Επαναξιολόγηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας στη νευροεκφύλιση: εστίαση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη σηματοδότηση ασβεστίου Μέρος 5

Οξειδωτικό στρες

Ο διαταραγμένος μεταβολισμός στα NDDs συνδέεται με την παραγωγή RNS και ROS. Πολλαπλά χαρακτηριστικά των NDD, συμπεριλαμβανομένων της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, των λανθασμένων πρωτεϊνών και της φλεγμονής είναι γνωστές συνέπειες της αυξημένης παραγωγής RNS/ROS [274].

Ο μεταβολισμός είναι μια χημική διαδικασία στο ανθρώπινο σώμα που ελέγχει την ισορροπία πολλών λειτουργιών της ζωής. Όταν ο μεταβολισμός είναι μειωμένος, μπορεί να επηρεάσει την υγεία και τη σωματική λειτουργία ενός ατόμου. Ωστόσο, όσον αφορά τη μνήμη, ο εξασθενημένος μεταβολισμός μπορεί να την βλάψει μόνο σε σοβαρές περιπτώσεις.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η επίδραση του μειωμένου μεταβολισμού στη μνήμη δεν είναι προφανής. Μπορούμε να δούμε αυτή τη σχέση μόνο όταν υπάρχει σημαντική αλλαγή στο μεταβολισμό. Για παράδειγμα, οι μεταβολικές διαταραχές συχνά οδηγούν σε νευρωνική βλάβη, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη μνήμη και τη γνωστική ικανότητα ενός ατόμου.

Ωστόσο, δεν θέλουμε να σκεφτούμε αυτό το θέμα αρνητικά. Σε σύγκριση με τον εξασθενημένο μεταβολισμό και τη μνήμη, θα πρέπει να σκεφτούμε περισσότερο πώς να βελτιώσουμε το μεταβολισμό και τη μνήμη. Ακολουθούν μερικές αποτελεσματικές προτάσεις:

Αρχικά, δώστε προσοχή στην επιλογή υγιεινών τροφών στη διατροφή σας, όπως η κατανάλωση περισσότερων λαχανικών, φρούτων και δημητριακών. Αυτό μπορεί να βοηθήσει το σώμα να απορροφήσει περισσότερα θρεπτικά συστατικά και να προωθήσει την κανονική λειτουργία του μεταβολισμού.

Δεύτερον, κοιμηθείτε αρκετά. Η έλλειψη ύπνου μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό και επίσης να μειώσει τη μνήμη και τη γνωστική ικανότητα.

Τρίτον, κάντε σωστή άσκηση. Η μέτρια άσκηση μπορεί να αυξήσει τον μεταβολικό ρυθμό, να προάγει την καρδιοπνευμονική υγεία και επίσης να βελτιώσει τη σωματική και εγκεφαλική λειτουργία.

Τέλος, η μνήμη είναι μια πλαστική ικανότητα. Μέσω της συνεχούς μάθησης και εκπαίδευσης, μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη και τη γνωστική μας ικανότητα. Αν και ο εξασθενημένος μεταβολισμός μπορεί να μας βλάψει, εφόσον τον βελτιώσουμε με τον σωστό τρόπο, μπορούμε να ζήσουμε μια υγιή, ευτυχισμένη και γεμάτη ζωή ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ τώρα για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Η σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, της ανώμαλης σηματοδότησης ROS και του νευροεκφυλισμού έχει ανασκοπηθεί αλλού [275]. Η αυξημένη παραγωγή RNS σε NDDs πιστεύεται ότι συμβαίνει ως αποτέλεσμα της αυξημένης συγκέντρωσης ICa2+, η οποία αυξάνει την παραγωγή νιτρικού οξειδίου (NO) από τη νευρωνική νιτρική οξειδάση (nNOS) και ενδοθηλιακή συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (eNOS).

Η περίσσεια ΝΟ με τη σειρά της προάγει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να επιδεινώσει τον βιοενεργειακό συμβιβασμό και να επιταχύνει τον νευροεκφυλισμό [276].

Αυτό μπορεί να συμβεί μέσω αναστρέψιμης S-νιτροζυλίωσης υπολειμμάτων κυστεΐνης σε πρωτεΐνες που είναι σημαντικές για τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση όπως το Parkin και το Drp1, καθώς και από πρωτεΐνες όπως η Δισουλφιδική ισομεράση πρωτεΐνης (PDI) που βοηθούν στη διασφάλιση της σωστής αναδίπλωσης της πρωτεΐνης (ανασκόπηση στο [276]).

Το μονοξείδιο του αζώτου αντιδρά επίσης με το υπεροξείδιο για να σχηματίσει υπεροξυνιτρώδες, το οποίο τροποποιεί αμετάκλητα τα υπολείμματα τυροσίνης μέσω της νίτρωσης τυροσίνης [277]. Το μονοξείδιο του αζώτου αναστέλλει πολλές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον μεταβολισμό, παρέχοντας μια μηχανιστική σύνδεση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων ICa{1} στο NDD και της αύξησης του μεταβολισμού.

Το NO εξασθενεί τη γλυκόλυση και την οξείδωση των λιπαρών οξέων μέσω της ανασταλτικής S-νιτροζυλίωσης βασικών ενζύμων σε αυτά τα μονοπάτια όπως το GAPDH [274, 276]. Τέτοιες επιδράσεις θα μπορούσαν να εμποδίσουν τον μεταβολισμό περιορίζοντας την εισροή άνθρακα στον κύκλο TCA.

Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί S-νιτροζυλίωση του κύκλου TCA ενζύμου κιτρική συνθάση, ακονιτάση, ισοσιτρική αφυδρογονάση, άλφα-κετογλουταρική αφυδρογονάση, ηλεκτρυλο-CoA συνθετάση, ηλεκτρική αφυδρογονάση και μηλική αφυδρογονάση [278, 278,28] .

Ειδικότερα, η ισοσιτρική αφυδρογονάση είναι στάδιο περιορισμού του αρικού εντός του κύκλου TCA [282] και η ανασταλτική S-νιτροζυλίωση αυτού του ενζύμου θα μπορούσε να περιορίσει τη ροή του κύκλου TCA και το συνολικό μιτοχονδριακό μεταβολισμό. Κατάντη του κύκλου TCA, η S-νιτροζυλίωση μπορεί να αναστείλει τα σύμπλοκα ETC I [283-285], IV [286] και V (ATP συνθάση)[287]. Η νίτρωση τυροσίνης αναστέλλει επίσης όλα τα σύμπλοκα ETC[288, 289].

Έτσι, η υπερβολική παραγωγή RNS σε NDDs μπορεί να βλάψει τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό με άμεση δράση σε πολλαπλούς στόχους και μονοπάτια. Πολλά μένουν να καθοριστούν σχετικά με τον ειδικό ρόλο του στρες του μιτοχονδριακού RNS στην εξέλιξη των NDDs.

Ορισμένες πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν μια σχέση μεταξύ της αυξημένης παραγωγής ΝΟ και της αλλοιωμένης μιτοχονδριακής δραστηριότητας. Τα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα που εκφράζουν τη μετάλλαξη A53T στη -συνουκλεΐνη, η οποία προκαλεί οικογενή PD, παρουσιάζουν μειωμένη μιτοχονδριακή αναπνοή που αποδίδεται σε ανώμαλη S-νιτροζυλίωση του μεταγραφικού παράγοντα MEF2C, η οποία οδηγεί σε εξασθενημένη έκφραση PGC1[290].

Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα της μη φυσιολογικής S-νιτροζυλίωσης MEF2 σχετίζεται με νευροεκφυλισμό στην AD [291]. Οποιαδήποτε αρχική διαταραχή της μιτοχονδριακής αναπνευστικής δραστηριότητας μπορεί να προκαλέσει υπερβολική παραγωγή ROS και RNS, οδηγώντας σε περαιτέρω οξειδωτικό ή νιτροζωτικό στρες [112, 292, 293] που ανατροφοδοτεί τον μεταβολισμό του μιτοχονδρίου.

Σύμφωνα με αυτήν την έννοια, η αυξημένη παραγωγή ROS από το ETC πράγματι παρατηρείται στον νευροεκφυλισμό [274, 294]. Ενώ η αυξημένη παραγωγή ROS σε NDDs μπορεί να είναι άμεση συνέπεια της αυξημένης συγκέντρωσης mCa2+, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι η αυξημένη παραγωγή ΝΟ μπορεί επίσης να συμβάλει σε αυτό το αποτέλεσμα με την έναρξη δυσλειτουργίας ETC.

Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι υπάρχουν επίσης δεδομένα που υποστηρίζουν νευροπροστατευτικό ρόλο για το μονοξείδιο του αζώτου σε ορισμένες NDDs.

Όπως αναθεωρήθηκε από Calabrese et al., στο πλαίσιο της φυσιολογικής φυσιολογίας, το ΝΟ μπορεί να ασκήσει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα μέσω πολλών μηχανισμών, όπως διέγερση των οδών σηματοδότησης pro-survivalAkt και κυκλικής-ΑΜΡ-ανταποκρινόμενης σε πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείου (CREB), S-νιτροζυλίωση του υποδοχέα NMDA για τον περιορισμό της πρόσληψης και της διεγερτικής τοξικότητας του κυτταρικού Ca{5}, της ανασταλτικής S-νιτροζυλίωσης των κασπασών και της ανοδικής ρύθμισης της οξυγενάσης αίμης 1 για την τόνωση της παραγωγής κυτταρικών αντιοξειδωτικών [295].

Μεταγραφικός κανονισμός

Αρκετές παρατηρήσεις δείχνουν ότι οι αλλαγές στα μεταγραφικά προγράμματα συμβάλλουν σε αλλοιωμένο μεταβολισμό στα NDDs. Η έκφραση βασικών γονιδίων ενέργειας και μεταβολισμού, όπως τα συστατικά του ETC, μειώνεται τόσο στα επίπεδα mRNA όσο και στα επίπεδα πρωτεΐνης στους εγκεφάλους που έχουν υποβληθεί σε αυτοψία [262].

Επιπλέον, η μεταγραφική καταστολή του PGC-1, ενός συνενεργοποιητή μεταγραφής με κεντρικό ρόλο στη μιτοχονδριακή βιογένεση, παρατηρείται σε μοντέλα ποντικών HD [270]. Αυτά τα παραδείγματα απεικονίζουν ένα γενικό φαινόμενο, κοινό στα NDDs, μειωμένης μεταγραφής γονιδίων που εμπλέκονται στον μιτοχονδριακό και τον οξειδωτικό μεταβολισμό [296].

Απομένει πολλή δουλειά για τον προσδιορισμό των υπεύθυνων μηχανισμών, αλλά ορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν την ιδέα ότι η αποκατάσταση της μεταγραφής είναι ευεργετική για τις ΜΔΔ. Συγκεκριμένα, η ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων των CREB, NF-κB και NRF2 είναι προστατευτικά μοντέλα ποντικών αυτών των ασθενειών (ανασκόπηση στο [174, 297]).

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι η άσκηση και η αερόβια δραστηριότητα μπορούν να ενεργοποιήσουν ορισμένους από αυτούς τους νευροπροστατευτικούς μεταγραφικούς παράγοντες [174]. Έτσι, ένα ενδιαφέρον ερώτημα είναι εάν η εξασθενημένη κίνηση και η μειωμένη σωματική δραστηριότητα σε ορισμένα NDD μειώνουν την ενεργοποίηση ευεργετικών μεταγραφικών προγραμμάτων και έτσι προκαλούν περαιτέρω μεταγραφικά και μεταβολικά ελαττώματα.

Ένα παράδειγμα του τρόπου με τον οποίο μπορεί να διαταραχθεί η μεταγραφή του μεταβολικού γονιδίου στα NDDs είναι η βλάβη του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR)-συνενεργοποιητή 1 (PGC-1).

Όπως αναλύθηκε αλλού [298], το PGC-1 ενεργοποιείται από την AMPK σε περιόδους μεταβολικού στρες και σε συνεννόηση με τον μεταγραφικό παράγοντα NRF-1αυξάνει την έκφραση των πυρηνικών γονιδίων που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή βιογένεση [299, 300] .

Το PGC-1 ρυθμίζει επίσης προς τα πάνω τα μιτοχονδριακά γονίδια [301, 302] και έτσι μπορεί να επηρεάσει τον ποιοτικό έλεγχο των μιτοχονδρίων, τον κύκλο εργασιών και το καθαρό μιτοχονδριακό περιεχόμενο. Οι NDD γενικά σχετίζονται με μειωμένη έκφραση της PGC-1, η οποία πιθανότατα αντιπροσωπεύει τον κοινό μηχανισμό για μεταβολική διαταραχή σε αυτές τις ασθένειες.

Μειωμένη έκφραση της PGC-1 παρατηρείται σε ασθενείς με Alzheimer και στο μοντέλο AD ποντικού TG2576 (διαγονιδιακή έκφραση της μετάλλαξης APP Σουηδίας)[303].

Οι μεταλλαγμένες μορφές πρεσενιλίνης που σχετίζονται με την οικογενή AD σχετίζονται με μειωμένη έκφραση PGC-1[304], ενώ η in vitro αποκατάσταση της PGC-1 σε κυτταρικές σειρές AD βελτιώνει τη συνολική λειτουργία [303, 305].

Αυτό υποδηλώνει ότι η μειωμένη λειτουργία PGC-1 και ίσως η επακόλουθη μιτοχονδριακή βλάβη, συμβάλλει στην παθογένεση της AD. Παρόμοια στοιχεία για μειωμένη δραστηριότητα PGC-1 αναφέρονται στη νόσο του Πάρκινσον.

Οι ασθενείς με PD παρουσιάζουν μειωμένη έκφραση γονιδίων-στόχων PGC-1, όπως συστατικά του ETC [306]. Σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα, η απώλεια PGC-1 αυξάνει την ευαισθησία στην PD [307,308], ενώ η υπερέκφραση της PGC-1 προστατεύει από τον νευρωνικό θάνατο [306, 309]. Πρόσφατη εργασία δείχνει ότι η πρωτεΐνη PARIS (γονίδιο ZFN746), η οποία κανονικά ουμπικιτινοποιείται από το Parkin, μπορεί να καταστείλει την έκφραση PGC-1 [310].

Έτσι, η απώλεια του Πάρκιν σε PD μπορεί να προκαλέσει τη συσσώρευση PARIS και την υπορρύθμιση του PGC-1 . Προς υποστήριξη αυτής της αντίληψης, η στερεοτακτική ένεση του ανασυνδυασμένου PARIS στη μέλαινα ουσία των ποντικών προκαλεί νευρωνικό θάνατο, αλλά αυτό αποτρέπεται με την ταυτόχρονη ένεση εξωγενούς ανασυνδυασμένου PGC-1 [310]. Μαζί, αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η υπορρύθμιση του PGC-1 είναι δευτερεύουσες ως αιτιολογικές μεταλλάξεις γονιδίων NDD, αλλά μειώνει το περιεχόμενο των μιτοχονδρίων και διαταράσσει τον ποιοτικό έλεγχο, προάγοντας έτσι τη νευρωνική δυσλειτουργία και την εξέλιξη της νόσου.

Η νόσος του Huntington συνδέεται στενότερα με ελαττώματα στη σηματοδότηση PGC-1 σε σχέση με άλλες NDD. Η διαγραφή της PGC-1 σε ποντίκια προκαλεί νευροεκφυλισμό και ανακεφαλαιώνει τα συμπτώματα της HD [311, 312] και η επαγωγή της PGC-1 μπορεί να διασώσει τα συμπτώματα HD σε ποντίκια[313].

Αναμενόμενα, οι ασθενείς HD και τα μοντέλα ποντικών εμφανίζουν μειωμένη έκφραση PGC-1 και μειωμένη έκφραση μιτοχονδριακών γονιδίων [314]. Αυτά τα χαρακτηριστικά μπορούν να εξηγηθούν από τη δέσμευση της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης huntingtin στον προαγωγέα PGC-1, ο οποίος καταστέλλει τη μεταγραφή PGC-1 [270].

Η διαγραφή του PGC-1 σε μοντέλα ποντικιών HD επιδεινώνει τον νευροεκφυλισμό, ενώ η υπερέκφραση του ραβδωτού σώματος του PGC-1 είναι επαρκής για την προστασία από την ατροφία των νευρώνων [270]. Συνολικά, το PGC-1 πιθανότατα παίζει κεντρικό ρόλο στην εξέλιξη των NDD, και το ίδιο είναι ένας ελκυστικός θεραπευτικός στόχος.

Σηματοδότηση ινσουλίνης

Πολλαπλές μελέτες υποστηρίζουν μια συσχέτιση μεταξύ της σηματοδότησης αλτερινσουλίνης και των NDDs. Ο αλλοιωμένος μεταβολισμός της γλυκόζης είναι συνηθισμένος τόσο σε AD όσο και σε PD [174, 315], και αμφότερες αυτές οι ασθένειες συνδέονται με τον διαβήτη τύπου 2 [316-318].

Πράγματι, πολλοί από τους ίδιους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη παχυσαρκίας ή διαβήτη (έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, υπερβολική κατανάλωση θερμίδων, κ.λπ.) προδιαθέτουν στην ανάπτυξη NDDs, ιδιαίτερα AD και PD [319].

Παραλλαγές στα γονίδια της οδού ινσουλινοσήμανσης, όπως το AKT [320] και το GSK3 [321], αυξάνουν τον κίνδυνο για PD. Έτσι, η μειωμένη ανταπόκριση στην ινσουλίνη και η μειωμένη χρησιμοποίηση της γλυκόζης μπορεί να συμβάλλουν σε εξασθενημένο νευρωνικό μεταβολισμό σε ορισμένους ασθενείς με NDD. Αυτό αντιπροσωπεύει περαιτέρω στοιχεία ότι η μείωση της μεταβολικής υγείας μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη NDD.

Οι μεταφορείς γλυκόζης GLUT1 (μη ευαίσθητος στην ινσουλίνη) και GLUT3 (ευαίσθητος στην ινσουλίνη) είναι μειωμένοι στους εγκεφάλους AD [322, 323]. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να περιορίσουν την πρόσληψη γλυκόζης στον εγκέφαλο και να συμβάλουν σε γνωστικές βλάβες στην AD[324].

Μια αναφορά που μειώνει την έκφραση GLUT1 σε μοντέλα ποντικών AD και επιδεινώνει το φορτίο αμυλοειδούς, τον νευροεκφυλισμό και τη γνωστική λειτουργία [325] υποστηρίζει αυτήν την ιδέα. Επιπλέον, η ανεπάρκεια ινσουλίνης ευνοεί τη φωσφορυλίωση του tau και την ανάπτυξη νευροϊνιδιακής παθολογίας[326], ενισχύοντας την αντίληψη ότι η σηματοδότηση προάγει την εξέλιξη της AD.

Συμφωνώντας, ο εξασθενημένος μεταβολισμός της γλυκόζης είναι ένα καλά τεκμηριωμένο χαρακτηριστικό των εγκεφάλων PD [174] και χαμηλότερα επίπεδα οξείδωσης πυροσταφυλικού παρατηρούνται στους ινοβλάστες PD[111]. Αυτές οι επιδράσεις ανακεφαλαιώνονται σε ζωικά μοντέλα PD [327-329] και μπορεί να αντανακλούν μειωμένη σηματοδότηση ινσουλίνης.

Η ενεργοποίηση του AKT, ενός κλασικού κατάντη στόχου της σηματοδότησης ινσουλίνης, μειώνεται στη μέλαινα ουσία των PD εγκεφάλων και σε in vitro κυτταρικά μοντέλα PD [330-333].

Γενετικές μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες που συνδέονται με την PD, συμπεριλαμβανομένων των DJ-1 και PINK1, σχετίζονται επίσης με μειωμένη σηματοδότηση AKT [334] και παρέχουν περαιτέρω στοιχεία για τη μεταβολή της ανταπόκρισης στην ινσουλίνη σε αυτήν την ασθένεια. Στο βαθμό που η αλλαγμένη σηματοδότηση ινσουλίνης/ΑΚΤ περιορίζει το μεταβολισμό του άνθρακα (δηλαδή, της γλυκόζης) στους νευρώνες, θα περιόριζε την εισαγωγή καυσίμου στον κύκλο TCA και θα μείωνε την παραγωγή του μιτοχονδριακού ΑΤΡ [335].

Η περιορισμένη μιτοχονδριακή ενέργεια μπορεί να είναι μόνο μια συνέπεια της μειωμένης πρόσληψης γλυκόζης ή χρήσης σε PD. Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες δεν ανέχονται την πείνα με γλυκόζη [336] και η στέρηση γλυκόζης in vitro είναι αρκετή για να προκαλέσει συσσώρευση συνουκλεΐνης και θάνατο των ντοπαμινεργικών νευρώνων [337].

Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η διαταραχή της χρήσης γλυκόζης αποτελεί πρώιμο οδηγό της παθολογίας της PD και μπορεί να οδηγήσει όχι μόνο σε εξασθενημένο μεταβολισμό των μιτοχονδρίων αλλά και σε αμυλοείδωση και νευρωνικό θάνατο.

Ο αλλοιωμένος μεταβολισμός της γλυκόζης είναι ένα πρώιμο χαρακτηριστικό της HD, παρόλο που η έκφραση των μεταφορέων γλυκόζης είναι φυσιολογική στα αρχικά στάδια της νόσου [153, 338, 339].

Αυτό το ελάττωμα εξηγείται από τον μειωμένο εντοπισμό των μεταφορέων γλυκόζης στη νευρωνική πλασματική μεμβράνη[340]. Είναι ενδιαφέρον ότι ελαττώματα στο μεταβολισμό παρατηρούνται πριν από την ατροφία του ραβδωτού σώματος και ο μειωμένος μεταβολισμός της γλυκόζης συσχετίζεται ισχυρά με την εξέλιξη της HD [341-343].

Η χρηματοδότηση που αυξάνει την έκφραση της GLUT3 ή των ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γλυκόζης μπορεί να προστατεύσει από την εξέλιξη της HD [344, 345] ενισχύει αυτή την άποψη.

For more information:1950477648nn@gmail.com