Ασφάλεια της Lubiprostone σε παιδιατρικούς ασθενείς με λειτουργική δυσκοιλιότητα: Μια μη τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμήⅠ

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Στόχοι:

Η παιδιατρική λειτουργική δυσκοιλιότητα (PFC) επηρεάζει έως και το 30% των παιδιών. Οι τρέχουσες θεραπείες συχνά δεν συντηρούν συμπτωματική ανακούφιση. Η λουμπιπροστόνη είναι ένας τοπικά ενεργός ενεργοποιητής διαύλων χλωρίου που προάγει την έκκριση υγρών στο λεπτό έντερο χωρίς να επηρεάζει τις συγκεντρώσεις ηλεκτρολυτών στον ορό. Αξιολογήσαμε την ασφάλεια/ανεκτικότητα της από του στόματος λουμπιπροστόνης ως θεραπεία για PFC σε μια 24-εβδομαδιαία μελέτη.

Μέθοδοι: Αυτή η ανοιχτή δοκιμή ασφάλειας φάσης 3 διεξήχθη τον Απρίλιο και τον Νοέμβριο του 2016 σε 13 τοποθεσίες στις ΗΠΑ, συμπεριλαμβανομένων ασθενών (ηλικίας 6-17 ετών) με διάγνωση PFC (κριτήρια Ρώμης III). Ασθενείς<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 ασθενής. Τα TEAE ήταν ως επί το πλείστον ήπιας έντασης, με γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροια, έμετος) που αναφέρθηκαν συχνότερα. Δεν βρέθηκαν ανησυχίες για την ασφάλεια στα ζωτικά σημεία, στις συντομευμένες φυσικές εξετάσεις και στις εργαστηριακές εξετάσεις. Οι αναλύσεις υποομάδας αξιολόγησαν τον αντίκτυπο των κατηγοριών ηλικίας, φύλου και φυλής στα TEAE και στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία. Οι μέσες εκτιμήσεις των ερευνητών για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας (κλίμακα0-4) για τις ομάδες λουμπιπροσόνης 12- και 24-mcg, αντίστοιχα, ήταν 2,8 και 2,9 την εβδομάδα 12 και 2,7 και 2,2 την εβδομάδα 24.

Συμπεράσματα: Η λουβιπροστόνη ήταν καλά ανεκτή στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η επίπτωση των ΤΕΑΕ ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές και σε ενήλικες.

Κάντε κλικ σε σοβαρή δυσκοιλιότητα

Η παιδιατρική λειτουργική δυσκοιλιότητα (PFC) είναι μια κοινή διαταραχή, που επηρεάζει μεταξύ 0,7% και 29,6% των παιδιών παγκοσμίως και αντιπροσωπεύει το 95% των περιπτώσεων παιδικής δυσκοιλιότητας (1,2). Συνδέεται με επώδυνες ή σκληρές κινήσεις του εντέρου, κατακράτηση κοπράνων και ακράτεια κοπράνων (3) και παραμένει πρόκληση για τους ασθενείς, τις οικογένειες και τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης, προκαλώντας σημαντική ενόχληση στο παιδί και έχοντας σημαντικό αντίκτυπο στο κόστος υγειονομικής περίθαλψης (3,4). .Όταν η δυσκοιλιότητα συνεχίζεται και στην ενήλικη ζωή, η μειωμένη ποιότητα ζωής οδηγεί σε αρνητικές κοινωνικές συνέπειες στο 20% των ασθενών (5).

Μια συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι παρατεταμένα συμπτώματα παρατηρήθηκαν σε περίπου 40% των δυσκοιλιασμένων παιδιών μετά από 6-12 μήνες θεραπείας (6). Αν και τα καθαρτικά χρησιμοποιούνται συνήθως για τη διαχείριση της χρόνιας δυσκοιλιότητας στην παιδική ηλικία, υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους, και ανεκτικότητα (7). Το ευρέως χρησιμοποιούμενο καθαρτικό πολυαιθυλενογλυκόλη έχει τεθεί υπό έλεγχο, ενώ αναφέρθηκαν γαστρεντερικές (GI) και νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) (8,9). Παρά τη χρόνια φύση της νόσου, καμία δοκιμή δεν εξέτασε τα μακροπρόθεσμα οφέλη της φαρμακευτικής θεραπείας σε PFC (7).

Η προυκαλοπρίδη, ένας υψηλής συγγένειας 5-αγωνιστής του υποδοχέα 4 υδροξυτρυπταμίνης, είναι γενικά ασφαλής και καλά ανεκτή, αλλά συγκρίνεται μόνο με το εικονικό φάρμακο σε αποτελεσματικότητα (10,11). Η λουμπιπροστόνη είναι ένα ανάλογο προστονικής τοπικής δράσης που ενεργοποιεί τα κανάλια χλωρίου. Προάγοντας την έκκριση υγρού στο λεπτό έντερο, επιταχύνει τη συνολική διέλευση του παχέος εντέρου χωρίς να επηρεάζει τις συγκεντρώσεις ηλεκτρολυτών στον ορό (12,13). Δοκιμές της λουμπιπροστόνης έχουν επιβεβαιώσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία της δυσκοιλιότητας (12,14–16), συμπεριλαμβανομένης μιας δοκιμής σε ασθενείς με PFC (14).

Η λουμπιπροστόνη εγκρίθηκε για τη χρόνια ιδιοπαθή δυσκοιλιότητα σε ενήλικες το 2006 στις Ηνωμένες Πολιτείες (17). Αυτή η δοκιμή διερεύνησε την ασφάλεια της λουμπιπροστόνης ως θεραπεία για παιδιά και εφήβους με PFC. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η λουμπιπροστόνη δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό. Αυτή η μελέτη διεξήχθη για την παροχή 24-δεδομένων εβδομαδιαίας έκθεσης και για τη συμπλήρωση των δεδομένων ασφάλειας από ξεχωριστή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή φάσης 3 με επέκταση ανοιχτής ετικέτας (SAG/0211PFC-1131 και SAG/0211PFC-11 S1) σε αυτόν τον πληθυσμό.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Σχεδιασμός Μελέτης

Αυτή ήταν μια δοκιμή ασφάλειας φάσης 3, πολυκεντρική, ανοιχτής ετικέτας που διεξήχθη από τις 12 Απριλίου 2016 έως τις 4 Νοεμβρίου 2016, σε 13 τοποθεσίες στις Ηνωμένες Πολιτείες για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα των καψουλών στοματικής προστόνης στα 12 ή 24 mcg δύο φορές την ημέρα (BID) χορηγείται για 24 εβδομάδες σε ασθενείς με PFC. Η δοκιμή περιελάμβανε μια 1-ημερήσια περίοδο ελέγχου, μια 24-εβδομαδιαία περίοδο θεραπείας και μια 1-εβδομαδιαία περίοδο παρακολούθησης.

Πληθυσμός Μελέτης

Οι ασθενείς επιλέχθηκαν από έναν συνδυασμό πρακτικών πρωτοβάθμιας περίθαλψης και πρακτικών ειδικότητας γαστρεντερολογίας. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας περιελάμβαναν τα ακόλουθα: ηλικία 6 ετών έως<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Η θεσμική επιτροπή αναθεώρησης κάθε κέντρου μελέτης εξέτασε και ενέκρινε το πρωτόκολλο μελέτης και άλλα υλικά πριν από τη χρήση. Όλες οι πτυχές της μελέτης διεξήχθησαν από τον Κώδικα Ομοσπονδιακών Κανονισμών των ΗΠΑ (CFR) που διέπουν την προστασία των ανθρώπινων ασθενών (21 CFR 50), τις επιτροπές θεσμικής αναθεώρησης (21 CFR56) και τις υποχρεώσεις των κλινικών ερευνητών (21 CFR 312). Η μελέτη καταχωρήθηκε στοclintrials.gov (NCT02766777). Ένα ανεξάρτητο συμβούλιο παρακολούθησης δεδομένων και ασφάλειας εξέτασε τακτικά τα δεδομένα ασφάλειας καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης και ακολουθήθηκαν οι οδηγίες καλής πρακτικής δημοσίευσης.

Αξιολογήσεις Μελέτης

Οι επισκέψεις μελέτης περιλάμβαναν: διαλογή, ενδιάμεση τηλεφωνική επίσκεψη, ενδιάμεση κλινική εξέταση, επίσκεψη στο τέλος της θεραπείας και παρακολούθηση παρακολούθησης την ημέρα 1 και τις εβδομάδες 1, 12, 24 και 25, αντίστοιχα. Οι ΑΕ αναφέρθηκαν από τον ασθενή και/ή τον γονέα/νόμιμο κηδεμόνα από τη στιγμή της ενημερωμένης συγκατάθεσης έως το τέλος της περιόδου παρακολούθησης. Η εμφάνιση οποιωνδήποτε ΑΕ δόθηκε προφορικά είτε από τον ασθενή είτε από τον γονέα/φροντιστή κατά τη διάρκεια επισκέψεων στο χώρο ως απάντηση σε ανοιχτές ερωτήσεις από το προσωπικό του χώρου. Για ΑΕ που βρίσκονταν σε εξέλιξη σε οποιοδήποτε σημείο κατά τη διάρκεια της μελέτης, το προσωπικό της τοποθεσίας ζητούσε πάντα ενημέρωση για το αποτέλεσμα κατά τη διάρκεια επόμενων επισκέψεων ή τηλεφωνικών κλήσεων. Οι ΑΕ παρακολουθήθηκαν μέχρι να επιλυθούν, να σταθεροποιηθούν ή έως 30 ημέρες μετά το τέλος της έκθεσης στη θεραπεία. Δείτε το Πρωτόκολλο Μελέτης, Συμπληρωματικό κείμενο DigitalContent για πρόσθετες λεπτομέρειες σχετικά με τις διαδικασίες μελέτης.

Δοσολογία

Οι ασθενείς έλαβαν λουμπιπροστόνη σε δόση με βάση το βάρος κατά τη στιγμή της εγγραφής: 12 mcg BID για<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Τερματικά σημεία ασφάλειας

Τα καταληκτικά σημεία ασφάλειας ήταν οι συχνότητες εμφάνισης ΑΕ ομαδοποιημένες ανά Ιατρικό Λεξικό Ρυθμιστικών Δραστηριοτήτων (MedDRA) έκδοση 19.1, κατηγορία οργάνου συστήματος και προτιμώμενος όρος. αλλαγές από τις βασικές παραμέτρους του κλινικού εργαστηρίου (αιματολογία, χημεία ορού, και ανάλυση ούρων). αλλαγές από τη βασική γραμμή σε μια συνοπτική φυσική εξέταση· και αλλαγές από την αρχική τιμή στις μετρήσεις ζωτικών σημείων, συμπεριλαμβανομένου του ύψους και του βάρους.

Εξερευνητικός

Οι αξιολογήσεις EndpointInvestigators για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συλλέχθηκαν από τους ερευνητές τις εβδομάδες 12 και 24 (επισκέψεις 3 και 4) χρησιμοποιώντας μια 5-βαθμολογική κλίμακα: 0 ¼ καθόλου αποτελεσματική. 1 ¼ λίγο αποτελεσματικό, 2 ¼ μέτρια αποτελεσματικό. 3 ¼ αρκετά αποτελεσματικό. 4 ¼ εξαιρετικά αποτελεσματικό.

Στατιστική ανάλυση

Πραγματοποιήθηκαν στατιστικές αναλύσεις για τον πληθυσμό ασφάλειας, ο οποίος αποτελούνταν από όλους τους εγγεγραμμένους ασθενείς που έλαβαν 1 δόση της μελέτης. Το μέγεθος του δείγματος υπολογίστηκε ότι έχει τουλάχιστον 100οι ασθενείς ολοκληρώνουν την πλήρη περίοδο θεραπείας 24-εβδομάδας (βάσει της αναμενόμενης φθοράς). Τα δημογραφικά δεδομένα ασθενών και οι εκτιμήσεις της πραγματικής έκθεσης στη μελέτη συνοψίστηκαν με περιγραφικά στατιστικά στοιχεία. Οι αρχικοί όροι που χρησιμοποιήθηκαν από τους ερευνητές για τον προσδιορισμό των ΑΕ κωδικοποιήθηκαν στην κατηγορία οργάνων του συστήματος MedDRA ως προτιμώμενοι όροι και συνοψίστηκαν κατά συχνότητα εμφάνισης.

Τα αποτελέσματα των κλινικών εργαστηριακών παραμέτρων συνοψίστηκαν με τις μέσες αλλαγές από επισκέψεις πριν από τη θεραπεία σε επισκέψεις μετά τη θεραπεία χρησιμοποιώντας περιγραφικές στατιστικές. Πραγματοποιήθηκαν επίσης αναλύσεις διασταύρωσης πινάκων για εργαστηριακές παραμέτρους χρησιμοποιώντας τα κανονικά εύρη αναφοράς που παρέχονται. Παρασχέθηκαν περιγραφικά στατιστικά στοιχεία για να αξιολογηθούν οι αλλαγές από την αρχική τιμή στα ζωτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του ύψους και του βάρους, κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Φυσικό Βοτανικό Φάρμακο για την Ανακούφιση από τη Δυσκοιλιότητα-Σκιστάνο

Το Cistanche είναι ένα γένος παρασιτικών φυτών που ανήκει στην οικογένεια Orobanchaceae. Αυτά τα φυτά είναι γνωστά για τις φαρμακευτικές τους ιδιότητες και χρησιμοποιούνται στην Παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική (TCM) εδώ και αιώνες. Τα είδη Cistanche απαντώνται κυρίως σε άνυδρες και ερημικές περιοχές της Κίνας, της Μογγολίας και σε άλλα μέρη της Κεντρικής Ασίας. Τα φυτά Cistanche χαρακτηρίζονται από τους σαρκώδεις, κιτρινωπούς μίσχους τους και εκτιμώνται ιδιαίτερα για τα πιθανά οφέλη για την υγεία τους. Στο TCM, το Cistanche πιστεύεται ότι έχει τονωτικές ιδιότητες και χρησιμοποιείται συνήθως για τη θρέψη των νεφρών, την ενίσχυση της ζωτικότητας και την υποστήριξη της σεξουαλικής λειτουργίας. Χρησιμοποιείται επίσης για την αντιμετώπιση ζητημάτων που σχετίζονται με τη γήρανση, την κούραση και τη γενική ευεξία. Ενώ το Cistanche έχει μακρά ιστορία χρήσης στην παραδοσιακή ιατρική, η επιστημονική έρευνα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του είναι συνεχής και περιορισμένη. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι περιέχει διάφορες βιοδραστικές ενώσεις όπως φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, ιριδοειδή, λιγνάνες και πολυσακχαρίτες, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στις φαρμακευτικές του επιδράσεις.

Wecistanche'sσκόνη cistanche, δισκία cistanche, κάψουλες cistanche, και άλλα προϊόντα αναπτύσσονται χρησιμοποιώνταςέρημοςκιστανάκιως πρώτες ύλες, που όλες έχουν καλή επίδραση στην ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα. Ο συγκεκριμένος μηχανισμός είναι ο εξής: Το Cistanche πιστεύεται ότι έχει πιθανά οφέλη για την ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα με βάση την παραδοσιακή χρήση του και ορισμένες ενώσεις που περιέχει. Ενώ η επιστημονική έρευνα ειδικά για την επίδραση του Cistanche στη δυσκοιλιότητα είναι περιορισμένη, πιστεύεται ότι έχει πολλαπλούς μηχανισμούς που μπορεί να συμβάλλουν στη δυνατότητά του να ανακουφίσει τη δυσκοιλιότητα. Υπακτικό αποτέλεσμα:Cistancheέχει χρησιμοποιηθεί από καιρό στην Παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική ως θεραπεία για τη δυσκοιλιότητα. Πιστεύεται ότι έχει ένα ήπιο καθαρτικό αποτέλεσμα, το οποίο μπορεί να βοηθήσει στην προώθηση των κινήσεων του εντέρου και να προκαλέσει δυσκοιλιότητα. Αυτή η επίδραση μπορεί να αποδοθεί σε διάφορες ενώσεις που βρίσκονται στο Cistanche, όπως οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες και οι πολυσακχαρίτες. Ενυδάτωση των εντέρων: Με βάση την παραδοσιακή χρήση, το Cistanche θεωρείται ότι έχει ενυδατικές ιδιότητες, στοχεύοντας συγκεκριμένα στα έντερα. Η προώθηση της ενυδάτωσης και της λίπανσης των εντέρων μπορεί να βοηθήσει να μαλακώσουν τα εργαλεία και να διευκολύνουν το πέρασμα, ανακουφίζοντας έτσι τη δυσκοιλιότητα. Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα: Η δυσκοιλιότητα μπορεί μερικές φορές να σχετίζεται με φλεγμονή στο πεπτικό σύστημα. Το Cistanche περιέχει ορισμένες ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των φαινυλαιθανοειδών γλυκοσιδίων και των λιγνάνων, που πιστεύεται ότι έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Μειώνοντας τη φλεγμονή στα έντερα, μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της κανονικότητας των κινήσεων του εντέρου και στην ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα.