Ο ρόλος της νευρογένεσης ενηλίκων στην ενοποίηση της μνήμης του ιππόκαμπου-φλοιού

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Αφηρημένη

Επίκτητη μνήμηεξαρτάται αρχικά από τον ιππόκαμπο (HPC) για μόνιμησχηματισμός μνήμης.Αυτή η ιππόκαμπη εξάρτηση τουανάκληση μνήμηςσταδιακά αποσυντίθεται με το χρόνο, μια διαδικασία που σχετίζεται με μια σταδιακή αύξηση της εξάρτησης από τις δομές του φλοιού. Αυτή η διαδικασία αναφέρεται συνήθως ως θεωρία ενοποίησης συστημάτων. Σε αυτό το άρθρο, εξετάζουμε πρώτα τον τρόπομνήμηγίνεται ιππόκαμπο-εξαρτώμενος σε φλοιο-εξαρτώμενος με έμφαση στις αλληλεπιδράσεις που συμβαίνουν μεταξύ του HPC και του φλοιού κατά τη σταθεροποίηση των συστημάτων. Εξετάζουμε επίσης τους μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται η σταδιακή μείωση της εξάρτησης από HPC κατά τη διάρκεια της ενοποίησης συστημάτων από την προοπτικήδιαγραφές μνήμηςαπό τη νευρογένεση του ιππόκαμπου ενηλίκου. Τέλος, συζητάμε τη σχέση μεταξύ της ενοποίησης συστημάτων καιακρίβεια μνήμης.

Κάντε κλικ στο Cistanche DHT για βελτίωση της μνήμης

Λέξεις-κλειδιά: Ενοποίηση συστημάτων,Απομακρυσμένη μνήμη, Ιππόκαμπος, Συναπτική πλαστικότητα, Νευρογένεση

Εισαγωγή

Ο ιππόκαμπος (HPC) είναι ζωτικής σημασίας για το σχηματισμό επεισοδιακών αναμνήσεων κατά τη διάρκεια της μνημονικής διαδικασίας [1-5]. Σε ανθρώπους με μειωμένη μνήμη και πειραματόζωα (π.χ. ποντίκια, αρουραίους, κουνέλια, γάτες και πίθηκους), η βλάβη στη δομή του ιππόκαμπου επηρεάζει κατά κύριο λόγο τις πρόσφατα αποκτηθείσες μνήμες, ενώ οι παλιές μνήμες που αποκτήθηκαν στο παρελθόν παραμένουν ανέπαφες [1,6-9] . Σε αρουραίους, οι Kim και Fanselow [8] εξέτασαν το χρονικό παράθυρο κατά το οποίο το HPC είναι σημαντικό για τη μνήμη. Αυτή η μελέτη διεξήχθη εφαρμόζοντας ηλεκτρολυτικές βλάβες στο HPC σε διάφορα χρονικά σημεία μετά από συνθήκη φόβου, μια συνειρμική διαδικασία μάθησης που απαιτεί το HPC και την αμυγδαλή, μεταξύ ενός θαλάμου (πλαίσιο) και ηλεκτρικών ποδοσοκημάτων που συμβαίνουν μέσα σε αυτόν τον θάλαμο [10,11 ]. Οι αρουραίοι που υπέστησαν βλάβη 1 ημέρα μετά την προπόνηση δεν διατήρησαν τη συγγενική μνήμη φόβου (1-η μνήμη ημέρας θεωρείται πρόσφατη μνήμη), ενώ τα ζώα που έλαβαν την βλάβη 28 ημέρες αργότερα διατήρησαν τη μνήμη (η μνήμη 28 ημερών θεωρείται απομακρυσμένη μνήμη) . Αυτή η διαδικασία αναφέρεται συνήθως ως θεωρία ενοποίησης συστημάτων [3,12-15]. Οι μελέτες φαρμακολογικής αδρανοποίησης που χρησιμοποιούν ενέσεις λιδοκαΐνης και CNQX στον HPC ή στις φλοιώδεις περιοχές υποστηρίζουν αυτήν την ιδέα [16-22]. Μελέτες διαγονιδιακών ποντικών υποστηρίζουν επίσης αυτή την ιδέα. Τα CaMKII ετερόζυγα νοκ-άουτ ποντίκια εμφάνισαν ελλείμματα στη συναπτική πλαστικότητα του φλοιού, αλλά η συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου ήταν φυσιολογική [23]. Αυτά τα ζώα παρουσίασαν βλάβη στην ανάκτηση μνήμης από απόσταση, αλλά η πρόσφατη μνήμη ήταν ανέπαφη. Ομοίως, τα διαγονιδιακά ποντίκια PAK με κυρίαρχα-αρνητικά ειδικά για τον πρόσθιο εγκέφαλο εμφάνισαν τους ίδιους φαινότυπους [24].

Η διαδικασία ενοποίησης συστημάτων περιλαμβάνει μια χρονικά περιορισμένη αλληλεπίδραση μεταξύ του HPC και των νεοφλοιωτικών περιοχών που τελικά αποθηκεύουν ίχνη μακροπρόθεσμης μνήμης [22,25]. Μελέτες που παρακολουθούν τη χρήση της εγκεφαλικής γλυκόζης [26], την άμεση πρώιμη ενεργοποίηση γονιδίων [16,17] και τον σχηματισμό δενδριτικής σπονδυλικής στήλης [22,27] έχουν δείξει ότι η ταχεία ηλεκτρονική κωδικοποίηση της επεισοδιακής μνήμης στο HPC μπορεί να ακολουθηθεί από χρονικά διαβαθμισμένες νευρικές αλλαγές στον έσω προμετωπιαίο (mPFC), στον κόγχιο (Orb), στον πρόσθιο κυκλικό φλοιό (ACC) ή στον οπισθοσπληνιακό (RSC) φλοιό. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους η μνήμη εξαρτάται προοδευτικά από τη δομή του φλοιού και ανεξάρτητη από το HPC παραμένουν άγνωστοι. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να προσδιοριστεί 1) ο τρόπος επικοινωνίας του HPC και του φλοιού για την εδραίωση της μνήμης και 2) ο τρόπος με τον οποίο η εξάρτηση HPC εξασθενεί με το χρόνο.

Takashi Kitamura και Kaoru Inokuchi

Υπάρχει ένα κεντρικό ερώτημα σχετικά με το πλαίσιο συμπληρωματικών συστημάτων μάθησης, όπως διατυπώθηκε αρχικά από τους McClelland, McNaughton και O'Reilly [28]. Αυτοί οι συγγραφείς ρώτησαν "γιατί είναι απαραίτητο ένα σύστημα ιππόκαμπου, εάν τελικά η απόδοση σε όλα τα είδη εργασιών μνήμης εξαρτάται από αλλαγές στις συνδέσεις μέσα στο νεοφλοιώδες σύστημα; Γιατί η ενσωμάτωση νέου υλικού στο νεοφλοιό σύστημα διαρκεί τόσο πολύ;" Σε αυτή την ανασκόπηση, συζητάμε επίσης συμπληρωματικά συστήματα μάθησης από την προοπτική της ακρίβειας και της γενίκευσης της μνήμης.

Μηχανισμοί ενοποίησης μνήμης του φλοιού Υπάρχει συμφωνία μεταξύ των διαφόρων μοντέλων ενοποίησης συστημάτων μνήμης ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ του HPC και του φλοιού (PFC, ACC, κ.λπ.) μετά τον πρόσφατο σχηματισμό μνήμης είναι κρίσιμη για τη διαδικασία ενοποίησης συστημάτων [3,12-15 ,28]. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά σχετικά με το ποιο κύκλωμα HPC είναι σημαντικό για αυτήν την αλληλεπίδραση μεταξύ του HPC και του νεοφλοιού. Ο ενδορινικός φλοιός (EC) και τα νευρωνικά δίκτυα HPC περιέχουν δύο κύρια διεγερτικά κυκλώματα, την τρισυναπτική οδό (ΕC στρώμα II/οδοντωτή έλικα/CA3/CA1/EC στρώμα V) και την άμεση οδό (ΕΕ στρώμα III/CA1/EC στρώμα V). , που συγκλίνουν σε μια κοινή δομή εξόδου HPC, την περιοχή CA1 [29]. Το στρώμα εξόδου CA1 προβάλλει απευθείας σε πολλές φλοιώδεις περιοχές (PFC, ACC, RSC, Orb) ή μέσω του στρώματος EC V για να συνδεθεί μεταξύ του HPC και διαφόρων φλοιικών δομών που τελικά αποθηκεύουν ίχνη μακροχρόνιας μνήμης [30].

Ένα αρχικό πείραμα για τη διερεύνηση αυτών των συνδέσεων διεξήχθη από τους Remondes και Schuman [31]. Αυτοί οι συγγραφείς έκοψαν την άμεση οδό ECIII-CA1 από τη φυσική βλάβη και απέδειξαν ότι η βλάβη επηρέασε τις απομακρυσμένες αναμνήσεις αλλά όχι τις πρόσφατες αναμνήσεις στην εργασία χωρικής μνήμης και στην εργασία μνήμης φόβου με βάση τα συμφραζόμενα. Ωστόσο, πιο πρόσφατα, οι Suh et al. [32] έδειξε ότι τα τριπλά διαγονιδιακά ποντίκια, στα οποία η έξοδος του έσω ECIII μπλοκαρίστηκε ειδικά από την έκφραση της τοξίνης του τετάνου (TeTX) στο μέσο ECIII, δεν εμφάνισαν ελλείμματα στην απομακρυσμένη χωρική μνήμη. Έτσι, η άμεση εισαγωγή από το μέσο ECIII στο CA1 ίσως να μην είναι κρίσιμη για τη διαδικασία ενοποίησης συστημάτων.

Nakashima et al. [33] εξέτασε αυτή την ασυμφωνία εκμεταλλευόμενος το επαγόμενο διαγονιδιακό ποντίκι CA3-TeTX, στο οποίο ο αποκλεισμός της εξόδου CA3 στόχευε μόνο στην περίοδο μετά την εκπαίδευση που ακολούθησε τη συνθήκη φόβου. Ανακάλυψαν ότι ο αποκλεισμός της εξόδου CA3 από το TeTX κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου βλάπτει την απομακρυσμένη μνήμη του περιβάλλοντος του φόβου. Προηγούμενες μελέτες υπέθεταν ότι οι ταλαντώσεις πεδίου υψηλής συχνότητας ("κυματισμοί") στο CA1, καθώς και η σχετιζόμενη με τους κυματισμούς επανενεργοποίηση μοτίβων πυροδότησης πυραμιδικών κυττάρων CA1 που σχετίζονται με την εμπειρία, μπορεί να εμπλέκονται στην ενοποίηση συστημάτων [34-40]. Nakashima et al. [33] έδειξε ότι η εγγενής συχνότητα των κυματισμών και η διαδικασία επανενεργοποίησης μειώθηκαν σημαντικά στα ποντίκια CA3-TeTX, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι αυτές οι φυσιολογικές διεργασίες είναι κρίσιμες για το σχηματισμό της απομακρυσμένης μνήμης του φλοιού και επομένως είναι κρίσιμες για την διαδικασία ενοποίησης συστημάτων.

Πρόσφατα, οι Lesburgueres et al. [22] προσπάθησε να προσδιορίσει την περίοδο κατά την οποία η διαδικασία εμπέδωσης της μνήμης είναι σημαντική για την αλληλεπίδραση μεταξύ του HPC και του νεοφλοιού χρησιμοποιώντας χρόνια φαρμακολογική αδρανοποίηση. Αυτοί οι συγγραφείς εξέτασαν τα αποτελέσματα της επαναλαμβανόμενης καθημερινής ένεσης CNQX στο HPC ή στο Orb μετά την απόκτηση μνήμης. Η απενεργοποίηση του HPC κατά τις ημέρες 1-15 (πρώιμη περίοδος) μετά την εκμάθηση προκάλεσε έλλειμμα στην απομακρυσμένη μνήμη, ενώ η αδρανοποίηση κατά τις ημέρες 16-30 (όψιμη περίοδος) μετά την εκμάθηση δεν προκάλεσε έλλειμμα στην απομακρυσμένη μνήμη ({{5} }μνήμη ημέρας). Αυτό υποδηλώνει ότι η δραστηριότητα του ιππόκαμπου κατά την πρώιμη περίοδο είναι ζωτικής σημασίας για το σχηματισμό της απομακρυσμένης μνήμης. Αντίθετα, η αδρανοποίηση της Σφαίρας είτε κατά τη διάρκεια πρώιμων είτε όψιμων περιόδων είχε ως αποτέλεσμα έλλειμμα στην απομακρυσμένη μνήμη. Έτσι, απαιτείται παροδικά η νευρωνική δραστηριότητα του ιππόκαμπου (δηλαδή κατά την πρώιμη περίοδο), αν και η δραστηριότητα του φλοιού απαιτείται πάντα (δηλ. τόσο κατά την πρώιμη όσο και την όψιμη περίοδο). Είναι ενδιαφέρον ότι όταν το Orb απενεργοποιήθηκε μόνο κατά τη διάρκεια της περιόδου εκπαίδευσης, διαπίστωσαν ότι η βλάβη στον σχηματισμό απομακρυσμένης μνήμης εμφανίστηκε χωρίς ελλείμματα στη μνήμη 7-ημέρας [22]. Αυτό υποδηλώνει ότι η νευρωνική δραστηριότητα της Σφαίρας κατά τη διάρκεια της περιόδου εκπαίδευσης απαιτείται για το σχηματισμό απομακρυσμένης μνήμης αλλά όχι πρόσφατης μνήμης, υποδηλώνοντας μια πρώιμη επισήμανση από φλοιώδη δίκτυα για την ενοποίηση της μνήμης σε μόνιμη φλοιώδη μνήμη.

Με βάση αυτές τις μελέτες, φαίνεται ότι οι πληροφορίες από δίκτυα διαφόρων νεοφλοιωδών περιοχών συνδέονται γρήγορα και προσωρινά μέσω του HPC [22]. Το HPC ενεργοποιεί επίσης τον νεοφλοιό (ACC, PFC, Orb) κατά τη διάρκεια περιόδων αδράνειας και ύπνου μέσω κυματισμών αιχμηρών κυμάτων (SPWs), κατά τις οποίες σταδιακά αναπτύσσονται συνδέσεις μεταξύ διαφορετικών περιοχών του φλοιού [34-40]. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η πηγή των SPW είναι σύγχρονη με τις εκρήξεις πληθυσμού στην περιοχή CA3 του HPC [41-43] που δημιουργούνται από το επαναλαμβανόμενο διεγερτικό κύκλωμα [44,45]. Η επανενεργοποίηση από το HPC χρησιμεύει στη σταδιακή ενίσχυση των αδύναμων συνδέσεων μεταξύ των νεοφλοιωδών θέσεων. Τελικά, ο φλοιός μπορεί να αντιπροσωπεύει τη μνήμη του αρχικού συμβάντος απουσία του HPC. Έτσι, η εξαιρετικά διασυνδεδεμένη φύση της περιοχής CA3 μπορεί να διευκολύνει την ενσωμάτωση των κατανεμημένων θραυσμάτων μνήμης που είναι αποθηκευμένα στον φλοιό για να σχηματίσουν τη μόνιμη μνήμη του φλοιού.

Μηχανισμοί για την αποσύνθεση της εξάρτησης του ιππόκαμπου

Κατά τη διαδικασία ενοποίησης συστημάτων, μια μνήμη γίνεται σταδιακά ανεξάρτητη από το HPC. Αυτή η εξασθένηση της εξάρτησης του ιππόκαμπου θεωρείται ότι είναι μια ενεργή διαδικασία και παίζει ρόλο στην εκκαθάριση των παλιών αναμνήσεων από το HPC όταν η μνήμη έχει αποθηκευτεί στα δίκτυα του φλοιού, επιτρέποντας έτσι στο HPC να αποθηκεύει συνεχώς νέες πληροφορίες [28]. Έτσι, θα μπορούσαν να υπάρχουν νευρωνικά συστήματα για να διαγράψουν το ίχνος μνήμης στο HPC

Το HPC θεωρείται ότι είναι κρίσιμο για το σχηματισμό της συνιστώσας των περιστατικών των επεισοδιακών αναμνήσεων [30,46]. Η συμφραζόμενη μνήμη αποτελείται από τις συσχετίσεις αντικειμένων/γεγονότων και χώρου (δηλαδή, πλαίσιο), με μεσαίες εισόδους EC και πλευρικές EC στο HPC που παρέχουν πληροφορίες για το χώρο και το αντικείμενο, αντίστοιχα [47]. Η μοντελοποίηση και οι πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η οδοντωτή έλικα (DG) του HPC έχει ουσιαστικό ρόλο στη διάκριση μεταξύ παρόμοιων πλαισίων [48-52]. Άμεσα πρώιμα πειράματα γονιδίων έδειξαν ότι ένας αραιός πληθυσμός κοκκωδών κυττάρων στο ΓΔ ενεργοποιείται σε ένα δεδομένο πλαίσιο και διαφορετικά περιβάλλοντα ή διαφορετικές εργασίες ενεργοποιούν διαφορετικούς πληθυσμούς κοκκωδών κυττάρων [53-55]. Είναι ενδιαφέρον ότι ο ίδιος αραιός πληθυσμός κοκκωδών κυττάρων ενεργοποιείται επανειλημμένα από το ίδιο περιβάλλον. Πρόσφατα, οι Liu et al. [56] χρησιμοποίησε ένα στέλεχος διαγονιδιακών ποντικών tTA προαγωγέα c-fos [57,58] με την παροχή καναλορροδοψίνης-2 (ChR2) στο DG από τον αδενο-σχετιζόμενο ιό για να αποδείξει άμεσα ότι ένα σύνολο συμφραζομένων Κύτταρα DG που σχετίζονται με τη μνήμη και ενεργοποιούνται οπτογενετικά κατά τη διάρκεια της περιόδου εκμάθησης είναι επαρκή για να ανακαλέσουν τη μνήμη των συμφραζομένων χωρίς εξαρτημένη ένδειξη. Αυτές οι γραμμές αποδεικτικών στοιχείων υποδεικνύουν ότι η ΓΔ κωδικοποιεί τα εγγράμματα μνήμης που αντιπροσωπεύουν διακριτά περιβάλλοντα.

Στη ΓΔ, νέοι νευρώνες δημιουργούνται συνεχώς στην υποκοκκώδη ζώνη καθ' όλη την ενηλικίωση σε πολλά θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των ποντικών, των αρουραίων, των πιθήκων και των ανθρώπων, ακόμη και κατά τη διάρκεια της τρίτης ηλικίας [59-62]. Οι νεοπαραγόμενοι νευρώνες σχηματίζουν συνάψεις και ενσωματώνονται λειτουργικά στα υπάρχοντα νευρωνικά κυκλώματα του ιππόκαμπου [63-67]. Το επίπεδο της νευρογένεσης του ιππόκαμπου ενηλίκων διαμορφώνεται θετικά και αρνητικά από τις περιβαλλοντικές συνθήκες, τη νευρωνική δραστηριότητα, τη γήρανση και το στρες [68-77]. Οι περισσότερες έρευνες έχουν επικεντρωθεί στους λειτουργικούς ρόλους της νευρογένεσης στην απόκτηση μνήμης και στην πρώιμη περίοδο σχηματισμού της μνήμης [71,78-83]. Θεωρητικές μελέτες προτείνουν ότι η συνεχής εισαγωγή νεογέννητων νευρώνων σε υπάρχοντα κυκλώματα ενηλίκων θα μπορούσε ενδεχομένως να διαταράξει τη δομή των προηγουμένως αποθηκευμένων πληροφοριών περιβάλλοντος στην οδοντωτή έλικα [69,84]. Feng et al. [85] δημιούργησαν ποντίκια που έκοψαν την πρεσενιλίνη-1 ειδικά για τον πρόσθιο εγκέφαλο που εμφάνισαν ανεπάρκεια στην επαγόμενη από εμπλουτισμό νευρογένεση στο ΓΔ. Αν και η έκθεση σε ένα εμπλουτισμένο περιβάλλον για 2 εβδομάδες μείωσε τις αποκρίσεις κατάψυξης στη συνθήκη φόβου σε ποντίκια άγριου τύπου, τα νοκ-άουτ ποντίκια δεν εμφάνισαν μειωμένη κατάψυξη, υποδηλώνοντας έναν ρόλο για τη νευρογένεση ενηλίκων στην κάθαρση της μνήμης του ιππόκαμπου.

Οι Kitamura et al. [19] εξέτασε εάν το επίπεδο νευρογένεσης του ιππόκαμπου επηρεάζει τις εξαρτώμενες από την HPC περιόδους ανάκλησης της μνήμης του φόβου του περιβάλλοντος μέσω μιας παροδικής φαρμακολογικής αδρανοποίησης της νευρωνικής δραστηριότητας του ιππόκαμπου (Εικόνα 1). Η μειωμένη νευρογένεση των ενηλίκων, είτε με ακτινοβολία ακτίνων Χ είτε με καταστολή της σηματοδότησης ακτιβίνης [86], έχει ως αποτέλεσμα μια παρατεταμένη εξαρτώμενη από το HPC περίοδο μνήμης φόβου με βάση τα συμφραζόμενα (Εικόνα 1). Έτσι, η συνεχής ενσωμάτωση των νεογέννητων νευρώνων διαταράσσει τη μνήμη του περιβάλλοντος στην οδοντωτή έλικα.

Η μειωμένη νευρογένεση από ακτινοβολία ενισχύει επίσης τη μακροχρόνια διατήρηση της μακροχρόνιας ενίσχυσης (LTP; [87]) της οδοντωτής έλικας του αρουραίου, υποδεικνύοντας ότι η συναπτική ενσωμάτωση νέων νευρώνων στα υπάρχοντα νευρωνικά κυκλώματα παρεμβαίνει ενεργά στην επιμονή της LTP, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε αποσύνθεση του LTP [19]. Το LTP είναι μια εξαρτώμενη από τη νευρική δραστηριότητα, μακροχρόνια ενίσχυση της συναπτικής αποτελεσματικότητας, μια τυπική μορφή συναπτικής πλαστικότητας [88]. Η διάσπαση του LTP στο ΓΔ είναι μια ενεργή, σταδιακή διαδικασία που μεσολαβεί από τον υποδοχέα N-Methyl-d-aspartic acid (NMDA). Ως εκ τούτου, η καθημερινή χορήγηση ενός ανταγωνιστή υποδοχέα NMDA αναστέλλει την αποσύνθεση της LTP μετά την επαγωγή της LTP [89]. Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του LTP και της μάθησης και της μνήμης. Φυσιολογικές, φαρμακολογικές και γενετικές παρεμβάσεις που αλλάζουν ή αποφράσσουν το LTP συνοδεύονται από βλάβες στη μάθηση και στη διατήρηση της μνήμης [4,90]. Επιπλέον, η εξαρτώμενη από την HPC μάθηση προκαλεί LTP στο HPC [91]. Έτσι, το LTP που προκαλείται από τη μάθηση στην οδοντωτή έλικα μπορεί σταδιακά να αντιστραφεί από τη νευρογένεση των ενηλίκων, παρόμοια με την επαγόμενη από τον τέτανο LTP. Αυτή η αντίληψη υπονοεί ότι το ίχνος μνήμης του ιππόκαμπου δυνητικά χάνεται λόγω παρεμβολής που προκαλείται από τη νευρογένεση. Αυτό το σύνολο αποδεικτικών στοιχείων μας οδηγεί να προβλέψουμε ότι η σταδιακή μείωση της εξάρτησης της μνήμης HPC αντανακλά τη σταδιακή διαγραφή του ίχνους μνήμης του ιππόκαμπου που προκαλείται από τη νευρογένεση του ιππόκαμπου.

Οι ηλεκτρονικές μικροσκοπικές εξετάσεις έχουν επίσης προτείνει ότι ο συναπτικός ανταγωνισμός μεταξύ παλαιών και νέων νευρώνων συμβαίνει όταν νεογέννητοι νευρώνες σχηματίζουν συναπτικές συνδέσεις με προϋπάρχοντα μπουτόν στο DG [65,66]. Συγκεκριμένα, οι νεοδημιουργημένοι νευρώνες παροδικά (περίπου στις 2-6 εβδομάδες κυτταρικής ηλικίας) έχουν ενισχυμένη συναπτική πλαστικότητα, υποδηλώνοντας ότι σε ηλικία περίπου 2-6 εβδομάδων, οι νεοδημιουργημένοι νευρώνες μπορεί επίσης να έχουν ισχυρή ικανότητα να στερούν από τις προϋπάρχουσες συνάψεις προσυναπτικά μπουτόν [92,93]. Ohkawa et al. [67] πρότεινε επίσης ότι η ενσωμάτωση νεογέννητων νευρώνων συμβάλλει στην εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα συναπτική επανακαλωδίωση στην οδοντωτή έλικα. Έτσι, η ενσωμάτωση νεογέννητων νευρώνων διαταράσσει τα προϋπάρχοντα κυκλώματα στην οδοντωτή έλικα, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει κάθαρση μνήμης από το HPC

Σύμφωνα με την ιδέα μας, οι Frankland et al. [94] αναπτύσσουν επίσης την υπόθεση ότι η συνεχιζόμενη νευρογένεση του ιππόκαμπου αντιπροσωπεύει μια διαδικασία αποσύνθεσης που καθαρίζει συνεχώς τις μνήμες από τον ιππόκαμπο. Πρότειναν, ως πρόσθετο αντίκτυπο, η συνεχιζόμενη νευρογένεση μπορεί να λειτουργήσει για τη διευκόλυνση της απόκτησης της μνήμης. Ως ανάδρομος αντίκτυπος, η συνεχιζόμενη νευρογένεση μπορεί να λειτουργήσει περισσότερο για τη λήψη [94].

Οι Kitamura et al. [19] έδειξε ότι η ενισχυμένη νευρογένεση, που προκύπτει από την άσκηση του τροχού τρεξίματος, επιταχύνει τη μείωση της εξάρτησης της μνήμης από το HPC χωρίς καμία απώλεια μνήμης (Εικόνα 1). Σύμφωνα με αυτή την παρατήρηση, η έκθεση των ζώων σε περιβαλλοντικό εμπλουτισμό επιταχύνει τη διάσπαση του LTP στην οδοντωτή έλικα [95] ενώ ταυτόχρονα ενισχύει τη νευρογένεση του ιππόκαμπου [96]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η ανάκληση μιας μνήμης εξαρτάται από εξω-HPC εξαρτήματα που δρουν σε συνεννόηση με τη μείωση της εξάρτησης από HPC. Διαφορετικά, η μνήμη απλά θα χαθεί. Αυτή η ερμηνεία μας οδηγεί να προβλέψουμε ότι μπορεί να υπάρχει ένας μηχανισμός σύζευξης μεταξύ της αποσύνθεσης της εξάρτησης από HPC και της αύξησης της εξάρτησης από το νεοφλοιό με την πάροδο του χρόνου.

Πώς συμβάλλει η νευρογένεση των ενηλίκων στην επιτάχυνση της μετατόπισης της εξάρτησης της μνήμης από το HPC στις φλοιώδεις δομές; Μια πιθανότητα είναι ότι η νευρογένεση του ιππόκαμπου ενηλίκων στη ΓΔ βοηθά στη δημιουργία των SPW στο CA3 [34-40]. Οι SPW θα μπορούσαν να παρέχουν την ενεργοποίηση που απαιτείται για την προώθηση της ενδοφλοιώδους πλαστικότητας και επομένως να προάγουν τη σταθεροποίηση του φλοιού κατά τις επόμενες περιόδους αδράνειας και ύπνου. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι το DG μπορεί να ελέγξει την έκφραση γονιδίων σε διάφορες περιοχές του φλοιού κατά τη διάρκεια περιόδων ύπνου [97] (Εικόνα 2). Έτσι, η νευρογένεση ενηλίκων στη ΓΔ μπορεί να έχει δύο διακριτούς ρόλους στη διαδικασία ενοποίησης συστημάτων: 1) διαγραφή των παλιών μνημών στο HPC για διατήρηση της χωρητικότητας αποθήκευσης για νέες μνήμες και 2) ρύθμιση της ενοποίησης συστημάτων. Η νευρογένεση των ενηλίκων στη ΓΔ μειώνεται με την ηλικία, η οποία σχετίζεται με μείωση της χωρικής μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία [98-100]. Δεδομένης της πεπερασμένης χωρητικότητας αποθήκευσης του ΓΔ, η μειωμένη νευρογένεση σε ηλικιωμένα ζώα μπορεί να περιορίσει την ικανότητα του HPC να αποκτά και να αποθηκεύει νέες πληροφορίες μειώνοντας την κάθαρση των παλαιών αναμνήσεων που έχουν ήδη αποθηκευτεί σε φλοιώδη δίκτυα. Από την άλλη πλευρά, οι Josselyn και Frankland [101] πρότειναν ότι η εκτεταμένη πρώιμη μεταγεννητική νευρογένεση στην οδοντωτή έλικα θα μπορούσε να εξηγήσει τους βιολογικούς μηχανισμούς της βρεφικής αμνησίας.

Ηλικία μνήμης έναντι ακρίβειας ή γενίκευσης μνήμης

Έχει προταθεί ότι η ποιότητα των αρχικών αναμνήσεων μετατρέπεται από μια ακριβή (δηλαδή, λεπτομερή) μορφή σε μια λιγότερο ακριβή (δηλαδή, πιο σχηματική ή γενική) μορφή με χρονική πορεία παρόμοια με αυτή της διαδικασίας ενοποίησης συστημάτων [{{0} }]. Οι αραιές ενδοφλοιώδεις συνδέσεις μπορεί να υποβαθμίσουν κάποιο από το λιγότερο καλά αντιπροσωπευόμενο περιεχόμενο της αρχικής μνήμης, καθιστώντας τις απομακρυσμένες μνήμες πιο γενικές και σημασιολογικού χαρακτήρα. Η γνώση αυτής της διαδικασίας είναι σημαντική για την κατανόηση της φυσιολογικής σημασίας των συστημάτων συμπληρωματικής μνήμης ιππόκαμπου-φλοιού. Χρησιμοποιώντας ένα υπόδειγμα ρύθμισης του φόβου με βάση τα συμφραζόμενα, οι μελέτες [20,105] έχουν δείξει ότι το HPC είναι πάντα απαραίτητο για την ακρίβεια των αναμνήσεων τόπου, υποστηρίζοντας την έννοια του μετασχηματισμού της μνήμης [103] στην οποία η ποιότητα της μνήμης του τόπου συσχετίζεται με την περιοχή του εγκεφάλου στην οποία αυτή η μνήμη Εξαρτάται. Αντίθετα, μια άλλη μελέτη [106] έδειξε ότι το HPC δεν απαιτείται για την ακρίβεια της μνήμης μετά την πάροδο του χρόνου, υποστηρίζοντας την ιδέα της αναδιοργάνωσης της μνήμης [107] στην οποία η ποιότητα της μνήμης του τόπου δεν συσχετίζεται με την περιοχή του εγκεφάλου. Είναι σημαντικό ότι αυτή η ασυμφωνία μπορεί να αποδοθεί σε διαφορές στα πειραματικά πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται για συσχέτιση με το φόβο [108,109]. Επειδή η συσχέτιση με τον φόβο τροποποιεί (δηλαδή, ενισχύει ή γενικεύει) την ακρίβεια, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι η συσχέτιση του φόβου μπορεί να κρύψει την πραγματική ακρίβεια της μνήμης του τόπου.

Για την άμεση αξιολόγηση της μνήμης περιβάλλοντος χωρίς τη χρήση πρωτοκόλλων συσχέτισης φόβου, οι Kitamura et al. [110] εξέτασε μια δοκιμή αναγνώρισης θέσης σε μία δοκιμή και μη συσχετιστική δοκιμή σε ποντίκια και υπέβαλε τα ποντίκια στη δοκιμή μνήμης απομακρυσμένου τόπου (28-ημέρες) με ή χωρίς φαρμακολογική αδρανοποίηση του HPC. Στο τεστ απομακρυσμένης μνήμης, ακόμη και στις συνθήκες αδρανοποίησης, τα ποντίκια έδειξαν προσαρμογή σε ένα μέρος με απομακρυσμένη εμπειρία αλλά όχι σε ένα νέο μέρος (δηλαδή, τα ποντίκια διέκριναν ένα γνωστό μέρος από ένα νέο μέρος), υποδεικνύοντας ότι η απενεργοποίηση του HPC δεν αναστέλλει την ακρίβεια της απομακρυσμένης μνήμης περιβάλλοντος. Έτσι, η συμφραζόμενη μνήμη διατηρείται με ακρίβεια για ένα μήνα, αν και η ανάκληση της μνήμης περιβάλλοντος μετατοπίζεται από την εξαρτημένη από HPC σε ανεξάρτητη από HPC με την πάροδο του χρόνου. Αυτό υποδηλώνει ότι μια δομή εκτός HPC μεταφέρει τις άθικτες πληροφορίες για τη μνήμη περιβάλλοντος, ακόμη και όταν είναι ανεξάρτητη από το HPC χωρίς απώλεια ακρίβειας της μνήμης περιβάλλοντος. Έτσι, ένα από τα οφέλη των συμπληρωματικών συστημάτων μάθησης θα μπορούσε να είναι η διατήρηση της ακρίβειας της ποιότητας της μνήμης. Αυτό είναι σύμφωνο με την ιδέα ότι μια ταχεία ενσωμάτωση αυθαίρετων νέων πληροφοριών σε νεοφλοιώδεις δομές θα αποφευχθεί για να αποφευχθεί η καταστροφική παρέμβαση με δομημένες αναπαραστάσεις γνώσης που είναι αποθηκευμένες σε συναπτικές συνδέσεις μεταξύ των νεοφλοιωδών νευρώνων [25,111].

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Λαμβάνοντας υπόψη τους μηχανισμούς ενοποίησης συστημάτων της μνήμης φόβου με βάση τα συμφραζόμενα από την άποψη των επιπέδων του εγγράμματος μνήμης [15,56-58,112,113], παραμένουν αρκετά θεμελιώδη ερωτήματα. (1) Το εγγράμμα της μνήμης περιβάλλοντος στη ΓΔ έχει πράγματι διαγραφεί (ή απλώς αχρησιμοποίητο) μετά την ολοκλήρωση της ενοποίησης συστημάτων από νεοδημιουργηθέντες νευρώνες; Αυτή είναι μια πολύ σημαντική ερώτηση γιατί υπάρχουν επίσης αναφορές ότι το HPC εξακολουθεί να χρειάζεται για την ανάκτηση της μνήμης ακόμη και μετά από ενοποιήσεις συστημάτων (για παράδειγμα, η εξαρτώμενη από το περιβάλλον μνήμη προτιμήσεων τροφίμων απαιτούσε πάντα τον ιππόκαμπο) [102-105,114 ]. Οι Goshen et al. [21] προτείνουν επίσης ότι οι οπτογενετικές αναστολές των πυραμιδικών κυττάρων CA1 ανέστειλαν την ανάκτηση απομακρυσμένης μνήμης φόβου με βάση τα συμφραζόμενα (Αυτή η απόκλιση μπορεί να οφείλεται στο φαινόμενο αντιστάθμισης ή σε ειδικούς χειρισμούς για τον κυτταρικό τύπο). (2) Πώς θα αναπαρασταθεί η μνήμη περιβάλλοντος σε μια φλοιώδη δομή (σε PFC ή ACC) μετά την ενοποίηση συστημάτων για να διατηρηθούν με ακρίβεια οι πληροφορίες; Για την άμεση αντιμετώπιση αυτών των δύο ερωτημάτων, οι πολλά υποσχόμενες μεθοδολογίες περιλαμβάνουν μια πρόσφατα δημοσιευμένη διαγονιδιακή προσέγγιση [115] στην οποία η έκφραση του CreER, μιας εξαρτώμενης από ταμοξιφαίνη ανασυνδυάσης, βρίσκεται υπό τον έλεγχο ενός ρυθμιζόμενου από τη δραστηριότητα προαγωγέα, όπως το c-fos ή η δραστηριότητα- ρυθμισμένοι προαγωγείς πρωτεΐνης που σχετίζεται με τον κυτταροσκελετό (Arc). Αυτή η προσέγγιση μπορεί να επιτρέψει τη μόνιμη επισήμανση των κυττάρων που σχετίζονται με τη μνήμη στο HPC, τον φλοιό και την αμυγδαλή και να επιτρέψει τον χειρισμό της δραστηριότητας αυτών των κυττάρων για να αξιολογηθεί εάν αυτά τα κύτταρα παραμένουν απαραίτητα για την ανάκτηση της απομακρυσμένης μνήμης.

Αν και οι φαρμακολογικές προσεγγίσεις και οι προσεγγίσεις αλλοιώσεων εξακολουθούν να είναι πολύ χρήσιμες για τον έλεγχο της εξάρτησης από τη μνήμη από το HPC και τις περιοχές του φλοιού, μια οπτογενετική προσέγγιση που χρησιμοποιεί διαγονιδιακά ποντίκια σε συνδυασμό με ιογενείς τεχνολογίες, στις οποίες ο χειρισμός της κυτταρικής δραστηριότητας περιορίζεται περισσότερο σε έναν συγκεκριμένο πληθυσμό που σχετίζεται με τη μνήμη κύτταρα, επιτρέπει βελτιωμένες αναλύσεις που βασίζονται στην ανατομία και τη μνήμη και είναι πιο κατάλληλο για την κατανόηση των μηχανισμών της διαδικασίας ενοποίησης συστημάτων.

Αναφορά

1. Scoville WB, Milner B: Απώλεια πρόσφατης μνήμης μετά από αμφοτερόπλευρες βλάβες του ιππόκαμπου. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957, 20:11–21.

2. O'Keefe J, Nadel L: The Hippocampus as a Cognitive Map. Oxford.: Clarendon Press; 1978.

3. Eichenbaum H: Ένα σύστημα φλοιώδους-ιππόκαμπου για δηλωτική μνήμη. Nat Rev Neurosci 2000, 1:41–50.

4. Morris RG, Moser EI, Riedel G, Martin SJ, Sandin J, Day M, O'Carroll C: Elements of a neurobiological theory of the hippocampus: the role of active-dependent synaptic plasticity in memory. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003, 358:773–786.

5. Neves G, Cooke SF, Bliss TV: Συναπτική πλαστικότητα, μνήμη και ιππόκαμπος: μια προσέγγιση νευρωνικών δικτύων στην αιτιότητα. Nat Rev Neurosci 2008, 9:65–75.

6. Zola-Morgan SM, Squire LR: Ο σχηματισμός του ιππόκαμπου πρωτεύοντος: στοιχεία για έναν χρονικά περιορισμένο ρόλο στην αποθήκευση μνήμης. Science 1990, 250:288-290.

7. Squire LR: Μνήμη και ιππόκαμπος: μια σύνθεση από ευρήματα με αρουραίους, πιθήκους και ανθρώπους. Psychol Rev 1992, 99:195–231.

8. Kim JJ, Fanselow MS: οπισθοδρομική αμνησία φόβου ειδική για τη μέθοδο. Science 1992, 256:675-677.

9. Squire LR, Stark CE, Clark RE: Ο έσω κροταφικός λοβός. Annu Rev Neurosci 2004, 27:279–306.

10. Phillips RG, LeDoux JE: Διαφορική συνεισφορά της αμυγδαλής και του ιππόκαμπου στη συντηρητική συνθήκη φόβου και με βάση τα συμφραζόμενα. Behav Neurosci 1992, 106:274–285.

11. Kim JJ, Rison RA, Fanselow MS: Επιδράσεις της αμυγδαλής, του ιππόκαμπου και των γκρίζων βλαβών του περιαγωγικού σωλήνα στον βραχυπρόθεσμο και μακροπρόθεσμο φόβο των συμφραζόμενων. Behav Neurosci 1993, 107:1093–1098.

12. Willshaw DJ, Buckingham JT: Μια αξιολόγηση της θεωρίας του Marr για τον ιππόκαμπο ως προσωρινή αποθήκευση μνήμης. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990, 329:205–215.

13. Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ: Νέα κυκλώματα για παλιές αναμνήσεις: ο ρόλος του νεοφλοιού στην ενοποίηση. Neuron 2004, 44:101-108.

14. Frankland PW, Bontempi B: Η οργάνωση των πρόσφατων και απομακρυσμένων αναμνήσεων. Nat Rev Neurosci 2005, 6:119–130.

15. Dudai Y: Το ανήσυχο εγγράμμα: οι ενοποιήσεις δεν τελειώνουν ποτέ. Annu Rev Neurosci 2012, 35:227–247.

16. Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ: Η εμπλοκή του πρόσθιου cingulate cortex στην απομακρυσμένη συμφραζόμενη μνήμη φόβου. Science 2004, 304:881–883.

17. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B: Sites of neocortical reorganization κρίσιμες για την απομακρυσμένη χωρική μνήμη. Science 2004, 305:96–99.

18. Frankland PW, Teixeira CM, Wang SH: Βαθμολόγηση της κλίσης: Απόδειξη για αναδιοργάνωση της μνήμης που εξαρτάται από το χρόνο σε πειραματόζωα. Debates Neurosci 2007, 1:67–78.

19. Kitamura T, Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Agata H, Sekiguchi M, Sugiyama H, Inokuchi K: Η νευρογένεση ενηλίκων ρυθμίζει την εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο περίοδο της συνειρμικής μνήμης φόβου. Cell 2009, 139:814-827.

20. Wiltgen BJ, Zhou M, Cai Y, Balaji J, Karlsson MG, Parivash SN, Li W, Silva AJ: Ο ιππόκαμπος παίζει έναν επιλεκτικό ρόλο στην ανάκτηση λεπτομερών αναμνήσεων συμφραζομένων. Curr Biol 2010, 20:1336–1344.

21. Goshen I, Brodsky M, Prakash R, Wallace J, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K: Dynamics of retrieval strategies for remote memories. Cell 2011, 147:678-689.

22. Lesburgueres E, Gobbo OL, Alaux-Cantin S, Hambucken A, Trifilieff P, Bontempi B: Απαιτείται πρώιμη επισήμανση των φλοιωδών δικτύων για το σχηματισμό διαρκούς συνειρμικής μνήμης. Science 2011, 331:924–928.

23. Frankland PW, O'Brien C, Ohno M, Kirkwood A, Silva AJ: Η πλαστικότητα που εξαρτάται από το Alpha-CaMKII στον φλοιό απαιτείται για μόνιμη μνήμη. Nature 2001, 411:309–313.

24. Hayashi ML, Choi SY, Rao BS, Jung HY, Lee HK, Zhang D, Chattarji S, Kirkwood A, Tonegawa S: Αλλοιωμένη συναπτική μορφολογία του φλοιού και μειωμένη ενοποίηση μνήμης σε διαγονιδιακούς ποντικούς με κυρίαρχο-αρνητικό PAK ειδικά για τον πρόσθιο εγκέφαλο. Neuron 2004, 42:773-787.

25. Lisman J, Morris RG: Μνήμη. Γιατί ο φλοιός μαθαίνει αργά; Nature 2001, 411:248–249.

26. Bontempi B, Laurent-Demir C, Destrade C, Jaffard R: Χρονοεξαρτώμενη αναδιοργάνωση του εγκεφαλικού κυκλώματος που βρίσκεται κάτω από την αποθήκευση μακροπρόθεσμης μνήμης. Nature 1999, 400:671–675.

27. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M: ​​Ο σχηματισμός πρόσφατης και απομακρυσμένης μνήμης σχετίζεται με τον χρονοεξαρτώμενο σχηματισμό δενδριτικών σπονδύλων στον ιππόκαμπο και στον πρόσθιο φλοιό του κυκλικού φλοιού. J Neurosci 2009, 29:8206–8214.

28. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC: Γιατί υπάρχουν συμπληρωματικά συστήματα μάθησης στον ιππόκαμπο και το νεοφλοιό: πληροφορίες από τις επιτυχίες και τις αποτυχίες των συνδετικών μοντέλων μάθησης και μνήμης. Psychol Rev 1995, 102:419–457.

29. Amaral DG, Witter MP: Η τρισδιάστατη οργάνωση του σχηματισμού του ιππόκαμπου: μια ανασκόπηση των ανατομικών δεδομένων. Neuroscience 1989, 31:571-591.

30. Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J (Eds): The Hippocampus Book. Νέα Υόρκη: Oxford University Press; 2007.

31. Υπενθυμίσεις M, Schuman EM: Ρόλος για μια φλοιώδη είσοδο στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου στην εδραίωση της μακροπρόθεσμης μνήμης. Nature 2004, 431:699–703.

32. Suh J, Rivest AJ, Nakashima T, Tominaga T, Tonegawa S: Η είσοδος του στρώματος III του ενδορινικού φλοιού στον ιππόκαμπο είναι ζωτικής σημασίας για τη μνήμη της χρονικής συσχέτισης. Science 2011, 334:1415–1420.

33. Nakashima T, Buhl DL, McHugh TJ, Tonegawa S: Η έξοδος CA3 του ιπποκάμπου είναι ζωτικής σημασίας για την επανενεργοποίηση και την εδραίωση της μνήμης που σχετίζεται με κυματισμούς. Neuron 2009, 62:781-787.

34. Buzsaki G: Μοντέλο δύο σταδίων σχηματισμού ίχνους μνήμης: ρόλος για «θορυβώδεις» εγκεφαλικές καταστάσεις. Neuroscience 1989, 31:551-570.

35. Wilson MA, McNaughton BL: Reactivation of hippocampal ensemble memories κατά τη διάρκεια του ύπνου. Science 1994, 265:676-679.

36. Buzsaki G: Ο διάλογος ιππόκαμπου-νεοφλοιώδους. Cereb Cortex 1996, 6:81–92.

37. Chiapas AG, Wilson MA: Συντονισμένες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυματισμών του ιππόκαμπου και των φλοιωδών ατράκτων κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων. Neuron 1998, 21:1123-1128.

38. Skaggs WE, McNaughton BL: Επανάληψη των ακολουθιών πυροδότησης νευρώνων στον ιππόκαμπο αρουραίου κατά τη διάρκεια του ύπνου μετά από χωρική εμπειρία. Science 1996, 271:1870–1873.

39. Lee AK, Wilson MA: Μνήμη διαδοχικής εμπειρίας στον ιππόκαμπο κατά τη διάρκεια ύπνου βραδέων κυμάτων. Neuron 2002, 36:1183–1194.

40. Ji D, Wilson MA: Συντονισμένη επανάληψη μνήμης στον οπτικό φλοιό και στον ιππόκαμπο κατά τη διάρκεια του ύπνου. Nat Neurosci 2007, 10:100–107.

41. Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z, Jando G, Szabo I, Sik A, Buzsaki G: Sharp wave-associated high-frequency ταλάντωση (200 Hz) στον άθικτο ιππόκαμπο: δίκτυο και ενδοκυτταρικοί μηχανισμοί. J Neurosci 1995, 15:30–46.

42. Csicsvari J, Hirase H, Mamiya A, Buzsaki G: Σύνολο μοτίβων νευρώνων CA{1}}CA1 του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια πληθυσμιακών γεγονότων που σχετίζονται με αιχμηρά κύματα. Neuron 2000, 28:585-594.

43. Maier N, Nimmrich V, Draguhn A: Κυτταρικοί και δικτυακοί μηχανισμοί που υπόκεινται σε αυθόρμητα αιχμηρά σύμπλοκα κυματισμού κυμάτων σε φέτες ιππόκαμπου ποντικού. J Physiol 2003, 550:873–887.

44. Miles R, Wong RK: Ανασταλτικός έλεγχος των τοπικών διεγερτικών κυκλωμάτων στον ιππόκαμπο του ινδικού χοιριδίου. J Physiol 1987, 388:611–629.

45. Traub RD, Miles R, Wong RK: Μοντέλο προέλευσης των ρυθμικών πληθυσμιακών ταλαντώσεων στην τομή του ιππόκαμπου. Science 1989, 243:1319-1325.

46. ​​Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF: Περιβαλλοντική ειδική έκφραση του άμεσου-πρώιμου γονιδίου Arc σε ιπποκαμπικά νευρωνικά σύνολα. Nat Neurosci 1999, 2:1120–1124.

47. Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ: Σημαντική διάσταση μεταξύ της έσω και της πλάγιας ενδορινικής εισόδου στον ραχιαίο ιππόκαμπο. Science 2005, 308:1792–1794.

48. Marr D: Simple memory: a theory for archicortex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1971, 262:23–81.

49. Treves A, Rolls ET: Υπολογιστική ανάλυση του ρόλου του ιππόκαμπου στη μνήμη. Hippocampus 1994, 4:374–391.

50. Leutgeb S, Leutgeb JK, Barnes CA, Moser EI, McNaughton BL, Moser MB: Independent codes for spatial and episodic memory in hippocampal neuronal ensembles. Science 2005, 309:619–623.

51. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK, Lowell BB, Fanselow MS, Wilson ΜΑ, Tonegawa S: Οι υποδοχείς NMDA της οδοντωτής έλικας μεσολαβούν στον γρήγορο διαχωρισμό προτύπων στο δίκτυο του ιππόκαμπου. Science 2007, 317:94–99.

52. Nakashima T, Cushman JD, Pelkey ​​KA, Renaudineau S, Buhl DL, McHugh TJ, Rodriguez Barrera V, Chittajallu R, Iwamoto KS, McBain CJ, Fanselow MS, Tonegawa S: Νεαρά οδοντωτά κοκκώδη κύτταρα όπου μεσολαβούν ο παλιός διαχωρισμός σχεδίων, Τα κύτταρα διευκολύνουν την ολοκλήρωση του σχεδίου. Cell 2012, 149:188-201.

53. Chawla MK, Guzowski JF, Ramirez-Amaya V, Lipa P, Hoffman KL, Marriott LK, Worley PF, McNaughton BL, Barnes CA: Αραιή, περιβαλλοντικά επιλεκτική έκφραση του Arc RNA στην άνω λεπίδα της περιτονίας τρωκτικού dentata εν συντομία χωρική εμπειρία. Hippocampus 2005, 15:579–586.

54. Satvat E, Schmidt B, Argraves M, Marrone DF, Markus EJ: Οι αλλαγές στις απαιτήσεις εργασιών αλλάζουν το μοτίβο της έκφρασης zif268 στην οδοντωτή έλικα. J Neurosci 2011, 31:7163–7167.

55. Schmidt B, Marrone DF, Markus EJ: Αποσαφηνίζοντας το παρόμοιο: η οδοντωτή έλικα και ο διαχωρισμός σχεδίων. Behav Brain Res 2012, 226:56–65.

56. Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S: Η οπτογενετική διέγερση ενός εγγράμματος ιππόκαμπου ενεργοποιεί την ανάκληση μνήμης φόβου. Nature 2012, 484:381–385.

57. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M: Localization of a stable neural corelate of associative memory. Science 2007, 317:1230–1233.

58. Matsuo N, Reijmers L, Mayford M: Σπονδυλική στήλη-ειδική πρόσληψη υποδοχέων AMPA με μάθηση πρόσφατα. Science 2008, 319:1104–1107.

59. Altman J, Das GD: Αυτοραδιογραφικές και ιστολογικές ενδείξεις μεταγεννητικής νευρογένεσης ιππόκαμπου σε αρουραίους. J Comp Neurol 1965, 124:319-335.

60. Eriksson PS, Perfilieva Ε, Bjork-Eriksson Τ, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH: Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998, 4:1313–1317.

61. Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Gross CG, Fuchs E: Hippocampal neurogenesis in adult primates Old World. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:5263–5267.

62. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E, Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J: Dynamics of hippocampal neurogenesis του ανθρώπου. Cell 2013, 153:1219-1227.

63. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH: Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature 2002, 415:1030–1034.

64. Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH: Διακεκριμένα μορφολογικά στάδια ωρίμανσης οδοντωτών κοκκίων νευρώνων στον ιππόκαμπο ενήλικου ποντικού. J Neurosci 2006, 26:3–11.

65. Toni N, Teng EM, Bushong EA, Aimone JB, Zhao C, Consiglio A, van Praag H, Martone ME, Ellisman MH, Gage FH: Σχηματισμός σύναψης σε νευρώνες που γεννήθηκαν στον ενήλικο ιππόκαμπο. Nat Neurosci 2007, 10:727–734.

66. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, Schinder AF: Οι νευρώνες που γεννιούνται στην οδοντωτή έλικα των ενηλίκων σχηματίζουν λειτουργικές συνάψεις με κύτταρα στόχους. Nat Neurosci 2008, 11:901–907.

67. Ohkawa N, Saitoh Y, Tokunaga E, Nihonmatsu I, Ozawa F, Murayama A, Shibata F, Kitamura T, Inokuchi K: Το μοτίβο σχηματισμού σπονδυλικής στήλης των νευρώνων που γεννιούνται σε ενήλικες διαμορφώνονται διαφορικά από τον χρόνο επαγωγής και τη θέση της πλαστικότητας του ιππόκαμπου. PLoS One 2012, 7:e45270.

68. Ming GL, Song H: Adult neurogenesis in the mamalian central nervous system. Annu Rev Neurosci 2005, 28:223–250.

69. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS: Adult neurogenesis and λειτουργική πλαστικότητα σε νευρωνικά κυκλώματα. Nat Rev Neurosci 2006, 7:179–193.

70. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: Μεσολαβούμενη από τον υποδοχέα NMDA, κυτταροειδική ενσωμάτωση νέων νευρώνων στην οδοντωτή έλικα ενηλίκων. Nature 2006, 442:929–933.

71. Zhao C, Deng W, Gage FH: Μηχανισμοί και λειτουργικές επιπτώσεις της νευρογένεσης ενηλίκων. Cell 2008, 132:645-660.

72. Ma DK, Jang MH, Guo JU, Kitabatake Y, Chang ML, Pow-Anpongkul N, Flavell RA, Lu B, Ming GL, Song H: Το Gadd45b που προκαλείται από νευρωνική δραστηριότητα προάγει την επιγενετική απομεθυλίωση του DNA και τη νευρογένεση ενηλίκων. Science 2009, 323:1074–1077.

73. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Η ενίσχυση της νευρογένεσης με ασκήσεις τροχού τρεξίματος καταστέλλεται σε ποντίκια που δεν έχουν υπομονάδα έψιλον 1 του υποδοχέα NMDA. Neurosci Res 2003, 47:55–63.

74. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Ο διαιτητικός περιορισμός αυξάνει τη νευρογένεση του ιππόκαμπου μέσω μοριακών μηχανισμών ανεξάρτητων από τους υποδοχείς NMDA. Neurosci Lett 2006, 393:94–96.

75. Kitamura T, Sugiyama H: Οι ασκήσεις τροχού τρεξίματος επιταχύνουν την ανατροπή των νευρώνων στην οδοντωτή έλικα του ποντικιού. Neurosci Res 2006, 56:45–52.

76. Kitamura T, Saitoh Y, Murayama A, Sugiyama H, Inokuchi K: Η επαγωγή LTP μέσα σε μια στενή κρίσιμη περίοδο ανώριμων σταδίων ενισχύει την επιβίωση των νεοδημιουργηθέντων νευρώνων στην οδοντωτή έλικα ενήλικου αρουραίου. Mol Brain 2010, 3:13.

77. Inokuchi K: Νευρογένεση ενηλίκων και διαμόρφωση λειτουργίας νευρικού κυκλώματος. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:360–364.

78. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E: Η νευρογένεση στον ενήλικα εμπλέκεται στο σχηματισμό ιχνών αναμνήσεων. Nature 2001, 410:372–376.

79. Winocur G, Wojtowicz JM, Sekeres M, Snyder JS, Wang S: Η αναστολή της νευρογένεσης παρεμβαίνει στην εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο λειτουργία μνήμης. Hippocampus 2006, 16:296–304.

80. Saxe MD, Battaglia F, Wang JW, Malleret G, David DJ, Monckton JE, Garcia AD, Sofroniew MV, Kandel ER, Santarelli L, Hen R, Drew MR: Η κατάλυση της νευρογένεσης του ιπποκάμπου επηρεάζει την προσαρμογή του πλαισίου φόβου και τη συναπτική πλαστικότητα σε η οδοντωτή έλικα. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:17501–17506.

81. Zhang CL, Zou Y, He W, Gage FH, Evans RM: Ένας ρόλος για ενήλικα TLX-θετικά νευρικά βλαστοκύτταρα στη μάθηση και τη συμπεριφορά. Nature 2008, 451:1004–1007.

82. Dupret D, Revest JM, Koehl M, Rochas F, De Giorgi F, Costet P, Abrous DN, Piazza PV: Η χωρική σχεσιακή μνήμη απαιτεί νευρογένεση ιππόκαμπου ενηλίκου. PLoS ONE 2008, 3:e1959.

83. Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R: Ρόλοι συνεχούς νευρογένεσης στη δομική και λειτουργική ακεραιότητα του ενήλικου πρόσθιου εγκεφάλου. Nat Neurosci 2008, 11:1153–1161.

84. Meltzer LA, Yabaluri R, Deisseroth K: Ένας ρόλος για την ομοιόσταση κυκλώματος στη νευρογένεση ενηλίκων. Trends Neurosci 2005, 28:653–660.

85. Feng R, Rampon C, Tang YP, Shrom D, Jin J, Kyin M, Sopher B, Miller MW, Ware CB, Martin GM, Kim SH, Langdon RB, Sisodia SS, Tsien JZ: Deficient neurogenesis in forebrain-specific ποντίκια πρεσενιλίνης-1 νοκ-άουτ σχετίζεται με μειωμένη κάθαρση των ιπποκαμπικών ιχνών μνήμης. Neuron 2001, 32:911–926.

86. Agata H, Murayama A, Migishima R, Kida S, Tsuchida K, Yokoyama M, Inokuchi K: Η ακτιβίνη στον εγκέφαλο ρυθμίζει τη συμπεριφορά που σχετίζεται με το άγχος και τη νευρογένεση των ενηλίκων. PLoS ONE 2008, 3:e1869.

87. Bliss TV, Lomo T: Μακροχρόνια ενίσχυση της συναπτικής μετάδοσης στην οδοντωτή περιοχή του αναισθητοποιημένου κουνελιού μετά από διέγερση της διατρητικής διαδρομής. J Physiol 1973, 232:331-356.

88. Bliss TV, Collingridge GL: Ένα συναπτικό μοντέλο μνήμης: μακροχρόνια ενίσχυση στον ιππόκαμπο. Nature 1993, 361:31–39.

89. Villarreal DM, Do V, Haddad E, Derrick BE: Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα NMDA διατηρούν το LTP και τη χωρική μνήμη: ενεργές διεργασίες μεσολαβούν στην αποσύνθεση του LTP. Nat Neurosci 2002, 5:48–52.

90. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC: Αποθήκευση χωρικών πληροφοριών από τον μηχανισμό συντήρησης του LTP. Science 2006, 313:1141–1144.

91. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF: Η μάθηση προκαλεί μακροχρόνια ενίσχυση στον ιππόκαμπο. Science 2006, 313:1093–1097.

92. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J: Ενισχυμένη συναπτική πλαστικότητα σε νεοδημιουργημένα κοκκιώδη κύτταρα του ενήλικου ιππόκαμπου. Nature 2004, 429:184–187.

93. Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H: Μια κρίσιμη περίοδος για ενισχυμένη συναπτική πλαστικότητα σε νεοδημιουργηθέντες νευρώνες του εγκεφάλου ενηλίκων. Neuron 2007, 54:559-566.

94. Frankland PW, Kohler S, Josselyn SA: Hippocampal neurogenesis and λήθη. Trends Neurosci 2013, 36:497–503.

95. Abraham WC, Logan B, Greenwood JM, Dragunow M: Επαγωγή και εξαρτώμενη από την εμπειρία ενοποίηση σταθερής μακροπρόθεσμης ενίσχυσης που διαρκεί μήνες στον ιππόκαμπο. J Neurosci 2002, 22:9626–9634.

96. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH: Περισσότεροι νευρώνες ιππόκαμπου σε ενήλικα ποντίκια που ζουν σε εμπλουτισμένο περιβάλλον. Nature 1997, 386:493–495.

97. Ribeiro S, Mello CV, Velho T, Gardner TJ, Jarvis ED, Pavlides C: Η επαγωγή της μακροχρόνιας ενίσχυσης του ιππόκαμπου κατά την εγρήγορση οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του εξωιππόκαμπου zif-268 κατά τη διάρκεια του ύπνου με γρήγορη κίνηση των ματιών. J Neurosci 2002, 22:10914–10923.

98. Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV, Abrous DN: Οι επιδόσεις χωρικής μνήμης ηλικιωμένων αρουραίων στον υδάτινο λαβύρινθο προβλέπουν επίπεδα νευρογένεσης του ιππόκαμπου. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:14385–14390.

99. Drapeau E, Montaron MF, Aguerre S, Abrous DN: Η επιβίωση νέων νευρώνων που προκαλείται από τη μάθηση εξαρτάται από τη γνωστική κατάσταση των ηλικιωμένων αρουραίων. J Neurosci 2007, 27:6037–6044.

100. Lazarov O, Mattson MP, Peterson DA, Pimplikar SW, van Praag H: Όταν η νευρογένεση συναντά τη γήρανση και την ασθένεια. Trends Neurosci 2010, 33:569–579.

101. Josselyn SA, Frankland PW: Infantile amnesia: a neurogenic hypothesis. Learn Mem 2013, 19:423–433.

102. Nadel L, Moscovitch M: Εδραίωση μνήμης, ανάδρομη αμνησία και το σύμπλεγμα του ιππόκαμπου. Curr Opin Neurobiol 1997, 7:217-227.

103. Moscovitch M, Nadel L, Winocur G, Gilboa A, Rosenbaum RS: The cognitive neuroscience of remote episodic, semantic and spatial memory. Curr Opin Neurobiol 2006, 16:179–190.

104. McKenzie S, Eichenbaum H: Consolidation and reconsolidation: two lives of memories; Neuron 2011, 71:224–233.

105. Winocur G, Moscovitch M, Sekeres M: Ενοποίηση ή μετασχηματισμός μνήμης: χειραγώγηση πλαισίου και ιππόκαμπες αναπαραστάσεις της μνήμης. Nat Neurosci 2007, 10:555–557.

106. Wang SH, Teixeira CM, Wheeler AL, Frankland PW: Η ακρίβεια των απομακρυσμένων αναμνήσεων περιβάλλοντος δεν απαιτεί τον ιππόκαμπο. Nat Neurosci 2009, 12:253–255.

107. Squire LR, Bayley PJ: The neuroscience of remote memory. Curr Opin Neurobiol 2007, 17:185–196.

108. Houston FP, Stevenson GD, McNaughton BL, Barnes CA: Επιδράσεις της ηλικίας στη γενίκευση και την επώαση της μνήμης στον αρουραίο F344. Learn Mem 1999, 6:111–119.

109. Balogh SA, Radcliffe RA, Logue SF, Wehner JM: Contextual and cued φόβος προετοιμασία σε ποντίκια C57BL/6 J και DBA/2 J: διάκριση περιβάλλοντος και τα αποτελέσματα του διαστήματος διατήρησης. Behav Neurosci 2002, 116:947–957.

110. Kitamura T, Okubo-Suzuki R, Takashima N, Murayama A, Hino T, Nishizono H, Kida S, Inokuchi K: Η λειτουργία του ιππόκαμπου δεν απαιτείται για την ακρίβεια της μνήμης απομακρυσμένων θέσεων. Mol Brain 2012, 5:5.

111. McClelland JL: Ενσωμάτωση της ταχείας νεοφλοιώδους μάθησης των πληροφοριών συνεπούς νέου σχήματος στη θεωρία συμπληρωματικών συστημάτων μάθησης. J Exp Psychol Gen 2013, 142:1190–1210.

112. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL, Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA: Νευρωνικός ανταγωνισμός και επιλογή κατά τον σχηματισμό μνήμης. Science 2007, 316:457–460.

113. Han JH, Yiu AP, Cole CJ, Hsiang HL, Neve RL, Josselyn SA: Η αύξηση του CREB στον ακουστικό θάλαμο ενισχύει τη μνήμη και τη γενίκευση του ακουστικού εξαρτημένου φόβου. Learn Mem 2008, 15:443–453.

114. Sutherland RJ, Lehmann H: Εναλλακτικές αντιλήψεις για την εδραίωση της μνήμης και ο ρόλος του ιππόκαμπου σε επίπεδο συστημάτων σε τρωκτικά. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:446–451.

115. Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L: Μόνιμη γενετική πρόσβαση σε παροδικά ενεργούς νευρώνες μέσω TRAP: στοχευμένος ανασυνδυασμός σε ενεργούς πληθυσμούς. Neuron 2013, 78:773–784.