Βελτίωση νεφρικής λειτουργίας μετά από θεραπεία με ANG-3777 σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος μετά τη μεταμόσχευση νεφρού

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Jonathan S. Bromberg et al

Ιστορικό.

Ασθενείς (20 τοις εκατό – 50 τοις εκατό ) που υποβάλλονταινεφρώνμεταφύτευσηπαρουσιάσετε οξεία νεφρική βλάβη με αποτέλεσμα καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος. Το ANG-3777 είναι ένας μιμητικός αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων που συνδέεται με τον υποδοχέα c-MET. Σε ζωικά μοντέλα, το ANG-3777 μειώνει την απόπτωση, αυξάνει τον πολλαπλασιασμό και προάγει την επισκευή και τη λειτουργία οργάνων. Μέθοδοι. Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκιμή φάσης 2 ασθενών που υποβλήθηκαν σενεφρώνμεταφύτευσημε<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">νεφρών λειτουργίασε άτομα που έλαβαν θεραπεία με ANG-3777 σε σχέση με εικονικό φάρμακο, με καλό προφίλ ασφάλειας.

Κάντε κλικ στο Cistanche στα Ουρντού για νεφρική νόσο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Μεταμόσχευση νεφρούβελτιώνει τα αποτελέσματα υγείας και την ποιότητα ζωής με μειωμένο κόστος σε σχέση με την αιμοκάθαρση.1,2 Με περίπου 100.000 ασθενείς στη λίστα αναμονής για μεταμόσχευση νεφρού στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά μόνο περίπου 20.000 μεταμοσχεύσεις νεφρού πραγματοποιούνται κάθε χρόνο, είναι σημαντικό ναμεταμόσχευση νεφρούκαι η επιβίωση του μοσχεύματος να μεγιστοποιηθεί.3 Οι 2 κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στην πρώιμη αποτυχία του μοσχεύματος είναι η οξεία απόρριψη και η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) που συμβαίνει κατά τη διαδικασία μεταμόσχευσης.4,5 Ενώ η απόρριψη μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, δεν υπάρχουν επί του παρόντος θεραπείες για καθυστερημένο μόσχευμα AKI που σχετίζεται με τη λειτουργία (DGF). Οι κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στη σχετιζόμενη με DGF AKI περιλαμβάνουν τραυματισμό δότη, διάρκεια ψυχρού χρόνου ισχαιμίας και τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, οι οποίοι είναι σημαντικά υψηλότεροι σε όργανα που προέρχονται από νεκρούς από ζώντες δότες.4 Τα ιστολογικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά του AKI περιλαμβάνουν εξάλειψη και απώλεια του εγγύς περιγράμματος της βούρτσας των σωληναρίων, της αποσπασματικής απώλειας των κυττάρων των σωληναρίων, των εστιακών περιοχών της εγγύς σωληναριακής διαστολής και των περιφερικών σωληναριακών εκμαγείων και του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου σε εγγύς και άπω σωληνάρια. 9-11 Ενώ υπάρχουν αρκετοί ορισμοί του DGF, ένας από τους πιο κοινά αποδεκτούς είναι η ανάγκη γιανεφρώνθεραπεία υποκατάστασης την πρώτη εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση.12 Τα περισσότερα κέντρα αναφέρουν ποσοστό DGF 20% -50%. μειωμένη επιβίωση μοσχεύματος και αυξημένη θνησιμότητα.14-17 Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, ο λόγος κινδύνου DGF για 1-ετής απώλεια μοσχεύματος ήταν 1,89 (95 τοις εκατό CI=1.46-2 .47).18 Ο αυξημένος κίνδυνος DGF οδηγεί επίσης σε απόρριψη οργάνων που θεωρούνται λιγότερο βιώσιμα, καταστέλλοντας τη μεγιστοποίηση της μεταμόσχευσης οργάνων που προμηθεύονται.19

Όταν διαγνωστεί ο DGF, οι κύριες στρατηγικές διαχείρισης είναι η υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης και της παρακολούθησης για απόρριψη με σειριακές βιοψίες. Ο DGF σχετίζεται με αυξημένο ιατρικό κόστος, συμπεριλαμβανομένων μεγαλύτερης παραμονής στο νοσοκομείο, συχνότερων επισκέψεων σε εξωτερικούς ασθενείς, αυξημένης απεικόνισης, αυξημένων επεμβατικών διαδικασιών, συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης και φαρμακολογικών θεραπειών.20-22

Το ANG-3777 είναι ένας μικρομοριακός αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (HGF) που βρίσκεται υπό κλινική ανάπτυξη για τη θεραπεία της ΑΚΙ σενεφρώνμεταμοσχευμένοι ασθενείς με σημεία DGF. Οι βιολογικές επιδράσεις του HGF μεσολαβούνται από έναν καταρράκτη σήματος που ξεκινά από τη δέσμευση του HGF στον διαμεμβρανικό του υποδοχέα κινάσης τυροσίνης, c-MET.23-25 το c-MET εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των περισσότερων ιστών καθώς και στα ενδοθηλιακά κύτταρα. , αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα, μικρογλοιακά κύτταρα, νευρώνες και καρδιακά μυοκύτταρα. Το c-MET ρυθμίζεται προς τα πάνω στο πλαίσιο του οξέος τραυματισμού ιστού, με τη μέγιστη έκφραση του υποδοχέα να εμφανίζεται περίπου 24 ώρες μετά τον τραυματισμό. 26,27 HGF απελευθερώνεται ενδογενώς μέσα σε λίγα λεπτά μετά τον τραυματισμό, με τη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό να επιτυγχάνεται σε περίπου 2 ώρες.28 Επομένως, υπάρχει μια αναντιστοιχία μεταξύ της μέγιστης συγκέντρωσης HGF στον ορό και της μέγιστης διαθεσιμότητας υποδοχέα c-Met, που αντιπροσωπεύει ένα πιθανό παράθυρο περίπου 24 ωρών για τη βελτιστοποίηση της ενεργοποίησης του c-Met μέσω της χορήγησης ενός μιμητικού HGF. Η αλληλεπίδραση του HGF και του c-MET ενεργοποιεί τις κυτταρικές οδούς που οδηγούν σε μείωση της απόπτωσης και αύξηση του πολλαπλασιασμού και της αναγέννησης. Σε in vivo μοντέλα νεφρικής βλάβης που οφείλεται σε ισχαιμία ή χορήγηση τοξινών, η θεραπεία με HGF μείωσε τη σωληναριακή νέκρωση, μειωμένη απόπτωση του νεφρικού επιθηλίου και αυξημένη νεφρική αναγέννηση. προκαλεί διμερισμό και φωσφορυλίωση c-MET, μειώνοντας την απόπτωση και αυξάνοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.31,32 Σε ζωικά μοντέλανεφρώντραυματισμό (συμπεριλαμβανομένου του νεφροτοξικού, της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και της μεταμόσχευσης), η έκθεση σε ANG-3777 24 ώρες μετά την οξεία νεφρική βλάβη μείωσε τόσο τη νεφρική δυσλειτουργία όσο και τη θνησιμότητα.33-35

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του ANG-3777 σε άτομα που έχουν υποβληθεί σεμεταμόσχευση νεφρούκαι είχαν σημάδια ΑΚΙ, θέτοντας τους σε υψηλό κίνδυνο για αιμοκάθαρση.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Αυτή η μέθοδος ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκιμή φάσης 2 που σχεδιάστηκε ως μελέτη ανίχνευσης σήματος για ANG-3777 για τη θεραπεία του DGF. Ο πληθυσμός των ασθενών που υποβάλλονταιμεταμόσχευση νεφρούεμπλουτίστηκε για υψηλό κίνδυνο DGF καθώς είχε είτε ολιγουρία είτε χαμηλό λόγο μείωσης κρεατινίνης (CRR) τις πρώτες 24 ώρες μετά τη μεταμόσχευση. Σε προηγούμενη έρευνα, οι ασθενείς που παράγουν<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

Τα επιλέξιμα άτομα τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν 3 χορηγήσεις ANG-3777, 2 mg/kg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης 30 λεπτών ή εικονικού φαρμάκου. Η αρχική έγχυση έγινε 24–36 ώρες μετά τη μεταμόσχευση, με 2 επόμενες εγχύσεις σε μεσοδιαστήματα 24-ωρών (±2h). Ο όγκος έγχυσης ελεγχόταν μέσω αντλίας έγχυσης με βάση το βασικό βάρος του ατόμου (0,33 mL/kg), με μέγιστη έγχυση 40 mL. Το εικονικό φάρμακο ήταν φυσιολογικό ορό που χορηγήθηκε στα ίδια διαστήματα και όγκους.

Τα άτομα παρακολουθήθηκαν κατά την αρχική νοσηλεία, με επακόλουθες κλινικές επισκέψεις τις ημέρες 7, 14 και 28 και τηλεφωνική επικοινωνία τις ημέρες 5, 6, 8 και 13. Συλλέχθηκαν ούρα είκοσι τεσσάρων ωρών στο σπίτι μετά την αρχική νοσηλεία. Μακροπρόθεσμα δεδομένα για την επιβίωση του μοσχεύματος καινεφρώνσυλλέχθηκαν 6 και 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.

Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, συλλέχθηκαν δείγματα αίματος για να αξιολογηθούν τα κατώτατα επίπεδα ανοσοκατασταλτικών. Η ημερήσια 24-ωριαία παραγωγή ούρων αξιολογήθηκε για 14 ημέρες μετά την πρώτη έγχυση και ξανά την ημέρα 28. Άλλες αξιολογήσεις περιελάμβαναν τυπικά μέτρα ασφαλείας, βιοδείκτες αίματος και ούρωννεφρώνλειτουργία και 24-ωριαία κάθαρση κρεατινίνης στα ούρα.

Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν ήταν άνδρες και γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης με 18 ετών που έλαβαννεφρική μεταμόσχευση νεφρού ασθένεια που απαιτεί μακροχρόνια αιμοκάθαρση, της οποίας η παραγωγή ούρων ήταν<50 cc/h="" for="">8 συνεχόμενες ώρες ή με CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">μεταμόσχευση νεφρού, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 ώρες εξαιρέθηκαν. Μπορείτε να βρείτε μια πλήρη λίστα κριτηρίων συμπερίληψης και αποκλεισμού στο συμπληρωματικό ψηφιακό περιεχόμενο (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).

Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την Κατευθυντήρια Γραμμή για Καλή Κλινική Πρακτική (CPMP/ICH/135/95—17 Ιουλίου 1996) και σε πλήρη συμμόρφωση με τους κανονισμούς και τις κατευθυντήριες γραμμές του FDA των ΗΠΑ και υπό έγκριση από το θεσμικό συμβούλιο αναθεώρησης κάθε συμμετέχον ίδρυμα.

Μέτρα αποτελεσματικότητας και ανάλυση

Το πρωταρχικό μέτρο αποτελεσματικότητας ήταν ένας χρόνος (σε d) από τη μεταμόσχευση έως την παραγωγή Μεγαλύτερου ή ίσου με 1200 cc ούρων για περίοδο 24-ωρών, με βάση την έρευνα που καταδεικνύει ότι αυτός ο βαθμός ολιγουρίας συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με επακόλουθη λειτουργία μοσχεύματος.36 Η κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας ήταν μια δοκιμασία log-rank που συνέκρινε τον χρόνο Kaplan–Meier με τις καμπύλες συμβάντων μεταξύ ANG-3777 και εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος αριθμός ημερών για την επίτευξη μεγαλύτερης ή ίσης με 1200 cc ούρων για 24 ώρες και 95 τοις εκατό CI υπολογίστηκαν για κάθε ομάδα. Η ισχύς δεν είχε προκαθοριστεί.

Τα δευτερεύοντα μέτρα αποτελεσματικότητας αναλύθηκαν περιγραφικά. Μικτά μοντέλα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM) χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του μέσου όρου του ελάχιστου τετραγώνου (LS) και των τυπικών σφαλμάτων (SEs) ανά χρονικό σημείο. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν:

• συνολική ημερήσια παραγωγή ούρων: ημέρες 1–14

• αλλαγή από την αρχική παραγωγή ούρων: ημέρες 2–14

• SCr: ημέρες 4, 7, 10, 14, 28• μετρημένη κάθαρση κρεατινίνης 24-ώρα: ημέρες 3, 7, 14 και 28

• C-αντιδρώσα πρωτεΐνη ορού (CRP) (δείκτης γενικής φλεγμονής) και λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση (NGAL, δείκτης σωληναριακής βλάβης): ημέρες 1 και 3

• επίπτωση DGF (δηλαδή, αιμοκάθαρση εντός των πρώτων 7 ημερών μετά τη μεταμόσχευση)

• αριθμός συνεδριών αιμοκάθαρσης: ημέρες 1–28

• διάρκεια νοσηλείας μεταμοσχεύσεων

• οξεία απόρριψη έως 12 μήνες

Σε απάντηση στο προσχέδιο οδηγιών του Μαρτίου 2017 της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη βιομηχανία σχετικά με την καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος σεΜεταμόσχευση Νεφρού, διενεργήθηκαν 3 αναλύσεις post hoc.38 Το προσχέδιο καθοδήγησης όριζε ότι η διάρκεια της αιμοκάθαρσης, ο 12-μήνας eGFR και η αποτυχία του μοσχεύματος είναι αποδεκτά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για τις δοκιμές DGF. Ο χορηγός και η FDA συζητούν σχετικά με τη συμπερίληψη αυτών των τελικών σημείων στη μελέτη φάσης 3. Οι post hoc αναλύσεις περιελάμβαναν:

• Δοκιμή log-rank του χρόνου μέχρι την αποτυχία του μοσχεύματος κατά τους πρώτους 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση από το σκέλος της μελέτης

• MMRM του μέσου eGFR κατά τη διαλογή, ημέρα 3, ημέρα 7, ημέρα 14, ημέρα 28, μήνας 6 και μήνας 12 ανά σκέλος μελέτης. Το eGFR προήλθε από το SCr χρησιμοποιώντας την τροποποίηση της δίαιτας στονεφρώνασθένεια 4 μεταβλητή εξίσωση.39

• περιγραφική ανάλυση της διάρκειας της αιμοκάθαρσης κατά τις πρώτες 28 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση από το σκέλος μελέτης

Για τους 2 ασθενείς με εικονικό φάρμακο με αποτυχία μοσχεύματος, ο eGFR προκαθορίστηκε να μηδενίζεται μετά την αποτυχία. Τόσο για το SCr όσο και για το eGFR, διεξήχθησαν αναλύσεις ευαισθησίας ρυθμίζοντας το eGFR σε 10mL/min/1,73 m2 και το SCr σε 7mg/dL, όπως χρησιμοποιήθηκε από την ομάδα κλινικών δοκιμών του National Institutes of Health on Transplant.40 Η πρόσθετη ανάλυση ευαισθησίας απέκλεισε τις τιμές SCr και eGFR για ασθενείς με αποτυχία μοσχεύματος μετά από αποτυχία.

Ανάλυση Ασφαλείας

Οι αναλύσεις ασφαλείας περιελάμβαναν τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs), επείγοντα από τη θεραπεία AEs (TEAEs), TEAEs που σχετίζονται με τη θεραπεία, TEAEs βαθμολογημένα με βάση τη σοβαρότητα (ήπια, μέτρια και σοβαρή), σοβαρά AEs (SAEs), SAEs έκτακτης ανάγκης για θεραπεία (TESAEs) και SAE που σχετίζονται με τη θεραπεία. Οι συνοπτικοί πίνακες ΑΕ περιλαμβάνουν τον αριθμό και το ποσοστό των ατόμων που βίωσαν μια ΑΕ και τον αριθμό των συμβάντων μιας ΑΕ. Για κάθε χρονικό σημείο υπολογίστηκαν περιγραφικές στατιστικές για τα αποτελέσματα της αιματολογίας και της χημείας.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Χαρακτηριστικά Ασθενούς

Είκοσι εννέα άτομα εξετάστηκαν και δέχθηκαν τη συγκατάθεσή τους να συμμετάσχουν σε 5 τοποθεσίες στις ΗΠΑ. Ένα άτομο κρίθηκε από τον γιατρό του ως πολύ εύθραυστο για να συμμετάσχει και αποσύρθηκε πριν από την τυχαιοποίηση. Τα υπόλοιπα 28 άτομα τυχαιοποιήθηκαν: 19 σε ANG-3777 και 9 σε εικονικό φάρμακο. Ένα άτομο στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου απέσυρε τη συγκατάθεσή του μετά τη δεύτερη έγχυση. Η απόσυρση δεν είχε σχέση με το προϊόν της μελέτης. Με βάση μια ανασκόπηση μιας μη προγραμματισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης των πρώτων 20 ασθενών, η FDA συμφώνησε ότι είχε αποδειχθεί επαρκές σήμα αποτελεσματικότητας που επέτρεπε την έναρξη μιας δοκιμής φάσης 3. Κατά τη στιγμή της αναθεώρησης του FDA, 28 άτομα είχαν εγγραφεί και η περαιτέρω πρόσληψη σταμάτησε.

Τα χαρακτηριστικά του υποκειμένου φαίνονται στον Πίνακα 1. Τα άτομα στο σκέλος ANG-3777 ήταν νεότερα (54,7 ± 13,7 έναντι 65,7 ± 12,8 y), πιο πιθανό να είναι γυναίκες (21,1 τοις εκατό έναντι 11,1 τοις εκατό ), πιο πιθανό να είναι μαύρο/ Αφροαμερικανός (42,1 τοις εκατό έναντι 22,2 τοις εκατό) και είχε υψηλότερο σωματικό βάρος, ξηρό βάρος και ΔΜΣ.

Η υπέρταση ήταν σχεδόν καθολική (ANG{{0}},7 τοις εκατό, εικονικό φάρμακο=100.0 τοις εκατό ). Τα δύο τρίτα των ατόμων και στα δύο σκέλη είχαν ιστορικό διαβήτη/υπεργλυκαιμίας. Η καρδιαγγειακή νόσος ήταν υψηλότερη στο εικονικό φάρμακο έναντι του ANG-3777 (100,0 τοις εκατό έναντι 78,9 τοις εκατό ) λόγω του υψηλότερου επιπολασμού της αθηροσκληρωτικής νόσου/διαδικασιών, της αρρυθμίας και της νόσου/διαταραχής των βαλβίδων. Η συχνότητα εμφάνισης νευροψυχιατρικών και αναπνευστικών διαταραχών ήταν υψηλότερη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (55,6 τοις εκατό έναντι 26,3 τοις εκατό και 33,3 τοις εκατό έναντι 21,1 τοις εκατό, αντίστοιχα), αλλά δεν ομαδοποιήθηκε με συγκεκριμένη διάγνωση. Κατά τα άλλα, οι ομάδες ήταν παρόμοιες στο ιστορικό της νόσου

Ο Πίνακας 2 δείχνει τα χαρακτηριστικά του δότη και της μεταμόσχευσης. Οι περισσότεροι νεφροί προέρχονταν από δότες μετά από εγκεφαλικό θάνατο (ANG-3777=68,4 τοις εκατό, εικονικό φάρμακο=77,8 τοις εκατό ). Ωστόσο, υπήρχαν περισσότεροι δότες μετά από κυκλοφορικό θάνατο στο σκέλος ANG-3777 Ο Πίνακας 2 δείχνει τα χαρακτηριστικά του δότη και της μεταμόσχευσης. Οι περισσότεροι νεφροί ήταν από δότες μετά από εγκεφαλικό θάνατο (ANG-3777=68,4 τοις εκατό, εικονικό φάρμακο=77,8 τοις εκατό ). Ωστόσο, υπήρχαν περισσότεροι δότες μετά από κυκλοφορικό θάνατο στο σκέλος ANG-3777.

Για να αξιολογήσουμε πιθανές ανισορροπίες στον αρχικό κίνδυνο, συγκρίναμε τα σκέλη της μελέτης σε παράγοντες που παρουσιάζονται από τους Irish et al για να δημιουργήσουμε μια ολοκληρωμένη βαθμολογία κινδύνου υψηλής πρόβλεψης του DGF, γνωστή ως ιρλανδικό νομόγραμμα.41 Τα σκέλη ήταν ισοδύναμα σε κίνδυνο DGF (ANG{{1 }} σημαίνει=49.6 τοις εκατό ± 3,2· εικονικό φάρμακο μέσος όρος=51.0 τοις εκατό ± 2,5). Έτσι, το ποσοστό των ατόμων που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση τις πρώτες 7 ημέρες ήταν πολύ παρόμοιο μεταξύ των ομάδων (ANG-3777=73,6 τοις εκατό, εικονικό φάρμακο=66,6 τοις εκατό ). Σημείωση, 10 από τα 14 (71 τοις εκατό ) άτομα με DGF στο σκέλος ANG-3777 είχαν την πρώτη τους συνεδρία αιμοκάθαρσης την ημέρα 1, πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης, έναντι 2 από τα 6 (33 τοις εκατό ) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας

Πρωτεύον τελικό σημείο

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >Παραγωγή ούρων 1200 cc για 24 ώρες έναντι 50,0 τοις εκατό στο εικονικό φάρμακο. ο χρόνος μέχρι το συμβάν ήταν μικρότερος στο σκέλος ANG-3777 (δοκιμή λογαριασμών: χ2=2.799, P=0.094; αναλογία κινδύνου [HR]=2.49 , 95 τοις εκατό CI=0.82-7.55). Ο διάμεσος αριθμός ημερών από τη μεταφύτευση έως την παραγωγή Μεγαλύτερου ή ίσου με 1200 cc ούρων για 24 ώρες ήταν 5 για το ANG-3777 (95 τοις εκατό CI=2).4-12.0 ) και 14 για εικονικό φάρμακο (95 τοις εκατό CI=2.44-). Το ανώτατο όριο εικονικού φαρμάκου δεν μπορούσε να υπολογιστεί καθώς μόνο το 50 τοις εκατό των ατόμων πέτυχε το αποτέλεσμα.

Δευτερεύοντα τελικά σημεία

Η παραγωγή ούρων την 1η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση ήταν υψηλότερη στο σκέλος ANG-3777 (690 ± 727 cc) έναντι εικονικού φαρμάκου (600 ± 897 cc). Το Σχήμα 2 δείχνει τους μέσους όρους και τις SE MMRM LS για τη μεταβολή από την ημέρα 1 συνολική ημερήσια παραγωγή ούρων σε ημέρες 2-14 ανά σκέλος μελέτης. Τις ημέρες 2–5, το σκέλος ANG-3777 έδειξε αυξήσεις από την αρχική παραγωγή ούρων (d 2=συν 408, d 3=συν 178, d 4=συν 531 και d 5=συν 606); ο βραχίονας Placebo παρουσίασε μικρές αυξήσεις ή μειώσεις (d 2=συν 95, d 3=συν 51, d 4=-171 και d 5=-176). Τις ημέρες 6 και 7, το σκέλος ANG-3777 έδειξε μικρότερη αύξηση από τη γραμμή βάσης από το εικονικό φάρμακο (d 6: συν 83 έναντι συν 436· d 7: συν 417 έναντι συν 579). Τις ημέρες 8, 10, 12 και 13, η αλλαγή από την αρχική τιμή της συνολικής ημερήσιας παραγωγής ούρων ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος ANG-3777 έναντι του εικονικού φαρμάκου (d 8: συν 869 έναντι συν 799· d 10: συν 1056 έναντι συν 585· d 12: συν 860 έναντι συν 400· d 13: συν 729 έναντι συν 200). Οι διαφορές μεταξύ των σκελών μελέτης ήταν<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

Το Σχήμα 3 δείχνει τους μέσους όρους MMRM LS και τις SE για SCr (mg/dL) κατά τη διάρκεια του χρόνου ανά βραχίονα μελέτης. Τα άτομα στο σκέλος ANG-3777 είχαν υψηλότερο SCr έναντι εικονικού φαρμάκου κατά την εξέταση (διαφορά=συν 1,31 mg/dL) και την ημέρα 3 (διαφορά=συν 0.34 mg/dL ), και χαμηλώστε το SCr τις ημέρες 7, 14, 28, μήνα 6 και μήνα 12 (διαφορά=–0.59, –0.71, –0 ,63, –1,56 και –1,70mg/dL, αντίστοιχα). Εάν οι τιμές για το SCr αφαιρεθούν για ασθενείς με αποτυχία μοσχεύματος, οι διαφορές μεταξύ των βραχιόνων στους 6 και 12 μήνες μειώνονται αλλά συνεχίζουν να ευνοούν το ANG-3777 (διαφορά: d 7=–0.67 , d 14=–0.79, d 28=–0.70, mo 6=–0,29, mo {{40} } –0,43 mg/dL). Η κάθαρση κρεατινίνης δεν ήταν δυνατό να αναλυθεί λόγω υπερβολικής έλλειψης δεδομένων.

Η ημέρα 1 CRP ήταν υψηλότερη στο σκέλος ANG-3777 (LS σημαίνει=7.5, SE=0.9mg/dL) έναντι εικονικού φαρμάκου (LS μέσος όρος=5).{{7 }}, SE=1.8mg/dL). Την ημέρα 3, η CRP ήταν χαμηλότερη στο σκέλος ANG-3777 (LS σημαίνει=2.2, SE=0.4) έναντι εικονικού φαρμάκου (LS μέσος όρος=2.9, SE=0.7). Η μέση μείωση της CRP εντός του υποκειμένου ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος ANG-3777 (–68,6 τοις εκατό από την ημέρα 1) από ότι στο εικονικό φάρμακο (–17,5 τοις εκατό ). Ημέρα 1 Το NGAL ήταν υψηλότερο στο σκέλος ANG-3777 (Μέση τιμή LS=1152, SE=121) έναντι εικονικού φαρμάκου (Μέση τιμή LS=646, SE=102). Την 3η ημέρα, το NGAL ήταν σχεδόν ισοδύναμο μεταξύ των σκελών (ANG-3777: LS μέσος όρος=614, SE=85· εικονικό φάρμακο: μέσος όρος LS=571· SE=101) . Υπήρξε μεγαλύτερη μέση μείωση εντός του υποκειμένου στο NGAL στο σκέλος ANG-3777 (–43,5 τοις εκατό από την αρχική τιμή) από ό,τι στο εικονικό φάρμακο (–12,5 τοις εκατό ).

Ο μέσος αριθμός συνεδριών αιμοκάθαρσης μέχρι την ημέρα 28 μετά τη μεταμόσχευση ήταν υψηλότερος στο σκέλος εικονικού φαρμάκου (LS μέσος όρος=3.8, SE=1.4) έναντι ANG-3777 (Μέση τιμή LS {{6} }.8, SE=0.6). Η μέση διάρκεια LS της αιμοκάθαρσης ήταν 2,4 ημέρες μικρότερη για το σκέλος ANG-3777 (LS μέσος όρος=7.6, SE=2.0) έναντι εικονικού φαρμάκου (LS μέσος όρος {-3777. 17}}.0, SE=3.9). Η μέση διάρκεια νοσηλείας LS ήταν 7,6 ημέρες (SE=0,5) για το ANG-3777 και 11,4 ημέρες (SE {= 3}.4) για το εικονικό φάρμακο, μια διαφορά 3,8 ημερών. Δεν υπήρχαν επεισόδια οξείας απόρριψης σε κανένα σκέλος της μελέτης μέχρι την ημέρα 28.

Post Hoc Αναλύσεις

Το Σχήμα 4 δείχνει τη συχνότητα αποτυχίας του μοσχεύματος με την πάροδο του χρόνου από το σκέλος της μελέτης. Δύο άτομα (22,2 τοις εκατό ) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν αποτυχία μοσχεύματος εντός των πρώτων 12 μηνών μετά τη μεταμόσχευση, έναντι κανενός υποκειμένου στο σκέλος ANG-3777 (χ2=4.66, P=0). 03).

Υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των μέτρων eGFR με την πάροδο του χρόνου. Ένας πίνακας συσχέτισης προϊόντος-στιγμής Pearson έδειξε ότι από την ημέρα 28 και μετά, όλες οι συσχετίσεις ξεπέρασαν το r=0.50, με την υψηλότερη συσχέτιση μεταξύ 6- και 12-μήνας eGFR (r {{6} }.84). Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήθηκε μια αυτοπαλινδρομική δομή συνδιακύμανσης για το eGFR MMRM.

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5, ο eGFR (σε mL/min/1,73 m2) ήταν υψηλότερος στο σκέλος ANG-3777 έναντι του σκέλους εικονικού φαρμάκου την ημέρα 14 (Μέση τιμή LS=32.3, SE=3 .4 έναντι LS σημαίνει {{10}}.7, SE=5.2· P=0.{{40}}4), ημέρα 28 ( LS σημαίνει=38.9, SE=3.6 έναντι LS σημαίνει=29.6, SE=5.2· P=0.14), μήνας 6 (LS σημαίνει=49.9, SE=3.6; έναντι LS σημαίνει=39.1, SE=5.0; P=0.08), και μήνας 12 (LS σημαίνει=50.0, SE=3.6; έναντι LS σημαίνει=37.3, SE=5.0· P=0. 04). Οι απόλυτες διαφορές μεταξύ των ομάδων την ημέρα 14, την ημέρα 28, τον 6ο μήνα και τον μήνα 12 ήταν 12,6, 9,3, 10,9 και 12,7 mL/min/1,73 m2, αντίστοιχα. Όταν το eGFR για άτομα με αποτυχία μοσχεύματος ορίστηκε σε 10 σε mL/min/1,73 m2 ως (διακεκομμένη γραμμή), το αποτέλεσμα μειώθηκε ελαφρά στους 6 και 12 μήνες, με διαφορές 7,9 και 10,3 mL/min/1,73 m2. Όταν οι τιμές για το eGFR αφαιρέθηκαν από το μοντέλο για ασθενείς με αποτυχία μοσχεύματος, οι διαφορές μεταξύ των βραχιόνων την ημέρα 14, ημέρα 28, μήνα 6 και μήνα 12 εξασθενήθηκαν αλλά παρέμειναν (διαφορές=13.3, 10.1, 1.4 και 4,6 mL/min/1,73 m2, αντίστοιχα).

Αποτελέσματα Ασφάλειας

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Δεν υπήρξαν θάνατοι ή διακοπή των φαρμάκων της μελέτης λόγω ΑΕ. Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει μια επισκόπηση των ΑΕ από το σκέλος της μελέτης. Στο σκέλος ANG-3777, αναφέρθηκαν συνολικά 99 AE σε 17 άτομα (89,5 τοις εκατό ), κατά μέσο όρο 5,8 συμβάντα ανά άτομο. Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αναφέρθηκαν 89 ΑΕ σε 8 άτομα (88,9 τοις εκατό), κατά μέσο όρο 11,1 συμβάντα ανά άτομο. Τα ΤΕΑΕ ακολούθησαν παρόμοιο μοτίβο. Στο σκέλος ANG-3777, αναφέρθηκαν 83 TEAE σε 15 άτομα (78,9 τοις εκατό ), κατά μέσο όρο 5,5 TEAE ανά άτομο. Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, αναφέρθηκαν 78 TEAE σε 8 άτομα (88,9 τοις εκατό), κατά μέσο όρο 9,8 TEAE ανά άτομο. Έξι από αυτά τα ΤΕΑΕ στο σκέλος ANG-3777, που εμφανίστηκαν σε 3 άτομα, αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ως σχετιζόμενα με το φάρμακο της μελέτης: 2 αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης σε ένα άτομο, 2 περιπτώσεις ναυτίας και εμέτου σε ένα άτομο και 1 περίπτωση μειωμένου φωσφόρου και καλίου αίματος σε ένα άτομο. Κανένα από τα ΤΕΑΕ στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου δεν αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ως σχετιζόμενο με το φάρμακο της μελέτης.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 τοις εκατό (Πίνακας S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό από υψηλότερη δύσπνοια και οίδημα στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στη μία κατηγορία οργάνων συστήματος στην οποία το ποσοστό συμβάντων στο σκέλος ANG-3777 υπερέβη το σκέλος εικονικού φαρμάκου (νεφρώνκαι διαταραχές του ουροποιητικού), η διαφορά οφειλόταν σε υψηλότερη νυκτουρία στο βραχίονα ANG-3777 (N=2).

Υπήρχαν 11 TEAE στο σκέλος ANG-3777 που αξιολογήθηκαν ως σοβαρά έναντι 1 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Όλα τα σοβαρά ΤΕΑΕ συμπεριλήφθηκαν ως SAE. Όλα τα SAE ήταν επείγοντα θεραπείας. Στο σκέλος ANG-3777, 8 άτομα (42,1 τοις εκατό ) ανέφεραν συνολικά 16 TESAE, κατά μέσο όρο 2.{10}} TESAE ανά άτομο. Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, 4 άτομα (44,4 τοις εκατό ) ανέφεραν 17 TESAE, κατά μέσο όρο 4,3 TESAE ανά άτομο. Κανένα από τα TESAE σε κανένα σκέλος της μελέτης δεν αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ως σχετιζόμενο με το φάρμακο της μελέτης. Η πιο κοινή Κατηγορία Οργάνων Συστήματος για TESAE ήτανΝεφρώνκαι Διαταραχές Ουροποιητικού, που περιελάμβαναν 2 περιστατικά οξείαςνεφρώναποτυχία στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Οι τιμές της χημείας του αίματος ήταν συχνά εκτός εύρους και στις δύο ομάδες, σύμφωνα με τη μετανεφρική μεταμόσχευση και ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των σκελών της μελέτης.

Οι φυσικές εξετάσεις και τα ζωτικά σημεία ήταν ως επί το πλείστον εντός των φυσιολογικών ορίων, χωρίς σαφείς διαφορές μεταξύ των ομάδων ή των τάσεων κατά τη διάρκεια του χρόνου. Λίγα άτομα είχαν μη φυσιολογικές ή κλινικά σημαντικές διαγνώσεις ΗΚΓ. Αυξήσεις σε μεγαλύτερες από ή ίσες με 500ms για το QTcB παρατηρήθηκαν σε 5 άτομα ANG-3777 (26 τοις εκατό ) και 3 άτομα με εικονικό φάρμακο (33 τοις εκατό ) και για το QTcF σε 3 άτομα με ANG-3777 (16 τοις εκατό ) και 2 άτομα με εικονικό φάρμακο (22 τοις εκατό ). Αυτές οι αυξήσεις ήταν παροδικές και δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές εκτός από ένα άτομο ANG-3777. Αυτό το υποκείμενο με ANG-3777 είχε σταθερά κλινικά σημαντικά μη φυσιολογικά ευρήματα ΗΚΓ λόγω ιατρικού ιστορικού μη ισχαιμικής μυοκαρδιοπάθειας.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στο σύνολό τους, τα μέτρα αποτελεσματικότητας έδειξαν ένα μοτίβο που υποστηρίζει ένα σήμα για βελτιωμένη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη νεφρική λειτουργία σε άτομα που έλαβαν ANG-3777 μετά τη μεταμόσχευση σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Η ασφάλεια ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων.

Τα άτομα προτυχαιοποίησης και στα δύο σκέλη είχαν σημαντική ολιγουρία 24 ώρες μετά τη μεταμόσχευση. Είτε μετρήθηκε ως συνολική παραγωγή ούρων, αύξηση της παραγωγής ούρων ή φθάνοντας σε ένα όριο μεγαλύτερο ή ίσο με 1200 cc ούρων για 24 ώρες, η ολιγουρία ήταν πιο πιθανό να υποχωρήσει και να υποχωρήσει πιο γρήγορα σε άτομα που έλαβαν ANG{{3} }. Οι πρώιμες μετρήσεις του SCr και του προερχόμενου eGFR ήταν καλύτερες στο σκέλος ANG-3777 τις ημέρες 14 και 28. Οι μετρήσεις της φλεγμονής (CRP) και της νεφρικής σωληναριακής βλάβης (NGAL) ήταν υψηλότερες στο σκέλος ANG-3777 την ημέρα μετά τη μεταμόσχευση, αλλά έδειξε μεγαλύτερη βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο την ημέρα 3. Τα μέτρα ασφαλείας παρέχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ενισχυμένη αποτελεσματικότητα. Η νυκτουρία εμφανίστηκε ως ΑΕ σε 2 άτομα με ANG-3777 έναντι κανενός εικονικού φαρμάκου, κάτι που θα μπορούσε να ερμηνευθεί ως σήμα αποτελεσματικότητας δεδομένης της αρχικής ολιγουρίας. Αν και δεν εμφανίζονται εδώ, οι σειριακές αξιολογήσεις της αλβουμίνης, του ασβεστίου και του νατρίου έδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση στο σκέλος του ANG-3777 έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα εμφάνισης του DGF ήταν ελαφρώς υψηλότερη στο σκέλος ANG-3777, αλλά τα περισσότερα άτομα είχαν την πρώτη τους συνεδρία αιμοκάθαρσης πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης. Όλα τα θεραπευτικά μέτρα, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των συνεδριών αιμοκάθαρσης, της διάρκειας της αιμοκάθαρσης και της διάρκειας παραμονής στο νοσοκομείο, ήταν χαμηλότερα στο σκέλος ANG-3777.

Οι μακροπρόθεσμες μετρήσεις έδειξαν ότι οι βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν στο σκέλος ANG-3777 κατά τις πρώτες 28 ημέρες διατηρήθηκαν. Το SCr έξι και 12-μηνών ήταν χαμηλότερο στο σκέλος ANG-3777 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, το οποίο μεταφράστηκε, αντίστοιχα, σε 11–13 mL/min/1,73 m2 υψηλότερο eGFR στο ANG-3777 βραχίονα έναντι εικονικού φαρμάκου. Υπήρξαν 2 αποτυχίες μοσχεύματος από 9 ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου έναντι καμίας στο σκέλος ANG-3777. Συνολικά, τα δεδομένα υποδηλώνουν ένα σήμα αποτελεσματικότητας για ANG-3777 σε ασθενείς με σημεία νεφρικής βλάβης μετά από μεταμόσχευση.

Υπάρχουν κάποιοι σημαντικοί περιορισμοί. Αυτή ήταν μια μικρή μελέτη με 19 άτομα που έλαβαν ενεργό θεραπεία και 9 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ως αποτέλεσμα, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας θα πρέπει να θεωρείται κατευθυντική και να μην εξαρτάται υπερβολικά από τις τιμές σημαντικότητας. Διεξήχθη μια απρογραμμάτιστη ενδιάμεση ανάλυση μετά την εγγραφή 20 θεμάτων, η οποία έθετε σε κίνδυνο την ικανότητα εξαγωγής συμπερασμάτων βάσει στατιστικών δοκιμών. Ενώ υπήρχαν ανισορροπίες μεταξύ των ομάδων ως προς τους μεμονωμένους βασικούς παράγοντες κινδύνου, ο συνολικός κίνδυνος όπως ορίστηκε από το ιρλανδικό νομόγραμμα ήταν σχεδόν ισοδύναμος, με αποτέλεσμα παρόμοια συχνότητα εμφάνισης DGF. Ωστόσο, αυτό δεν μπορεί να αποκλείσει την πιθανότητα ότι μια διαφορά μεταξύ των ομάδων, όπως η ηλικία του δότη, θα μπορούσε να έχει επηρεάσει τα παρατηρούμενα αποτελέσματα. Επιπλέον, ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να ανιχνεύσει ένα σήμα αποτελεσματικότητας και να αξιολογήσει την ασφάλεια. Απαιτείται και βρίσκεται σε εξέλιξη μια μεγαλύτερη δοκιμή φάσης 3 για τη δημιουργία αποτελεσμάτων που μπορεί να είναι πιο γενικεύσιμα στο ευρύτερονεφρώνπληθυσμό μεταμοσχεύσεων.

Δεν υπήρχαν σαφή δυσμενή σήματα ασφαλείας στον βραχίονα ANG-3777. Δεν υπήρξαν θάνατοι ή διακοπές λόγω του φαρμάκου της μελέτης. Ένα παρόμοιο ποσοστό ατόμων στα σκέλη ANG-3777 και εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν AE (89,5 τοις εκατό έναντι 88,9 τοις εκατό ), TEAE (78,9 τοις εκατό έναντι 88,9 τοις εκατό ) και SAEs/TESAE (42,1 τοις εκατό έναντι 44,4 τοις εκατό ). Ο αριθμός των AE, TEAE και SAEs/TESAE ανά άτομο ήταν διπλάσιος στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έναντι του σκέλους ANG 3777. Από την άλλη πλευρά, και τα 6 TEAE που κρίθηκαν ως πιθανά σχετιζόμενα με το φάρμακο της μελέτης εμφανίστηκαν στο σκέλος ANG-3777 και υπήρχαν 11 σοβαρά TEAE σε 6 άτομα στο σκέλος ANG-3777 έναντι 1 στο εικονικό φάρμακο βραχίονα, αν και κανένα TESAE δεν κρίθηκε ως σχετιζόμενο με το υπό μελέτη φάρμακο. Τα συμβάντα εντός μεμονωμένων SOC ήταν γενικά υψηλότερα στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Αυτά τα αποτελέσματα ασφάλειας θα πρέπει να εξεταστούν στο πλαίσιο: τα άτομα σε αυτή τη μελέτη περνούσαν από την αιμοκάθαρση στη μεταμόσχευση και τα AE που παρατηρήθηκαν ήταν αναμενόμενα σε αυτόν τον πληθυσμό. Συνολικά, δεν υπήρχε σαφές μοτίβο διαφορών που να υποδηλώνει αρνητικό σήμα ασφάλειας για το ANG-3777.

Σε αυτή τη δοκιμή φάσης 2, υπήρξε ένα σήμα για βελτίωσηνεφρώνλειτουργούν σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με ANG-3777 σε σχέση με εικονικό φάρμακο, το οποίο εκδηλώθηκε σε εργαστηριακά και κλινικά μέτρα θεραπείας και ήταν ανθεκτικό σε 12 μήνες. Το ANG-3777 είχε παρόμοια ασφάλεια με το εικονικό φάρμακο. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν τη διεξαγωγή μιας μεγαλύτερης, καλά ελεγχόμενης δοκιμής για την περαιτέρω αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του ANG-3777 σε ασθενείς με σημεία νεφρικής βλάβης αμέσως μετάμεταμόσχευση νεφρού.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Θα θέλαμε να αναγνωρίσουμε τη συμβολή του Barry J. Browne, MD, ο οποίος πέθανε πριν από τη δημοσίευση αυτού του χειρογράφου. Ο Δρ. Browne ήταν επικεφαλής ερευνητής της τοποθεσίας που ενέγραψε ασθενείς, υποστήριξε τη φροντίδα τους και βοήθησε να πραγματοποιηθεί αυτή η δοκιμή. Η υποστήριξή του σε αυτό το έργο εκτιμήθηκε, και εκτιμάται ιδιαίτερα από τους συναδέλφους του.

Από: 'ΝεφρώνΒελτίωση λειτουργίας μετά από θεραπεία με ANG-3777 σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος μετάΜεταμόσχευση ΝεφρούμεJonathan S. Bromberg et al

---Μεταμόσχευση ■ Φεβρουάριος 2021 ■ Τόμος 105 ■ Αριθμός 2.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Ηνωμένες ΠολιτείεςΝεφρώνΣύστημα Δεδομένων (USRDS). Ετήσια Έκθεση Δεδομένων 2018. 2018. Διαθέσιμο στη διεύθυνση https://www.usrds.org/2018/view/Default. ασπίδα. Πρόσβαση στις 3 Μαρτίου 2020.
2. Tonelli Μ, Wiebe Ν, Knoll G, et αϊ. Συστηματική αξιολόγηση:μεταμόσχευση νεφρούσε σύγκριση με την αιμοκάθαρση σε κλινικά σχετικά αποτελέσματα. Am J Transplant. 2011; 11:2093–2109.
3. Hart Α, Smith JM, Skeans ΜΑ, et al. OPTN/SRTR 2016 Ετήσια Έκθεση Δεδομένων: νεφρός. Am J Transplant. 2018; 19(Suppl 1):18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz Α, et al. Μακροπρόθεσμες επιπτώσεις οξείας ισχαιμίας και τραυματισμού επαναιμάτωσης. Kidney Int. 2004; 66:523-527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig Α, Capdevila Plaza L, et al. Οξεία απόρριψη και καθυστερημένηνεφρώναποτυχία μεταμόσχευσης: παράγοντες κινδύνου και πρόγνωση. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2004; 19 (Suppl 3): 38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM, et al. Ενεργοποίηση μιτοχονδριακών αποπτωτικών οδών στον άνθρωπονεφρώναλλομοσχεύματα μετά από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Μεταφύτευση. 2003; 76:50-54.
7. Racusen LC. Η μορφολογική βάση της οξείαςνεφρώναποτυχία. Σε: ΟξείαΝεφρώνFailure, Molitoris BA, Finn WF, eds. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Φιλαδέλφεια, Πενσυλβάνια: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Οξύςνεφρώναποτυχία: απόνεφρώνφυσιολογία στονεφρώνμεταγραφή. Kidney Int Suppl. 2004; 66: S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C, et al. Αναδρομική παρακολούθηση μεταμόσχευσης νεφρών από «οριακούς» δότες. Kidney Int. 2006; 69:546-552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD, et al. Σημαντικές επιπτώσεις της καθυστερημένης λειτουργίας του μοσχεύματος και του χρόνου ψυχρής ισχαιμίαςνεφρώνεπιβίωση αλλομοσχεύματος. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2006, 21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Ψυχρή ισχαιμία και η μειωμένη μακροχρόνια επιβίωση του πτώματοςνεφρώναλλομοσχεύματα. Kidney Int. 2004; 65:713-718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Καθορισμός καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος μετάμεταμόσχευση νεφρού: το απλούστερο είναι το καλύτερο. Μεταφύτευση. 2013; 96:885–889.
13. Boom Η, Mallat MJ, de Fijter JW, et al. Η καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος επηρεάζεινεφρώνλειτουργία αλλά όχι επιβίωση. Transplant Proc. 2001; 58:859-866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, et al. Καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος: ένα δίλημμαμεταμόσχευση νεφρού. BJU Int. 2005; 96:498-501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, et al. Προκαταρκτική αναφορά για την επίδραση της προμεταμοσχευτικής αιμοκάθαρσης στην πρώιμη λειτουργία του μοσχεύματος: περιτοναϊκή έναντι αιμοκάθαρσης. Transplant Proc. 2004; 36:453-454.
16. Giral-Classe Μ, Hourmant Μ, Cantarovich D, et al. Η καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος για περισσότερες από έξι ημέρες μειώνει σημαντικά τη μακροπρόθεσμη επιβίωση των μεταμοσχευμένων νεφρών. Kidney Int. 1998; 54:972-978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Delayed graft function: state of the art, Νοέμβριος 10-11, 2000. Συνάντηση κορυφής, Scottsdale, Αριζόνα, Η.Π.Α. Am J Transplant. 2001; 1:115-120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE, et al. Παράγοντες κινδύνου για 1-χρόνια απώλεια μοσχεύματος μετάμεταμόσχευση νεφρού: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL, et al. Ένας δείκτης χρήσης δότη για την αξιολόγηση της χρήσης και της απόρριψης των νεκρών νεφρών δότη που θεωρούνται υψηλού κινδύνου. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F, et al. Οικονομικός αντίκτυπος της καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.

21. Incerti D, Summers Ν, Ton TGN, et αϊ. Η επιβάρυνση της υγείας καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής της καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού στις Ηνωμένες Πολιτείες. Πρακτική πολιτικής MDM. 2018; 3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV, et al. Ψυχρή ισχαιμία και έκβαση σε 17.937 μεταμοσχεύσεις πτωματικού νεφρού. Μεταφύτευση. 1995; 59:191-196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Roles of HGF as a pleiotropic factor in organ regeneration. Χ. 1993, 65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs Μ, Birchmeier W. Η κινάση τυροσίνης του υποδοχέα Met μετατρέπει την κινητικότητα, τον πολλαπλασιασμό και τα μορφογονικά σήματα του παράγοντα διασποράς/αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων σε επιθηλιακά κύτταρα. J Cell ΒίοΙ. 1993, 121:145-154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Ηπατοκυτταρικός αυξητικός παράγοντας/παράγοντας διασποράς, μια κυτοκίνη που παίζει πολλαπλούς και αντίστροφους ρόλους.Histol Histopathol.1997;12:537-555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T, et αϊ. Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων σε οξεία σωληναριακή νέκρωση. J Am Soc Nephrol. 2001; 12:531-540.
27. Kawaida Κ, Matsumoto Κ, Shimazu Η, et αϊ. Ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων αποτρέπει την οξείανεφρώναποτυχία και επιταχύνεταινεφρώναναγέννηση σε ποντίκια. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Υ, Tolbert ΕΜ, Lin L, et αϊ. Ανοδική ρύθμιση του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων: ένας μηχανισμός ενίσχυσης και στόχευσης για τη δράση του αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων σε οξείανεφρώναποτυχία. Kidney Int. 1999, 55:442-453.
29. Igawa Τ, Matsumoto Κ, Kanda S, et αϊ. Ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων μπορεί να λειτουργήσει ως νενοτροπικός παράγοντας για την αναγέννηση σε αρουραίους με οξεία νόσονεφρώνβλάβη. Am J Physiol. 1993;265(1 Pt 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J, et αϊ. Μοντέλα αρουραίου για κλινική χρήση αυξητικού παράγοντα Ι που μοιάζει με ινσουλίνη σε οξείανεφρώναποτυχία. Am J Physiol. 1994;266(6 Pt 2): F949–F956.
31. Πάκα Λ, Goldberg Ι.Δ. Η επίδραση του ANG-3777 στη σηματοδότηση του υποδοχέα c-MET του αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων. Αφίσα που παρουσιάστηκε στο American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Πάκα Λ, Goldberg ΙΔ. In vivo φωσφορυλίωση ofc-MET από ANG-3777, ένα μιμητικό αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων. Ανακοίνωση που παρουσιάστηκε στο American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K, et al. Η καθυστερημένη παρέμβαση με το μικρό μόριο ΒΒ3 μετριάζει τη μεταισχαιμική νεφρική βλάβη. Am J PhysiolΝεφρώνPhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ΙΔ. Το ANG-3777, ένα μιμητικό ηπατικό αυξητικό παράγοντα, εξασθενεί μετά τη μεταμόσχευσηνεφρώνδυσλειτουργία σε αρουραίους. Αφίσα που παρουσιάστηκε στο American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. Η θεραπεία με ANG-3777 μειώνει την ισχαιμία που προκαλείται από επαναιμάτωσηνεφρώντραυματισμός σε μοντέλα αρουραίων και σκύλων. Αφίσα που παρουσιάστηκε στο American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa ΤΑ, Hricik DE, Brinker Κ, et al; ΣιρόλιμουςΝεφρώνΟμάδα Μελέτης Λειτουργίας. Βελτιωμένονεφρώνλειτουργία σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιρόλιμους με μεταμόσχευση νεφρού μετά την πρώιμη αποβολή της κυκλοσπορίνης. Μεταφύτευση. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C, et al. Η αναλογία μείωσης κρεατινίνης τη δεύτερη ημέρα μετά τη μεταμόσχευση ως κριτήριο για τον καθορισμό της καθυστερημένης λειτουργίας του μοσχεύματος. Am J Transplant. 2004; 4:1163-1169.
38. Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. Οδηγίες FDA για τη βιομηχανία: καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος σεμεταμόσχευση νεφρού: ανάπτυξη φαρμάκων για πρόληψη. 2019. Διαθέσιμο στη διεύθυνση https://www.fda.gov/media/129320/download. Πρόσβαση στις 25 Απριλίου 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene Τ, et al; Συνεργασία Επιδημιολογίας Χρόνιας Νεφροπάθειας. Χρήση τυποποιημένων τιμών κρεατινίνης ορού στην τροποποίηση της διατροφής σενεφρώνεξίσωση μελέτης ασθένειας για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Ann Intern Med. 2006; 145:247-254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND, et al; Κοινοπραξία CTOT-17. Ανάλυση βιοδεικτών εντός των αρχικών 2 ετών μετά τη μεταμόσχευση και 5-ετών μεταμοσχεύσεων νεφρού: αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές στη μεταμόσχευση οργάνων-17. Μεταφύτευση. 2018; 102:673–680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler ΜΑ, et al. Ένα μοντέλο πρόβλεψης κινδύνου για καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος στην τρέχουσα εποχή του αποθανόντος δότημεταμόσχευση νεφρού. Am J Transplant. 2010; 10:2279-2286.