανισμού ανεξάρτητου από την αρτηριακή πίεση. Am J Physiol Renal Physiol. 2002; 282:F991–F997.

19. Bardin T, Tran KM, Nguyen QD, et αϊ. Νεφρικός μυελός σε σοβαρή ουρική αρθρίτιδα: τυπικά ευρήματα στην υπερηχογραφία και τη μελέτη CT διπλής ενέργειας σε δύο ασθενείς. Ann Rheum Dis. 2019; 78:433–434.

20. Shultz PK, Strife JL, Strife CF, McDaniel JD. Υπερηχοϊκές νεφρικές μυελικές πυραμίδες σε βρέφη και παιδιά. Ραδιολογία. 1991; 181:163-167.

21. Jequier S, Kaplan BS. Ηχογενείς νεφρικές πυραμίδες στα παιδιά. Υπερηχογράφημα J Clin. 1991; 19:85–92.

22. Nayir A, Kadioglu A, Sirin A, et al. Αιτίες αυξημένης ηχογένειας του νεφρικού μυελού σε παιδιά Τούρκων. Pediatr Nephrol. 1995; 9:729-733.

23. Quaia Ε, Correas JM, Mehta Μ, et αϊ. Υπερηχογράφημα σε κλίμακα του γκρι, έγχρωμο υπερηχογράφημα Doppler και υπερηχογράφημα ενισχυμένου σκιαγραφικού σε παθήσεις του νεφρικού παρεγχύματος. Ultrasound Q. 2018; 34:250–267.

24. Toyoda Κ, Miyamoto Υ, Ida Μ, et αϊ. Υπερηχοϊκός μυελός των νεφρών. Ραδιολογία. 1989; 173:431-434.

25. Kenney IJ. Υπερηχογράφημα νεφρού σε μακροχρόνιο σύνδρομο Lesch-Nyhan. Clin Radiol. 1991; 43:39-41.

26. Rosenfeld DL, Preston MP, Salvaggi-Fadden K. Σειρά νεφρική υπερηχογραφική αξιολόγηση ασθενών με σύνδρομο Lesch-Nyhan. Pediatr Radiol. 1994; 24:509-512.

27. Stevens SK, Parker BR. Εναπόθεση νεφρικής οξυπουρινόλης στο σύνδρομο Lesch-Nyhan: υπερηχογραφική αξιολόγηση. Pediatr Radiol. 1989; 19:479-480.

28. Ogawa Α, Watanabe Κ, Minejima Ν. Νεφρική πέτρα ξανθίνης στο σύνδρομο Lesch-Nyhan που αντιμετωπίζεται με αλλοπουρινόλη. Ουρολογία. 1985; 26:56-58.

29. Kim MY, Jeon WK, Kim HK, et al. Ηχογραφικά ευρήματα στην ουρική νεφροπάθεια. J Korean Radiol Soc. 1994; 31:523-527.

30. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2018 Ενημερώθηκαν οι συστάσεις του European League Against Rheumatism βασισμένες σε στοιχεία για τη διάγνωση της ουρικής αρθρίτιδας. Ann Rheum Dis. 2020; 79:31–38.

31. Gamala Μ, Jacobs JWG, van Laar JM. Η διαγνωστική απόδοση του CT διπλής ενέργειας για τη διάγνωση της ουρικής αρθρίτιδας: μια συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Ρευματολογία (Οξφόρδη). 2019; 58:2117- 2121.

32. Hidas G, Eliahou R, Duvdevani M, et al. Προσδιορισμός σύνθεσης νεφρικής πέτρας με CT διπλής ενέργειας: ανάλυση in vivo και σύγκριση με περίθλαση ακτίνων Χ. Ραδιολογία. 2010; 257:394-401.

33. Rahmouni A, Bargain R, Hermens A, et al. Έγχρωμο Doppler που αναβοσβήνει σε υπερηχητικές περιοχές. Ραδιολογία. 1996; 199:269-271.

34. Abdel-Gawad Μ, Kadasne RD, Elsobky Ε, et αϊ. Μια προοπτική συγκριτική μελέτη έγχρωμου υπερήχου Doppler με ακτινοβόλο και μη σκιαγραφική τομογραφία για την αξιολόγηση του οξέος νεφρικού κολικού. J Urol. 2016; 196:757–762.

35. Hanafifi MQ, Fakhrizadeh A, Jaafaezadeh E. Μια διερεύνηση της κλινικής ακρίβειας των τεχνητών που αναβοσβήνουν σε ασθενείς με ουρολιθίαση μικρότερη από 5 mm σε σύγκριση με σάρωση αξονικής τομογραφίας. J Family Med Prim Care. 2019; 8:401–406.

36. Shang M, Sun X, Liu Q, et al. Ποσοτική αξιολόγηση των επιδράσεων της σύνθεσης και του μεγέθους της πέτρας του ουροποιητικού στο τεχνούργημα λάμψης έγχρωμου Doppler: μια μελέτη φάντασμα. J Ultrasound Med. 2017; 36:733- 740.

37. Neogi T, Jansen TLTA, Dalbeth Ν, et al. Κριτήρια ταξινόμησης ουρικής αρθρίτιδας 2015: μια συλλογική πρωτοβουλία Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας/Ευρωπαϊκού Συνδέσμου κατά των Ρευματισμών. Ann Rheum Dis. 2015;74:1789–1798.

38. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. Μια πιο ακριβής μέθοδος για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης από την κρεατινίνη ορού: μια νέα εξίσωση πρόβλεψης. Τροποποίηση Διατροφής σε Ομάδα Μελέτης Νεφρικής Νόσου. Ann Intern Med. 1999; 130:461-470.

39. White IR, Royston P, Wood AM. Πολλαπλοί καταλογισμοί με χρήση αλυσιδωτών εξισώσεων: ζητήματα και καθοδήγηση για πρακτική. Stat Med. 2011; 30:377- 399.

40. R Core Team (2018). R: Γλώσσα και περιβάλλον για στατιστικούς υπολογισμούς. Βιέννη, Αυστρία: R Foundation for Statistical Computing.