Επαναξιολόγηση της μεταβολικής δυσλειτουργίας στη νευροεκφύλιση: εστίαση στη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη σηματοδότηση ασβεστίου Μέρος 3

Διάφορες άλλες αλλαγές στη μιτοχονδριακή λειτουργία έχουν αναφερθεί σε HD. Πρόσφατα, μια εξέταση πολυδύναμων βλαστοκυττάρων που προέρχονται από τον ασθενή (iPSCs) και διαφοροποιημένων νευρικών βλαστοκυττάρων αποκάλυψε αλλοιωμένη μορφολογία μιτοχονδρίων (στρογγυλή και κατακερματισμένη δομή), χαμηλότερη μιτοχονδριακή αναπνοή, μειωμένα επίπεδα ATP και δραστηριότητα του συμπλέγματος III, ενεργοποίηση απόπτωσης και αυξημένη γλυκόζη [ 168].

Η νόσος του Huntington είναι μια γενετική διαταραχή που επηρεάζει το νευρικό σύστημα του ασθενούς. Αν και η νόσος του Huntington μπορεί να έχει μεγάλο αντίκτυπο στη σωματική και ψυχική υγεία ενός ασθενούς, αυτό δεν σημαίνει ότι δεν μπορούν να διατηρήσουν ένα ορισμένο επίπεδο μνήμης.

Πολλά άτομα με νόσο Huntington εξακολουθούν να είναι σε θέση να διατηρήσουν φυσιολογική μνήμη στα αρχικά στάδια. Μελέτες έχουν δείξει ότι η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση των γνωστικών ικανοτήτων και της μνήμης των ασθενών. Επιπλέον, η τακτική άσκηση του εγκεφάλου, η επέκταση της μάθησης και η διατήρηση μιας αισιόδοξης στάσης μπορούν επίσης να βοηθήσουν τους ασθενείς με νόσο του Huntington να διατηρήσουν σταθερή μνήμη.

Ωστόσο, καθώς η νόσος του Huntington εξελίσσεται, οι γνωστικές και μνημονικές ικανότητες των ασθενών θα επηρεάζονται σοβαρότερα. Αλλά ακόμα κι έτσι, εξακολουθούν να υπάρχουν μέθοδοι και στρατηγικές που θα βοηθήσουν τους ασθενείς να διατηρήσουν ένα φυσιολογικό βιοτικό επίπεδο όσο το δυνατόν περισσότερο. Για παράδειγμα, τα μέλη της οικογένειας και οι φροντιστές μπορούν να αναπτύξουν καθημερινά σχέδια δραστηριοτήτων για να παρέχουν στους ασθενείς την απαραίτητη βοήθεια, ώστε να μπορούν να αντιμετωπίσουν τη ζωή με μεγαλύτερη αυτοπεποίθηση.

Συνολικά, η σχέση μεταξύ ασθενών με νόσο του Huntington και μνήμης είναι πολύπλοκη και ποικίλη. Αν και οι ασθενείς με νόσο του Χάντινγκτον μπορεί να εμφανίσουν γνωστικά προβλήματα και προβλήματα μνήμης, δεν είναι αβοήθητοι. Μέσω ενεργών στρατηγικών θεραπείας και τρόπου ζωής, οι ασθενείς μπορούν να διατηρήσουν τα γνωστικά και μνημονικά τους επίπεδα όσο το δυνατόν πιο σταθερά. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η πρωτεομική ανάλυση αδιαφοροποίησε ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα HD διαπίστωσε μείωση στις βασικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στο ETC πριν από τις παρατηρήσιμες διαφορές στην πρωτεΐνη Huntingtin [169]. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η μιτοχονδριακή λειτουργία είναι εξασθενημένη νωρίς στην παθογένεση HD.

Επίσης, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συνδέεται με διεγερτική τοξικότητα στην HD με τη μεσολάβηση γλουταμικού, η οποία συνδέεται με ελαττώματα στην ομοιόσταση του mCa2+. Οι μελέτες δείχνουν πρώιμες ανωμαλίες στο mCa2+ που συμβάλλουν στην παθολογία της HD [170]. Για παράδειγμα, τα μιτοχόνδρια από ασθενείς με HD έχουν αυξημένη πιθανότητα ανοίγματος mPTP, μιτοχονδριακή διόγκωση, οξειδωτικό στρες και υπερφόρτωση mCa [170, 171].

Όπως και σε άλλα NDDs, η εξασθενημένη αξονική μεταφορά αναφέρεται επίσης στην HD [172] και μπορεί να προκαλείται από δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και μειωμένη παραγωγή ATP. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν έναν εξέχοντα ρόλο στα μιτοχονδριακά και μεταβολικά ελαττώματα στην παθογένεση HD.

Συνολικά, πολυάριθμες μελέτες υποστηρίζουν ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και οι ενεργειακές διαταραχές συμβαίνουν πριν από τα εμφανή παθολογικά συμπτώματα και φαίνεται να είναι κεντρικός παράγοντας που οδηγεί την εξέλιξη διαφόρων ΜΔΔ.

Υποθέτουμε ότι η μεταβολική και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι αποτέλεσμα της δυσλειτουργίας ICa2+ και της αναδιαμόρφωσης του μηχανισμού ανταλλαγής mCa2+, ο οποίος, αν και αρχικά σήμαινε ότι είναι αντισταθμιστικό, προκαλεί μια σειρά γεγονότων που καταλήγουν στον νευροεκφυλισμό (Εικ. 2 ).

Μοριακοί μηχανισμοί αλλοιωμένου μεταβολισμού NDDs

Παραπάνω περιγράψαμε πειραματικά στοιχεία που συνδέουν τον εξασθενημένο ενεργειακό μεταβολισμό με την έναρξη ή την εξέλιξη των NDDs. Αυτό οδήγησε στην υπόθεση ότι η ελαττωματική παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας προκαλεί έναν καταρράκτη γεγονότων που προκαλεί τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων που παρατηρείται στα NDDs [173].

Ωστόσο, πρόσθετη εργασία έχει αυξήσει την πιθανότητα ότι πρωτογενή ελαττώματα σε άλλες κυτταρικές διεργασίες μπορεί δευτερευόντως να βλάψουν τη μιτοχονδριακή βιοενέργεια και να συμβάλουν στην παθογένεση της NDD [10, 174].

Οι πιθανοί μηχανισμοί που μπορεί να αλλάξουν τον μεταβολισμό στα NDDs (Εικ. 3) και η σημασία αυτού του αλλοιωμένου μεταβολισμού για την αιτιολογία των NDDs, συζητούνται παρακάτω.

Σηματοδότηση ασβεστίου

Η σηματοδότηση του ασβεστίου απαιτείται για τη νευρωνική λειτουργία και ρυθμίζει μια σειρά διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της νευρωνικής διεγερσιμότητας, της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών, του μιτοχονδριακού μεταβολισμού και του κυτταρικού θανάτου.

Ο αυστηρός έλεγχος του iCa2+ fux είναι επομένως απαραίτητος για τη συντονισμένη δραστηριότητα και τη νευρωνική ομοιόσταση. Όπως συζητήθηκε παραπάνω, η αλλοιωμένη ομοιόσταση του Ca2+ έχει αναφερθεί σε NDDs και μπορεί να συμβάλλει σε νευρωνική δυσλειτουργία και θάνατο (ανασκόπηση στο [175]).

Αυτή η ενότητα περιγράφει τον αντίκτυπο του αλλοιωμένου χειρισμού Ca2+ σε διάφορα υποκυτταρικά διαμερίσματα και τον αντίκτυπό του στον μεταβολισμό.

Ενδοκυτταρικό ασβέστιο

Η διαταραχή της παγκόσμιας ομοιόστασης ICa2+ μεταβάλλει την περιεκτικότητα σε Ca2+στα διαμερίσματα, συμπεριλαμβανομένου του ER και των μιτοχονδρίων. Και τα δύο οργανίδια εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία των NDD, επομένως τα μεταβαλλόμενα επίπεδα ICa2+ μπορεί να συμβάλλουν στην εξέλιξη της NDD. Πράγματι, η υπερφόρτωση Ca2+ είναι ένα ευρέως αποδεκτό χαρακτηριστικό των NDDs και είναι μια πιθανή αιτία δυσλειτουργίας και θανάτου των νευρωνικών πληθυσμών που επηρεάζονται από αυτές τις ασθένειες [176].

Το αυξημένο περιεχόμενο ICa2+ είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό της AD και είναι ιδιαίτερα έντονο σε νευρώνες που περιέχουν NFT[177]. Το αυξημένο iCa2+ στην AD μπορεί να έχει επιζήμια αποτελέσματα αλλάζοντας τη σηματοδότηση που εξαρτάται από Ca2+-.

Δύο παραδείγματα εξαρτώμενων από Ca2+-πρωτεϊνών σε νευρώνες είναι η φωσφατασηκαλσινευρίνη και η Ca2+/εξαρτώμενη από καλμοδουλίνη πρωτεϊνάση II (CaMKII). Η αλλαγμένη καλσινευρίνη και η σηματοδότηση CaMKII έχουν συνδεθεί με εξασθένηση της μνήμης, απώλεια συναπτικής λειτουργίας και νευροεκφυλισμό, όλα τα χαρακτηριστικά της εξέλιξης της AD [178].

Τέτοια ευρήματα έχουν εμπνεύσει την «υπόθεση Ca2+ της AD», η οποία προτείνει ότι η απορρύθμιση του κυτταρικού Ca2+ είναι ένας κεντρικός οδηγός της εξέλιξης της νόσου [179,180].

Ενώ η απορρύθμιση Ca2+ πιθανότατα προηγείται του νευροεκφυλισμού, αρκετές αναφορές περιγράφουν μηχανισμούς με τους οποίους το A αυξάνει άμεσα το περιεχόμενο ICa2+, υποδεικνύοντας κακόβουλο βρόχο θετικής ανάδρασης που ενισχύει την υπερφόρτωση Ca2+.

Πρώτον, το Α μπορεί να προάγει την παραγωγή ROS και την επακόλουθη οξείδωση των λιπιδίων της μεμβράνης που μπορεί να διαταράξει την κυτταρική μεταφορά ιόντων [181]. Δεύτερον, τα πεπτίδια Α μπορεί να σχηματίζουν διαπερατούς πόρους από Ca{{1} στην πλασματική μεμβράνη, επιτρέποντας μια άμεση εισροή Ca2+ στον νευρώνα [182].

Αυτή η ιδέα υποστηρίζεται από την παρατήρηση ότι οι νευρίτες με περισσότερα Α έχουν μεγαλύτερα επίπεδα ICa2+ [183]. Προτάθηκε επίσης μια διέγερση της πρόσληψης Ca2+ μέσω καναλιών Ca2+ με πύλη τύπου L [184], αλλά αυτή η έννοια εξακολουθεί να συζητείται [185].

Τέλος, το Α μπορεί να υπερενεργοποιήσει τον υποδοχέα NMDA, οδηγώντας σε υπερφόρτωση του κυτταρικού Ca2+ [186]. Ο απορυθμισμένος χειρισμός του Ca2+ εμπλέκεται επίσης στην παθοφυσιολογία της PD [187].

Οι νευρώνες με μεταλλάξεις -συνουκλεΐνης έχουν αυξημένη διαπερατότητα ιόντων της μεμβράνης του πλάσματος, πιθανώς λόγω του σχηματισμού πόρων από τη μεταλλαγμένη συνουκλεΐνη [188]. Η φαρμακολογική αναστολή των καναλιών Ca2+ τύπου Cav1.3L είναι προστατευτική σε ζωικά μοντέλα PD [189], υποδηλώνοντας ότι η αυξημένη δραστηριότητα καναλιού ιόντων συμβάλλει στην εισαγωγή περίσσειας ICa2+.

Η ασβεστοποιία που λειτουργεί από το κατάστημα είναι επίσης μειωμένη στην PD και οδηγεί σε εξάντληση του περιεχομένου ER Ca2+ [175].

Ομοίως, η δυσρύθμιση του νευρωνικού Ca{0}} είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό της HD [190]. Το mHtt μπορεί να διεγείρει τους υποδοχείς NMDA σε μεσαίους ακανθώδεις ραβδωτούς νευρώνες, οδηγώντας δυνητικά σε περίσσεια ICa2+ [176].

Επίσης, το mHtt συνδέεται και ενισχύει τη σηματοδότηση του υποδοχέα IP3, ενισχύοντας την απελευθέρωση Ca2+ από το ER [191]. Αυτά τα συνδυασμένα εφέ τείνουν να εξαντλούν το ER του Ca2+ και μπορούν τελικά να ενισχύσουν την καταχώρηση Ca2+ που λειτουργεί από την αποθήκευση [192], δημιουργώντας έναν συνεχή κύκλο που προωθεί αυξημένο φορτίο ICa2+.

ER ασβέστιο

Αλλαγές στον χειρισμό του iCa2 σε NDD μπορεί να προκαλέσουν δευτερεύουσες αλλαγές στο φορτίο ER Ca2+. Το ER παίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής ενέργειας μέσω της ρυθμιζόμενης απελευθέρωσης Ca2+ κοντά σε σημεία επαφής ER-μιτοχονδρίου.

Εν συντομία, αυτές οι διακριτές θέσεις ER-μιτοχονδριακής απόθεσης (εξετάζονται παρακάτω κάτω από τα "MAMs" ή μεμβράνες που σχετίζονται με μιτοχόνδρια) δημιουργούν έναν μικροτομέα όπου η συγκέντρωση Ca{2}} μπορεί να αυξηθεί σε επίπεδα έως και 20× μεγαλύτερα από ό,τι στο χύμα κυτοσόλιο [ 193, 194].

Αυτή η εντοπισμένη, υψηλή συγκέντρωση Ca2+ απαιτείται για την ενεργοποίηση του μηχανήματος πρόσληψης mCa{{1} (πύλη τουςtCU) και την αποτελεσματική μεταφορά ER-σε-μιτοχόνδρια Ca2+ [195].

Η μεταφορά μεταξύ οργάνων Ca2+ είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη ρύθμιση της ομοιόστασης ICa2+ στους νευρώνες και εμπλέκεται όχι μόνο στην ενεργειακή ομοιόσταση αλλά επίσης στη διακίνηση κυστιδίων και στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών [196,197].

Έτσι, οποιαδήποτε δομική διαταραχή στις θέσεις επαφής ER-μιτοχονδρίου σε NDDs και επακόλουθη διαταραχή στη μεταφορά ER-μιτοχονδριακού Ca2+ έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν το στρες Ca2+ και να επιταχύνουν την εξέλιξη της νόσου.

Επιπλέον, το τροποποιημένο περιεχόμενο ER Ca2+ και η κυκλοφορία ER Ca2+θα επηρεάσουν το περιεχόμενο mCa2+. Όπως συζητήθηκε στην επόμενη ενότητα, είτε ανεπαρκής είτε υπερβολική περιεκτικότητα σε mCa2+ μπορεί να βλάψει τον μεταβολισμό και τη σηματοδότηση των μιτοχονδρίων, υπονομεύοντας έτσι τη σημασία του αλλοιωμένου χειρισμού του ER Ca2+ για την κυτταρική βιοενεργειακή στα NDDs.

Μιτοχονδριακό ασβέστιο

Δεδομένου του κεντρικού ρόλου του mCa2+ στη ρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού και της επιβίωσης, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι ο χειρισμός του alteredmCa2+ αναφέρεται σε κυτταρικά μοντέλα NDD.

Τα NDDs συνδέονται παγκοσμίως με την υπερφόρτωση mCa2+, η οποία μπορεί να βλάψει τον κυτταρικό μεταβολισμό προκαλώντας οξειδωτικό στρες, το οποίο από μόνο του μπορεί να βλάψει το OxPhos. και επάγοντας mPTP, το οποίο θέτει σε κίνδυνο την παραγωγή ATP με κατάρρευση του Δψm [198, 199].

Στην AD, η υπερφόρτωση mCa2+ μπορεί να προκύψει από υπερβολική μεταφορά ERto-μιτοχονδριακού Ca2+ που προκαλείται από ολιγομερή Α [200]. Υπάρχουν επίσης αναφορές ότι το Α συσσωρεύει ινμιτοχόνδρια και αλληλεπιδρά με τον ρυθμιστή mPTP της μήτρας κυκλοφιλίνη D, αυξάνοντας έτσι τη μετάβαση της διαπερατότητας [201, 202] και μειώνοντας τη μιτοχονδριακή ενέργεια με τρόπο ανεξάρτητο από Ca2+-.

Πιο πρόσφατα αποτελέσματα από το εργαστήριό μας υποδεικνύουν ότι το mCa2+ efux είναι σε κίνδυνο AD, λόγω της μείωσης της ρύθμισης του NCLX, το οποίο προάγει περαιτέρω την υπερφόρτωση του mCa2+ [77].

Σημάδια υπερφόρτωσης mCa2+ παρατηρούνται σε κυτταρικά μοντέλα PD που προκαλείται από έκφραση μεταλλαγμένης συνουκλεΐνης.

Αυτά περιλαμβάνουν απώλεια Δψm, δομή κρυστάλλων και περιεχόμενο ATP, χαρακτηριστικά που επιδεινώνονται με την ταυτόχρονη έκφραση του μεταλλαγμένου PINK1 και διασώζονται από φαρμακολογικό αποκλεισμό της πρόσληψης mCa2+ [203].

-Η συνουκλεΐνη μπορεί να συσσωρευτεί στα μιτοχόνδρια και να αυξήσει το περιεχόμενο mCa2+, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή ROS [204]. Ωστόσο, αντικρουόμενες αναφορές [205] υποδηλώνουν ότι οι επιδράσεις της -συνουκλεΐνης στην ομοιόσταση του mCa2+ μπορεί να είναι πιο περιορισμένες.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η -συνουκλεΐνη μπορεί να είναι ευεργετική προάγοντας τις ER-μιτοχονδριακές επαφές για την ενίσχυση της μεταφοράς ER-σε-μιτοχονδριακού Ca{4}} και την υποστήριξη των μιτοχονδριακών βιοενεργειακών [206].

Τροποποιημένος χειρισμός mCa2+ έχει προταθεί σε HD, αλλά οι υπάρχουσες αναφορές έχουν αποφέρει ανόμοια συμπεράσματα σε αυτό το σημείο. Ο αναγνώστης αναφέρεται σε μια πρόσφατη κριτική των Cali et al. [198] για μια πιο λεπτομερή συζήτηση.

Μεμβράνες που σχετίζονται με μιτοχόνδρια

Οι μεμβράνες που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια (MAMs) είναι περιοχές όπου το ER βρίσκεται κοντά στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη για να επιτρέπεται η διασταύρωση μεταξύ αυτών των οργανιδίων.

Τα ΜΑΜ είναι ιδιαίτερα σημαντικά για την ανταλλαγή Ca2+ και φωσφολιπιδίων, τα οποία επηρεάζουν τη λειτουργία του ER/μιτοχονδρίου και έχουν βαθιές επιπτώσεις στον κυτταρικό μεταβολισμό και τη συνολική ομοιόσταση (ανασκόπηση στο [207]).

Τα ΜΑΜ απαιτούνται για τη σύνθεση λιπιδίων όπως η φωσφατιδυλοχολίνη[208], με το μιτοχόνδριο να χρησιμεύει ως η θέση παραγωγής φωσφατιδυλαιθανολαμίνης (PE), μιας ενδιάμεσης παραγωγής φωσφατιδυλοχολίνης.

Η PE είναι ζωτικής σημασίας για τη συνολική μορφολογία και λειτουργία των μιτοχονδρίων[209]. Τα ΜΑΜ είναι επίσης εμπλουτισμένα με πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή σχάση και σύντηξη [210, 211] και έτσι μπορούν να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή δυναμική, τη μορφολογία και τη βιογένεση.

Ομοίως, τα ΜΑΜ είναι σημαντικά σημεία για τη ρύθμιση της μιτοφαγίας και την κάθαρση των ελαττωματικών μιτοχονδρίων [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com