Επανεκτίμηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας στη νευροεκφύλιση: Εστίαση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη σηματοδότηση ασβεστίου Μέρος 7

Υπεροξυσωμικός μεταβολισμός λιπιδίων

Η μεταβολική δυσρύθμιση που σχετίζεται με δυσλειτουργία υπεροξισωμάτων μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη NDDs.

Τα οξισώματα, γνωστά και ως οξειδοσώματα ή καταλάση, είναι ειδικά υποκυτταρικά οργανίδια στα κύτταρα που μπορούν να χρησιμοποιήσουν το οξυγόνο για να μετατρέψουν τα οξείδια σε νερό και οξυγόνο. Τα εξωσώματα παίζουν σημαντικό μεταβολικό και αμυντικό ρόλο σε πολλούς οργανισμούς και σχετίζονται επίσης με πολλές φυσιολογικές διεργασίες.

Έρευνες των τελευταίων ετών έχουν δείξει ότι η σχέση μεταξύ εξωσωμάτων και μνήμης έχει επίσης λάβει αυξανόμενη προσοχή. Μερικές μελέτες έχουν βρει ότι η κατανομή και η λειτουργία των εξωσωμάτων στον εγκέφαλο σχετίζονται στενά με τις γνωστικές διαδικασίες. Συγκεκριμένα, τα εξωσώματα μπορούν να αφαιρέσουν επιβλαβείς ουσίες όπως οι ελεύθερες ρίζες και τα υπεροξείδια στα κύτταρα, προστατεύοντας έτσι τη σταθερότητα και την κανονική λειτουργία των νευρώνων.

Επιπλέον, πολλά εξωτερικά ερεθίσματα και εσωτερικές μη φυσιολογικές καταστάσεις μπορούν να επηρεάσουν τον αριθμό και τη δραστηριότητα των εξωσωμάτων, επηρεάζοντας έτσι την ικανότητα μνήμης. Για παράδειγμα, η μακροχρόνια έκθεση σε περιβαλλοντική ρύπανση, ακτινοβολία και έλλειψη οξυγόνου μπορεί να μειώσει το επίπεδο των εξωσωμάτων, να αυξήσει τις ελεύθερες ρίζες και την οξειδωτική βλάβη και στη συνέχεια να βλάψει την υγεία και τη μεταγωγή σήματος των νευρώνων, οδηγώντας τελικά σε εξασθένηση της μνήμης και γνωστική έκπτωση .

Αντίθετα, η σωστή άσκηση, η δίαιτα, η ψυχολογική ανακούφιση και το επαρκές οξυγόνο μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη και τη δραστηριότητα των εξωσωμάτων, βελτιώνοντας έτσι την αποτελεσματικότητα του μεταβολισμού και της μεταγωγής σήματος των νευρώνων και βελτιώνοντας τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία. Επιπλέον, μελέτες έχουν επίσης βρει ότι ορισμένες φυσικές ενώσεις και φάρμακα, όπως η βαζοπρεσίνη και ορισμένα προϊόντα υγείας, μπορούν επίσης να προάγουν την ανάπτυξη και τη δραστηριότητα των οξειδασών, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία.

Συνοπτικά, υπάρχει στενή σχέση μεταξύ οξειδασών και μνήμης. Στην καθημερινή ζωή, θα πρέπει να δίνουμε προσοχή στην προστασία και την προώθηση του επιπέδου και της δραστηριότητας των οξειδασών, στην υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής και στη λογική παρέμβαση φαρμάκων για τη βελτίωση της μνήμης και της γνωστικής λειτουργίας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Τα υπεροξισώματα είναι εξαιρετικά δυναμικά και σημαντικά μεταβολικά οργανίδια που μπορούν να επικοινωνήσουν άμεσα με τα μιτοχόνδρια και να συμβάλλουν στον μεταβολισμό των κυτταρικών λιπιδίων, π.χ., η οξείδωση των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας (VLCFAs), η σύνθεση φωσφολιπιδίων, όπως τα πλασμαλογόνα/αιθερικά λιπίδια (λιπίδια θήκης μυελίνης). και εικοσιδυαεξανοϊκό οξύ (DHA) και τη ρύθμιση της οξειδοαναγωγικής και φλεγμονώδους σηματοδότησης.

Επιπλέον, ο εγκέφαλος είναι ένα όργανο πλούσιο σε λιπίδια και τα μυελινικά περιβλήματα είναι πλούσια σε πλασμαγόνα/αιθερικά λιπίδια που συντίθενται σε υπεροξισώματα. Ως εκ τούτου, ελαφρές αλλαγές στον υπεροξισωμικό μεταβολισμό των λιπιδίων μπορεί να αντιπροσωπεύουν σημαντικούς μηχανισμούς που συμβάλλουν σε αλλαγές στη νευρωνική λειτουργία (ανασκόπηση στο [401]).

Στην AD, οι εναλλαγές στην λιπιδική ομοιόσταση/λειτουργία υπεροξειδίου περιλαμβάνουν σημαντικά μειωμένα επίπεδα πλασμαγόνων και DHA και αυξημένα επίπεδα VLCFA. Αυτή η σοβαρότητα αυτών των εναλλαγών συσχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου [402, 403] και έχει αποδειχθεί ότι αλλάζουν τις ιδιότητες της κυτταρικής μεμβράνης και αυξάνουν τα επίπεδα ενδοκυτταρικής χοληστερόλης.

Αυτές οι αλλαγές αυξάνουν τις δραστηριότητες εκκρίτασης και εκκριτάσης, με αποτέλεσμα ενισχυμένη γενιά Α, υπερφωσφορυλίωση tau, συναπτική δυσλειτουργία και νευροφλεγμονή [404, 405].

Επιπρόσθετα, η αναστολή της υπεροξεισωμικής οξείδωσης αύξησε τους εγκεφάλους των ποντικών Α γενιάς (ανασκόπηση στο [405]). Παρομοίως, έχουν αναφερθεί σοβαρές αλλαγές στη λιπιδική σύνθεση (μειώσεις του DHA και των πλασμαγόνων) των σχεδίων λιπιδίων του μετωπιαίου φλοιού από ασθενείς με PD [406]. Οι μειώσεις στα αιθερικά λιπίδια μείωσαν την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών που εξαρτάται από Ca2+-και την αναπνευστική ικανότητα των συναπτικών μιτοχονδρίων [407].

Ως εκ τούτου, η μείωση των αιθερικών λιπιδίων στις μιτοχονδριακές μεμβράνες μπορεί να διαταράξει τα σύμπλοκα OxPhos και επομένως την παραγωγή ATP επαρκώς για να διακυβεύσει τη νευροδιαβίβαση.

Ωστόσο, συνολικά ο ρόλος του μεταβολισμού των υπεροξυμαλιπιδικών στα NDDs δεν περιγράφεται ελάχιστα. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να προσδιοριστεί εάν η δυσλειτουργία των υπεροξυμαλλιπιδίων συμβάλλει άμεσα στην αιτιολογία της νόσου ή είναι δευτερεύον φαινόμενο. Παραπέμπουμε τον αναγνώστη σε μια άλλη πρόσφατη ανασκόπηση για μια λεπτομερή επισκόπηση του μεταβολισμού των υπεροξισωμικών λιπιδίων σε NDDs και της μεταβολικής συνεργασίας του με τα μιτοχόνδρια [405, 408].

Τροποποίηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας ως πιθανός θεραπευτικός στόχος για νευροεκφυλισμόΌπως συζητήθηκε νωρίτερα, η δυσρύθμιση στο mCa2+ ομοιοστασίας μπορεί να είναι ένα ανοδικό συμβάν που προκαλεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε NDD.

Για αυτόν τον λόγο, διάφοροι συνδυασμοί ρυθμιστών που στοχεύουν στη στόχευση ή τη διόρθωση ελαττωμάτων στην ανταλλαγή mCa2+ ή στην αποκατάσταση της μιτοχονδριακής λειτουργίας/ μεταβολισμού ενέργειας μπορεί να χρησιμεύσουν ως θεραπείες για την πρόληψη της ανάπτυξης NDD. Πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές, που συνοψίζονται στον Πίνακα 1, περιλαμβάνουν τη μείωση της πρόσληψης mCa2+, την ενίσχυση της παλινδρόμησης mCa2+ και τη διατήρηση της μιτοχονδριακής αρχιτεκτονικής/λειτουργιών (όπως η συναρμολόγηση συμπλεγμάτων αναπνευστικής αλυσίδας και η βιοενεργητική συνθάση ATP), αξονική μεταφορά μιτοχονδρίων και μιτοχονδριακή πρωτεόσταση.

Ωστόσο, δεν είναι ακόμη σαφές εάν η αύξηση της παλινδρόμησης του mCa2+ ή η μείωση της πρόσληψης του mCa2+του μιτοχονδρίου θα είναι ανώτερη για τη νευροπροστασία. Και τα δύο επαρκούν για τον περιορισμό της υπερφόρτωσης του mCa2+ και τη διόρθωση της δυσρύθμισης του mCa2+.

Ωστόσο, μερικά σημεία χρειάζονται προσεκτική εξέταση, όπως εάν οι ρυθμιστές της ομοιόστασης του μιτοχονδριακού mCa2+ θα επηρεάσουν αρνητικά τις φυσιολογικές λειτουργίες που εξαρτώνται από το Ca{1}, όπως η ροή του κύκλου TCA και η μιτοχονδριακή δυναμική.

Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι διαφορετικά NDD μπορεί να έχουν ειδική για τη νόσο ρύθμιση της δραστηριότητας του καναλιού mtCU, η οποία απαιτεί πιο λεπτομερή πειραματισμό. Πέρα από αυτό, θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη η κυτταρική ετερογένεια στη μιτοχονδριακή λειτουργία. Για παράδειγμα, τα συναπτικά μιτοχόνδρια του άξονα και των αξόνων αναφέρεται ότι εμπλέκονται στη ρυθμιστική του Ca2+ και στην προσυναπτική μετάδοση, ενώ το σώμα είναι η κύρια θέση για τον έλεγχο της ποιότητας των μιτοχονδρίων.

Επομένως, η σωστή κατανόηση και ρύθμιση της MCU ή ένας συνδυασμός διαμορφωτών που στοχεύουν στην αύξηση της χωρητικότητας του buffer mCa2+ και στη διατήρηση της ενέργειας μπορεί να είναι απαραίτητη για τη διατήρηση αποτελεσματικής συναπτικής μετάδοσης και την αποτελεσματική αντιμετώπιση των NDD.

Προκλήσεις, συμπεράσματα και μελλοντικές ερευνητικές κατευθύνσεις

Απαιτείται ακόμη μια πιο λεπτομερής και λεπτομερής κατανόηση των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών που μεταβάλλουν τον νευρωνικό μιτοχονδριακό μεταβολισμό στα NDDs. Πολλά δύσκολα ερωτήματα απομένουν να απαντηθούν, όπως (1) Πώς μπορούν τα μιτοχονδριακά ελαττώματα να είναι κεντρικά σε τόσες διαφορετικές NDDs με διαφορετικές αιτιολογίες και παθολογίες; (2) Πώς συμβάλλει η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη συσσώρευση πρωτεϊνών;

(3) Τα μεταβολικά ελαττώματα προκαλούν νευροεκφυλισμό ή η νευρωνική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα μεταβολικά ελαττώματα; (4) Ποια είναι τα κυτταρικά και μοριακά συμβάντα που ξεκινούν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στον νευροεκφυλισμό;

(5) Πώς αντιλαμβάνονται οι νευρώνες τη βιοενεργειακή κρίση κατά τη διάρκεια του στρες ή στην παθολογία; (6) Πώς επηρεάζουν τα ειδικά για τα κύτταρα μεταβολικά προφίλ την κυτταρική διαφωνία στο πλαίσιο της εξέλιξης της νόσου; 8) Ποια μονοπάτια σηματοδότησης ανάντη και κατάντη εμπλέκονται τη στιγμή της βιοενεργειακής κρίσης σε διαφορετικά NDDs; 9) Ποια είναι τα καλύτερα μοντέλα για την αποκρυπτογράφηση αυτών των συμβάντων για μετάφραση σε ανθρώπους; Εδώ συνοψίσαμε πόσο πολλά κυτταρικά συμβάντα που διακυβεύονται κατά τη διάρκεια του νευροεκφυλισμού απαιτούν υψηλά επίπεδα ATP (π.χ. μετασυναπτική σηματοδότηση, αξονική μεταφορά, μηχανισμοί κάθαρσης πρωτεΐνης και νευροδιαβίβαση).

Εξετάσαμε επίσης τα στοιχεία που υποστηρίζουν την ιδέα ότι το mCa2+ και οι μεταβολικές βλάβες είναι πρωτογενή κυτταρικά ελαττώματα στην παθογένεση NDD. Είναι ενδιαφέρον ότι όλα τα NDD μοιράζονται κοινούς μηχανισμούς παθολογίας της νόσου και τα μιτοχονδριακά ελαττώματα μπορεί να αποτελούν κεντρικό μηχανισμό στην εξέλιξη της NDD.

Ωστόσο, παραμένει αινιγματικός ο τρόπος με τον οποίο η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συμβάλλει άμεσα στη συσσώρευση πρωτεϊνών και στην περιοχή του εγκεφάλου και στη κυτταρικού τύπου δυσλειτουργία σε NDDs και εάν η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι αιτία ή συνέπεια της υποκείμενης παθολογίας.

Εδώ, προτείνουμε έναν βρόχο θετικής ανάδρασης μεταξύ των μιτοχονδριακών ελαττωμάτων και της παθολογίας της νόσου που εξηγεί πολλούς μηχανισμούς NDDs. Είναι εύλογο ότι η πρώιμη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία επηρεάζει άμεσα τη συσσώρευση πρωτεϊνών μέσω μηχανημάτων πρωτεόστασης που εξαρτώνται από το ATP (σύνθεση πρωτεϊνών, δίπλωμα και αποδόμηση) μαζί με οξειδωτικό στρες και φλεγμονή και προάγει την απώλεια ειδικού τύπου κυττάρου λόγω σηματοδότησης μιτοχονδριακού θανάτου ή λόγω μεταβολικής και ενεργειακής δυσλειτουργίας.

Πρόσφατες αναφορές υποδεικνύουν ότι οι επιρρεπείς σε συσσωμάτωση πρωτεΐνες μεταφέρονται στα μιτοχόνδρια και ο ποιοτικός έλεγχος της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης μπορεί να μετριάσει τη συσσώρευση πρωτεϊνών.

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που οδηγεί στην αποτυχία της μιτοχονδριακής πρωτεόστασης θα μπορούσε να είναι ένας άλλος κρίσιμος παράγοντας για την ειδική για παθολογία συσσωμάτωση πρωτεϊνών.

Λείπει μια ρύθμιση για τον τύπο κυττάρου/την περιοχή του εγκεφάλου της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της σηματοδότησης mCa2+ και το πώς αυτό συμβάλλει σε διαφορετικές παθολογίες ασθενειών είναι εντελώς ανεξερεύνητο.

Η πλήρης κατανόηση και η ακριβής ρύθμιση της λειτουργίας του mtCU σε διαφορετικά NDDs θα μπορούσαν τελικά να βοηθήσουν στον καθορισμό μηχανισμών σε NDD ειδικά για ιστούς και τύπου κυττάρου.

Μια άλλη σημαντική πρόκληση στην έρευνα της NDD είναι η επιλογή πειραματικών μοντέλων που ανακεφαλαιώνουν τα παθολογικά χαρακτηριστικά της ανθρώπινης νόσου. Για δεκαετίες, τα ζωικά μοντέλα ήταν απαραίτητα επειδή επαρκούν για την ανακεφαλαίωση των ανθρώπινων γενετικών μεταλλάξεων και τη μίμηση των κρίσιμων κλινικών χαρακτηριστικών.

Αυτά τα συστήματα μοντέλων παρείχαν πρόσβαση στον καθορισμό in vivo συστημικών αλληλεπιδράσεων και στη μελέτη αναπτυξιακών, μεταβολικών και συμπεριφορικών αποτελεσμάτων, κάτι που δεν είναι δυνατό σε κυτταρικά συστήματα ή ασθενείς.

Αναμφισβήτητα, οι ανακαλύψεις σε ζωικά μοντέλα έχουν οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση των μοριακών μηχανισμών της παθογένεσης της νόσου, αλλά απέτυχαν να μεταφραστούν στους ανθρώπους.

Ωστόσο, η αποτυχία να μεταφραστούν οι γνώσεις που αποκτήθηκαν από μοντέλα ποντικιών σε ανθρώπους δεν οφείλεται πάντα στα ελαττώματα του ζωικού μοντέλου καθεαυτό. Για παράδειγμα, πολλές από αυτές τις μελέτες δεν είχαν λεπτομερή αιτιολογικό πειραματισμό και δεν απέκλεισαν άλλους μεταβλητούς παράγοντες.

Άλλες βιώσιμες εναλλακτικές λύσεις που μπορούν να βοηθήσουν στην ανακεφαλαίωση της ανθρώπινης παθοφυσιολογίας, όπως η μελέτη μεταθανάτιων ανθρώπινων εγκεφάλων και ανθρώπινων iPSC, και οργανοειδή μπορεί να βοηθήσουν ως μεταφραστικό σκαλοπάτι στη θεραπεία.

Ο μεταθανάτιος ανθρώπινος εγκέφαλος είναι ιδιαίτερα χρήσιμος στον ποσοτικό προσδιορισμό των κυτταρικών και μοριακών δεικτών της νόσου και της παθολογίας των νευρικών διεργασιών. Ωστόσο, η πρόσβαση σε αυτά τα δείγματα είναι περιορισμένη και η ποιότητα του ιστού επηρεάζεται από τη μεταθανάτια κατάσταση του δότη, το μεταθανάτιο διάστημα, τον χρόνο συλλογής και τις συνθήκες συντήρησης, τα οποία όλα μπορούν να εισάγουν συγχυτικές μεταβλητές.

Τα ανθρώπινα iPSC είναι ένα ευέλικτο εργαλείο για τη μοντελοποίηση των ανθρωπίνων νευρώνων και είναι κατάλληλα για ανθρώπινες in vitro μελέτες, όπως η διαλογή φαρμάκων για την απόδοση του ashigh. Παρόλα αυτά, δεν μπορούν να ενεργοποιήσουν την in vivo κυτταρική φυσιολογία που λαμβάνει υπόψη τη συζήτηση οργάνων και κυττάρων και το πολύπλοκο περιβάλλον ολόκληρου του οργανισμού.

Πιστεύουμε ότι μια ποικιλία μοντέλων, συμπεριλαμβανομένων ισχυρών ζωικών μοντέλων και τρισδιάστατων κυτταρικών συστημάτων, θα βοηθήσει στον καλύτερο προσδιορισμό της παθογένεσης των NDDs και θα επιτρέψει πιο ενδελεχή δοκιμή φαρμάκων και θεραπειών για κλινική μετάφραση.

Πράγματι, είναι κρίσιμο να δημιουργηθούν εύρωστα ζωικά μοντέλα που να αντιγράφουν είτε τις οικογενείς είτε μη οικογενείς μορφές αυτών των διαταραχών.

Η αύξηση του κατάλληλου πειραματικού σχεδιασμού αιτιωδών αιτιών χρησιμοποιώντας ισχυρά κατασκευασμένα ζωικά μοντέλα που ανακεφαλαιώνουν την πολυπλοκότητα ενός ολόκληρου νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου ενός πλήρους συμπληρώματος νευρωνικών κυκλωμάτων, της γλοιακής πολυπλοκότητας και των αγγειακών και ανοσολογικών στοιχείων, θα παράσχει πολύτιμη εικόνα για το πώς ο μεταβολισμός των μιτοχονδρίων επηρεάζει την παθογένεση της νόσου.

Συμπερασματικά, η καλύτερη κατανόηση της μεταβολικής ρύθμισης, ο προσδιορισμός των μιτοχονδριακών στόχων (βλ. Πίνακας 1) και ο προσδιορισμός της ακριβούς χρονικής σειράς των παθολογικών κυτταρικών συμβάντων είναι υψίστης σημασίας για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων για την καταπολέμηση των NDD.

Συντομογραφίες

NDDs: Νευροεκφυλιστικές ασθένειες. AD: Νόσος Alzheimer. PD: Νόσος Πάρκινσον. HD: Νόσος Huntington. PET: Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων. Α: Αμυλοειδές-βήτα; NFTs: Neurofbrillary tangles. OxPhos: Οξειδωτική φωσφορυλίωση. ETC: Αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. PDH: πυροσταφυλική αφυδρογονάση. -KGDH: Άλφα-κετογλουταρική αφυδρογονάση; ICDH: Ισοκυτρική αφυδρογονάση. SDH: Ηλεκτρική αφυδρογονάση; MDH: Μηλική αφυδρογονάση. Δψm: Δυναμικό μιτοχονδριακής μεμβράνης. COX: Cytochrome-c-oxidase; iCa2+: Ενδοκυτταρικό ασβέστιο. mtCU: Μιτοχονδριακό κανάλι ασβεστίου uniporter. mCa2+: Μιτοχονδριακό ασβέστιο. NCLX: Μιτοχονδριακός εναλλάκτης Na+/Ca2+. MCU: Μιτοχονδριακό ασβέστιο uniporter; mPTP: Μεταβατικός πόρος μιτοχονδριακής διαπερατότητας. PMCA: Πλασματική μεμβράνη Ca2+ ATPase; NCX: Εναλλάκτης Na+/Ca2+. TRP: Το δυναμικό του παροδικού υποδοχέα. VDCC: Κανάλια ασβεστίου με πύλη τάσης. AMPAR: -Υποδοχέας αμινο3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολοπροπιονικού οξέος. mGluR: Υποδοχείς μεταβοτροπικού γλουταμικού. NMDAR: Υποδοχέας Ν-Μεθυλ-ϋ-ασπαρτικού. NCX: Εναλλάκτης Na+/Ca2+. SOCE: Είσοδος ασβεστίου από αποθήκη. IP3R: Ινοσιτόλη 1,4,5-υποδοχέας τριφωσφορικού. RYR: Υποδοχέας ρυανοδίνης. SERCA: Sarco/endoplasmicriticulum Ca2+-ATPase; TCA: Κύκλος τρικαρβοξυλικού οξέος. MAMs: Μεμβράνες που σχετίζονται με μιτοχόνδρια. ROS: Αντιδραστικά είδη οξυγόνου. RNS: Αντιδραστικά είδη αζώτου. AMPK: ενεργοποιημένη με AMP πρωτεϊνική κινάση. PGC-1: Υποδοχέας ενεργοποιημένος με πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR)- συν-ενεργοποιητής 1; mtDNA: Μιτοχονδριακό DNA.

Ευχαριστίες

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από τους NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 και P01HL134608 σε JWE, NIH K99AG065445 σε PJ και NIH F32HL151146 σε JFG

Συνεισφορές συγγραφέων

Ο PJ και ο JFG έγραψαν το χειρόγραφο και ο PJ σχεδίασε και δημιούργησε τις φιγούρες. Ο JWE συνέλαβε την κριτική και έγραψε και επεξεργάστηκε το χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο.

Σύγκρουση συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι η έρευνα διεξήχθη απουσία εμπορικών ή οικονομικών σχέσεων που θα μπορούσαν να ερμηνευθούν ως πιθανή σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Kety SS (1957) Ο γενικός μεταβολισμός του εγκεφάλου in vivo. Μεταβολισμός του νευρικού συστήματος. Elsevier, σελ. 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Μεταβολισμός συναπτικής ενέργειας και νευρωνική διεγερσιμότητα, σε ασθένεια και υγεία. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Η αρχή της ενεργειακής ομοιόστασης: η ρύθμιση της νευρωνικής ενέργειας οδηγεί τη συμπεριφορά παραγωγής δυναμικών τοπικών δικτύων. Front Comput Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al (2019) Ο ενεργητικός εγκέφαλος-ανασκόπηση από μαθητές σε μαθητές. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) Η in vivo αναστολή της μιτοχονδριακής συνθάσης H{4}}ATP στους νευρώνες προάγει τη μεταβολική προετοιμασία. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Η νευρωνική μεταβολική καλωδίωση προάγει την ανθεκτικότητα στον νευροεκφυλισμό που προκαλείται από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) Η στόχευση του PFKFB3 ανακουφίζει την εγκεφαλική ισχαιμία. Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S,Bolanos JP (2009) Η βιοενεργειακή και αντιοξειδωτική κατάσταση της νευρώνας που ελέγχεται από τη συνεχή αποικοδόμηση ενός βασικού γλυκολυτικού ενζύμου από το APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, et al (2018) NIA-AAresearch πλαίσιο: προς έναν βιολογικό ορισμό της νόσου Alzheimer . Άνοια Alzheimer 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί που υποκρύπτουν τον διαταραγμένο ενεργειακό μεταβολισμό και τον νευρωνικό εκφυλισμό στη νόσο του Alzheimer και στο Parkinson. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Οι πολύπλευρες συνεισφορές των μιτοχονδρίων στον κυτταρικό μεταβολισμό. Nat Cell Biol 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N,Ahmadiani A (2017) Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και βιογένεση σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες: παθογένεση και θεραπεία. CNS NeurosciTher 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com