Επαναξιολόγηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας στη νευροεκφύλιση: εστίαση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη σηματοδότηση ασβεστίου Μέρος 6

ΑΜΠΚ

Η ενεργοποιημένη με AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK) είναι ένας κύριος αισθητήρας κυτταρικής ενέργειας και έχει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της μεταβολικής ομοιόστασης.

Η σχέση μεταξύ κυττάρων και μνήμης ήταν πάντα το επίκεντρο της προσοχής και της έρευνας των επιστημόνων. Στο παρελθόν, οι άνθρωποι πίστευαν ότι η μνήμη ήταν έργο μόνο μιας συγκεκριμένης περιοχής του εγκεφάλου, αλλά όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη μνήμη.

Στο ανθρώπινο σώμα, οι νευρώνες είναι τα κύρια κύτταρα που είναι υπεύθυνα για τη μετάδοση πληροφοριών και τον έλεγχο της συμπεριφοράς. Μέσω της αλληλεπίδρασης και της μετάδοσης πληροφοριών των νευρώνων, μπορούμε να αντιληφθούμε τον κόσμο και να σκεφτούμε και να ενεργήσουμε. Ωστόσο, μελέτες έχουν βρει ότι η μνήμη των νευρώνων είναι περιορισμένη και η μακροπρόθεσμη μνήμη απαιτεί την υποστήριξη άλλων τύπων κυττάρων.

Συγκεκριμένα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τα νευρογλοιακά κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό της μακροπρόθεσμης μνήμης. Το κύριο καθήκον των ανοσοκυττάρων είναι να αναγνωρίζουν και να εξαλείφουν παθογόνα, αλλά μπορεί επίσης να ανιχνεύουν ανωμαλίες στον εγκεφαλικό ιστό και να προάγουν το σχηματισμό μνήμης απελευθερώνοντας χημικούς αγγελιοφόρους. Τα νευρογλοιακά κύτταρα παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό και τη διατήρηση της μνήμης μειώνοντας την παρεμβολή μεταξύ των νευρώνων και ενισχύοντας έτσι τη μετάδοση σήματος μεταξύ των νευρώνων.

Επιπλέον, αλλάζοντας τη σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης και διατηρώντας τον αριθμό και τη σταθερότητα των κυττάρων, τα κύτταρα μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη διεγερσιμότητα και τη μακροπρόθεσμη αναστολή των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι το σχηματισμό και τη βελτίωση της μνήμης.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Συνοψίζοντας, η σχέση μεταξύ κυττάρων και μνήμης είναι πολύ στενή και πρέπει να διατηρήσουμε υγιή κύτταρα για να προωθήσουμε την καλή μνήμη. Η υγιεινή διατροφή, η σωστή άσκηση, η περισσότερη κοινωνική αλληλεπίδραση και μάθηση και η μείωση του στρες είναι εξαιρετικά σημαντικά για την υγεία των κυττάρων και το σχηματισμό της μακροπρόθεσμης μνήμης. Θα πρέπει να προσέχουμε ενεργά τη σωματική μας υγεία και να δίνουμε μεγαλύτερη προσοχή στη συντήρηση των κυττάρων στην καθημερινή ζωή για να επιτύχουμε καλύτερη μάθηση και αποδοτικότητα ζωής. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Το AMPK ενεργοποιείται ως απόκριση σε αλλαγές ενδεικτικές του ενεργητικού στρες (π.χ. αυξημένη αναλογία AMP/ATP, υποξία, πτώση του κυτταρικού pH, αυξημένη συγκέντρωση ICa2+, κ.λπ.) και μέσω φωσφορυλίωσης από τις κινάσες LKB1, CaMKK και TAK{{2 }} (ανασκόπηση στο[346, 347]).

Το AMPK ασκεί πολλαπλά αποτελέσματα για την τόνωση της παραγωγής ΑΤΡ, όπως διέγερση της πρόσληψης γλυκόζης, της γλυκόλυσης και της οξείδωσης γλυκόζης και λιπαρών οξέων, ενώ ταυτόχρονα περιορίζει την κυτταρική κατανάλωση ATP αναστέλλοντας την παραγωγή λιπαρών οξέων και χοληστερόλης [298, 347].

Το AMPK προάγει επίσης μακροπρόθεσμες αυξήσεις στην παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας με φωσφορυλίωση του PGC-1 και του μεταγραφικού παράγοντα O (FOXO) για την τόνωση της μιτοχονδριακής βιογένεσης [299, 300, 309, 348-351].

Το AMPK ενεργοποιείται από τα ROS, τα οποία όπως αναφέρθηκε προηγουμένως είναι αυξημένα σε πολλά NDD [352, 353]. Δεδομένου ότι η ενεργοποίηση AMPK μπορεί να επιδεινώσει την παραγωγή ROS, αυτό μπορεί να δημιουργήσει έναν βρόχο θετικής ανάδρασης που οδηγεί σε περαιτέρω οξειδωτικό στρες και μεταβολική έκπτωση [354]. Έτσι, το AMPK έχει τη δυνατότητα να ασκεί τόσο θετικές όσο και επιζήμιες επιπτώσεις στα NDDs.

Δεδομένα που υποστηρίζουν τόσο τις θετικές όσο και τις αρνητικές πτυχές της ενεργοποίησης AMPK υπάρχουν για τα περισσότερα NDD και τα καθαρά θετικά έναντι των επιζήμιων αποτελεσμάτων της ενεργοποίησης AMPK πιθανότατα διαφέρουν μεταξύ διαφορετικών διαταραχών. Έχει αναφερθεί αυξημένη δραστηριότητα AMPK στους εγκεφάλους των μοντέλων APPswe/PS1dE9 και APPswe, και κυρίως ποντικιών. [355, 356]. Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για να εξηγήσουν πώς συμβαίνει αυτό.

Πρώτον, οποιαδήποτε υπάρχουσα μιτοχονδριακή δυσλειτουργία λόγω συσσώρευσης Α[201, 357, 358] ή μειωμένης μιτοχονδριακής βιογένεσης και αυξημένου κατακερματισμού [359], θα μπορούσε να προκαλέσει ενεργειακή πίεση και ενεργοποίηση AMPK.

Δεύτερον, το A προκαλεί υπερβολικό ICa2+ fux λόγω ενεργοποίησης του υποδοχέα NMDA, ο οποίος μπορεί να ενεργοποιήσει την AMPK-κινάση, CaMKK [355,360]. Τρίτον, η αυξημένη παραγωγή ROS [201] και η αυξημένη ICa2+ [361] κατάντη της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας μπορούν να αυξήσουν τη δραστηριότητα AMPK στην AD. Τέλος, αυξημένη δραστηριότητα οξειδάσης NADPH παρατηρείται σε εγκεφάλους AD και προτείνεται να ενεργοποιήσει την AMPK [362].

Αν και η ενεργοποίηση της AMPK μπορεί αρχικά να είναι μια προσαρμοστική απόκριση για την ανακούφιση του ενεργειακού στρες στη ΝΑ, τα περισσότερα δεδομένα δείχνουν ότι η μη φυσιολογική ενεργοποίηση της AMPK τελικά αποβαίνει επιζήμια.

Για παράδειγμα, το AMPK μπορεί να αυξήσει την έκφραση A και το A μπορεί να ενεργοποιήσει περαιτέρω το AMPK, το οποίο μπορεί να καταστείλει τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση και να βλάψει τη μνήμη[298]. Ομοίως, η ενεργοποίηση της AMPK αυξάνει τη φωσφορυλίωση του tau [363] και μειώνει τη δέσμευση των μικροσωληνίσκων tau [360, 363], επιταχύνοντας δυνητικά την ταυοπάθεια.

Αυτά τα αποτελέσματα βοηθούν να εξηγηθεί γιατί η φαρμακολογική αναστολή της AMPK με την ένωση C ή η γενετική αφαίρεση των υπομονάδων AMPK 2 είναι ευεργετική στο μοντέλο APPswe/PS1dE9 ποντικού της AD [364].

Περαιτέρω δεδομένα για την υποστήριξη του επιζήμιου ρόλου της AMPK στην AD προέρχονται από μελέτες που δείχνουν ότι η θεραπεία σε ποντίκια AD με τον ενεργοποιητή AMPK μετφορμίνη οδηγεί σε μεταγραφική ανοδική ρύθμιση της -εκκριτάσης, οδηγώντας σε αυξημένο σχηματισμό Α και επιδείνωση της μνήμης [365, 366].

Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι η δραστηριότητα της AMPK προάγει τη μεταβολική έκπτωση και την εξέλιξη της AD συμβάλλοντας ή πολλαπλασιάζοντας το παθογόνο περιβάλλον. Αξίζει να σημειωθεί ότι ορισμένα ευεργετικά αποτελέσματα της ενεργοποίησης AMPK έχουν επίσης παρατηρηθεί σε μοντέλα AD.

Στο Drosophila, το A καταστέλλει τη σηματοδότηση AMPK [367], υποδηλώνοντας ότι η ανεπαρκής και όχι υπερβολική δραστηριότητα AMPK μπορεί να συμβάλει στην εξέλιξη της AD. Σύμφωνα με αυτή την αντίληψη, η ενεργοποίηση του AMPKby AICAR σε νευρώνες του φλοιού αρουραίου μειώνει το περιεχόμενο Α και το νοκ-άουτ της υπομονάδας AMPK 2 αυξάνει την παραγωγή Α [368].

Η ενεργοποίηση της AMPK ως απόκριση στη σηματοδότηση λεπτίνης μειώνει τη φωσφορυλίωση tau [369, 370] και ενώσεις που ενεργοποιούν την AMPK, όπως η ρεσβερατρόλη και η μετφορμίνη, διεγείρουν τον μεταβολισμό Α, μειώνουν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και βελτιώνουν την παθολογία της AD [371-373].

Τα αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με τους ευεργετικούς και επιζήμιους ρόλους της AMPK στην AD μπορεί να αντικατοπτρίζουν διαφορές μεταξύ των διαφόρων μοντέλων και τύπων κυττάρων που μελετήθηκαν σχετικά με τις διαφορικές εκφράσεις των ισομορφών της υπομονάδας AMPK και τη ρύθμισή τους, τη σχετική δραστηριότητα και τους ειδικούς κυτταρικούς στόχους ή μπορεί να οφείλονται σε χρονικές διαφορές ασθενειών προχώρηση.

Το AMPK πιθανότατα έχει επίσης αποκλίνουσες επιδράσεις στα ενεργειακά και τον νευροεκφυλισμό στην PD ανάλογα με το στάδιο μοντέλου της νόσου [374].

Η AMPK ενεργοποιείται σε ποντίκια που έχουν υποστεί αγωγή με MPP+, ένα κοινό in vivo μοντέλο για PD, καθώς και σε κύτταρα SH-SY5Y (κυτταρική σειρά ανθρώπινου νευροβλαστώματος) που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με MPP+ in vitro [375]. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενεργοποίηση της AMPK είναι ευεργετική και προάγει την επιβίωση των κυττάρων [375, 376].

Για παράδειγμα, η φαρμακολογική αναστολή της AMPK αυξάνει τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων ως απόκριση στη θεραπεία με MPP+, ενώ η υπερέκφραση της AMPK προάγει την κυτταρική επιβίωση [375].

Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, η AMPK συνεργάζεται με το Parkin για τη διατήρηση του ποιοτικού ελέγχου των μιτοχονδρίων και την προώθηση της επιβίωσης των νευρώνων [374]. Ωστόσο, η πιθανότητα επιζήμιων επιπτώσεων της ενεργοποίησης της AMPK στην κυτταρική ενέργεια και την επιβίωση στην PD δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση της AMPK ως απόκριση στην κυτταρική εξάντληση του ATP εμπλέκεται στον εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων [377].

Επομένως, χρειάζεται περισσότερη δουλειά για να αποσαφηνιστεί ο ακριβής ρόλος της ενεργοποίησης AMPK στην PD και να διευκρινιστεί εάν προάγει ή βλάπτει τη μεταβολική λειτουργία και τη συνολική κυτταρική βιωσιμότητα. Οι εγκέφαλοι ασθενών με HD και μοντέλα ποντικιών HD εμφανίζουν υπερβολική ενεργοποίηση AMPK [354, 378, 379].

Τόσο η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία όσο και το οξειδωτικό στρες αναφέρονται στην HD [380] και αυτά τα ελαττώματα μπορεί να συμβάλλουν στην ενεργοποίηση της AMPK ή αντίστροφα να είναι συνέπειες υπερβολικής δραστηριότητας AMPK. Η πρωτεΐνη mHtt πιθανότατα προκαλεί μεταβολικό στρες που οδηγεί σε κατάντη ενεργοποίηση AMPK.

Το mHtt μπορεί να συσσωματωθεί στις μιτοχονδριακές μεμβράνες και να διαταράξει τη ροή του mCa2+, προκαλώντας εξαρτώμενο οξειδωτικό στρες Ca2+- [381, 382]. Τα συσσωματώματα mHtt μειώνουν επίσης τη δραστηριότητα του συμπλέγματος II και του συμπλέγματος III [170, 383, 384] και βλάπτουν τη διακίνηση μιτοχονδρίων [385]. Όλα αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να διαταράξουν την κυτταρική ενεργειακή ισορροπία και να ενεργοποιήσουν την ενεργοποίηση του AMPK.

Η υπάρχουσα βιβλιογραφία υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση της AMPK είναι επιζήμια στην HD, με αποκορύφωμα τη νευροναλαποπτώση [354, 379]. Αυτή η επίδραση μπορεί να σχετίζεται με την καταστολή του γονιδίου επιβίωσης Bcl-2 [379]. Το κατά πόσον η υπερβολική δραστηριότητα AMPK είναι επίσης τοξική λόγω μεταβολικών διαταραχών μένει να προσδιοριστεί.

Νευροφλεγμονή

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η βέλτιστη λειτουργία του εγκεφάλου απαιτεί συντονισμένη σηματοδότηση μεταξύ των νευρώνων και των νευρογλοιακών κυττάρων και οι διαταραχές στην παρακυτταρική επικοινωνία μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη NDD.

Επιπλέον, η υπόθεση της φλεγμονής υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση της μικρογλοίας είναι μια κινητήρια δύναμη για τη νευροφλεγμονή και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε NDDs. Με τη σειρά της, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να προάγει τη φλεγμονή (ανασκόπηση στο [386, 387]).

Τα μικρογλοία είναι εξειδικευμένα μακροφάγα του εγκεφάλου με πρωταρχική λειτουργία στην άμυνα του ξενιστή, συμπεριλαμβανομένης της απομάκρυνσης κυτταρικών υπολειμμάτων, μεταβολικών αποβλήτων, παθογόνων μικροοργανισμών και νευροτοξινών [388].

Τα μικρογλοία είναι δυναμικά κύτταρα που μπορούν να αλλάξουν το σχήμα τους και να υποστούν φαινοτυπικό μετασχηματισμό (ενεργοποίηση) ως απόκριση σε μόλυνση ή τραυματισμό. Στην ομοιοστατική κατάσταση ηρεμίας, τα μικρογλοία εμφανίζουν μια διακλαδισμένη δομή με διαδικασίες διακλάδωσης για την επιτήρηση του τοπικού περιβάλλοντος [389].

Μετά την ενεργοποίηση, τα μικρογλοία γίνονται πολύ κινητά, υποθέτοντας μια αμοιβοειδή μορφή με βραχυπρόθεσμες διεργασίες και φαγοκυτταρικά υπολείμματα, εκκρίνουν προφλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως οι κυτοκίνες, και δημιουργούν ROS για να ενισχύσουν την οξεία φλεγμονή [389].

Αν και θεωρείται ότι έχει προστατευτικό ρόλο κατά τη διάρκεια της οξείας φλεγμονής, η επίμονη ενεργοποίηση της μικρογλοίας συμβάλλει στη χρόνια νευροφλεγμονή και στην ανισορροπία της οξειδοαναγωγής που σχετίζεται με τα NDDs, με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων[390, 391].

Αυτό προκαλεί έναν βρόχο θετικής ανάδρασης όπου το υπεροξείδιο που δημιουργείται από μιτοχόνδρια ενισχύει την ενεργοποίηση των μικρογλοίων, ξεκινώντας περαιτέρω παραγωγή ROS. Τα ROS που συζητήθηκαν προηγουμένως μπορούν να προάγουν μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις των ενζύμων του κύκλου TCA και να προκαλέσουν μεταλλάξεις mtDNA, οι οποίες με τη σειρά τους μπορούν να θέσουν σε κίνδυνο την ενέργεια και να πυροδοτήσουν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [392].

Οι πηγές καυσίμου πιστεύεται ότι μεταβάλλονται στα NDDs, με αποτέλεσμα ειδικές για τα κύτταρα μεταβολικές μετατοπίσεις για τη διατήρηση της παραγωγής ATP [393]. Τα ελάχιστα διαθέσιμα πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι παρόμοια αλλαγή μεταβολικής οδού εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της μικρογλοιακής ενεργοποίησης.

Μεταγραφικές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα μικρογλοία εκφράζουν όλα τα απαιτούμενα γονίδια για το OxPhos και τη γλυκόλυση [394]. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα μικρογλοία υφίστανται επαναπρογραμματισμό κατά την ενεργοποίηση για να ευνοήσουν τη γλυκόλυση έναντι του OxPhos [395-397].

Η ενεργοποίηση λιποπολυσακχαρίτη (LPS) των μετασχηματισμένων μικρογλοιακών κυττάρων ποντικού (BV-2 κύτταρα) μείωσε το OxPhos και μείωσε την παραγωγή ΑΤΡ με ταυτόχρονη αύξηση στην παραγωγή γαλακτικού [397].

Αυτές οι παρατηρήσεις ενισχύονται από τη χρηματοδότηση της αυξημένης παραγωγής γαλακτικού και της πρόσληψης γλυκόζης (υψηλή έκφραση GLUT1 και GLUT4) απενεργοποιημένης μικρογλοίας, ευνοώντας την αερόβια γλυκόλυση και την αύξηση της ροής της οδού φωσφορικής πεντόζης [396].

Πολλαπλοί φλεγμονώδεις μεσολαβητές που προκύπτουν από χρόνια νευροφλεγμονή μπορούν να επηρεάσουν τον μεταβολισμό της μιτοχονδριακής ενέργειας και τη δυναμική των μιτοχονδρίων, συμβάλλοντας έτσι στα NDDs (ανασκόπηση στο [387]).

Ωστόσο, οι άμεσοι μοριακοί μηχανισμοί εξακολουθούν να μην είναι ακριβείς στα νευρωνικά και νευρογλοιακά κύτταρα μέσω των οποίων αυτοί οι φλεγμονώδεις παράγοντες επηρεάζουν τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό.

Λίγες αναφορές σε μη νευρωνικά κύτταρα υποδηλώνουν ότι οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές, TNFand IL-1, μειώνουν τη δραστηριότητα των ενζύμων του κύκλου TCA, συμπεριλαμβανομένων των PDH και -KGDH, με ταυτόχρονη μείωση της δραστηριότητας του συμπλέγματος Ι και II [398].

-Η δραστηριότητα της KGDH αναφέρεται ότι μειώνεται από ένα παράγωγο της φλεγμονής, τη μυελοϋπεροξειδάση, που ρυθμίζεται προς τα πάνω στη μικρογλοία στον εγκεφαλικό ιστό της AD [399]. Αυτό υποδηλώνει ότι οι φλεγμονώδεις παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τα κύτταρα της αγγλίας στον μεταβολισμό του μιτοχονδρίου στην AD.

Επιπλέον, ο TNF έχει αναφερθεί ότι μειώνει την έκφραση του PGC-1 σε μη νευρωνικά κύτταρα[400]. Ωστόσο, η άμεση αλληλεπίδραση μεταξύ της νευροφλεγμονής και του μιτοχονδριακού μεταβολισμού σε διαφορετικά NDDs παραμένει ελάχιστα κατανοητή και επομένως δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα.

For more information:1950477648nn@gmail.com