Επαναξιολόγηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας στη νευροεκφύλιση: εστίαση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη σηματοδότηση ασβεστίου Μέρος 4

Τα ΜΑΜ βρίσκονται συχνά στις συνάψεις, όπου μπορεί να ρυθμίζουν τη συναπτική δραστηριότητα [213]. Η αποτελεσματική μεταφορά Ca2+ ER-στα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητη για την παραγωγή ATP και μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για την κάλυψη των υψηλών ενεργειακών απαιτήσεων της συναπτικής μετάδοσης [214] ή/και να χρησιμεύσει ως σημαντικός μηχανισμός για την αποθήκευση του συναπτικού Ca2+.

Η ανθρώπινη μνήμη είναι πολύ σημαντική, η οποία μπορεί να μας βοηθήσει να μάθουμε νέες γνώσεις, να αποκτήσουμε δεξιότητες και να ανακαλέσουμε καλές εμπειρίες στο παρελθόν. Η συναπτική δραστηριότητα παίζει επίσης πολύ σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και διατήρηση της μνήμης.

Οι συνάψεις είναι οι συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων και είναι τα βασικά μέρη για τη μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων. Η συναπτική δραστηριότητα μπορεί όχι μόνο να προάγει τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων αλλά και να ενισχύσει την ταχύτητα μετάδοσης και την ισχύ του σήματος μεταξύ των νευρώνων. Μια τέτοια διαδικασία ονομάζεται συναπτική πλαστικότητα.

Η συναπτική πλαστικότητα μπορεί να χωριστεί σε μακροπρόθεσμη και βραχυπρόθεσμη προσυναπτική επιμονή, η οποία περιέχει πολύ σημαντικές φυσιολογικές διαδικασίες μάθησης και μνήμης. Η βραχυπρόθεσμη προσυναπτική επιμονή βασίζεται σε βραχυπρόθεσμες συνδέσεις μεταξύ νευρώνων, ενώ η μακροπρόθεσμη προσυναπτική επιμονή απαιτεί μεγαλύτερο χρόνο δράσης.

Ως εκ τούτου, οι άνθρωποι μπορούν να προωθήσουν τη συναπτική δραστηριότητα με διάφορους τρόπους για να βελτιώσουν τη μνήμη τους. Για παράδειγμα, η τακτική άσκηση και η σωματική άσκηση μπορούν να προάγουν την εμφάνιση συναπτικής πλαστικότητας και να ενισχύσουν τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων. Ταυτόχρονα, η μουσική και η ανάγνωση μπορούν να διεγείρουν τη νευρωνική δραστηριότητα και να παρέχουν περισσότερες ευκαιρίες για μάθηση και μνήμη.

Εν ολίγοις, στην καθημερινή ζωή, θα πρέπει να επικεντρωθούμε στην προώθηση της εμφάνισης συναπτικής δραστηριότητας και στη βελτίωση της μνήμης μας με διάφορους τρόπους. Μια θετική στάση και ένας υγιεινός τρόπος ζωής μπορούν επίσης να προωθήσουν τη συναπτική δραστηριότητα, παρέχοντας καλύτερη προστασία και υποστήριξη για το σώμα και τον εγκέφαλό μας. Ας εργαστούμε μαζί για να βελτιώσουμε τον τρόπο ζωής και τη μνήμη μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και της φλεγμονής στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Know για να αυξήσετε την ισχύ της μνήμης

Το ER και οι μιτοχονδριακές μεμβράνες συγκρατούνται σε απόθεση στα MAM μέσω ενός δικτύου πρωτεϊνών πρόσδεσης[215, 216], μερικές από τις οποίες έχουν εμπλακεί σε NDD. μαγιά [217].

Τα αντίστοιχα θηλαστικά του συμπλέγματος theERMES εξακολουθούν να επικυρώνονται, αλλά ενδέχεται να περιλαμβάνουν τον υποδοχέα IP3, την πρωτεΐνη ομαδικής ταξινόμησης φωσφορικού οξέος-2 (PACS-2), την πρωτεΐνη 31 που σχετίζεται με τον υποδοχέα Β-κυττάρων (Bap31), το PDZD8 στο ER, το μιτοχονδριακή πρωτεΐνη σχάσης Fis1, και η εξωτερική πρωτεΐνη μιτοχονδριακής μεμβράνης VDAC [218].

Το PDZD8 απαιτείται για τη σύνδεση ER-μιτοχονδρίων και η απώλεια του PDZD8 είναι επαρκής για να επηρεάσει τους δυναμικούς νευρώνες θηλαστικών ER-μιτοχονδριακού Ca2+ [219]. Το Mitofusin 2 έχει επίσης προταθεί ως πρόσδεση MAM [220], αλλά αυτή η ιδέα παραμένει αμφιλεγόμενη [221, 222].

Επιπρόσθετοι προτεινόμενοι αιθέρες περιλαμβάνουν τις πρωτεΐνεςORP5 και ORP8 που σχετίζονται με τη δέσμευση οξυστερόλης, οι οποίες μπορούν να αλληλεπιδράσουν με την πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με τη μιτοχονδριακή πρωτεΐνη τυροσίνη φωσφατάση51 (PTPIP51) [223].

Η πρωτεΐνη ΟΜΜ συναπτογιανίνη2 που δεσμεύει την πρωτεΐνη (SYNJ2BP) και η πρωτεΐνη ER που δεσμεύει το ριβόσωμα 1 (RRBP1) προτείνονται για να μεσολαβούν σε συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ακατέργαστου ER και των μιτοχονδρίων [224].

Τέλος, ένα σύμπλεγμα πρόσδεσης που μπορεί να έχει ιδιαίτερη σημασία στα NDDs αποτελείται από την πρωτεΐνη Β που σχετίζεται με πρωτεΐνες μεμβράνης που σχετίζονται με ER κυστίδια (VAPB) και το μιτοχονδριακό PTPIP51[225, 226].

Οι αλλοιωμένες επαφές ER-μιτοχονδρίου σε NDDs μπορεί να συμβάλλουν στην παθολογία της νόσου [227, 228]. Η απώλεια MAMtethers μπορεί να διαταράξει τη μεταφορά ER-μιτοχονδριακού Ca2+ και έτσι να βλάψει τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό, οδηγώντας σε εξάντληση της κυτταρικής ενέργειας και την ενεργοποίηση της αυτοφαγίας [229,230].

Η διαταραχή της ΜΑΜ στα NDDs θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει σε ενεργειακό συμβιβασμό βλάπτοντας τη σύνθεση φωσφολιπιδίων που είναι σημαντικά για τις μιτοχονδριακές μεμβράνες, όπως η ασκαρδιολιπίνη [208, 231, 232].

Αυτό το είδος είναι εμπλουτισμένο στη μιτοχονδριακή εσωτερική μεμβράνη και είναι κρίσιμο για τη σωστή λειτουργία συνθάσης ETC και ATP [233-236]. Τέλος, οι μιτοχονδριακές συσχετίσεις ρυθμίζουν διάφορες διεργασίες που συνήθως διαταράσσονται στα NDD, όπως ο χειρισμός του Ca2+, η φλεγμονή, η αξονική μεταφορά και η μιτοχονδριακή λειτουργία [237].

Αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η αλλοιωμένη επικοινωνία ER-μιτοχονδρίου είναι ένας κοινός μηχανισμός που υποκρύπτει τις NDDs. Οι πρωτεΐνες APP και -σεκρετάση που σχετίζονται με την AD είναι εμπλουτισμένες όλες σε MAMs [238]. Παρατηρήσεις του αλλοιωμένου μεταβολισμού των λιπιδίων και του χειρισμού του Ca{4} τόσο στο FAD όσο και στο SAD υποδηλώνουν ότι αυτές οι πρωτεΐνες μπορεί να σχετίζονται με δυσλειτουργία ΜΑΜ [228, 239].

Ο τροποποιημένος χειρισμός του iCa2+ στην AD θα μπορούσε να προκύψει από τη βελτιωμένη μεταφορά ER-μιτοχονδριακού Ca2+. Η χρηματοδότηση ότι η συγκέντρωση ER Ca{3}} έχει αυξηθεί στην AD υποστηρίζει αυτήν την άποψη.

Τέλος, η αλλοιωμένη λιπιδομεόσταση που προκύπτει από τη δυσλειτουργική ER/μιτοχονδριακή πρόσδεση μπορεί επίσης να βλάψει τη μιτοχονδριακή ενέργεια της AD. Τα ΜΑΜ του εγκεφαλικού ιστού και των κυττάρων AD παρουσίασαν αυξημένη υδρόλυση σφιγγομυελίνης από σφιγγομυελινάση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη περιεκτικότητα σε κεραμίδια [240].

Η αυξημένη περιεκτικότητα σε κεραμίδια στην AD φαίνεται επαρκής για να βλάψει τη μιτοχονδριακή αναπνοή [241, 242], καθώς η φαρμακολογική μείωση των επιπέδων κεραμιδίου σε μοντέλα AD μπορεί να σώσει τη μιτοχονδριακή αναπνοή [240].

Συγκεκριμένοι μηχανισμοί με τους οποίους η αυξημένη περιεκτικότητα σε κεραμίδια στις μιτοχονδριακές μεμβράνες μπορεί να βλάψει την αναπνευστική λειτουργία και την κυτταρική βιοενέργεια έχουν αναφερθεί σε άλλο σημείο [173].

Επιπλέον, αλλοιωμένες επαφές και σηματοδότηση ER-μιτοχονδρίου αναφέρονται στην PD, οδηγώντας ορισμένους να προτείνουν ότι τα διαταραγμένα MAMs συμβάλλουν σημαντικά στην παθογένεση της PD [228, 237].

Οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην οικογενή PD όπως η -συνουκλεΐνη, το PINK1 και το Parkinall αλλάζουν τη σηματοδότηση του ER-μιτοχονδρίου [243-245]. Ωστόσο, οι συγκεκριμένες συνέπειες αυτών των αλλαγών στην παθολογία της PD εξακολουθούν να αποτελούν αντικείμενο ενεργούς έρευνας[207].

Η πρωτεΐνη-συνουκλεΐνη εντοπίζεται στα MAMs [245] και πιστεύεται ότι επηρεάζει τη σηματοδότηση Ca2+ [205, 206] και τον μεταβολισμό των λιπιδίων [246], οδηγώντας τελικά σε ελαττωματική ER και μιτοχονδριακή λειτουργία [206].

Ενώ η άγριου τύπου -συνουκλεΐνη προάγει τις ER-μιτοχονδριακές επαφές[206], η συσχέτιση του οικογενούς μεταλλαγμένου PD-συνουκλεΐνης με ΜΑΜ διαταράσσεται. Αυτή η αλλαγή μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν μηχανισμό για υποβαθμισμένη δομή και λειτουργία MAM σε PD [246].

Ωστόσο, αντικρουόμενα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η υπερέκφραση είτε άγριου τύπου είτε μεταλλαγμένης συνουκλεϊνικής μπορεί να διαταράσσει τις ER-μιτοχονδριακές επαφές δεσμεύοντας το VAPB στη μεμβράνη ER και παρεμβαίνοντας στις αλληλεπιδράσεις VAPBPTPIP51 [245].

Η διαταραχή αυτού του τετρασυμπλέγματος μπορεί να βλάψει τη μιτοχονδριακή ενέργεια επειδή διακυβεύει την ανταλλαγή Ca2+ μεταξύ των δύο οργανιδίων[245]. Παρόμοιοι μηχανισμοί μπορεί να εξηγήσουν πώς οι μεταλλάξεις του DJ-1 συμβάλλουν στην πρώιμη έναρξη της PD [247].

Ο DJ-1 κανονικά εντοπίζεται σε MAM όπου προάγει τη συσχέτιση ER-μιτοχονδρίων και διευκολύνει την πρόσληψη mCa2+ [248]. Το MutantDJ-1, όπως φαίνεται στο PD, μπορεί να διαταράξει τη δομή του MAM, τις ERμιτοχονδριακές επαφές, την πρόσληψη mCa2+ και τη μιτοχονδριακή βιοενέργεια [249].

Επιπλέον, οι μεταλλάξεις στο Parkin and PINK1 μπορεί να ξεκινήσουν την παθογένεση της PD μέσω επιδράσεων στα ΜΑΜ. Το PINK και το Parkin στρατολογούνται σε θέσεις επαφής μεταξύ ER και ελαττωματικών μιτοχονδρίων για να συντονίσουν την αυτοφαγική κάθαρσή τους [244, 250].

Έτσι, το ελαττωματικό PINK ή το Parkin μπορεί να διαταράξει τους μηχανισμούς ελέγχου ποιότητας των μιτοχονδρίων που βασίζονται στις αλληλεπιδράσεις MAM. Με την πάροδο του χρόνου, αυτό θα μπορούσε να βλάψει τον κυτταρικό μεταβολισμό και να συμβάλει στην παθολογία της PD λόγω της συσσώρευσης δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων.

Μιτοχονδριακά δομικά ελαττώματα

Η μιτοχονδριακή δομή καθορίζεται από μια ακριβή ισορροπία μεταξύ της μιτοχονδριακής σύντηξης και της σχάσης και της δυναμικής της μεμβράνης που διαμεσολαβείται από διάφορες πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων της μιτοφουσίνης 1 (MFN1), της μιτοφουσίνης 2 (MFN2), της οπτικής ατροφίας 1 (OPA1), της πρωτεΐνης που σχετίζεται με τη δυναμίνη 1 (DRP1) , μιτοχονδριακός παράγοντας σχάσης (MFF) και πρωτεΐνη σχάσης 1 [251].

Κατά τη διάρκεια της νηστείας ή της πείνας, τα μιτοχονδριακά υφίστανται σύντηξη [252] λόγω της αναστολής της Drp1 από την PKA και την AMPK [253, 254]. Αυτές οι αλλαγές στη δομή των μιτοχονδρίων αλλάζουν τη συγκρότηση του αναπνευστικού συμπλέγματος και επηρεάζουν τη σύζευξη μεταξύ της αναπνοής και της σύνθεσης ATP [252], αυξάνοντας έτσι την απόδοση παραγωγής ATP όταν το καύσιμο είναι σπάνιο.

Ελαττωματική μιτοχονδριακή σχάση και σύντηξη έχουν εμπλακεί σε NDDs [251] και ανώμαλη μιτοχονδριακή δομή και μορφολογία αναφέρονται σε AD, PD και HD [255]. Σε αυτές τις συνθήκες παρατηρείται αυξημένος κατακερματισμός των μιτοχονδρίων.

Σε πρώτη εξέταση, αυτό το εύρημα μπορεί να υποδεικνύει ότι οι νευρώνες σε NDDs εφοδιάζονται καλά με μεταβολικά καύσιμα και είναι πλήρως ικανοί να τα διασπάσουν για να ανταποκριθούν στις κυτταρικές απαιτήσεις για ΑΤΡ.

Ωστόσο, ο αυξημένος κατακερματισμός των μιτοχονδρίων μπορεί αντί αυτού να αντανακλά ή ακόμη και να συμβάλλει στη μεταβολική δυσλειτουργία στα NDDs. Τα κύτταρα προσαρμόζονται σε παρατεταμένη ασιτία, χρόνιες ανωμαλίες στο μεταβολισμό με αυξημένη μιτοφαγία, η οποία απαιτεί μιτοχονδριακό κατακερματισμό [256].

Επομένως, ο υπερβολικός κατακερματισμός των μιτοχονδρίων μπορεί να αντανακλά αυξημένα ερεθίσματα για μιτοφαγία σε NDDs (δηλαδή, μειωμένη χρήση καυσίμου ή/και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία).

Αυτό ίσως συνδυάζεται με βλάβες στον θεμιτοφαγικό μηχανισμό και την επακόλουθη συσσώρευση κατακερματισμένων οργανιδίων. Σύμφωνα με το μοντέλο στο οποίο η μιτοχονδριακή σύντηξη ενισχύει την παραγωγή ATP, η μετατόπιση στη δυναμική των μιτοχονδρίων που ευνοεί τη σύντηξη θα μπορούσε να περιορίσει τη μιτοχονδριακή βιοενέργεια και να επιδεινώσει το μεταβολικό στρες στα NDDs.

Διάφοροι μηχανισμοί προτείνονται για να εξηγήσουν τη συσσώρευση κατακερματισμένων μιτοχονδρίων σε NDDs. Στην AD, ορισμένες αναφορές υποδεικνύουν ότι το καθαρό περιεχόμενο mtDNA και η έκφραση πρωτεΐνης ETC είναι αυξημένα [257, 258], υποδηλώνοντας καθαρή αύξηση στο κυτταρικό μιτοχονδριακό περιεχόμενο. Αυτό μπορεί να συμβεί με αύξηση της μιτοχονδριακής βιογένεσης και/ή μείωση της κάθαρσης των ελαττωματικών, κατακερματισμένων μιτοχονδρίων.

Για παράδειγμα, τα μεταλλαγμένα διαγονιδιακά ποντίκια APP εμφανίζουν ανοδική ρύθμιση των γονιδίων ETC και το A έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει το περιεχόμενο του κυτταρικού mtDNA [258, 259]. Από την άλλη πλευρά, άλλες μελέτες αναφέρουν μειωμένο περιεχόμενο mtDNA nt και έκφραση γονιδίου ETC σε εγκεφάλους AD [260-262].

Αυτές οι διαφωνίες πιθανότατα αντικατοπτρίζουν διαφορές στο στάδιο της νόσου που εξετάζεται σε αυτές τις εκθέσεις. Παρατηρήσαμε μια ελαφρά, αλλά μη σημαντική εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση του μιτοχονδριακού περιεχομένου σε ποντικούς AD σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου[77].

Τέλος, πειράματα σε ζωικά μοντέλα AD αποκάλυψαν αυξημένη S-νιτροζυλίωση της Drp1, η οποία προκαλεί υπερενεργοποίηση της Drp1 και υπερβολικό μιτοχονδριακό κατακερματισμό [263].

Παρόμοιες επιδράσεις της υπερενεργοποιημένης Drp1 έχουν βρεθεί σε μεταθανάτια δείγματα εγκεφάλου από ασθενείς με AD [263]. Η συσσώρευση κατακερματισμένων μιτοχονδρίων στην PD θα μπορούσε να προκύψει είτε από πρωτογενείς μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με PD όπως το PINK και το Parkin [264] είτε από το παθογόνο περιβάλλον που σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου .

Το PINK και το Parkin συνεργάζονται για να εντοπίσουν ελαττωματικά μιτοχόνδρια και να τα στοχεύσουν για αποικοδόμηση μέσω μιτοφαγίας [265]. Ως εκ τούτου, η μειωμένη κάθαρση και η τελική συσσώρευση δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων μπορεί να είναι πρωταρχική συνέπεια των μεταλλάξεων της PD.

Το PINK1 ελέγχει επίσης τη δομική πλαστικότητα των μιτοχονδριακών συνδέσμων crista μέσω φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης MIC60/mitoflin [266].

Η μετάλλαξη στο PINK1 θα μπορούσε να επηρεάσει την αλληλεπίδραση PINK1-Mic60 και να αποτρέψει τη στρατολόγηση του Πάρκιν σε κατεστραμμένα μιτοχόνδρια inPD. Περαιτέρω, η υπερβολική παραγωγή δραστικών ειδών αζώτου (RNS) στην PD μπορεί να συμβάλει στη συσσώρευση κατακερματισμένων μιτοχονδρίων τροποποιώντας τη δραστηριότητα των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή σχάση/σύντηξη και τη μιτοφαγία.

Για παράδειγμα, η S-νιτροζυλίωση της Πάρκινης μειώνει τη δράση της λιγάσης ουβικιτίνης Ε3 [267], οδηγώντας στη σταθεροποίηση του στόχου της, Drp1, η οποία προάγει τη μιτοχονδριακή σχάση [268].

Ομοίως, η S-νιτροζυλίωση του PINK1 μπορεί να βλάψει τη μιτοφαγία [269] και έτσι να επιτρέψει τη συσσώρευση κατακερματισμένων μιτοχονδρίων. Οι μηχανισμοί πίσω από την αλλοιωμένη μιτοχονδριακή δομή στην HD έχουν λάβει λιγότερη προσοχή.

Μελέτες σε μοντέλο αδιαγονιδιακού ποντικού που εκφράζει μεταλλαγμένο ανθρώπινο HTT προτείνουν άμεση μεταγραφική καταστολή του PGC1, η οποία θα μπορούσε να βλάψει τη μιτοχονδριακή βιογένεση [270].

Όπως και στην AD, αυξημένη S-νιτροζυλίωση και ενεργοποίηση της Drp1 παρατηρείται σε μοντέλα ποντικών HD [271] και προκαλεί υπερβολικό μιτοχονδριακό κατακερματισμό παρόμοιο με αυτόν που παρατηρείται στους εγκεφάλους HD [272].

Πρόσφατη εργασία προτείνει ότι το μεταλλαγμένο HTT βλάπτει τη μιτοφαγία στους νευρώνες [273], η οποία θα ευνοούσε επίσης τη συσσώρευση δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων σε HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com