Επανεκτίμηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας στη νευροεκφύλιση: εστίαση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη σηματοδότηση ασβεστίου Μέρος 2

έλεγχος, συσσώρευση πρωτεϊνών, προοδευτική κυτταρική δυσλειτουργία και νευροεκφυλισμός. Πολλές από τις μιτοχονδριακές αφυδρογονάσες που αναφέρθηκαν παραπάνω (PDH, -KGDH και ICDH) είναι γνωστό ότι ρυθμίζονται από τη συγκέντρωση Ca2+ εντός της μιτοχονδριακής μήτρας [63-65].

Η πρωτεΐνη είναι ένα από τα πιο σημαντικά θρεπτικά συστατικά για τον ανθρώπινο οργανισμό και σχετίζεται στενά με τη γνωστική λειτουργία και τη μνήμη του εγκεφάλου μας. Η πρωτεΐνη είναι ένα μακρομόριο που αποτελείται από πολλά αμινοξέα. Παίζει πολλούς σημαντικούς ρόλους στο σώμα, όπως αποτελεί τη βασική μονάδα σύνθεσης των κυττάρων, συμμετέχει στο μεταβολισμό, μεταφέρει οξυγόνο και διατηρεί τη λειτουργία του ανοσοποιητικού. Στη διαδικασία της γνώσης και της μνήμης, σημαντικές διαδικασίες όπως η σύνθεση νευροδιαβιβαστών και νευροδιαβιβαστών, καθώς και η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης απαιτούν τη συμμετοχή πρωτεΐνης.

Επιπλέον, η επιστημονική έρευνα έχει δείξει επίσης ότι υπάρχει μια άρρηκτη σχέση μεταξύ της συσσώρευσης πρωτεϊνών και της μνήμης. Μια σημαντική μελέτη διαπίστωσε ότι μια νευρωνική πρωτεΐνη που ονομάζεται tau στον εγκέφαλο θα συσσωρευτεί ανώμαλα στους εγκεφάλους ασθενών με νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και η νόσος του Αλτσχάιμερ, η οποία είναι επίσης μία από τις κύριες εκδηλώσεις αυτών των ασθενειών. Αυτό δείχνει ότι όσον αφορά τη διατήρηση της μνήμης και της υγείας του εγκεφάλου, η σωστή αναδίπλωση και σταθερή δομή της πρωτεΐνης είναι πολύ σημαντική για τη φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων και τη λειτουργία του εγκεφάλου.

Πώς να διασφαλίσουμε ότι καταναλώνουμε αρκετή πρωτεΐνη για να διατηρήσουμε ένα υγιές σώμα και πνευματικό επίπεδο; Είναι πολύ απλό. Απλά πρέπει να καταναλώνουμε αρκετή πρωτεΐνη στην καθημερινή μας διατροφή. Οι πλούσιες πρωτεϊνούχες τροφές, όπως το κοτόπουλο, το ψάρι, τα φασόλια και τα γαλακτοκομικά προϊόντα, μπορούν να είναι η κύρια πηγή της καθημερινής μας διατροφής. Η λογική δομή της διατροφής και η ισορροπημένη πρόσληψη διατροφής μπορούν όχι μόνο να εγγυηθούν την υγεία και τη λειτουργία του σώματός μας, αλλά και να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο στη διατήρηση της υγείας του εγκεφάλου και στη συμπλήρωση της μνήμης.

Εν ολίγοις, η πρωτεΐνη είναι μια σημαντική θρεπτική ουσία που είναι απαραίτητη για την ανθρώπινη υγεία και την πνευματική ανάπτυξη. Η σωστή πρόσληψη και η επιστημονική δομή της διατροφής μπορούν να εξασφαλίσουν ότι το ανθρώπινο σώμα απορροφά αρκετή πρωτεΐνη και να εξασφαλίσει την κανονική ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου και του σώματος. Θα πρέπει να δώσουμε θετική προσοχή στην πρόσληψη πρωτεΐνης και στον αντίκτυπό της στην υγεία του εγκεφάλου. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να ενισχύσετε τη μνήμη

Οι αντιδράσεις που καταλύονται από τις ρυθμιζόμενες με Ca2+-μιτοχονδριακές αφυδρογονάσες είναι βήματα περιορισμού του ρυθμού στον κύκλο TCA και επομένως η περιεκτικότητα σε ελεύθερο Ca2+ στη μιτοχονδριακή μήτρα είναι ένας κύριος ρυθμιστής της μεταβολικής παραγωγής.

Η δραστηριότητα της PDH αυξάνεται κατά την αποφωσφορυλίωση της Ε1 υπομονάδας της, η οποία μεσολαβείται από την ευαίσθητη στο Ca{1}}φωσφατάση (PDP1) [64]. Στους νευρώνες, η εισροή Ca2+ μέσω των εξαρτώμενων από την τάση καναλιών Ca2+ απαιτείται για τη σύντηξη των συναπτικών κυστιδίων με τη μεμβράνη του πλάσματος και την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στη συναπτική σχισμή [66, 67].

Η νευρωνική επικοινωνία μέσω της συναπτικής μετάδοσης είναι μια διαδικασία που απαιτεί ενέργεια και τα μιτοχόνδρια διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο σε αυτή τη διαδικασία παρέχοντας ATP (μέσω OxPhos) και ρυθμίζοντας το συναπτικό Ca2+/iCa{2+ για τη ρύθμιση της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών[68] .

Η αποτελεσματική ρύθμιση και η ρυθμιστική ρύθμιση του ICa2+ είναι κρίσιμη για την πρόληψη της νευρωνικής διεγερτικής τοξικότητας. Τα μιτοχόνδρια και το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) είναι και οι δύο σημαντικοί ρυθμιστές της σηματοδότησης ICa2+ και ο ρόλος του ER στην ρυθμιστική ρύθμιση του νευρωνικού ICa2+ είναι πολύ γνωστός [69, 70].

Ωστόσο, η κατανόησή μας για την προσωρινή αποθήκευση mCa2+ στους νευρώνες είναι περιορισμένη και εξελίσσεται. Το Ca{1}} εισέρχεται στη μιτοχονδριακή μήτρα μέσω του μιτοχονδριακού καναλιού μονόδρομου ασβεστίου (mtCU) [71, 72] και εξωθείται μέσω του εναλλάκτη μιτοχονδριακού Na+/Ca2+ (NCLX) [73, 74].

Οποιαδήποτε δυσλειτουργία στην ικανότητα ανταλλαγής mCa2+ ή ρυθμιστικής ικανότητας μήτρας μπορεί να οδηγήσει σε βλάβες στην ομοιόσταση του μιτοχονδριακού Ca2+ με αποτέλεσμα υπερφόρτωση mCa2+, οξειδωτικό στρες, μεταβολική δυσλειτουργία και κυτταρικό θάνατο που μπορεί να προκαλέσει ή να προηγηθεί της AD παθολογία [75-78].

Εμείς και άλλοι έχουμε αναφέρει ότι η μιτοχονδριακή και η μεταβολική δυσλειτουργία είναι πρωταρχικός παράγοντας στην παθογένεση της AD, με τη δυσλειτουργία να παρατηρείται πριν από την εμφάνιση συσσωματωμάτων Α και NFTs [18, 77, 79, 80].

Βρήκαμε αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων που χειρίζονται mCa2+ σε δείγματα που απομονώθηκαν από τους εγκεφάλους ασθενών με SAD μεταθανάτια και στο μοντέλο τριπλού διαγονιδιακού ποντικού της AD (3xTg-AD) πριν από την παρατηρήσιμη παθολογία AD [77].

Οι παρατηρήσεις μας υποδηλώνουν ότι η υπερφόρτωση mCa2+ που προκαλείται από μια εξαρτώμενη από την ηλικία αναδιαμόρφωση του μηχανισμού ανταλλαγής mCa2+ συμβάλλει στην εξέλιξη της AD προάγοντας τη μεταβολική και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

Βρήκαμε επίσης μείωση της ικανότητας OxPhoscacity σε κυτταρικές σειρές APPswe (μετάλλαξη K670N, M671L Σουηδική), παρέχοντας περαιτέρω ενδείξεις διαταραχής του μιτοχονδριακού μεταβολισμού στην AD [77].

Είναι σημαντικό ότι η γενετική διάσωση της νευρωνικής ικανότητας εκροής mCa2+ μέσω έκφρασης του NCLX σε ποντίκια 3xTg-AD ήταν επαρκής για να αποκλείσει την εξαρτώμενη από την ηλικία παθολογία της AD [77].

Χρησιμοποιώντας ποσοτικές συγκριτικές πρωτεομικές στρατηγικές σε AD ποντίκια, άλλες ομάδες έχουν αναφέρει σημαντικές αλλαγές στο μιτοχονδριακό πρωτεϊνό, συμπεριλαμβανομένου του κύκλου του κιτρικού οξέος, του OxPhos, του μεταβολισμού του πυροσταφυλικού, της γλυκόλυσης, του οξειδωτικού στρες, της μεταφοράς ιόντων, της απόπτωσης και της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης κατά τη σύνθεση της AD9 –81].

Περαιτέρω ενδείξεις δυσρύθμισης του mCa2+ είναι από μεταβολομική σε ένα μοντέλο Α-διαγονιδιακό C. elegans (GRU102), όπου οι συγγραφείς έδειξαν μείωση στη ροή του κύκλου TCA πριν από την εμφάνιση σημαντικής εναπόθεσης Α, με τη μεγαλύτερη μείωση που παρατηρήθηκε στην δραστηριότητα -KGDH .

Η πτώση του -KGDH σε σκουλήκια ελέγχου προκάλεσε μειώσεις τόσο στη βασική όσο και στη μέγιστη αναπνοή όπως αυτή που παρατηρήθηκε στο μοντέλο σκουληκιών AD [18].

Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η μειωμένη δραστηριότητα -KGDH από μόνη της είναι αρκετή για να ανακεφαλαιώσει τα μεταβολικά ελλείμματα που παρατηρούνται στην AD και είναι σύμφωνη με μια μελέτη από τους Yao et al.[46] όπου βρέθηκαν 3-ποντίκια 3xTg-AD μηνών ότι είχαν μειωμένη μιτοχονδριακή αναπνοή και δραστηριότητα PDH, σε συνδυασμό με αυξημένη παραγωγή ROS [46]. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η δυσρύθμιση του mCa2+ είναι πιθανό να είναι ένα πρώιμο συμβάν στην AD.

Τα μιτοχόνδρια είναι εξαιρετικά δυναμικά και παρουσιάζουν κυτταρικό μεταβολισμό στον εγκέφαλο [37, 82]. Τα αξοναλμιτοχόνδρια εμφανίζονται μικρά και αραιά, ενώ τα δενδριτικά μιτοχόνδρια είναι επιμήκη και πιο πυκνά συσκευασμένα [82].

Για να εξασφαλιστεί η κατάλληλη παροχή ενέργειας, ειδικά στις άπω περιοχές των αξόνων, τα μιτοχόνδρια πρέπει να είναι σωστά τοποθετημένα. Πράγματι, τα μιτοχόνδρια υφίστανται αμφίδρομη αξονική μεταφορά, συμπεριλαμβανομένης της μεσοβάθμιας μεταφοράς (από το κυτταρικό σώμα στον άξονα) και την ανάδρομη μεταφορά (από τον άξονα στο σώμα του κυττάρου) [83, 84].

Η αξονική μεταφορά διαμεσολαβείται από πρωτεΐνες κινητήρων υδρολύσεως ATP (κινεσίνη-Ι για πρόσθια και δινεϊνη για ανάδρομη) για τη μετακίνηση φορτίου κατά μήκος των τροχιών μικροσωληνίσκων[85] και τα ελαττώματα στη μεταφορά φαίνεται να παρουσιάζουν προφανή χαρακτηριστικά AD [86, 87].

Τα ελαττώματα στην προκαταρκτική μεταφορά έχουν ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή παροχή ATP στη σύναψη, με αποτέλεσμα τη συναπτική πείνα και δυσλειτουργία, ένα πρώιμο παθολογικό χαρακτηριστικό της AD [36].

Ομοίως, η ελαττωματική ανάδρομη μεταφορά μπορεί να οδηγήσει στη συσσώρευση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων, η οποία μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τους μηχανισμούς ελέγχου της ποιότητας των μιτοχονδρίων, κάτι που επίσης σημειώνεται ότι συμβαίνει στην AD [88].

Πρόσφατα, δεδομένα από το μοντέλο ποντικού APP-PS1 έδειξαν μείωση της πυκνότητας των νευρωνικών μιτοχονδρίων γύρω από τις αμυλοειδείς πλάκες, υποδηλώνοντας εξασθενημένη μιτοχονδριακή μεταφορά ή/και ποιοτικό έλεγχο στην AD [37].

Επιπλέον, αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότι η αξονική μεταφορά των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την AD καθίσταται ελαττωματική νωρίς στην εξέλιξη της νόσου, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση τοξικού φορτίου που προκαλεί συσσώρευση πρωτεϊνών, αξονικές οιδήματα και νευρωνική δυσλειτουργία [36, 87].

Οι μηχανισμοί ρύθμισης της αξονικής μεταφοράς δεν είναι πλήρως κατανοητοί, αλλά ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι διαμεσολαβείται από την αλληλεπίδραση της πρωτεΐνης κινητήρα κινεσίνης με τις πρωτεΐνες μιτοχονδριακού προσαρμογέα, Miro και Milton (γνωστή ως οικογένεια πρωτεϊνών traffickingkinesin (TRAK) [89].

Το Miro είναι μια GTPase με δύο δεσμευτικές περιοχές Ca2+ EF-χέρι που εντοπίζεται στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη (OMM) και έχει ουσιαστικό ρόλο στην εξαρτώμενη από Ca2+-ρύθμιση της μιτοχονδριακής μεταφοράς. Περιέργως, το Miro1 μπορεί επίσης να χρησιμεύσει ως κυτταροπλασματικός αισθητήρας Ca2+ και μπορεί να αυξήσει την πρόσληψη mCa2+ μέσω αλληλεπίδρασης με τον Ν-τερματικό τομέα του MCU [90, 91].

Μια αύξηση του mCa2+ έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη μιτοχονδριακή αξονική μεταφορά και ο αποκλεισμός της εισροής mCa2+ στα μιτοχόνδρια μέσω της άμεσης αναστολής του MCU ενισχύει τη διακίνηση των μιτοχονδρίων στους άξονες [90].

Ενώ πολλοί μοριακοί μηχανισμοί πιθανώς συμβάλλουν στην παθογένεση της AD, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η υπερφόρτωση του νευρωνικού Ca2+ είναι ένας πρωταρχικός μεσολαβητής της εξέλιξης της AD, προκαλώντας εξασθενημένο μιτοχονδριακό μεταβολισμό και παραγωγή ΑΤΡ, μιτοχονδριακή μεταφορά και αυξημένο άνοιγμα των πόρων μετάβασης στη μιτοχονδριακή διαπερατότητα (Εικ. 1). Αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε απώλεια της συναπτικής λειτουργίας, εναπόθεση αμυλοειδούς, παθολογία ταυ και κυτταρικό θάνατο.

Νόσος Πάρκινσον (PD)

Η PD είναι η δεύτερη πιο συχνή NDD που επηρεάζει το % του πληθυσμού άνω των 60 ετών [92]. Κλινικά χαρακτηρίζεται από κινητική δυσλειτουργία όπως τρόμος (ακούσιο τρέμουλο), βραδυκινησία (επιβράδυνση κινήσεων), ακαμψία (αντίσταση στην κίνηση) και ακινησία, καθώς και μη κινητικές διαταραχές όπως κατάθλιψη, άγχος, κόπωση και άνοια.

Αυτά τα συμπτώματα προκαλούνται από τη μείωση του νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη λόγω του εκφυλισμού των ντοπαμινεργικών νευρώνων στο pars compacta της μέλαινας ουσίας στον μεσαίο εγκέφαλο και την εναπόθεση ενδονευρωνικών πρωτεϊνικών εγκλεισμάτων γνωστών ως σωμάτων Lewy που αποτελούνται κυρίως από συνουκλεΐνη [93]. Οι περισσότερες περιπτώσεις PD είναι σποραδικές με άγνωστη μοναδική αιτία.

Η οικογενής PD σχετίζεται με μεταλλάξεις σε πολλά γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των SNCA (-συνουκλεΐνη)[94], PRKN (parkin) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (πλούσια σε λευκίνη επαναλαμβανόμενη κινάση 2) ​​[97 ], και PINK1 (κινάση 1 που προκαλείται από φωσφατάση και ομόλογο τενσίνης (PTEN)[98].

Μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ομόζυγες μεταλλάξεις στο Parkin είναι η πιο κοινή αιτία νεανικής PD, αλλά ο ρόλος τους στην ιδιοπαθή PD είναι ασαφής.

Οι μεταλλάξεις στο Parkin δεν συνδέονται αξιόπιστα με την παθολογία του σώματος Lewy. Η μεταθανάτια εξέταση ασθενών με μεταλλάξεις Parkin δείχνει έναν κλινικό φαινότυπο ντοπαμινεργικής νευρωνικής απώλειας και γλοίωσης, αλλά χωρίς παθολογία του σώματος Lewy.

Ωστόσο, αυτό παραμένει αμφιλεγόμενο καθώς μερικές αναφορές περιπτώσεων καταδεικνύουν την παρουσία παθολογίας Lewy σε ασθενείς με μεταλλάξεις Parkin. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να καθοριστεί εάν η σωματική παθολογία του Parkin και του Lewy βρίσκονται σε γραμμικά μονοπάτια (ανασκόπηση στο [99]).

Η φαρμακευτική θεραπεία για την PD είναι περιορισμένη και επικεντρώνεται κυρίως στην ενίσχυση των επιπέδων ντοπαμίνης μέσω της χορήγησης l-3,4-διυδροξυφαινυλαλανίνης (L-DOPA ή Levodopa), η οποία μεταβολίζεται σε ντοπαμίνη μετά τη διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού [100 , 101].

Ωστόσο, αυτή η θεραπεία είναι αποτελεσματική μόνο στα αρχικά στάδια της νόσου, παρέχει συμπτωματική ανακούφιση με πολλές ανεπιθύμητες παρενέργειες και είναι ανεπαρκής για να εμποδίσει την εξέλιξη της PD [15, 102], υποδηλώνοντας μια κρίσιμη ανάγκη για νέες, αποτελεσματικές θεραπείες [103, 104] .

Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί της παθογένεσης της PD δεν είναι ξεκάθαροι, πολλά πιθανά μοριακά συμβάντα έχουν προταθεί για να συμβάλουν σε αυτή τη διαδικασία. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η εξασθενημένη κυτταρική βιοενέργεια έχουν προκύψει ως πιθανοί μηχανισμοί που οδηγούν την παθογένεση της PD σε αρκετές μελέτες [105, 106]. Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες καταναλώνουν 20 φορές περισσότερη ενέργεια σε σύγκριση με άλλους νευρώνες λόγω της ανατομικής τους δομής (εκτεταμένοι μακροί και διακλαδισμένοι άξονες), του μεγαλύτερου αριθμού θέσεων απελευθέρωσης πομπού και της βηματοδοτικής τους δραστηριότητας [107].

Η υψηλή ενεργειακή απαίτηση των ντοπαμινεργικών νευρώνων τους καθιστά πιο ευαίσθητους σε τομιτοχονδριακή δυσλειτουργία και τελικά σε κυτταρικό θάνατο σε σύγκριση με άλλα νευρωνικά κύτταρα [108, 109]. Τα ελαττώματα της μιτοχονδριακής αναπνοής υποστηρίζονται από ευρήματα μειωμένης χρήσης γλυκόζης σε ασθενείς με PD [110], καθώς και μειωμένης οξείδωσης πυροσταφυλικού σε ινοβλάστες που προέρχονται από ασθενείς με PD [111], τα οποία υποδηλώνουν μειωμένη είσοδο ακετυλο-CoA στον κύκλο TCA. Η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι τα ελαττώματα στη μιτοχονδριακή αναπνοή μπορεί να είναι αιτιώδης PD ήρθε στις αρχές της δεκαετίας του 1980. Σε αυτή τη μελέτη, η πειραματική αναστολή του συμπλόκου Ι (NADH-ουβικινόνη αναγωγάση) του ETC ήταν αρκετή για να προκαλέσει παρκινσονισμό[112, 113].

Αυτό υποστηρίζεται σταθερά από τις παρατηρήσεις μιας βαθιάς μείωσης της δραστηριότητας ETC, κυρίως του συμπλέγματος Ι, στη μέλαινα ουσία, τα αιμοπετάλια και τους σκελετικούς μύες ασθενών με PD [114]. Επιπλέον, αναστολείς του συμπλέγματος Ι, όπως MPP+ (1-μεθυλ-4-φαινυλοπυριδίνιο), {{4}υδροξυντοπαμίνη, ροτενόνη και αννονασίνη προκαλούν αλληλέγγυους φαινοτύπους τύπου PD, υποδηλώνοντας ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι επαρκής για την προώθηση της νευρωνικής δυσλειτουργίας σε ΠΔ [115-117].

Το σύμπλεγμα I είναι ένα βασικό σημείο εισόδου των προηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα και είναι υπεύθυνο για το 40% της μιτοχονδριακής παραγωγής ATP [118, 119]. Εκτός από το σύμπλοκο Ι, μείωση της δραστικότητας του συμπλέγματος II και III και του μεταγραφικού παράγοντα του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA), TFAM, έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με PD[120-122].

Η μειωμένη ικανότητα ETC στην PD μπορεί να προκαλέσει σημαντική μείωση του ATP [123] με αποτέλεσμα μια κυτταρική ενεργειακή κρίση που μπορεί να επηρεάσει διάφορες διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων (1) εξαρτώμενων από το ATP αντλιών πρωτονίων που οδηγούν στη φυσαλιδώδη συσσώρευση ντοπαμίνης [124, 125]. (2) αξονική μεταφορά φορτίου [126]. (3) μιτοχονδριακή δυναμική (σύντηξη, σχάση, ανακύκλωση, βιογένεση και μεταφορά) [127, 128] και (4) εξαρτώμενα από το ATP συστήματα αποδόμησης πρωτεϊνών (π.χ. ουβικιτίνη-πρωτεάσωμα και αυτοφαγία) [129, 130].

Επιπλέον, η ανεπάρκεια του συμπλέγματος Ι και ΙΙΙ στην PD συνδέεται με αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών που βλάπτουν περαιτέρω τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, οδηγούν τη συσσώρευση πρωτεϊνών και καταλήγουν σε κυτταρικό θάνατο [131-133].

Η ντοπαμίνη είναι πολύ ασταθής και απομονώνεται μέσα στα συναπτικά κυστίδια μέσω του εξαρτώμενου από το ΑΤΡ φυσαλιδώδους μεταφορέα μονοαμίνης.

Εάν δεν αποδεσμευτεί, μεταβολίζεται από τη μονοαμινοξειδάση στον τοξικό μεταβολίτη ντοπαμίνης 3,4 διυδροξυφαινυλακεταλδεΰδη, ο οποίος συμβάλλει στο οξειδωτικό στρες, στην άνοιξη του mPT και στο θάνατο των ντοπαμινεργικών νευρωνικών κυττάρων [134].

Τις τελευταίες δεκαετίες, πολλές γενετικές μεταλλάξεις που σχετίζονται με την PD έχουν βρεθεί ότι προκαλούν αλλαγές στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τον μεταβολισμό, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εμπλέκεται στην απώλεια νευρωνικών κυττάρων που σχετίζεται με την οικογενή PD και αντίστροφα [98]. Η μεταλλαγμένη συνουκλεΐνη εντοπίζεται στο εσωτερικό Η μιτοχονδριακή μεμβράνη [135] αναστέλλει τη δραστηριότητα του συμπλόκου Ι και προάγει το οξειδωτικό στρες [136].

Η αλληλεπίδραση της -συνουκλεΐνης με τα μιτοχόνδρια μπορεί να οδηγήσει σε απελευθέρωση κυτοχρωμάτων, αυξημένα επίπεδα mCa2+, αλλαγές στη μορφολογία των μιτοχονδρίων και μείωση της μιτοχονδριακής αναπνοής.

-Η αλληλεπίδραση συνουκλεΐνης-μιτοχονδρίου μπορεί επίσης να αναστείλει την αυτοφαγική κάθαρση και να αυξήσει την τάση συσσωμάτωσης (ανασκόπηση στο [137]). Μια πρόσφατη μελέτη πρότεινε ότι οι μιτοχονδριακές βλάβες συμβαίνουν με το σχηματισμό σώματος Lewy [138].

Επιπλέον, η απώλεια λειτουργικών μεταλλάξεων στο DJ-1 προκάλεσε βλάβες στο OxPhos και στη συναρμολόγηση του συμπλέγματος I με αποτέλεσμα μειωμένη παραγωγή ATP, οξειδωτικό στρες και αυξημένη γλυκόλυση [139, 140].

Αυτά τα ευρήματα αυξάνουν την πιθανότητα ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι αιτιολογική μη προσαρμοστική συσσώρευση πρωτεϊνών. Επιπλέον, το Parkin, ως λιγκάση ουβικιτίνης Ε3, εμπλέκεται άμεσα στην πρωτεασωμική αποικοδόμηση των συσσωματωμάτων πρωτεΐνης.

Εντοπίζει τα τομιτοχόνδρια και αποτρέπει την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c, τη μιτοχονδριακή διόγκωση και τη συσσώρευση -συνουκλεΐνης, η οποία μπορεί να προστατεύει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες από τη μιτοχονδριακή και νευρωνική δυσλειτουργία [141-143].

Το Parkin και το PINK1 απαιτούνται για τον έλεγχο της ποιότητας των μιτοχονδρίων [144, 145]. Έτσι, η απώλεια της λειτουργίας Parkin/PINK1 υποτίθεται ότι προκαλεί τη συσσώρευση δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων που επηρεάζουν τη νευρωνική λειτουργία.

Προηγούμενη εργασία αποκάλυψε ότι οι νευρώνες με ανεπάρκεια PINK1 εμφανίζουν μειωμένο εξαρτώμενο από το NCLX mCa2+ παλινδρόμηση με αποτέλεσμα υπερφόρτωση Ca2+ της μήτρας και επακόλουθη mPT Άνοιγμα, μιτοχονδριακό οξειδωτικό στρες, χαμηλότερο Δψm και μειωμένο OxPhos [146].

Επιπλέον, οι ινοβλάστες που προέρχονται από ασθενείς με μεταλλάξεις PINK1 εμφάνισαν επίσης διαταραχή του μιτοχονδριακού μεταβολισμού, χαμηλή Δψm και χαμηλή αναπνοή, η οποία συνδέθηκε με μειωμένη διαθεσιμότητα υποστρώματος [147].

Επιπλέον, η ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από NCLXvia φωσφορυλίωσης της σερίνης 258 από την πρωτεϊνική κινάση Α (PKA), μιας υποτιθέμενης ρυθμιστικής θέσης του NCLX, αυξάνει την παλινδρόμηση mCa2+ και προστατεύει τους νευρώνες με ανεπάρκεια ΡΟΖ{3} από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και τον κυτταρικό θάνατο [148] .

Αυτό το παράδειγμα ταιριάζει με προηγούμενες αναφορές όπου η υπερφόρτωση mCa2+ που προκλήθηκε από την αυξημένη πρόσληψη mCa2+ (μέσω ERK1/2-εξαρτώμενης ανοδικής ρύθμισης της MCU) προκάλεσε δενδριτικό εκφυλισμό σε ένα οικογενές μοντέλο PD όψιμης έναρξης (μετάλλαξη σε LeucineRich Repeat Kinase 2) [149], και μια αναφορά υπερέκφρασης MCU που προκαλεί διεγερτοτοξικό κυτταρικό θάνατο [78].

Στην ίδια γραμμή, η αναστολή της MCU είναι προστατευτική σε μοντέλα ψαριών zebra με PD [150, 151]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η υπερφόρτωση του mCa2+συμβάλλει στην εξέλιξη της PD.

Συνοπτικά, αυξανόμενα στοιχεία υποστηρίζουν την κεντρική θέση της μειωμένης μιτοχονδριακής λειτουργίας και μεταβολισμού τόσο στη σποραδική όσο και στην οικογενή PD, με αποτέλεσμα οξειδωτικό στρες, δυσλειτουργία ETC, ελαττωματικό έλεγχο ποιότητας μιτοχονδρίων, συσσωμάτωση πρωτεϊνών, προοδευτική κυτταρική δυσλειτουργία και νευροεκφυλισμό.

Νόσος Huntington (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) εντός της κωδικοποιητικής αλληλουχίας του γονιδίου huntingtin (HTT).

Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη Huntingtin (mHtt) είναι επιρρεπής σε πρωτεολυτική διάσπαση, λανθασμένη αναδίπλωση και συσσωμάτωση. Κλινικά, η HD χαρακτηρίζεται από προοδευτική κινητική, γνωστική και συμπεριφορική δυσλειτουργία που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην απώλεια των νευρώνων του -αμινοβουτυρικού οξέος (GABAergic) στο ραβδωτό σώμα [152].

Η υπόθεση της ενεργειακής εξασθένησης της HD προτάθηκε για πρώτη φορά στις αρχές της δεκαετίας του 1980 από κλινικές παρατηρήσεις, οι οποίες αποκάλυψαν ελαττώματα στη χρήση της γλυκόζης στον εγκέφαλο και στην απώλεια βάρους σε ασθενείς με HD [153, 154].

Συνεχώς, επιτακτικά στοιχεία από μελέτες PET υποδηλώνουν μειωμένη χρήση γλυκόζης στους εγκεφάλους HD [155, 156], υποδηλώνοντας ένα ελάττωμα στο μεταβολισμό. Επιπλέον, σε σύγκριση με έναν πληθυσμό ελέγχου, τα προσυμπτωματικά παιδιά HD, χωρίς εμφανή συμπτώματα, αποκάλυψαν χαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος υποδηλώνοντας ενεργειακή δυσρύθμιση και βλάβες στην αναβολική ανάπτυξη [157].

Σε ασθενείς με HD, πολλά βασικά ένζυμα του κύκλου TCA, το ETC εμφανίζουν μειωμένη έκφραση, συμπεριλαμβανομένων των PDH, SDH, συμπλόκου II, III και IV [158]. Επιπλέον, οι ασθενείς με HD αυξάνουν την παραγωγή γαλακτικού στην προ-συμπτωματική φάση της HD, υποδεικνύοντας πιθανή μείωση του οξειδωτικού μιτοχονδριακού μεταβολισμού και της μεταβολικής μετατόπισης από το OxPhos στη γλυκόλυση [159-162].

Μη αναστρέψιμη αναστολή της SDH με χρόνια χορήγηση 3-νιτροπροπιονικού οξέος τόσο σε τρωκτικά όσο και σε περιφερειακές βλάβες που προκαλούνται από μη ανθρώπινα πρωτεύοντα στο ραβδωτό σώμα που συνοδεύονται από παθολογία τύπου HD [163-165].

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα ελαττώματα στα βασικά ένζυμα του κύκλου TCA είναι επαρκή για να οδηγήσουν την παθολογία HD.

Επιπλέον, η θεραπεία ενός μοντέλου ποντικιού HD με συνένζυμο Q και κρεατίνη για συμπλήρωση ενέργειας είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη μακροζωία και βελτιωμένη κινητική λειτουργία [166, 167], υποδηλώνοντας ότι η βελτίωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της κυτταρικής βιοενέργειας είναι εφικτή θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία της HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com