Επαναπρογραμματισμός Ενεργειακού Μεταβολισμού σε Νεφρική Νόσο

Αφηρημένη

Τα νεφρικά σωληνάρια έχουν υψηλή μεταβολική δραστηριότητα για να υποστηρίξουν τη μεταφορά διαλυμένης ουσίας και άλλες κυτταρικές λειτουργίες. Παραγωγή ενέργειας στονεφρόεξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση, ιδιαίτερα στα εγγύς σωληνάρια. Σημαντικές αλλαγές στις οδούς παραγωγής ενέργειας και του κυτταρικού μεταβολισμού έχουν εντοπιστεί στα πρώιμα καιόψιμα στάδια νεφρικής νόσου. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια συνοπτική περίληψη της τρέχουσας βιβλιογραφίας σχετικά με τον κεντρικό ρόλο του ενεργειακού μεταβολισμού στην παθοφυσιολογία των οξέων καιχρόνια νεφρική νόσος.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΤΟ CISTANCHE FORΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΡΟΝΙΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Εισαγωγή

Ο μεταβολισμός της νεφρικής ενέργειας έχει απολαύσει ανανεωμένη προσοχή τα τελευταία χρόνια. Ο σημαντικός του ρόλος στην παθοφυσιολογία της νεφρικής νόσου έχει υπογραμμιστεί στην προκλινική και κλινική βιβλιογραφία. Ιδιαίτερα, η υπεροχή του εγγύς σωληναριακού μεταβολισμού σε οξεία και χρόνια νεφρική νόσο έχει αποδειχθεί όλο και περισσότερο. Όπως είναι γνωστό, τα εγγύς σωληνάρια είναι από τα πιο μεταβολικά ενεργά τμήματα του νεφρώνα και χρησιμοποιούν μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση για την παραγωγή ΑΤΡ για να υποστηρίξουν τους υψηλούς ρυθμούς σωληναριακής μεταφοράς διαφόρων ιόντων. Τα προτιμώμενα υποστρώματα για την παραγωγή ATP στα εγγύς σωληνάρια περιλαμβάνουν λιπαρά οξέα, αμινοξέα και γαλακτικό για τη δημιουργία μεταβολιτών για τον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) εντός των μιτοχονδρίων

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, τα νεφρά φιλτράρουν μεγάλες ποσότητες γλυκόζης (180 g/ημέρα). Σχεδόν όλο αυτό επαναρροφάται από το εγγύς σωληνάριο μέσω συν-μεταφορέων νατρίου-γλυκόζης στην κορυφαία πλευρά και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία μέσω διευκολυντικών μεταφορέων γλυκόζης στη βασεοπλάγια μεμβράνη. Η συγκέντρωση της σωληναριακής γλυκόζης υπερβαίνει τη συγκέντρωση στο πλάσμα σε οποιαδήποτε δεδομένη στιγμή για να επιτραπεί η διευκολυντική μεταφορά έξω από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα στα περισωληνάρια τριχοειδή αγγεία. Τα εγγύς σωληνάρια παράγουν επίσης γλυκόζη μέσω της γλυκονεογένεσης, με περίπου το 60% της ενδογενούς γλυκόζης να απελευθερώνεται κατά τη μεταγευματική περίοδο. Έτσι, τα εγγύς σωληνάρια εκτίθενται σε υψηλή ροή γλυκόζης (~20 mmol/L/min) αλλά έχουν περιορισμένη ικανότητα να καταβολίζουν τη γλυκόζη ως μεταβολικό καύσιμο υπό φυσιολογικές συνθήκες [1]. Από τα τρία τμήματα των εγγύς σωληναρίων, το τμήμα S3 έχει την υψηλότερη γλυκολυτική ικανότητα. Άλλα τμήματα νεφρώνων μπορούν να χρησιμοποιήσουν τη γλυκόζη ως υπόστρωμα και ο καταβολισμός της στη διαδικασία της γλυκόλυσης δημιουργεί πυροσταφυλικό στο κυτταρόπλασμα. Το πυροσταφυλικό μπορεί να έχει διαφορετικές μοίρες ανάλογα με τη διαθεσιμότητα οξυγόνου περιβάλλοντος. Μπορεί να μετατραπεί σε ακετυλο CoA και να μεταφερθεί στα μιτοχόνδρια για τον κύκλο TCA υπό νορμοξικές συνθήκες ή να μετατραπεί σε γαλακτικό σε υποξικές συνθήκες.

Νεφρικός Ενεργειακός Μεταβολισμός και Μεταβολικός Επαναπρογραμματισμός στη Νεφρική Νόσο

Τα τελευταία χρόνια, ο αλλοιωμένος μεταβολισμός έχει περιγραφεί στο αποικιλία παθήσεων των νεφρών. Συγκεκριμένα, η οξείδωση των λιπαρών οξέων, η γλυκόλυση και ο οξειδωτικός μεταβολισμός έχουν λάβει σημαντική προσοχή στην παθογένεση και την παθοφυσιολογία της νεφρικής νόσου. Έχει αναφερθεί αυξημένη μεταβολική ροή με αυξημένη ρύθμιση της γλυκόλυσης, οξείδωσης λιπαρών οξέων και κύκλου TCA στον φλοιό των διαβητικών ποντικών [2]. Αυτό συνοδευόταν από στοιχεία γιαμιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε δείγματα βιοψίας νεφρού ασθενών με διαβήτη τύπου 2 σε μεταγραφικές αναλύσεις [2]. Επιπλέον, έχουν βρεθεί αυξημένοι γλυκολυτικοί μεταβολίτες και TCA στα ούρα ασθενών με διαβήτη και, στην πραγματικότητα, προβλεπόταν η εξέλιξη της νόσου [2].

Υπάρχει εκτενής βιβλιογραφία για τον απορυθμισμένο μεταβολισμό στοπολυκυστική νεφρική νόσο(ΠΚΔ) [3]. Σε ζωικά μοντέλα και σε ιστό νεφρού από ασθενείς με PKD, έχουν παρατηρηθεί ρυθμισμένα προς τα πάνω γλυκολυτικά γονίδια [4]. Η αναστολή της γλυκόλυσης με 2-δεοξυγλυκόζη μείωσε την κυστογένεση σε ζωικά μοντέλα και ανθρώπινα κύτταρα PKD [4, 5]. Εκτός από τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό προς την αερόβια γλυκόλυση, αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων έχουν επίσης αναφερθεί στην PKD. Οι μεταγραφικές και μεταβολομικές αναλύσεις έχουν αποκαλύψει μειωμένη οξείδωση λιπαρών οξέων σε μοντέλα PKD [3]. Θεραπεία με φαινοφιμπράτη, έναν αγωνιστή υποδοχέα άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR ) που ρυθμίζει την οξείδωση των λιπαρών οξέων, μειώνει την κυστεογένεση στην PKD [6]. Σε στοχευμένες μεταβολομικές αναλύσεις ορού από ασθενείς στη μελέτη HALT-PKD, παρατηρήθηκαν μεταβολές στο μεταβολισμό των λιπαρών οξέων [3].

Σε μοντέλα προχωρημένης ίνωσης, έχουν περιγραφεί μειωμένα ένζυμα και ρυθμιστές του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων [7]. Σε δείγματα βιοψίας νεφρού ασθενών, η έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των λιπαρών οξέων και οι μεταγραφικοί ρυθμιστές τους ήταν χαμηλότερες στη ΧΝΝ [7]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ρυθμιστές της γλυκόλυσης ήταν επίσης χαμηλότεροιΔείγματα νεφρού ΧΝΝ, υποδηλώνοντας μια συνολική προς τα κάτω ρύθμιση του νεφρικού μεταβολισμού. Η μείωση της οξείδωσης των λιπαρών οξέων έχει αποδειχθεί ότι παίζει αιτιολογικό ρόλο στην παθογένεση της νεφρικής ίνωσης χρησιμοποιώντας γενετικές και φαρμακολογικές προσεγγίσεις [7]. Σε μια πρόσφατη μελέτη, η υπό όρους και επαγώγιμη υπερέκφραση του βασικού ενζύμου οξείδωσης λιπαρών οξέων, της παλμιτοϋλοτρανσφεράσης 1Α της καρνιτίνης (CPT1A), στα νεφρικά σωληνάρια ήταν προστατευτική σε μοντέλα ίνωσης με βελτιωμένη νεφρική λειτουργία και μειωμένους δείκτες ίνωσης [8]. Αύξησε επίσης τον αριθμό αντιγράφων του μιτοχονδριακού DNA ενδεικτικό της μιτοχονδριακής βιογένεσης, της μιτοχονδριακής βιοενέργειας και των επιπέδων ATP

Ο δυσρυθμισμένος μεταβολισμός έχει επίσης εμπλακεί σε διάφορες μορφές ΑΚΙ [9]. Η μείωση της ρύθμισης των ενζύμων οξείδωσης των λιπαρών οξέων έχει δειχθεί σταθερά σε ισχαιμικές, νεφροτοξικές και σχετιζόμενες με σηψαιμία AKI όπως αναθεωρήθηκε πρόσφατα [10]. Η εξασθενημένη οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια και τα υπεροξισώματα έχει αποδειχθεί τόσο σε ισχαιμικό όσο και σε επαγόμενο από σισπλατίνη AKI [11, 12]. Αυτό συνοδεύεται από τη συσσώρευση ελεύθερων λιπαρών οξέων σε σωληνάρια που εκπολώνουν το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και αποσυνδέουν την οξειδωτική φωσφορυλίωση [12]. Η ανοδική ρύθμιση των μεταγραφικών παραγόντων όπως το PPAR που ενεργοποιεί την οξείδωση των λιπαρών οξέων, φαρμακολογικά (φαινοφιβράτη) και γενετικά (σχετικά με τα εγγύς σωληνάρια), είναι προστατευτική έναντι της ΑΚΙ [11]. Στο μοντέλο απολίνωσης και παρακέντησης του τυφλού (CLP) του AKI που σχετίζεται με τη σήψη, παρατηρήσαμε μειωμένη έκφραση ενζύμων οξείδωσης λιπαρών οξέων που περιορίζουν τον ρυθμό, συμπεριλαμβανομένων των CPT 1 και 2 και οξειδάσης ακυλ-CoA 2 [13].

Όσον αφορά τον μεταβολισμό της γλυκόζης, η βιβλιογραφία είναι μάλλον μεταβλητή. Σε ορισμένες μελέτες έχει παρατηρηθεί πρώιμη ανοδική ρύθμιση διαφορετικών γλυκολυτικών ενζύμων εντός των πρώτων 24 ωρών μετά την ισχαιμία, αλλά όχι σε άλλες [10]. Το τμήμα S3 έχει υψηλότερη γλυκολυτική ικανότητα από τα τμήματα S1 και S2 του εγγύς σωληναρίου, αλλά είναι επίσης το τμήμα που παρουσιάζει τον περισσότερο τραυματισμό μετά την ισχαιμία. Υπό ισχαιμικές συνθήκες, η γλυκολυτική ικανότητα του τμήματος S3 αναστέλλεται, με αποτέλεσμα τον θάνατο των σωληναριακών κυττάρων. Μεταβολικά επίπεδα γλυκόζης, γαλακτικού και πυροσταφυλικού έχουν αναφερθεί μετά την ισχαιμία [14], αλλά αυτά μπορεί να έχουν διαφορετικές ερμηνείες καθώς τόσο η χρήση γλυκόζης (γλυκόλυση) όσο και η παραγωγή γλυκόζης (γλυκονεογένεση) συμβαίνουν στο νεφρό και μπορεί να επηρεαστούν στο AKI. Στην πραγματικότητα, έχει αναφερθεί μειωμένη έκφραση των ενζύμων γλυκονεογένεσης στις 24 ώρες μετά την ισχαιμία και η μειωμένη γλυκονεογένεση αποδείχθηκε με μειωμένη παραγωγή γλυκόζης και μετατροπή γαλακτικού σε γλυκόζη [15]. Μειωμένη έκφραση κάποιας γλυκονεογένεσης και αυξημένη έκφραση ορισμένων γονιδίων γλυκόλυσης παρατηρήθηκαν επίσης στις 24 ώρες με τον προσδιορισμό της αλληλουχίας RNA [15].

Σε μοντέλα σήψης-ΑΚΙ, έχει δειχθεί ενισχυμένη δραστηριότητα εξοκινάσης μαζί με αυξημένα επίπεδα πυροσταφυλικής φωσφοενόλης, πυροσταφυλικού και γαλακτικού [10]. Παρατηρήσαμε μια αύξηση στην έκφραση των γλυκολυτικών ενζύμων που περιορίζουν τον ρυθμό στις 24 ώρες μετά το CLP μαζί με μειωμένη έκφραση της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης που διευκολύνει τη μετατροπή του πυροσταφυλικού σε ακετυλο-CoA για τον μιτοχονδριακό κύκλο TCA [13]. Ωστόσο, όταν αξιολογήθηκε η λειτουργική γλυκόλυση στα εγγύς σωληνάρια, όλες οι παράμετροι, συμπεριλαμβανομένης της βασικής και αντισταθμιστικής γλυκόλυσης, καθώς και η γλυκολυτική ικανότητα και η εφεδρεία ήταν χαμηλότερες στο CLP. Αυτό θα μπορούσε να υποδηλώνει μειωμένη γλυκόλυση λόγω της υπερκατανάλωσής της ως πηγής παραγωγής ενέργειας ή της μειωμένης διαθεσιμότητας γλυκόζης γιαγλυκόλυσηνα προχωρήσει. Ως εκ τούτου, η λεπτομερής λειτουργική αξιολόγηση πέρα ​​από την έκφραση των ενζύμων μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για τις μεταβολικές αλλαγές στο AKI.

Πρόσφατες μελέτες εξέτασαν τον ρόλο του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού στη μετάβαση από ΑΚΙ σε ΧΝΝ, κυρίως χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Στις 2 εβδομάδες μετά την ισχαιμία, ενώ αρκετά σωληνάρια φαινόταν να έχουν ανακάμψει, διακριτικά σωληνάρια με ατροφημένη μορφολογία και περιβάλλουσα ίνωση παρουσίασαν επίσης την υψηλότερη έκφραση γλυκολυτικών ενζύμων [14]. Αυτό υποδηλώνει ότι η αυξημένη γλυκολυτική ικανότητα των σωληναριακών κυττάρων μπορεί να σχετίζεται με έλλειψη ανάκτησης ή δυσπροσαρμοστικό φαινότυπο επιδιόρθωσης. Πρόσφατα, σε ένα διαχρονικό μοντέλο AKI με τη μετάβαση σε ΧΝΝ μετά από χορήγηση αριστολοχικού οξέος, υπήρξε μείωση αρκετών γονιδίων που εμπλέκονται στη γλυκόλυση, τον κύκλο TCA και τις οδούς οξείδωσης των λιπαρών οξέων που διατηρήθηκαν από τα πρώιμα έως τα τελευταία στάδια [16]. Είναι ενδιαφέρον ότι τα βιοσυνθετικά μονοπάτια των λιπαρών οξέων ρυθμίστηκαν προς τα πάνω και συσχετίστηκαν με υπερλιπιδαιμία, υποδηλώνοντας ότι αυτός ο νεφρικός μεταβολικός επαναπρογραμματισμός μπορεί να οδηγήσει σε ανωμαλίες λιπιδίων που παρατηρούνται στη ΧΝΝ.

Περίληψη και Προοπτική

Ο ρόλος του ενεργειακού μεταβολισμού αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο σε διάφορες αιτιολογίες νεφρικής νόσου. Ενώ η πρόσφατη βιβλιογραφία έχει παράσχει σημαντικές γνώσεις σχετικά με τη δυσρύθμιση και τον επαναπρογραμματισμό του ενεργειακού μεταβολισμού, αρκετά αναπάντητα ερωτήματα παραμένουν σχετικά με τη σημασία, τις χρονικές επιδράσεις και την προσαρμοστική έναντι της δυσπροσαρμοστικής επίδρασης της ΑΚΙ και της ΧΝΝ. Θα μπορούσε να υποτεθεί ότι εφόσον η γλυκόλυση επιτρέπει τη σύνθεση βιομάζας, η οποία είναι σημαντική για την κυτταρική επισκευή και τον πολλαπλασιασμό, ο γλυκολυτικός φαινότυπος προκαλείται ως προσαρμοστικός μηχανισμός μετά από τραυματισμό των σωληναρίων. Αυτό μπορεί να είναι ωφέλιμο στην πρώιμη φάση μετά τον τραυματισμό για την υποστήριξη της επισκευής και της αποκατάστασης. Ωστόσο, η εμμονή αυτού του φαινοτύπου φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένη ίνωση. Επιπρόσθετη έρευνα σχετικά με τον προσαρμοστικό ή δυσπροσαρμοστικό αντίκτυπο του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού κατά τη διάρκεια τραυματισμού, αποκατάστασης και αποκατάστασης είναι δικαιολογημένη και θα ενισχύσει την ανάπτυξη πιθανών θεραπευτικών μεθόδων για τη στόχευση της απορρύθμισης του ενεργειακού μεταβολισμού στη νεφρική νόσο.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Alsahli M, Gerich JE. Νεφρικός μεταβολισμός γλυκόζης σε φυσιολογικές φυσιολογικές καταστάσεις και σε διαβήτη. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Ο ειδικός για τον ιστό μεταβολικός επαναπρογραμματισμός οδηγεί τη ροή θρεπτικών ουσιών στις διαβητικές επιπλοκές. JCI Insight. 2016; 1(15): ε86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Μεταβολικός επαναπρογραμματισμός σε αυτοσωμική επικρατούσαπολυκυστική νεφρική νόσο: στοιχεία και θεραπευτικές δυνατότητες. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577–84.

4 Rowe I, Chiaravalli Μ, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema Μ, et αϊ. Ο ελαττωματικός μεταβολισμός της γλυκόζης στην πολυκυστική νόσο των νεφρών προσδιορίζει μια νέα θεραπευτική στρατηγική. Nat Med. 2013; 19 (4): 488–93.