Μέρος 1: Γλυκογόνο και γαλακτικό αστροκύτταρο: Νέες γνώσεις για τους μηχανισμούς μάθησης και μνήμης

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2

Cristina M. Alberini, Emmanuel Cruz, Giannina Descalzi, Benjamin Bessières και Virginia Gao

Center for Neural Science, New York University, New York, NY, 10003

Κάντε κλικ στοCistanches και cistanche για μνήμη

Αφηρημένη

Μνήμη, η ικανότητα διατήρησης μαθησιακών πληροφοριών, είναι απαραίτητη για την επιβίωση. Μέχρι στιγμής, οι μοριακές και κυτταρικές έρευνες τουμνήμηο σχηματισμός και η αποθήκευση έχουν επικεντρωθεί κυρίως στους νευρωνικούς μηχανισμούς. Εκτός από τους νευρώνες, ωστόσο, ο εγκέφαλος περιλαμβάνει άλλους τύπους κυττάρων και συστημάτων, συμπεριλαμβανομένων των γλοίων και των αγγείων. Κατά συνέπεια, πρόσφατη πειραματική εργασία έχει αρχίσει να θέτει ερωτήματα σχετικά με τους ρόλους των μη νευρωνικών κυττάρωνμνήμησχηματισμός. Αυτές οι μελέτες παρέχουν στοιχεία ότι όλοι οι τύποι νευρογλοιακών κυττάρων (αστροκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα και μικρογλοία) συμβάλλουν σημαντικά στην επεξεργασία των κωδικοποιημένων πληροφοριών και στην αποθήκευση αναμνήσεων. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε και συζητάμε πρόσφατα ευρήματα σχετικά με τον κρίσιμο ρόλο των αστροκυττάρων ως παρόχων ενέργειας για τις μακροχρόνιες νευρωνικές αλλαγές που είναι απαραίτητες για μακροπρόθεσμεςμνήμησχηματισμός. Εστιάζουμε σε τρία κύρια ευρήματα: πρώτον, ο ρόλος του μεταβολισμού της γλυκόζης και η μεταβολική σύζευξη που εξαρτάται από τη μάθηση και τη δραστηριότητα μεταξύ αστροκυττάρων και νευρώνων στην υπηρεσία μακροπρόθεσμωνμνήμησχηματισμός; Δεύτερον, ο ρόλος του μεταβολισμού της αστροκυτταρικής γλυκόζης στη διέγερση, μια κατάσταση που συμβάλλει στο σχηματισμό πολύ μακροχρόνιων και λεπτομερών αναμνήσεων. και τέλος, υπό το φως των υψηλών ενεργειακών απαιτήσεων του εγκεφάλου κατά την πρώιμη ανάπτυξη, θα συζητήσουμε τον πιθανό ρόλο των μεταβολισμών της γλυκόζης των αστροκυττάρων και των νευρώνων στο σχηματισμό αναμνήσεων πρώιμης ζωής. Ολοκληρώνουμε προτείνοντας μελλοντικές κατευθύνσεις και συζητώντας τις επιπτώσεις αυτών των ευρημάτων για την υγεία και τις ασθένειες του εγκεφάλου.

Λέξεις-κλειδιά

γλυκόζη; μεταβολισμός; glia? γλυκόλυση? γλυκογονόλυση; συναισθηματική διέγερση? ανάπτυξη

Μακροπρόθεσμαμνήμηκαι τους υποκείμενους νευροκεντρικούς βιολογικούς μηχανισμούς των υποκείμενων βιολογικών μηχανισμών και κυκλωμάτων τους. Αν και οι μακροπρόθεσμες μνήμες γενικά απαιτούν έκφραση δενογενούς, οι βραχυπρόθεσμες μνήμες βασίζονται σε μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις πρωτεΐνης (Alberini 2009; Alberini και Kandel 2014; Squire και Dede 2015).

Οι μνήμες μπορούν επίσης να χωριστούν σε διαφορετικές κατηγορίες με βάση τον τύπο των πληροφοριών που κωδικοποιούνται και αποθηκεύονται. Για παράδειγμα, μια σημαντική διάκριση ταξινομεί τις μνήμες ως ρητές (επίσης γνωστές ως δηλωτικές στους ανθρώπους) ή σιωπηρές (μη δηλωτικές) (Squire 2004). Οι ρητές μνήμες διατηρούν πληροφορίες σχετικά με γεγονότα, ανθρώπους, μέρη και πράγματα (γνωστές και ως αναμνήσεις του τι, πού, ποιος, και πότε ή www.memories) και περιλαμβάνουν επεισοδιακές και σημασιολογικές μνήμες. Οι σιωπηρές μνήμες, οι οποίες ανακαλούνται με ασυνείδητο/αυτόματο τρόπο, διατηρούν πληροφορίες σχετικά με τις μαθημένες αυτόματες αποκρίσεις και περιλαμβάνουν αρχικές, διαδικαστικές μνήμες (μνήμες του πώς να κάνουμε πράγματα) και απλά αντανακλαστικά (Tulving 1972, Squire and Wixted 2011). Οι ρητές και οι σιωπηρές μνήμες στρατολογούν διαφορετικά συστήματα (δίκτυο περιοχών) για την κωδικοποίηση, την ενοποίηση και την αποθήκευση τους. Τόσο οι κλινικές όσο και οι μελέτες σε ζώα έχουν αποκαλύψει ότι οι ρητές μνήμες επεξεργάζονται από τον έσω κροταφικό λοβό, μέσα στον οποίο μια κρίσιμη περιοχή είναι ο ιππόκαμπος, ενώ οι άρρητες μνήμες επεξεργάζονται αλλού και μπορούν να λειτουργήσουν απουσία άθικτου ρητού συστήματος (Eichenbaum 2006, Kim and Fanselow 1992, Scoville and Milner 1957, Squire and Wixted 2011). Έτσι, οι ξεκάθαρες μνήμες αναφέρονται επίσης ως μνήμες που εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο. Αν και άρρητα και ρητάμνήμηΤα συστήματα μπορούν να διαχωριστούν λειτουργικά, υπό κανονικές υγιείς συνθήκες συνεργάζονται για την επεξεργασία και αποθήκευση σύνθετων πληροφοριών (Kim and Baxter 2001; McDonald et al. 2004).

Οι μελέτες που στοχεύουν στην αποσαφήνιση των βιολογικών βάσεων των μακροπρόθεσμων αναμνήσεων έχουν επικεντρωθεί κυρίως σε μνήμες που εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο. Ωστόσο, το μεγαλύτερο μέρος της κατανόησής μας για τους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς που υποκρύπτονταιμνήμηΟ σχηματισμός και η αποθήκευση αρχικά προέκυψαν από έρευνες απλών μορφών μάθησης, όπως το αντανακλαστικό απόσυρσης των βραγχίων της Aplysia California και η οσφρητική μάθηση στη Drosophila melanogaster (Yin et al. 1994; Dubnau and Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). Στο Aplysia, αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν πολλές πληροφορίες σχετικά με τις μοριακές και κυτταρικές οδούς που ενεργοποιήθηκαν και στρατολογήθηκαν για την εφαρμογή μακροπρόθεσμων τροποποιήσεων της συναπτικής ισχύος ή της μακροπρόθεσμης συναπτικής πλαστικότητας. Αυτά τα δεδομένα συνέκλιναν με γενετικά και συμπεριφορικά αποτελέσματα που ελήφθησαν στο Drosophila. Με γνώμονα αυτή τη γνώση από αυτά τα δύο ασπόνδυλα συστήματα, μελέτες σε παραδείγματα μνήμης θηλαστικών αποκάλυψαν ότι παρόμοια μοριακά μονοπάτια είναι επίσης απαραίτητα στα πιο πολύπλοκα θηλαστικάμνήμη, συμπεριλαμβανομένων των αναμνήσεων που εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο. Τελικά, πολυάριθμες μελέτες τα τελευταία 30 χρόνια σε πολλά είδη συνέκλιναν στο συμπέρασμα ότι εξελικτικά συντηρημένοι βιολογικοί μηχανισμοί αποτελούν τη βάση της μακροπρόθεσμης συναπτικής πλαστικότητας και του σχηματισμού μακροπρόθεσμης μνήμης (Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel et al. 2014). Ένα κλασικό παράδειγμα, το οποίο έχει διερευνηθεί εκτενώς, είναι ο εξελικτικά διατηρημένος ρόλος της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) -μια εξαρτώμενη οδό και η λειτουργικά συνδεδεμένη ενεργοποίηση της πρωτεΐνης που δεσμεύει το στοιχείο απόκρισης cAMP (CREB) - ένας εξαρτώμενος καταρράκτης γονιδιακής έκφρασης. Kida and Serita 2014· Lonze and Ginty 2002· Silva et al. 1998) (Εικόνα 1).

Πολλά μοντέλα θηλαστικών διαφορετικών τύπων βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης μνήμης, ιδιαίτερα σε τρωκτικά, έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διερεύνηση της πολυπλοκότητας των θηλαστικώνμνήμηεπεξεργασία σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου. Αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν ότι η έκφραση και η μετα-μεταφραστική ρύθμιση πολλών κατηγοριών γονιδίων, RNA και πρωτεϊνών απαιτούνται για το σχηματισμό και αποθήκευση μακροπρόθεσμης μνήμης. αυτά περιλαμβάνουν γονίδια άμεσα πρώιμα (π.χ. c-Fos, Zif268, NPAS4 και Arc/Arg3.1) (Bramham et al. 2008; Guzowski 2002; Loebrich and Nedivi 2009; Sun and Lin 2016; Veyrac et al.), 201 μεταβοτροπικούς και ιονοτροπικούς υποδοχείς

για διάφορους νευροδιαβιβαστές (π.χ., AMPA, NMDA, Kainate, GABA και μεταβοτροπικούς υποδοχείς γλουταμινικού) και νευροδιαμορφωτές (π.χ. ντοπαμινεργικούς και σεροτονινεργικούς υποδοχείς), νευροτροφικούς παράγοντες (π.χ. κινάση υποδοχέα τυροσίνης) (Fanselow et al. 1994, 1994. -Velasco 2008· Kandel 2001· Makkar et al. 2010· Morris 2013· Purcell and Carew 2003· Riedel 1996· Riedel et al. 2003), κινάσες (π.χ. ERK, CamKII, PKA, PKBejar, και MAPK) et al. 2002· Kandel 2012· Lisman et al. 2002· Mayford 2007· Pastalkova et al. 2006· Rahn et al. 2013), παράγοντες μεταγραφής (π.χ. CREB, C/EBP, NFkB, AP1, ZiRf268, NPAS4, , και SRF) (Alberini 2009; Alberini and Kandel 2014; Jones et al. 2001; Sun and Lin 2016), επιγενετικοί ρυθμιστές (π.χ. MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HATs και HDACs) (Day and Sweatt 20 la Fuente et al. 2015; Franklin and Mansuy 2010; Rudenko and Tsai 2014), microRNAs (π.χ. miR-124, miR-132, miR-128b και miR{{33} }) (Bredy et al. 2011; Nudelman et al. 2010; Saab and Mansuy 2 014), και ένας αριθμός τελεστικών πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε δομικές αλλαγές, όπως μόρια κυτταρικής προσκόλλησης (π.χ. νευρεξίνη και νευρολιγίνη) (Murase and Schuman 1999; Rose 1996; Ye et al. 2017; Bailey et al. 2015) (Εικόνα 1).

Αυτές οι μοριακές έρευνες έχουν παραλληλιστεί με ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, οι οποίες έδειξαν ότι οι κυτταρικοί μηχανισμοί που κρύβονται μακροπρόθεσμαμνήμηπεριλαμβάνουν μακροπρόθεσμες συναπτικές λειτουργικές αλλαγές και ειδικότερα μακροπρόθεσμες αυξήσεις ή μειώσεις στη συναπτική μετάδοση γνωστές ως μακροχρόνια ενίσχυση (LTP) και μακροχρόνια κατάθλιψη (LTD), αντίστοιχα (Bliss and Collingridge 1993; Malenka and Bear 2004). . Επιπρόσθετες ηλεκτροφυσιολογικές αλλαγές στον εγκέφαλο που έχουν εμπλακεί στον σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης περιλαμβάνουν τη συνοχή του ηλεκτροεγκεφαλογράμματος (EEG), δηλαδή τον συγχρονισμό φάσης των ταλαντώσεων του δυναμικού πεδίου, ο οποίος συντονίζει το χρόνο της νευρωνικής αιχμής για την προώθηση της συναπτικής πλαστικότητας στις κατανεμημένες περιοχές του εγκεφάλου (Corcoran et. al. 2016· Zanto et al. 2011). Συγκεκριμένα, αυτή η επικοινωνία σε επίπεδο συστήματος μεταξύ των περιοχών του εγκεφάλου ελέγχεται από αιχμηρούς κυματισμούς (SPW-Rs) (Buzsáki 2015), ασύγχρονο μοτίβο πληθυσμού στον ιππόκαμπο που εμπλέκεται σε συνομιλία με μια ευρεία περιοχή του φλοιού και αρκετούς υποφλοιώδεις πυρήνες. Οι SPW-R εμφανίζονται σε καταστάσεις "εκτός σύνδεσης" του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης και στον ύπνο non-REM και πιστεύεται ότι παγιώνουν τις επεισοδιακές μνήμες σε όλο το σύστημα του ιππόκαμπου-φλοιού (Buzsáki 2015, Inostroza and Born 2013). Αυτές οι δραστηριότητες σε όλο το σύστημα παρέχουν μια πιθανή μηχανιστική εξήγηση για το γιατί οι εξαρτώμενες από τον ιππόκαμπο μνήμες, οι οποίες είναι εύθραυστες κατά την αρχική περίοδο όταν εμπλέκονται σε ένα δίκτυο περιοχών του ιππόκαμπου και του φλοιού, γίνονται πιο σταθερές και αποκλειστικά ανεξάρτητες από τον ιππόκαμπο με την πάροδο του χρόνου. Αυτή η ανακατανομή των αναπαραστάσεων και της αποθήκευσης μνήμης είναι γνωστή ως ενοποίηση σε επίπεδο συστήματος (Dudai et al. 2015; Squire et al. 2015; Frankland and Bontempi 2005).

Αν και αυτές οι μελέτες παρείχαν πολλές πληροφορίες σχετικά με τις βιολογικές βάσεις της μάθησης καιμνήμη, εστίασαν στους νευρωνικούς μηχανισμούς και κατά συνέπεια δημιούργησαν συμπεράσματα που περιορίζονται κυρίως στους νευρώνες και τις νευρωνικές λειτουργίες. Ωστόσο, εκτός από τους νευρώνες, ο εγκέφαλος περιλαμβάνει πολλούς τύπους κυττάρων και συστημάτων, συμπεριλαμβανομένων των γλοιακών και αγγειακών

συστήματα. Πρόσφατες έρευνες έχουν ξεκινήσει για την αξιολόγηση του ρόλου των μη νευρωνικών κυττάρων σε μακροπρόθεσμη βάσημνήμηκαι παρείχε σαφή στοιχεία ότι όλοι οι τύποι γλοιακών κυττάρων (δηλ. αστροκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα και μικρογλοία) παίζουν κρίσιμους ρόλους στην επεξεργασία στη μνήμη (Adamsky and Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs et al. 2008; Lee et al. 2014; Moraga-Ama al. 2014· Parkhurst et al. 2013· Suzuki et al. 2011).

Τα αστροκύτταρα είναι ιδιαίτερα καλά εξοπλισμένα για να επηρεάζουν τις νευρωνικές λειτουργίες που εμπλέκονται στο σχηματισμό της μνήμης (Haydon and Nedergaard 2014· Moraga-Amaro et al. 2014): είναι διεγέρσιμα μέσω των διακυμάνσεων του ασβεστίου και ανταποκρίνονται στους νευροδιαβιβαστές που απελευθερώνονται στις συνάψεις. Συγχρονίζονται μέσω κυμάτων ασβεστίου και απελευθερώνουν τους δικούς τους γλοιοδιαβιβαστές, οι οποίοι είναι απαραίτητοι για τη συναπτική πλαστικότητα. Επικοινωνούν με τα αιμοφόρα αγγεία συνδέοντας έτσι την κυκλοφορία (ροή αίματος) με την τοπική εγκεφαλική δραστηριότητα. και τέλος, ρυθμίζουν τον ενεργειακό μεταβολισμό για την υποστήριξη των νευρωνικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που απαιτούνται γιαμνήμησχηματισμός (Henneberger et al. 2010; Pannasch and Rouach 2013; Perea et al. 2009; Bazargani and Attwell 2016). Όσον αφορά αυτόν τον μεταβολικό ρόλο, τα αστροκύτταρα είναι τέλεια τοποθετημένα για να εξισορροπούν τον μεταβολισμό της γλυκόζης στον εγκέφαλο: από τη μία πλευρά, τα αστροκύτταρα άκρα έρχονται σε επαφή απευθείας με τα στρώματα του αιμοφόρου αγγείου που εισάγουν γλυκόζη από το αίμα μέσω του επιλεκτικού μεταφορέα γλυκόζης GLUT1, και Από την άλλη πλευρά, αυτά τα κύτταρα επεκτείνουν τις διαδικασίες που τυλίγονται γύρω από τα προ και μετασυναπτικά διαμερίσματα των νευρώνων (Falkowska et al. 2015· Morgello et al.

1995) (Εικόνα 2).

Σε αυτή την ανασκόπηση, θα συζητήσουμε συγκεκριμένα την κρίσιμη συμβολή των αστροκυττάρων, που δρουν ως ρυθμιστές του μεταβολισμού της γλυκόζης,μνήμησχηματισμός και αποθήκευση.

Οι μεταβολισμοί του γλυκογόνου και της γλυκόζης παίζουν κρίσιμους ρόλουςμνήμησχηματισμός

Μελέτες από τον Paul Gold και τους συνεργάτες του εντόπισαν τη συστηματική γλυκόζη ως ενδιάμεσο τηςμνήμη-ενισχυτική επίδραση της νορεπινεφρίνης (Gold και Korol 2012). Οι μνήμες που κωδικοποιούνται σε καταστάσεις διέγερσης απομνημονεύονται καλύτερα (δηλαδή για μεγαλύτερες περιόδους και με μεγαλύτερη λεπτομέρεια) και η διέγερση είναι γνωστό ότι ρυθμίζει την απελευθέρωση επινεφρίνης από τα επινεφρίδια. Η επινεφρίνη δεσμεύει τους αδρενεργικούς υποδοχείς (ARs) στα ηπατοκύτταρα και ξεκινά τη διάσπαση του γλυκογόνου, ενός πολυμερούς γλυκόζης που αποθηκεύεται στο ήπαρ (Sutherland and Rall 1960), οδηγώντας στην απελευθέρωση γλυκόζης στην κυκλοφορία του αίματος. Οι συστηματικές ενέσεις γλυκόζης σε δόσεις συγκρίσιμες με αυτές που βρέθηκαν στο αίμα μετά από θεραπεία με επινεφρίνη επαρκούν για να ενισχύσουνμνήμη, ενώ η χαμηλή αποθήκευση γλυκογόνου στο ήπαρ, όπως σε αρουραίους που στερούνται τροφής ή σε ηλικιωμένους, σχετίζεται με έλλειψη ενίσχυσης της μνήμης μετά από θεραπεία με επινεφρίνη (Morris et al. 2010; Talley et al. 2000). Αντίθετα, ο περιφερειακός αποκλεισμός των αδρενεργικών υποδοχέων μπλοκάρει την ικανότητα της επινεφρίνης να ενισχύειμνήμηκαι αυξάνουν τη γλυκόζη του αίματος. Συλλογικά, αυτές οι μελέτες υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι ένας κύριος μηχανισμός που βασίζεται στις δράσεις της επινεφρίνης που απελευθερώνεται από τη διέγερση είναι η αύξηση της γλυκόζης στο αίμα.

Η επίδραση της γλυκόζης ως αμνήμηενισχυτής έχει παρατηρηθεί τόσο με συστηματικές όσο και με ενδοεγκεφαλικές ενέσεις και έχει συνδεθεί με τη ρύθμιση της απελευθέρωσης είτε νορεπινεφρίνης είτε ακετυλοχολίνης. Ο Ragozzino και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι τόσο οι συστηματικές όσο και οι ενδοιπποκαμπικές ενέσεις γλυκόζης, όπως οι ενέσεις επινεφρίνης, ενισχύουν την αυθόρμητη εναλλαγή, μια μορφή χωρικής εργασίαςμνήμηκαι αυξάνουν την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στον ιππόκαμπο (Ragozzino et al. 1998, Ragozzino et al. 1996).

Η κατανόηση του ρόλου της γλυκόζης στη ρύθμιση της μνήμης προχώρησε σημαντικά από την παρατήρηση ότι όταν οι αρουραίοι δοκιμάζονται σε μια εργασία αυθόρμητης εναλλαγής, τα επίπεδα της εξωκυτταρικής γλυκόζης στον ιππόκαμπο μειώνονται σημαντικά. Ως εκ τούτου, προτάθηκε η μάθηση καιμνήμηκαταναλώνουν γλυκόζη, πιθανώς για να υποστηρίξουν τις ενεργειακές απαιτήσεις του εγκεφάλου καθώς επεξεργάζεται τη νέα εμπειρία και αποθηκεύει τις σημαντικές πληροφορίες (McNay et al.

2000; McNay et al. 2001; McNay και Sherwin 2004).

Πράγματι, ο εγκέφαλος καταναλώνει υψηλά επίπεδα ενέργειας: ο ενήλικος εγκέφαλος χρησιμοποιεί κατά μέσο όρο περίπου το 20 τοις εκατό της συνολικής ενέργειας του σώματος, παρά το γεγονός ότι αντιπροσωπεύει μόνο το 2 τοις εκατό του συνολικού σωματικού βάρους. Η γλυκόζη, η κύρια πηγή ενέργειας που εισέρχεται στον εγκέφαλο από την κυκλοφορία, μπορεί είτε να μεταβολιστεί άμεσα είτε να αποθηκευτεί με τη μορφή γλυκογόνου. Στον ώριμο εγκέφαλο, το γλυκογόνο αποθηκεύεται κυρίως στα αστροκύτταρα (Brown et al. 2004; Brunet et al. 2010; Cali et al. 2016; Cataldo and Broadwell, 1986; Maxwell and Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Gl. 2003, αναθεωρήθηκε στο Waitt et al. 2017) και, υπό συνθήκες υψηλής ενεργειακής ζήτησης όπως η στέρηση γλυκόζης ή η έντονη νευρική δραστηριότητα, μπορεί να καταβολιστεί για να απελευθερώσει γρήγορα μεταβολικά υποστρώματα (π.χ. πυροσταφυλικό και γαλακτικό) (Brown and Ransom 2015). Αν και οι νευρώνες διαθέτουν τον ενζυματικό μηχανισμό αποθήκευσης και διάσπασης του γλυκογόνου, υπό φυσιολογικές συνθήκες, καταστέλλουν την αποθήκευση γλυκογόνου μέσω μιας σειράς μηχανισμών. Στην πραγματικότητα, η αποθήκευση γλυκογόνου στους νευρώνες παρατηρείται μόνο σε σοβαρές νευρολογικές ασθένειες όπως η προοδευτική επιληψία μυόκλωνου ή η νόσος Lafora, μια εγκεφαλική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες κρίσεις (επιληψία) και μείωση της πνευματικής λειτουργίας (Vilchez et al. 2007). Έτσι, η γλυκόζη, είτε μεταβολίζεται άμεσα μέσω της γλυκόλυσης είτε παρέχεται από αστροκυτταρική γλυκογονόλυση, μπορεί να τροφοδοτήσει τις υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις που σχετίζονται με τις κυτταρικές αλλαγές που διέπουν τη μάθηση.μνήμησχηματισμός, καιμνήμηαποθήκευση.

Ένα από καιρό συζητούμενο ερώτημα είναι εάν οι νευρώνες εισάγουν απευθείας γλυκόζη που εισέρχεται στον εγκέφαλο από το αίμα και τη χρησιμοποιούν αμέσως για να παρέχουν την ενέργεια που απαιτείται για την υποστήριξη των λειτουργιών τους. Ένα εναλλακτικό μοντέλο, που προτείνεται από τους Pellerin και Magistretti (Pellerin and Magistretti 1994), προτείνει ότι οι υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις των διεγερμένων νευρώνων υποστηρίζονται από αστροκύτταρα, τα οποία παρέχουν στους νευρώνες γαλακτικό που παράγεται μέσω αερόβιας γλυκόλυσης, παρέχοντας έτσι την ενέργεια που απαιτείται για τη δραστηριότητα- επαγόμενες νευρωνικές λειτουργίες. ως εκ τούτου, στην περίπτωση της μάθησης, για τις αλλαγές που εμπλέκονται στην επεξεργασία και την αποθήκευση των αναμνήσεων. Είναι επίσης πιθανό να χρησιμοποιούνται και οι δύο μηχανισμοί, ίσως ως απάντηση σε συγκεκριμένες συνθήκες.

Το μοντέλο που προτείνουν οι Magistretti και Pellerin έχει συζητηθεί έντονα. Αυτές οι συζητήσεις είναι περίπλοκες και πιθανότατα αντικατοπτρίζουν την πολυπλοκότητα των μεταβολικών ρυθμίσεων σε διαφορετικές συνθήκες. Δεδομένης της ποικιλίας αυτών των συνθηκών και συστημάτων, δεν θα μπορέσουμε να συζητήσουμε τα σημεία της συζήτησης σε αυτό το χειρόγραφο, επομένως αναφερόμαστε σε αρκετές ανασκοπήσεις που τα αναφέρουν (Chih et al., 2001· Chih and Roberts, 2003· Dienel and Hertz, 2001 Pellerin and Magistretti, 2003, 2012· Aubert et al., 2005· Dienel, 2010, 2017· DiNuzzo et al., 2010· Steinman et al. 2016). Ωστόσο, θα συζητήσουμε τη βιβλιογραφία που είναι σημαντική για τα ευρήματα των ρόλων του γλυκογόνου, της γλυκόζης και του γαλακτικού στη μάθηση και τη μνήμη καθώς και στην πλαστικότητα του εγκεφάλου.

Αρκετές μελέτες ανέφεραν ότι η διέγερση των περιοχών του εγκεφάλου αυξάνει τη γλυκογονόλυση και τη γλυκόλυση, καθώς και την πρόσληψη γλυκόζης, στα αστροκύτταρα, σύμφωνα με την ιδέα ότι το αστροκυτταρικό γλυκογόνο και ο μεταβολισμός της γλυκόζης απαιτούνται για τη διατήρηση διαδικασιών που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα. Για παράδειγμα, η φασματοσκοπία NMR, η οποία επιτρέπει τη μέτρηση του γαλακτικού invivo, αποκάλυψε αύξηση του γαλακτικού στον ανθρώπινο οπτικό φλοιό κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής φωτικής διέγερσης (Prichard et al. 1991) και οι μετρήσεις που βασίζονται σε μικροαισθητήρες αποκάλυψαν αύξηση στην εξωκυτταρική συγκέντρωση γαλακτικού στο οδοντωτό έλικα του ιππόκαμπου αρουραίου μετά από ηλεκτρική διέγερση της διατρητικής οδού (Hu and Wilson 1997). Επιπλέον, η διέγερση του μουστάκι στον ξύπνιο αρουραίο οδηγεί σε ταχεία διάσπαση του γλυκογόνου στο στρώμα IV του σωματοαισθητικού φλοιού (Swanson et al. 1992) και έχει ως αποτέλεσμα μια προτιμώμενη αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης στα αστροκύτταρα σε σύγκριση με τους νευρώνες στον σωματοαισθητικό φλοιό invivo (C al., 2010), αν και πρέπει να γίνουν κατανοητές πιο μηχανιστικές λεπτομέρειες (Dienel and Cruz 2015). Η φυσική θέση των αστροκυττάρων, μεταξύ της ροής του αίματος στη μία πλευρά και των νευρώνων από την άλλη, υποστηρίζει περαιτέρω την ιδέα ότι η αστροκυτταρική ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης επιδοτεί τις ενεργειακές απαιτήσεις της δραστηριότητας, της πλαστικότητας, της μάθησης καιμνήμησχηματισμός.

Σύμφωνα με αυτή την άποψη, το μεταβολικό προφίλ των αστροκυττάρων και των νευρώνων αποκάλυψε διακριτά χαρακτηριστικά που υποδεικνύουν ότι η γλυκόλυση συμβαίνει κυρίως στα αστροκύτταρα. Για παράδειγμα, οι καλλιεργημένοι νευρώνες παράγουν CO2 με πολύ υψηλότερο ρυθμό από τα αστροκύτταρα και τα αντίστοιχα ενζυματικά προφίλ τους είναι σύμφωνα με τη σχετική υπεροχή της γλυκόλυσης στα νευρογλοιακά κύτταρα και της οξείδωσης στους νευρώνες (Bélanger et al. 2011; Hamberger and Hydén 1963; Hydén and Lange 1962). Επιπρόσθετα, αστροκύτταρα που έχουν απομονωθεί οξέα, καθαρισμένα με FACS εμφανίζουν ένα πρωταρχικά γλυκολυτικό προφίλ (Lovatt et al. 2007; Zhang et al. 2014). Τέλος, το ένζυμο 6-φωσφοφρουκτο-2- κινάση/φρουκτόζη-2,6-διφωσφατάση 3 (Pfkfb3), που προάγει τη γλυκόλυση, είναι ενεργό στα αστροκύτταρα αλλά υπόκειται συνεχώς σε πρωτεασωμική αποδόμηση στα νευρώνες (Bolaños et al. 2010· Herrero-Mendez et al. 2009), υποστηρίζοντας για άλλη μια φορά την ιδέα ότι τα αστροκύτταρα είναι οι κύριες θέσεις της γλυκόλυσης. Έτσι, ένα μεγάλο σύνολο στοιχείων συγκλίνει στο συμπέρασμα ότι τα αστροκύτταρα είναι κυρίως γλυκολυτικά κύτταρα, ενώ οι νευρώνες δεν είναι, και αντίθετα εμφανίζουν υψηλή οξειδωτική δράση.

Η πρώτη απόδειξη ότι η αστροκυτταρική γλυκόλυση είναι κρίσιμη για τη μάθηση και τη μνήμη προήλθε από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από τους Leif Hertz, Marie Gibbs και συνεργάτες, οι οποίοι έδειξαν ότι η γλυκογονόλυση είναι απαραίτητη για το σχηματισμό μνήμης. Χρησιμοποιώντας εκπαίδευση αποφυγής γεύσης σε ένα κοτόπουλα μιας ημέρας, έδειξαν ότι η ενδοκρανιακή ένεση ενός αναστολέα φωσφορυλάσης γλυκογόνου, 1,4-Διδεοξυ-1,4-ιμινο-δ-αραβινιτόλη (DAB) , εξασθενούσε τη μνήμη με τρόπο δοσοεξαρτώμενο και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η γλυκογονόλυση είναι μια κρίσιμη απαίτηση για μακροχρόνιαμνήμηαποθήκευση (Gibbs et al. 2006). Σε συμφωνία με αυτό το συμπέρασμα, η διάσπαση του γλυκογόνου στον εγκέφαλο αυξάνεται σημαντικά κατά τη διάρκεια της αισθητηριακής ενεργοποίησης σε αρουραίους (Cruz and Dienel 2002, Swanson et al. 1992), και μεταγενέστερες μελέτες που αναφέρονται παρακάτω κατέδειξαν ότι το γλυκογόνο συμβάλλει σε διάφορους τύπους σχηματισμού μνήμης σε αρουραίους και ποντίκια. Εκτός από τη γλυκογονόλυση, η αερόβια γλυκόλυση μπορεί επίσης να είναι απαραίτητη γιαμνήμησχηματισμό, όπως αποκαλύφθηκε από πειράματα στα οποία ο αναστολέας γλυκόλυσης 2-δεοξυγλυκόζη εγχύθηκε στον εγκέφαλο νεοσσών 1 ημέρας κατά την εκπαίδευση, με αποτέλεσμα τη μακροπρόθεσμη εξασθένηση της μνήμης (Gibbs et al. 2007). Έτσι, αρκετές μελέτες έχουν συγκλίνει στο συμπέρασμα ότι η γλυκογονόλυση και η αερόβια γλυκόλυση, με αποτέλεσμα την παραγωγή γαλακτικού, συνδέονται κρίσιμα με το σχηματισμό μνήμης. Αυτό εγείρει πολλά ερωτήματα: Πώς ακριβώς συμβαίνει αυτή η ρύθμιση; Πώς συνδέονται λειτουργικά τα αστροκύτταρα με τους νευρώνες; Ποιοι είναι οι μηχανισμοί στόχοι που καταναλώνουν υψηλά επίπεδα ενέργειας κατά την εκμάθηση και επιτρέπουν την εμπέδωση της μνήμης;

Η αστροκυτταρική γλυκογονόλυση, η αερόβια γλυκόλυση και το γαλακτικό είναι κρίσιμα για μακροχρόνιαμνήμησχηματισμός σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου

Ένα μοντέλο που προτάθηκε από τους Pellerin και Magistretti (Pellerin and Magistretti 1994), γνωστό ως γαλακτικό αστροκύτταρο-νευρώνα (ANLS), προτείνει ότι η γλυκόλυση των αστροκυττάρων και η οξείδωση των νευρώνων παίζουν συντονισμένους ρόλους στο σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης μέσω μεταφοράς γαλακτικού. Αυτό το μοντέλο προβλέπει ότι η διέγερση, και ως εκ τούτου η απελευθέρωση γλουταμικού, διεγείρει την πρόσληψη γλουταμικού από τα αστροκύτταρα, η οποία μετατρέπεται σε γλουταμίνη (κύκλος γλουταμίνης-γλουταμίνης), διατηρώντας τελικά τη συναπτική απελευθέρωση γλουταμικού. Αυτός ο κύκλος απαιτεί ενέργεια από τα αστροκύτταρα, τα οποία επομένως θα ενεργοποιούσαν την πρόσληψη γλυκόζης από το αίμα και θα τη μεταβολίσουν σε γαλακτικό. Το γαλακτικό, που απελευθερώνεται από τα αστροκύτταρα μέσω μονοκαρβοξυλικών μεταφορέων (MCTs), μπορεί να εισέλθει σε άλλους τύπους κυττάρων χρησιμοποιώντας παρόμοιους μεταφορείς, οι οποίοι λειτουργούν με βάση τις βαθμίδες συγκέντρωσης πρωτονίων και μονοκαρβοξυλικών σε όλη την πλασματική μεμβράνη (Halestrap 2013; Pierre and Pellerin 2005). Τα MCT είναι μεταφορείς πλασματικής μεμβράνης συνδεδεμένοι με πρωτόνια που μεταφέρουν μόρια που περιέχουν μια καρβοξυλική ομάδα (εξ ου και ο όρος μονοκαρβοξυλικά), όπως γαλακτικά, πυροσταφυλικά και κετονικά σώματα, κατά μήκος των πλασματικών μεμβρανών. Το MCT1 εκφράζεται σε αστροκύτταρα, επενδυμοκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα αιμοφόρων αγγείων, ενώ το MCT4 εκφράζεται επιλεκτικά από αστροκύτταρα και εμπλουτίζεται σε συναπτικές θέσεις (Pierre and Pellerin 2005; Rinholm et al. 2011; Suzuki 1). Το MCT2, από την άλλη πλευρά, εκφράζεται επιλεκτικά από νευρώνες (Debernardi et al. 2003).

Έτσι, το γαλακτικό που απελευθερώνεται από τα αστροκύτταρα μέσω των MCT4 και MCT1 μεταφέρεται από το MCT2 σε νευρώνες, όπου μετατρέπεται σε πυροσταφυλικό που στη συνέχεια μεταβολίζεται μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στα μιτοχόνδρια για να παράγει 14-17 ATP ανά μόριο γαλακτικού (Εικόνα 2). Αυτή η παροχή γαλακτικού από τα αστροκύτταρα στους νευρώνες παρέχει μια εξήγηση για το πώς οι νευρώνες μπορούν να χειριστούν τις απαιτήσεις υψηλής ενέργειας που προκαλούνται από ενεργές διεργασίες ως απόκριση σε ερεθίσματα.

Οι πρώτες μελέτες που περιέγραψαν το ANLS πραγματοποιήθηκαν in-vitro και τέθηκαν ερωτήματα σχετικά με το εάν αυτοί οι μηχανισμοί εμφανίστηκαν invivo (Chih and Roberts 2003; Dienel and Cruz 2004; Gjedde et al. 2002). Ωστόσο, μελέτες από τους Hertz και Gibbs στον νεοσσό που περιγράφηκε παραπάνω έδειξαν ότι η γλυκογονόλυση εμπλέκεται σεμνήμησχηματισμός (για ανασκόπηση βλέπε Gibbs 2016). Σε αυτές τις μελέτες, οι νεοσσοί εκτέθηκαν σε δύο χάντρες, μία κόκκινη και μία μπλε, και εκπαιδεύτηκαν ώστε να αποφεύγουν να ραμφίζουν την κόκκινη χάντρα λόγω της αποστροφής της γεύσης. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής συγκράτησης, μετρήθηκε η αναλογία μεταξύ του αριθμού των ραμφισμάτων κόκκινων και μπλε σφαιριδίων, αποκαλύπτοντας μια αύξηση στην αποφυγή ραμφίσματος κόκκινων σφαιριδίων. η αλλαγή στην αναλογία διάκρισης ήταν ενδεικτική της μνήμης (Hertz et al. 1996). Τα αρχικά αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επίπεδα γλυκογόνου στον πρόσθιο εγκέφαλο μειώθηκαν 30 λεπτά μετά την εκμάθηση, ταυτόχρονα με αύξηση του γλουταμινικού, υποδηλώνοντας την απονοσύνθεση του γλουταμικού από γλυκογόνο για υποστήριξημνήμηενοποίηση (Hertz et al. 2003; O'Dowd et al. 1994). Λίγα χρόνια αργότερα, η ίδια ομάδα έδειξε ότι το DAB βλάπτει τη μνήμη αποστροφής γεύσης σε νεοσσούς μιας ημέρας όταν εγχέεται στην πολυτροπική περιοχή συσχέτισης του πρόσθιου εγκεφάλου, το ενδιάμεσο μεσαίο μεσοπάλιο (IMM), μια περιοχή του εγκεφάλου που απαιτείται για την εδραίωση της μνήμης (Gibbs et al. 2006 Gibbs και Hertz 2008). Στη συνέχεια διαπίστωσαν ότι η γλουταμίνη ήταν επαρκής για τη διάσωση της μνήμης και ως εκ τούτου πρότειναν ότι η γλυκογονόλυση ήταν κρίσιμη για τη σαΐτα γλουταμικού/γλουταμίνης, η οποία μπορεί επίσης να επηρεαστεί από το DAB. Μια μεταγενέστερη μελέτη από τους ίδιους συγγραφείς έδειξε ότι το L-γαλακτικό είναι επίσης αρκετό για τη διάσωση της μνήμης της αποστροφής στη γεύση του κοτόπουλου μετά από θεραπεία με έναν αναστολέα είτε της γλυκογονόλυσης (DAB) είτε της γλυκόλυσης (2-δεοξυγλυκόζη) (Gibbs et al. 2007). Επιπλέον, η χορήγηση D-γαλακτικού, της ανταγωνιστικής μη βιολογικά ενεργής μορφής γαλακτικού, εξασθενεί τη γευστική αποστροφή του κοτόπουλουμνήμημε χρονική καθυστέρηση που υποδηλώνει ότι αναστέλλει τον μεταβολισμό του L-γαλακτικού και όχι την πρόσληψη, οδηγώντας τους συγγραφείς στο συμπέρασμα ότι ο αστροκυτταρικός μεταβολισμός μέσω της γλυκογονόλυσης και του μεταβολισμού του γαλακτικού είναι κρίσιμος για το σχηματισμό μνήμης (Gibbs and Hertz 2008). Αυτά τα ευρήματα υποστήριξαν την ιδέα ότι η μάθηση στο νεογέννητο κοτόπουλο βασίζεται στη διάσπαση του γλυκογόνου για τη σύνθεση γλουταμινικού στα αστροκύτταρα (Gibbs et al. 2007).

Ωστόσο, μια πρόσθετη ερμηνεία είναι ότι το γαλακτικό που παράγεται από τη γλυκογονόλυση μεταφέρεται σε νευρώνες για χρήση, συμβάλλοντας έτσι στην υποστήριξη νευρωνικών τροποποιήσεων κρίσιμων για το σχηματισμό μνήμης. Δοκιμάσαμε αυτήν την υπόθεση invivoin εγκεφάλους θηλαστικών, εστιάζοντας συγκεκριμένα στο εάν οι μηχανισμοί γλυκογονόλυσης, απελευθέρωσης γαλακτικού αστροκυττάρου και μεταφοράς στους νευρώνες εμπλέκονται στην εδραίωση της μνήμης, τη διαδικασία που σταθεροποιεί μια νεοσχηματισμένη, αρχικά εύθραυστη μνήμη σε μια μακροχρόνια σταθερή αναπαράσταση (Alberini 2009 , Dudai 2004).

Χρησιμοποιώντας ενήλικες αρουραίους εκπαιδευμένους σε μια εργασία ανασταλτικής αποφυγής (IA), στην οποία τα ζώα μαθαίνουν να αποφεύγουν ένα πλαίσιο που προηγουμένως είχε συνδυαστεί με ένα σοκ στο πόδι (μια απόκριση στο πλαίσιο της απειλής), δείξαμε ότι το γαλακτικό που μεταφέρεται από τα αστροκύτταρα στους νευρώνες στον ιππόκαμπο παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στη σταθεροποίηση της μακροπρόθεσμης μνήμης (Suzuki et al. 2011). Συγκεκριμένα, διαπιστώσαμε ότι η αστροκυτταρική γλυκογονόλυση του ιππόκαμπου απαιτείται για την εδραίωση της μνήμης, τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση του ιππόκαμπου invivo και τις αυξήσεις που προκαλούνται από τη μάθηση στις συναπτικές και κυτταρικές μακρομοριακές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης του άμεσου πρώιμου γονιδίου (IEG) που σχετίζεται με τη δραστηριότητα του κυτταροσκελετού. (Arc ή Arg3.1) και φωσφορυλίωση του μεταγραφικού παράγοντα CREB και της πρωτεΐνης που διασπά την ακτίνη cofilin, τα οποία είναι όλα δείκτες μακροπρόθεσμης συναπτικής πλαστικότητας. Στην πραγματικότητα, το DAB που χορηγήθηκε αμφοτερόπλευρα στον ραχιαίο ιππόκαμπο πριν ή αμέσως μετά την προπόνηση IA διέκοψε επίμονα τη διατήρηση της μνήμης και αυτή η διαταραχή αποφεύχθηκε με ταυτόχρονη ένεση L-γαλακτικού, αλλά όχι ισοθερμικές συγκεντρώσεις γλυκόζης. Επιπλέον, μετά την προπόνηση με ΙΑ, η εξωκυτταρική συγκέντρωση του γαλακτικού στον ιππόκαμπο, που μετρήθηκε με μικροδιάλυση invivo, αυξήθηκε σημαντικά και παρέμεινε αυξημένη για περισσότερο από 1 ώρα, επιστρέφοντας στην αρχική τιμή κατά περίπου 90 λεπτά μετά την προπόνηση. Αυτή η αύξηση στο γαλακτικό καταργήθηκε πλήρως με αμφοτερόπλευρη ένεση DAB στον ιππόκαμπο, υποδηλώνοντας ότι ήταν αποτέλεσμα αστροκυτταρικής γλυκογονόλυσης.

Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι η έγχυση του ανενεργού ισομερούς D-γαλακτικό στον ιππόκαμπο πριν από την προπόνηση εμποδίζει επίσης τη μακροπρόθεσμη διατήρηση της μνήμης, υποδηλώνοντας ότι ο μεταβολισμός του γαλακτικού είναι κρίσιμος για το σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης. Παρόμοια αποτελέσματα στη διατήρηση της μνήμης παρατηρήθηκαν μετά την καταστροφή των μεταφορέων γαλακτικού οξέος (MCTs). Συγκεκριμένα, αν και οι βλάβες μνήμης που προκλήθηκαν από την καταστροφή των μεταφορέων γαλακτικού που εκφράζονται σε αστροκύτταρα (MCT1 και MCT4) διασώθηκαν με την προσθήκη L-γαλακτικού, η εξασθένηση που προκλήθηκε από την καταστροφή του μεταφορέα που εκφράζεται σε νευρώνες (MCT2) δεν ήταν σύμφωνη με η ιδέα ότι η μεταφορά γαλακτικού από τα αστροκύτταρα και στους νευρώνες είναι κρίσιμη για το σχηματισμό μνήμης. Σύμφωνα με αυτή την ερμηνεία, παρατηρήθηκε πρόσφατα μια κλίση γαλακτικού μεταξύ αστροκυττάρων και νευρώνων και χαρακτηρίστηκε σε μικροσκόπιο δύο φωτονίων υψηλής ανάλυσης (Machler et al. 2016). Επομένως, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η γλυκογονόλυση και η μεταφορά γαλακτικού αστροκυττάρου-νευρώνα υποστηρίζει κρίσιμα τις νευρωνικές λειτουργίες που απαιτούνται για το σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης. Μια πιο πρόσφατη έρευνα υποστήριξε περαιτέρω τον ρόλο του αστροκυτταρικού γαλακτικού στον σχηματισμό μνήμης δείχνοντας ότι η προπόνηση με ΙΑ επάγει την έκφραση του ιππόκαμπου μορίων που εμπλέκονται στην αστροκυτταρική-νευρωνική μεταφορά, όπως τα MCTs και η έκφραση της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) Α και Β, των ενζύμων που καταλύουν την αλληλομετατροπή γαλακτικού και πυροσταφυλικού (Tadi et al. 2015).

Παρόμοια συμπεράσματα κατέληξαν οι Newman et al. (2011). Διαπίστωσαν ότι ενώ η εξωκυτταρική γλυκόζη μειώθηκε, τα επίπεδα γαλακτικού αυξήθηκαν κατά την εκτέλεση της εργασίας και οι ενδοιπποκαμπικές εγχύσεις L-γαλακτικού ενίσχυσαν τη μνήμη σε αυτήν την εργασία. Επιπρόσθετα, η φαρμακολογική αναστολή της αστροκυτταρικής γλυκογονόλυσης με DAB εξασθένησε τη μνήμη και αυτή η εξασθένηση αντιστράφηκε είτε από L-γαλακτικό είτε από γλυκόζη, τα οποία και τα δύο μπορούν να παρέχουν γαλακτικό σε νευρώνες απουσία γλυκογονόλυσης. Σε αυτή τη μελέτη, όπως και στη δική μας, ο αποκλεισμός των MCT που ευθύνονται για την πρόσληψη γαλακτικού στους νευρώνες εξασθένησε τη μνήμη και αυτή η έκπτωση δεν αντιστράφηκε ούτε από τη γλυκόζη ούτε από το L-γαλακτικό, υποστηρίζοντας και πάλι την ιδέα ότι η πρόσληψη γαλακτικού από τους νευρώνες είναι απαραίτητη για την υποστήριξη του σχηματισμού μνήμης . Οι συγγραφείς κατέληξαν, όπως κάναμε, ότι τα αστροκύτταρα ρυθμίζουν το σχηματισμό μνήμης ελέγχοντας την παροχή γαλακτικού για τη διατήρηση των νευρωνικών λειτουργιών.

Πρόσθετες μελέτες βασισμένες σε γενετικές προσεγγίσεις υποστηρίζουν αυτά τα συμπεράσματα. Ο Delgado-Garcia και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι το νοκ-άουτ της συνθάσης του γλυκογόνου στο νευρικό σύστημα των ποντικών βλάπτει τόσο το LTP του ιππόκαμπου όσο και τη συνειρμική μάθηση (Duran et al. 2013). Επιπλέον, οι Boury-Jamot et al. (2016) και οι Zhang et al. (2016) ανέφερε ότι η εδραίωση και η επανασυγκέντρωση της ορεκτικής προετοιμασίας με χρήση ναρκωτικών κατάχρησης (π.χ. προτίμηση θέσης που ρυθμίζεται με κοκαΐνη ή αυτοχορήγηση) εξαρτάται επίσης από τη γλυκογονόλυση και την κατευθυντική μεταφορά του γαλακτικού οξέος από τα αστροκύτταρα στους νευρώνες μέσω MCT στη βασεοπλάγια αμυγδαλή (BLA) αρουραίων. Επιπλέον, το εξωκυτταρικό γαλακτικό, όπως μετράται με μικροδιάλυση invivo, είναι αυξημένο στο BLA μετά από εκπαίδευση και ανάκτηση IA (Sandusky et al. 2013).

Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα αυτών των μελετών, διαπιστώσαμε ότι η γλυκογονόλυση BLA είναι κρίσιμη για το σχηματισμό μνήμης ΙΑ, όπως αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η αμφίπλευρη ένεση του DAB στο BLA 15 λεπτά πριν από την εκπαίδευση με ΙΑ διέκοψε σοβαρά και επίμονα τη διατήρηση της μνήμης σε αρουραίους. Αυτή η βλάβη δεν διασώθηκε από ένα σοκ υπενθύμισης που παραδόθηκε σε διαφορετικό πλαίσιο, ένα πρωτόκολλο που επαναφέρει τις σβησμένες μνήμες (Inda et al. 2011), υποδηλώνοντας ότι ο αποκλεισμός της γλυκογονόλυσης στην αμυγδαλή πριν από την προπόνηση διαταράσσει τη διαδικασία ενοποίησης. Η ταυτόχρονη χορήγηση L-γαλακτικού με DAB στην αμυγδαλή διέσωσε την εξασθένηση της μνήμης, επιβεβαιώνοντας τη σημασία των ρόλων της γλυκογονόλυσης και του γαλακτικού σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου για την εδραίωση της μνήμης IA (Εικόνα 3).

Οι λειτουργίες-στόχοι που τροφοδοτούνται από το μεταβολισμό του γαλακτικού και/ή της γλυκόζης είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστες. Η εγκεφαλική ενέργεια χρειάζεται για να υποστηρίξει τους ηλεκτρικούς παλμούς που απαιτούνται για την επικοινωνία των νευρώνων και για πολλές οικιακές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνικής σύνθεσης, του μεταβολισμού των φωσφολιπιδίων, του κύκλου των νευροδιαβιβαστών και της μεταφοράς ιόντων μέσω των κυτταρικών μεμβρανών (Du et al. 2008). Όπως φαίνεται από τις μελέτες που περιγράφονται παραπάνω, ο μεταβολισμός του γαλακτικού υποστηρίζει το σχηματισμό μακροπρόθεσμης μνήμης και την εξαρτώμενη από την προπόνηση αύξηση στην έκφραση πολλών μορίων που σχετίζονται με τη δραστηριότητα και την πλαστικότητα, συμπεριλαμβανομένων των Arc, cFos και Zif268 (Gao et al. 2016; Suzuki et al. 2011;

Οι Yang et al. 2014). Αυτές οι επιδράσεις εξαρτώνται από τον υποδοχέα NMDA, υπονοώντας ότι οι αλλαγές που εξαρτώνται από το γαλακτικό συνδέονται με τη δραστηριότητα ή/και την πλαστικότητα (Yang et al. 2014). Invivo, το γαλακτικό είναι επαρκές για τη διατήρηση της νευρωνικής δραστηριότητας (Wyss et al. 2011) και πρόσφατα δεδομένα έδειξαν ότι το διάμεσο K συν αυξήσεις μπορεί να ενεργοποιήσει ένα κανάλι στη μεμβράνη των αστροκυττάρων μέσω του οποίου το αστροκυτταρικό γαλακτικό μπορεί να ρέει στο διάμεσο, παράλληλα με την καθιερωμένη μεταφορά μέσω MCTs (Sotelo-Hitschfeld et al., 2015). Αυτή η οδός για την απελευθέρωση γαλακτικού αστροκυττάρου συνδέεται με το δυναμικό της μεμβράνης και επιτρέπει την απελευθέρωση γαλακτικού έναντι μιας βαθμίδας συγκέντρωσης, ενώ το MCT είναι ηλεκτρο-ουδέτερο και η καθαρή ροή διέπεται από τις διαμεμβρανικές συγκεντρώσεις του H plus και του γαλακτικού. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ένας αστροκυτταρικός μηχανισμός μέσω διαλυτής αδενυλυλοκυκλάσης που ανταποκρίνεται στα διττανθρακικά που οδηγεί σε διάσπαση γλυκογόνου, ενισχυμένη γλυκόλυση και απελευθέρωση γαλακτικού στον εξωκυτταρικό χώρο, ο οποίος στη συνέχεια προσλαμβάνεται από νευρώνες για χρήση ως ενεργειακό υπόστρωμα (Choi et al. . 2012). Συλλογικά αυτές οι μελέτες υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι η παροχή γαλακτικού από αστροκύτταρα στους νευρώνες μπορεί να ρυθμιστεί με πολλούς τρόπους ως απόκριση στη δραστηριότητα και απαιτούνται μελέτες για να γίνει κατανοητό εάν εμφανίζονται παράλληλοι ή επιλεκτικοί μηχανισμοί invivoupon μάθηση. Ωστόσο, προκύπτει ότι το γαλακτικό είναι απαραίτητο για την υποστήριξη όχι μόνο της ομοιόστασης της ιοντικής μεμβράνης μετά την εκπόλωση, αλλά και για πολλές άλλες νευρωνικές λειτουργίες που απαιτούνται για μακροπρόθεσμες τροποποιήσεις που σχετίζονται με το σχηματισμό και την αποθήκευση μνήμης.