Ένας πρακτικός οδικός χάρτης για την αναβάθμιση των κλινικά χρησιμοποιούμενων συνθέσεων σε σύγχρονα βοτανικά προϊόντα βασισμένα σε στοιχεία

Περίληψη

Περαιτέρω μελέτη και δευτερογενής ανάπτυξη της κλινικά εφαρμοσμένης Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής (TCM) είναι μια σημαντική οδός για την έρευνα και ανάπτυξη (R&D) νέων προϊόντων TCM. Το 2023, η Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων της Κίνας (NMPA) εξέδωσε τοΕιδικοί Κανονισμοί Διαχείρισης Εγγραφής Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής, το οποίο βελτίωσε τις απαιτήσεις Ε&Α για νέα TCM και υποστήριξε την ανάπτυξη νέων TCM με βάση την εκτεταμένη κλινική πρακτική, τονίζοντας σαφείς ευκαιρίες για τη δευτερογενή ανάπτυξη ισχυρών, καθιερωμένων ποικιλιών.

Αυτό το άρθρο προτείνει αστρατηγική Ε&Α για εκ νέου καινοτομίαγια TCM με βάσηεπαναξιολόγησηκαινέα ανακάλυψη, ευθυγραμμισμένο με τα εγγενή χαρακτηριστικά και τις επιστημονικές αρχές του TCM. Μέσα από συστηματική έρευνα στοαποτελεσματικότητα και ασφάλειακλινικών εφαρμογών πραγματικού κόσμου-ειδικά γιασκευάσματα κλινικά υψηλού κινδύνου, ενέσεις, προϊόντα TCM μεγάλης αγοράς ("μεγάλης επωνυμίας").και χρησιμοποιείται ευρέωςκλινικές συνταγές-η στρατηγική στοχεύει στη βελτίωση τηςποιότητα και ασφάλειατων παρασκευασμάτων TCM και παρέχουν αναφορές για έρευνα βελτίωσης και δευτερογενή ανάπτυξη. Σε αυτή τη βάση, η περαιτέρω ανακάλυψη τουανώτερα συστατικά της ουσίαςμπορεί να γίνει κινητήρας για καινοτόμο TCM και να προωθήσει την ανάπτυξη υψηλής ποιότητας εκσυγχρονισμένου TCM.

Λέξεις κλειδιά:επαναξιολόγηση, εκ νέου ανακάλυψη και εκ νέου καινοτομία· δευτερογενής ανάπτυξη της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής. συστατικά της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής? βελτιωμένη νέα παραδοσιακή κινεζική ιατρική. στρατηγική Ε&Α

 

1. Γιατί η "επανκαινοτομία" έχει σημασία τώρα (και γιατί είναι σχετική με τους βοτανικούς προγραμματιστές ΕΕ/ΗΠΑ)

Το TCM είναι ένας σημαντικός πόρος υγειονομικής περίθαλψης, οικονομικός, επιστημονικός, πολιτιστικός και οικολογικός στην Κίνα και η κληρονομιά και η ανάπτυξή του έχουν δοθεί από καιρό προτεραιότητα σε εθνικό επίπεδο. Από την εφαρμογή τουΝόμος περί διαχείρισης φαρμάκων της Λαϊκής Δημοκρατίας της ΚίναςΤο 1985, οι ρυθμιστικές αρχές φαρμάκων της Κίνας ενίσχυαν συνεχώς τον ποιοτικό έλεγχο και την εποπτεία ασφάλειας για το TCM και προώθησαν την έγκριση καινοτόμων προϊόντων TCM με καλή αποτελεσματικότητα και ελεγχόμενη ποιότητα που συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη υψηλής ποιότητας των σκευασμάτων TCM.

Επί10 Φεβρουαρίου 2023, το NMPA εξέδωσε επίσημα τοΕιδικοί Κανονισμοί Διαχείρισης Εγγραφής Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής[1], με περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τις απαιτήσεις για νέα Ε&Α και καταχώριση TCM. Οι κανονισμοί υποστηρίζουν την ανάπτυξη νέου TCM με βάσηαρχαίες κλασικές φόρμουλες, φόρμουλες εμπειρίας από διάσημους ανώτερους επαγγελματίες TCM, καιιατροϊδρυματικά παρασκευάσματακαι ενθαρρύνετεμελέτες μετά την κυκλοφορία και δευτερογενής ανάπτυξηπροϊόντων TCM που έχουν ήδη διατεθεί στην αγορά.

Η Κίνα έχει αυτή τη στιγμήπερισσότεροι από 58.000 αριθμοί έγκρισης TCM[2]. Πολλές είναι εγκρίσεις παλαιού τύπου και ενδέχεται να υπάρχουν πολλαπλές εγκρίσεις για το ίδιο υποκείμενο προϊόν. Λόγω ιστορικών παραγόντων, τα έγκαιρα εγκεκριμένα προϊόντα TCM είχαν συχνά σχετικά αδύναμα θεμέλια βασικής έρευνας και δεν διέθεταν επιστημονικά στοιχεία υψηλού επιπέδου που να αποδεικνύουν κλινική αξία. Ως αποτέλεσμα, πολλά προϊόντα αντιμετωπίζουν προκλήσεις όπως ασαφείςφαρμακοδυναμικές ουσίεςκαιμηχανισμούς δράσης, πρόχειρες διαδικασίες παραγωγής και τεχνολογίες ποιοτικού ελέγχου χαμηλού επιπέδου. Η ομοιογένεια της αγοράς έχει επίσης δημιουργήσει μια δυναμική "το κακό χρήμα διώχνει το καλό", εντείνοντας τον καταστροφικό ανταγωνισμό.

Όσον αφορά τις νέες εφαρμογές TCM, από2020 έως 2023, ενέκρινε το Κέντρο Αξιολόγησης Φαρμάκων (CDE).144Προϊόντα TCM για κλινικές δοκιμές και28για άδεια κυκλοφορίας (βλ. Εικ.. 1) [3]. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι από το 2020, οι κλινικές εγκρίσεις έχουν αυξηθεί σημαντικά, ενώ ο συνολικός αριθμός των εγκρίσεων που διατίθενται στην αγορά δεν έχει αλλάξει δραματικά. Ένας εύλογος λόγος είναι ότι η Κίνα αύξησε τις τεχνικές απαιτήσεις Ε&Α και τα πρότυπα αναθεώρησης για νέα TCM, μειώνοντας σημαντικά τις επαναλαμβανόμενες υποβολές χαμηλού επιπέδου και αυξάνοντας το όριο έγκρισης [4]. Αυτό αντικατοπτρίζει έμμεσα το ανεπαρκές βάθος καινοτομίας στην Ε&Α TCM, το οποίο περιορίζει σε κάποιο βαθμό τον εκσυγχρονισμό.

Επιπτώσεις για τους δυτικούς κατασκευαστές βοτανικών προϊόντων (συμπεριλαμβανομένων των αλυσίδων εφοδιασμού Cistanche/Rou Cong Rong):
Εάν θέλετε σοβαρή διαφοροποίηση-κλινικά αξιόπιστους ισχυρισμούς, συνεπείς παρτίδες, υπερασπίσιμη ποιότητα, καλύτερη ασφάλεια-τότε η "επανκαινοτομία" είναι μια ρεαλιστική, επεκτάσιμη διαδρομή: βασιστείτε στην υπάρχουσα εμπειρία ανθρώπινης χρήσης και, στη συνέχεια, αναβαθμίστε τα στοιχεία, τη χημεία και την κατασκευή.

2. Επιστημονική σημασία του "Επαναξιολόγηση → Επανακάλυψη → Επαναξιολόγηση"

Το μοντέλο "επαναξιολόγηση-επανανακάλυψη-επανκαινοτομία" θα πρέπει να αντικατοπτρίζει την ολιστική δράση πολλαπλών συστατικών, πολλαπλών συνδέσμων και πολλαπλών στόχων της TCM. Απαιτεί την εφαρμογή προηγμένων τεχνολογιών και τη συστηματική έρευνα TCM με:

Επαναξιολόγηση ως θεμέλιο

Η εκ νέου ανακάλυψη ως το κλειδί

Η εκ νέου καινοτομία ως απώτερος στόχος

Επαναξιολόγησηπαρακολουθεί και αξιολογεί την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τη χρήση στον πραγματικό κόσμο, εμπλουτίζοντας στοιχεία πέρα ​​από μελέτες πριν από την κυκλοφορία και συμπληρώνοντας την έρευνα σχετικά με την κλινική τοποθέτηση, τους μηχανισμούς αποτελεσματικότητας και τα πρότυπα ποιότητας. Μετά από περισσότερο από μια δεκαετία ανάπτυξης, η επαναξιολόγηση μετά την κυκλοφορία έχει βελτιώσει τη συνολική ποιότητα του TCM και την ασφάλεια της κλινικής φαρμακευτικής αγωγής [5] και αποτελεί πλέον σημαντικό μέρος της αξιολόγησης του φαρμάκου.

Επί του παρόντος, η επαναξιολόγηση επικεντρώνεται κυρίως στην ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και τη φαρμακοοικονομική - ιδιαίτερα την ασφάλεια των ενέσεων TCM (π.χ. επαναξιολόγηση μετά την κυκλοφορία τουDanshen Injection) [6]. Ωστόσο, οι μηχανισμοί εξακολουθούν να είναι ατελείς: πολλές μελέτες δεν εξετάζουν σε βάθος τα βασικά ζητήματα που εντοπίστηκαν κατά την επαναξιολόγηση, όπως ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια/αποτελεσματικότητα, τις ασαφείς ενδείξεις και τη δυνατότητα ελέγχου σε όλες τις παρτίδες. Αυτά βασικά έχουν τις ρίζες τους στο ανεπαρκές βάθος προκλινικής έρευνας. Ως εκ τούτου, είναι ζωτικής σημασίας να χρησιμοποιήσουμε τη σύγχρονη επιστήμη για να ερμηνεύσουμε την «επιστημονική χροιά» της TCM που διατίθεται στο εμπόριο. Ανακαλύψτε συστατικά ανώτερης αποτελεσματικότητας από την επαναξιολόγηση. βελτιστοποίηση κλινικών λειτουργιών/ενδείξεων. και να εφαρμόσουν εκ νέου καινοτομία για να προωθήσουν την ανάπτυξη νέων προϊόντων υψηλότερης ποιότητας.

Βασική λογική (βλ. Εικ.. 2):
Πραγματοποιήστε ολοκληρωμένη επαναξιολόγηση σε κλινική χρήση, φαρμακολογία, χημικές ουσίες και σκευάσματα/διαδικασία. Τοποθετήστε με ακρίβεια τις ενδείξεις και αποσαφηνίστε τους μηχανισμούς και, στη συνέχεια, ανακαλύψτε ξανά την κλινική αξία και τα χαρακτηριστικά "δομής εξαρτημάτων".

Η αποτελεσματικότητα του TCM δεν είναι ένα απλό άθροισμα βοτάνων ούτε αφαίρεση της τοξικότητας. Τα συστατικά αλληλεπιδρούν συνεργιστικά. Η ενεργή υλική του βάση περιλαμβάνειαποτελεσματικά συστατικά(άμεσα υπεύθυνος για την αποτελεσματικότητα) καιλειτουργικά εξαρτήματα(δεν παράγουν άμεσα αποτελεσματικότητα, αλλά μπορεί να ενισχύσουν τη διαλυτότητα, να μειώσουν την τοξικότητα ή να ενισχύσουν το αποτέλεσμα) [7]. Η συστηματική έρευνα αποτελεσματικότητας πολλών συστατικών-χρησιμοποιώντας σύγχρονη φαρμακολογία και βιοπληροφορική-βοηθά στην αποσαφήνιση των ενεργών συστατικών, των βασικών στόχων, των μηχανισμών, των χαρακτηριστικών σκευασμάτων και των κανόνων συμβατότητας για την ενίσχυση της εκ νέου καινοτομίας.

Ταυτόχρονα, βελτιστοποιήστε σε πολλαπλές διαστάσεις και επίπεδα: ξεκινώντας από φαρμακευτικά υλικά, επεξεργασία, κομμάτια αφεψήματος και χαρακτηριστικά δομής εξαρτημάτων. Χρησιμοποιήστε σύγχρονες τεχνολογίες σκευασμάτων για τη βελτίωση της εκχύλισης/διαχωρισμού, του εξευγενισμού/καθαρισμού και της προεπεξεργασίας και σχεδιάστε δοσολογικές μορφές με βάση τις ιδιότητες και την κλινική χρήση για να επιτύχετε καινοτομίες στα πρότυπα ποιότητας, τους μηχανισμούς και την κατασκευή-βελτίωση τελικά της εσωτερικής ποιότητας.

3. Στρατηγική ανάπτυξης που βασίζεται στην επαναξιολόγηση, την εκ νέου ανακάλυψη και την εκ νέου καινοτομία

3.1 Στρατηγική έρευνας κατά την επαναξιολόγηση

Η επαναξιολόγηση είναι το σημείο εκκίνησης: αξιολογεί συστηματικά τον τρόπο χρήσης του TCM υπό πραγματικές συνθήκες. Ένα ισχυρό σύστημα επαναξιολόγησης μπορεί να επεκταθεί σε εκ νέου καινοτομία, βελτιώνοντας την απόδοση του προϊόντος.

Η επαναξιολόγηση θα πρέπει να καθοδηγείται απόακριβής κλινική τοποθέτηση, και θα πρέπει να ενσωματώνει τη φαρμακολογία, τη χημική σύνθεση και την έρευνα παραγωγής/διαδικασιών ευθυγραμμισμένη με τα χαρακτηριστικά του τύπου ένωσης. Αυτό συμπληρώνει κλινικά στοιχεία υψηλής ποιότητας σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια και διευκρινίζει ζητήματα μετά την κυκλοφορία. Μετά τον ακριβή καθορισμό των ορίων κλινικής χρήσης, η φαρμακολογία μπορεί να εμβαθύνει στην κατανόηση της αποτελεσματικότητας και των κύριων ενδείξεων, υποστηρίζοντας τη διερεύνηση νέων ενδείξεων. Η έρευνα χημικών και διεργασιών μπορεί να αποκαλύψει μοτίβα αλληλεπίδρασης μεταξύ εξαρτημάτων και να υποστηρίξει την επιλογή σταθερών, ελεγχόμενων διαδικασιών και βελτιστοποιημένων δομών εξαρτημάτων. (Δείτε Εικ.. 3.)

3.1.1 Επαναξιολόγηση βάσει κλινικής εφαρμογής

Ιστορικά, οι κλινικές μελέτες TCM είχαν συχνά μικρή διάρκεια, μικρά μεγέθη δειγμάτων και ασαφή θέση, με αποτέλεσμα υπερβολικά ευρείες ενδείξεις και ασαφή πλεονεκτήματα - εμποδίζοντας την ακριβή χρήση και αυξάνοντας τον κίνδυνο ακατάλληλης εφαρμογής και τοξικών συμβάντων. Το περιστατικό Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang) στην Ιαπωνία είναι ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα. μια βασική αιτία ήταν η αποκόλληση από τη θεωρητική καθοδήγηση της TCM και η ασαφής κλινική τοποθέτηση [8]. Επομένως, η επανεκτίμηση των διακριτικών πλεονεκτημάτων ενός προϊόντος έναντι συγκρίσιμων θεραπειών και η αποσαφήνιση της κλινικής θέσης είναι απαραίτητη προϋπόθεση.

Για να τοποθετηθεί επακριβώς η κλινική χρήση, θα πρέπει να συνδυάζεται η εμπειρία των ειδικών με την ολοκληρωμένη ανάλυση της βιβλιογραφίας και των κλινικών δεδομένων. συλλέγουν πραγματικές αναφορές σχετικά με τη χρήση, τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη βασική έρευνα. ενσωμάτωση της εμπειρίας ανθρώπινης χρήσης με αποδεικτικά στοιχεία του πραγματικού κόσμου· να καθορίσει αρχικά το εύρος της ένδειξης και τη δοσολογία· και εφαρμόστε συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε διάφορα σύνδρομα/ασθένειες.

Για προϊόντα με ανεπαρκή στοιχεία, θα πρέπει να δοθεί έμφαση στην αξιολόγηση βάσει στοιχείων. Τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές μπορούν να συνδυαστούν με τη φαρμακοκινητική και την προκλινική φαρμακολογία για τον εντοπισμό προτύπων και τον καθορισμό κλινικών πλεονεκτημάτων. Για παράδειγμα,Κάψουλες Qizhi Tongluo, με δράσεις ενεργοποίησης αίματος, τονωτικού qi και βυθοκόρησης εξασφαλίσεων, μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση δικτύου multi-omics και μεθόδους βασισμένες σε στοιχεία που βασίζονται σε σχέσεις αποτελεσματικότητας φάσματος στόχου τύπου. τα αποτελέσματα πρότειναν σαφή πλεονεκτήματα σε σχέση με παρόμοια προϊόντα στη βελτίωση της κινητικής λειτουργίας των κάτω άκρων [9].

Η επαναξιολόγηση της ασφάλειας είναι εξίσου κρίσιμη. Πραγματικά δεδομένα (αναδρομικές αναλύσεις, αναφορές περιστατικών, παρακολούθηση ασφάλειας, αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών) μπορούν να χαρακτηρίσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες και να προσδιορίσουν σχετικά συστατικά και παράγοντες κινδύνου - ιδιαίτερα σημαντικούς για τις ενέσεις. Μελέτες εντατικής παρακολούθησης σε νοσοκομεία έχουν διεξαχθεί για ενέσεις υψηλότερου κινδύνου με ισχυρότερα προηγούμενα θεμέλια, όπως π.χ.Επαναλαμβανόμενη ένεση[10] καιΈνεση Shenfu[11], για να ποσοτικοποιήσει τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και τους βασικούς παράγοντες που επηρεάζουν και να παράσχουν στοιχεία για την ασφάλεια.

Η εμπειρία της ανθρώπινης χρήσης είναι πολύτιμη, αλλά συχνά υποφέρει από αδύναμη υποδομή δεδομένων και σύγχυση σε πραγματικές συνθήκες (ατομική μεταβλητότητα, ασυνεπή πρότυπα αξιολόγησης, μεταβλητή ποιότητα δεδομένων). Μπορεί να παραμείνει σε επίπεδο «σύνοψης εμπειρίας» και να μην μεταφραστεί σε Ε&Α [12]. Για να αντιμετωπιστεί αυτό, υπό τυποποιημένες μεθόδους οργάνωσης της εμπειρίας διάσημων επαγγελματιών, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται προσεγγίσεις Ε&Α με επίκεντρο τον ασθενή, αποτελέσματα που αναφέρονται από τον ασθενή και άλλες μέθοδοι που αντικατοπτρίζουν τα χαρακτηριστικά της TCM, ενώ θα ελέγχεται η ποιότητα των δεδομένων σε όλη τη διαδικασία Ε&Α [13].

3.1.2 Επαναξιολόγηση με βάση τη φαρμακολογική δράση

Το TCM δρα μέσω πολλαπλών στοιχείων, στόχων και μονοπατιών. Η πολυπλοκότητα και οι ιστορικοί περιορισμοί του μπορούν να αποτρέψουν τη συστηματική αποσαφήνιση των μηχανισμών και τα μη κλινικά σύνολα δεδομένων ασφαλείας μπορεί να είναι ελλιπή. Για τους κλασικούς τύπους, τα παραδοσιακά κείμενα μπορεί να είναι ελλιπή ή μη τυποποιημένα και δεν μπορούν να περιγράψουν πλήρως την αιτιολογία/παθογένεση και τις ενδείξεις συνδρόμου [14]. Επομένως, τα σύγχρονα ερευνητικά εργαλεία TCM θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν για την επανερμηνεία των λειτουργιών και τον ακριβή καθορισμό των φαρμακολογικών δράσεων. Τα προϊόντα υψηλής αξίας χρειάζονται βαθύτερη φαρμακολογική/τοξικολογική επαναξιολόγηση για να αποσαφηνιστεί το επιστημονικό νόημα.

Η φαρμακολογική έρευνα θα πρέπει να βασίζεται σε επαναξιολογημένη κλινική θέση και προηγούμενα θεμέλια, να επιλέγει διεθνώς αναγνωρισμένα μοντέλα που αντικατοπτρίζουν τα χαρακτηριστικά της νόσου και να επιλέγει αντιπροσωπευτικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, λαμβάνοντας παράλληλα υπόψη τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου TCM, διασφαλίζοντας αντικειμενικότητα και κλινική συνάφεια και υποστηρίζοντας την ανακάλυψη νέων ενδείξεων [15]. Με την ταχεία ανάπτυξη της εξόρυξης μεγάλων δεδομένων, της βιοπληροφορικής και της multi-omics, οι προσεγγίσεις της βιολογίας του συστήματος έχουν γίνει βασικές. Οι Li et al. διερεύνησε μηχανισμούς ολοκληρωμένης ρύθμισης πολλαπλών στόχων και πρότεινε τη θεωρία «στόχων δικτύου», καθιερώνοντας βασικές μεθοδολογίες φαρμακολογίας δικτύου για την αποσαφήνιση μηχανισμών, την ανακάλυψη δραστικών ουσιών και την εξόρυξη δεικτών ποιότητας-ειδικά για χημικούς τύπους [16].

Για μη κλινική αξιολόγηση ασφάλειας, η τοξικολογία θα πρέπει να προβλέπει πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος θα πρέπει να εστιάζεται στην αλλεργία/ψευδοαλλεργία, στην ηπατική και νεφρική τοξικότητα, κ.λπ., να εντοπίζει συστατικά που είναι επιρρεπή σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις, να αναλύει μηχανισμούς και μεταβολισμό και να καθορίζει όρια για τα τοξικά συστατικά [17]. Για παράδειγμα,Χάπι Longdan Xieganπεριέχονται ιστορικάGuan Mutong; Το αριστολοχικό οξύ από αυτή την πηγή μπορεί να προκαλέσει ισχυρή νεφροτοξικότητα. Αντικατάσταση μεMutongαπέφυγε το ανιχνεύσιμο αριστολοχικό οξύ διατηρώντας παράλληλα την αποτελεσματικότητα, καλύπτοντας τις ανάγκες ασφαλούς χρήσης [18].

3.1.3 Επαναξιολόγηση με βάση τη χημική σύνθεση

Τα χημικά συστατικά είναι η υλική βάση της αποτελεσματικότητας. Ο προσδιορισμός της βάσης του ενεργού υλικού υποστηρίζει τη βελτιωμένη εκχύλιση/εξευγενισμό και τον σχεδιασμό δοσολογικής μορφής και επιτρέπει σύγχρονα μοντέλα ποιοτικού ελέγχου. Η παραδοσιακή έρευνα εστιαζόταν συχνά σε συστατικά δείκτες από μεμονωμένα βότανα (ιδιαίτερα κύρια βότανα) [19]. Με τις σύγχρονες αναλύσεις, τα HPLC και LC-MS χρησιμοποιούνται ευρέως για τον συστηματικό χαρακτηρισμό της σύνθεσης.

Μόλις εντοπιστούν αντιπροσωπευτικές ενώσεις, η φαρμακολογική δράση μπορεί να καθοδηγήσει τον εντοπισμό πραγματικά αποτελεσματικών ουσιών. Ιστορικά, οι προσεγγίσεις χημείας φυσικών προϊόντων εξήχθησαν, διαχωρίστηκαν, ταυτοποιήθηκαν και στη συνέχεια ελέγχθηκαν για βιοδραστικότητα για να ταυτοποιηθούν τα ενεργά συστατικά [20]. Αυτή η προσέγγιση ανακάλυψε την αρτεμισινίνη και την ουπερζίνη Α. Ωστόσο, για τύπους πολλαπλών συστατικών, η χρήση μόνο ενός ή λίγων τελικών σημείων δραστηριότητας δεν μπορεί να αντιπροσωπεύει την πλήρη βάση του ενεργού υλικού. Ως εκ τούτου, προσεγγίσεις όπως η μοριακή αποτύπωση, η χρωματογραφία βιοσυγγένειας, οι εικονικές μέθοδοι με τη βοήθεια υπολογιστή, το knock-out/knock-in συστατικού και η ανακάλυψη ισοδύναμων ομάδων συστατικών θα πρέπει να συνδυαστούν για τον πιο ολοκληρωμένο προσδιορισμό των ομάδων αποτελεσματικότητας [21]. Σπουδές νοκ-άουτ/νοκ-ιν σεCoptis (Χουαγγλικά)[22] καιCalculus bovis (Niuhuang)[23] έχουν εντοπίσει βασικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και σχέσεις «δόσης-επίδρασης», υποστηρίζοντας την καινοτομία στο TCM που βασίζεται σε συστατικά.

3.1.4 Επαναξιολόγηση με βάση την τεχνολογία σύνθεσης/διεργασίας

Οι διαδικασίες παραγωγής επηρεάζουν έντονα τη χημική σύσταση και συνεπώς την αποτελεσματικότητα. Ακόμη και με πανομοιότυπες συνταγές, διαφορετικές μορφές δοσολογίας μπορεί να χρησιμοποιούν πολύ διαφορετικές διαδικασίες, αποδίδοντας διαφορετικά προφίλ συστατικών. Τα επίπεδα των συστατικών και οι αναλογίες τους είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματικότητα [24]. Συνεπώς, τα προϊόντα με διαφορετικές βάσεις υλικών και δοσολογικές μορφές δεν θα πρέπει απαραίτητα να έχουν ταυτόσημες ενδείξεις. Ωστόσο, στην αγορά, πολλά προϊόντα με την ίδια συνταγή αλλά διαφορετικές δοσολογικές μορφές/διαδικασίες διεκδικούν τις ίδιες λειτουργίες (π.Shuanghuanglianσειρά [25],Yuanhu Zhitongσειρά [26]).

Οι παραδοσιακές διεργασίες εκχύλισης (π.χ. εκχύλιση νερού και καθίζηση αιθανόλης) είναι σκληρές και μπορούν να δημιουργήσουν περίπλοκες αλληλεπιδράσεις (διαλυτοποίηση, καθίζηση), επηρεάζοντας δυνητικά την αποτελεσματικότητα και αυξάνοντας τον κίνδυνο. Τα ζητήματα ασφάλειας στις εγχύσεις TCM υπογραμμίζουν ότι η κατασκευή είναι κρίσιμη. Οι υπεραπλουστευμένες διαδικασίες, η παράλογη κλινική χρήση και η ανεπαρκής παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία συμβάλλουν σε ανεπιθύμητες ενέργειες [27]. Για παράδειγμα, σεΈνεση Shenmai, η αποστείρωση σε υψηλή θερμοκρασία μπορεί να αποικοδομήσει τους ginsenosides σε λιγότερο διαλυτές δευτεροταγείς σαπωνίνες, δημιουργώντας κροκιδώδη ιζήματα. Οι συμβατικές μέθοδοι προσθέτουν πολυσορβικό 80 για να διαλυτοποιηθεί, αλλά έχει ανησυχίες για την ασφάλεια [28]. Δεδομένου ότι οι πολυσακχαρίτες κόκκινου ginseng είναι ενδογενείς πολυσακχαρίτες στην ένεση, η χρήση της τεχνολογίας διαλυτοποίησης φυσικών πολυσακχαριτών μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη διαλυτότητα και να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων [29].

Τα σύγχρονα επιστημονικά εργαλεία μπορούν επίσης να αποκαλύψουν την επιστημονική βάση των παραδοσιακών διαδικασιών. Για παράδειγμα, γιαΑφέψημα Baihu, ο διαχωρισμός φάσης συν μέτρηση μεγέθους σωματιδίων και ο χαρακτηρισμός TEM επιβεβαίωσαν την ύπαρξη δομών νανοφασικών, υποστηρίζοντας την επιστημονική ερμηνεία [30]. Ωστόσο, οι πραγματικές επιδράσεις των νανοσωματιδίων αφέψημα σε ενεργά συστατικά και in vivo μηχανισμούς απαιτούν ακόμη περαιτέρω έρευνα.

3.2 Στρατηγική έρευνας κατά την εκ νέου ανακάλυψη

Το Rediscovery είναι ο βασικός οδηγός. Με βάση την επαναξιολόγηση, εφαρμόστε διαλογή υψηλής απόδοσης, βιολογία συστημάτων, φαρμακολογία δικτύου, κ.λπ., για να εντοπίσετε πιθανές ομάδες συστατικών αποτελεσματικότητας και να βελτιστοποιήσετε τη δομή τους, μετατρέποντας τα «αποτελεσματικά» σε «ανώτερη αποτελεσματικότητα» και παρέχοντας ώθηση για εκ νέου καινοτομία.

3.2.1 Εκ νέου ανακάλυψη με βάση νέες ενδείξεις

Με την έννοια του TCM για "διαφορετικές ασθένειες που αντιμετωπίζονται με την ίδια μέθοδο", οι τύποι μπορούν να θεραπεύσουν πολλές ασθένειες που μοιράζονται παρόμοια μοτίβα παθογένειας. Στην πράξη ή στην επαναξιολόγηση, ενδέχεται να προκύψουν νέες ενδείξεις πέρα ​​από την κοινή επισήμανση. Η επιλογή επωφελών προϊόντων για δευτερογενή ανάπτυξη-υποστηριζόμενα από επιστημονικές μελέτες επανασύνθεσης/ανασυνδυασμού- μπορεί να ξεκλειδώσει νέα κλινική αξία. Για παράδειγμα,Κοκκία JingqianpingΧρησιμοποιήθηκαν αρχικά για να καταπραΰνουν το ήπαρ, να ρυθμίσουν το qi, να ανακουφίσουν τη διάταση και τον πόνο και αργότερα έδειξαν αποτελεσματικότητα για το σύνδρομο της εμμηνόπαυσης. κλινικές δοκιμές διευκρίνισαν περαιτέρω την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα [31].

Οι υπολογιστικές μέθοδοι μπορούν επίσης να προβλέψουν νέες ενδείξεις: ο έλεγχος υψηλής απόδοσης, η μοριακή σύνδεση και οι υπολογιστικές προσεγγίσεις μπορούν να προτείνουν νέους στόχους [32]. Η μοριακή σύνδεση και η δυναμική μπορούν να μοντελοποιήσουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενεργών ενώσεων και στόχων. Για πολύπλοκους τύπους, η φαρμακολογία δικτύου μπορεί να προσδιορίσει ποια συστατικά ρυθμίζουν τα παθολογικά δίκτυα, να ανακαλύψει νέους στόχους και μηχανισμούς και να επικυρώσει μέσω της φαρμακολογίας/τοξικολογίας. Μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει τη φαρμακολογία δικτύου για να εντοπίσουν τα κύρια όργανα που επηρεάζονται απόΑφέψημα Gualou Xiebai Banxia, προτείνοντας τοποθέτηση για οξείες καρδιακές παθήσεις και πρόβλεψη παθολογικών συνδέσεων χρησιμοποιώντας εξόρυξη δεδομένων συν προηγούμενες γνώσεις [33]. Μια άλλη προσέγγιση δικτύου "συστατικό-στόχος-ασθένεια" αποκάλυψε βασικούς στόχους και δίκτυα βιολογικών διεργασιών γιαΧάπι Liuwei Dihuang, παρέχοντας στοιχεία για πιθανές ενδείξεις [34].

3.2.2 Εκ νέου ανακάλυψη βάσει χαρακτηριστικών "δομής-εξαρτήματος".

Η αποτελεσματικότητα δεν είναι συνήθως μια μεμονωμένη ένωση, αλλά συνεργιστική δράση πολλαπλών συστατικών. Η Jia Xiaobin πρότεινε TCM βασισμένη σε συστατικά: "συστατικά" ως βασικές μονάδες, ομαδοποιημένα κατά φυσικοχημικές/φαρμακολογικές ιδιότητες, με καθορισμένη σύνθεση και δομές αναλογίας. Η ομάδα μας πρότεινε τη θεωρία της «δομής συνιστωσών» [35]: Η υλική βάση του TCM είναι ένα πολυδιάστατο, πολυεπίπεδο δίκτυο. Το περιεχόμενο των συστατικών και οι αναλογίες μεταξύ των συστατικών είναι βασικοί καθοριστικοί παράγοντες της αποτελεσματικότητας. Επομένως, η νέα έρευνα TCM θα πρέπει να ορίζει τα στοιχεία αποτελεσματικότητας και να αντιπροσωπεύει το σύνολο μέσω γνωστών ομάδων συστατικών [36]. Η διευκρίνιση των χαρακτηριστικών δομής συστατικών υποστηρίζει την τυποποίηση, τον εκσυγχρονισμό και τη διεθνοποίηση και υποστηρίζει τη βιοφαρμακευτική προπαρασκευή και την Ε&Α καινοτομίας συστατικών.

Αυτή η θεωρία έχει εφαρμοστεί για την αποσαφήνιση υλικών βάσεων γνωστών φαρμάκων όπως π.χEpimedium (Yinyanghuo)[37] καιΡίζα Isatis (Banlangen)[38], και να μελετήσει τη μοναδικότητα και την ανώτερη αποτελεσματικότητα των φαρμακευτικών υλικών. Είτε πρόκειται για φόρμουλα είτε για μεμονωμένα βότανα, η συνολική αποτελεσματικότητα βασίζεται σε ομάδες συστατικών [39]. Η διερεύνηση βαθύτερων σχέσεων εντός και μεταξύ των ομάδων, σε συνδυασμό με επαναλαμβανόμενες φαρμακοδυναμικές δοκιμές και ενεργό έλεγχο, μπορεί να εντοπίσει δομές συστατικών με ισοδύναμη ή ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι της αρχικής ορθολογικής απλοποίησης και βελτιστοποίησης [40]. Η φαρμακολογία δικτύου μπορεί να εντοπίσει αποτελεσματικά τις κύριες ενεργές ομάδες και να αναλύσει πώς οι δομικές αλλαγές διαταράσσουν τα δίκτυα ασθενειών, βελτιστοποιώντας τελικά τις αναλογίες συστατικών για ανώτερη κλινική επίδραση.

3.2.3 Εκ νέου ανακάλυψη βάσει μηχανισμού δράσης

Η βιολογία συστημάτων και η ολοκληρωμένη φαρμακολογία δείχνουν ότι η εξέλιξη της νόσου συχνά αντανακλά την ανισορροπία σε πολύπλοκα βιολογικά δίκτυα. Η αποτελεσματική παρέμβαση απαιτεί την αποκάλυψη δικτύων «πολλαπλών συστατικών-πολλαπλών στόχων-πολλαπλών διαδρομών» και την ολιστική ρύθμισή τους [41]. Σε συνδυασμό με τη μεταγραφομική, την πρωτεϊνομική, τη μεταβολομική και τη μοντελοποίηση δικτύου, τα προβλεπόμενα αποτελέσματα μπορούν να επικυρωθούν και να εντοπιστούν διαφορικά γονίδια/μεταβολίτες-ερμηνεύοντας κανόνες συμβατότητας και σχέσεις συμβατότητας αποτελεσματικότητας-υλικού. Αυτό υποστηρίζει την εκ νέου ανακάλυψη μηχανισμών και νέων ενδείξεων.

Ένα κλασικό παράδειγμα είναι η ομάδα του ακαδημαϊκού Chen Zhu που ανατέμνει τον μηχανισμό τουΦόρμουλα Realgar–Indigo naturalis (Fufang Huangdai Pian)για οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία σε επίπεδα οργάνου-κυττάρου-μοριακού/γονιδίου [42-43].

Η σύγχρονη φαρμακολογία ενσωματώνει ολοένα και περισσότερο την τεχνητή νοημοσύνη, τις βάσεις δεδομένων omics και την εξόρυξη δεδομένων, ενεργοποιώντας την εκ νέου ανάπτυξη του TCM. Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμοί: η προκατάληψη της βάσης δεδομένων, ο περιορισμένος επαγγελματισμός και η έλλειψη πληροφοριών για τη διάθεση in vivo μπορούν να μειώσουν την ακρίβεια. Η φαρμακολογία δικτύου συχνά παρέχει μόνο προκαταρκτική βελτιστοποίηση. πρέπει να ενισχυθεί με πειράματα in vitro/in vivo και κλινικές μελέτες.

 

3.3 Στρατηγική έρευνας κατά την εκ νέου καινοτομία

Η εκ νέου καινοτομία είναι ο απώτερος στόχος και διατρέχει ολόκληρη την αναπτυξιακή αλυσίδα. Με βάση την επαναξιολόγηση και την εκ νέου ανακάλυψη, απαιτεί βελτιστοποίηση πολλαπλών επιπέδων κλινικά προσανατολισμένη σε όλη την επεξεργασία φαρμακευτικών υλικών, την προετοιμασία του υλικού πριν τη σύνθεση και τη συνολική ποιότητα της τελικής κατασκευής.

3.3.1 Βελτιστοποίηση πολλαπλών επιπέδων από πηγές φαρμακευτικού υλικού

Η Κίνα έχει τεράστιους ιατρικούς πόρους και η χρήση πολλαπλής προέλευσης είναι κοινή. Διαφορετικά είδη και περιοχές μπορεί να έχουν διαφορετικά επίπεδα και αναλογίες δραστικής ουσίας, επηρεάζοντας την ποιότητα και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος. Η βαθιά κειμενική έρευνα και η ιστορική επαλήθευση της προέλευσης του materia medica είναι απαραίτητες: αποσαφηνίστε τις ιστορικές αλλαγές μέσω κλασικών κειμένων [44-45], συγκρίνετε διαφορές ανά προέλευση και περιοχή και επιλέξτε κατάλληλες πηγές για να διασφαλίσετε την ποιότητα, την ασφάλεια και τη συνέπεια.

Μετά την επιλογή των βέλτιστων πηγών, η επεξεργασία ("paozhi") είναι συχνά απαραίτητη για την κάλυψη των κλινικών αναγκών. Το επιστημονικό paozhi βελτιώνει τη δραστηριότητα και την ασφάλεια. η καινοτομία στη μεταποίηση υποστηρίζει τη βιομηχανική ανάπτυξη. Επειδή οι διάφορες μέθοδοι μπορούν να προκαλέσουν σύγχυση, η επεξεργασία θα πρέπει να βελτιστοποιηθεί με βάση τα κλασικά αρχεία και τις αρχές της φαρμακοποιίας, με καθορισμένες συγκεκριμένες παραμέτρους για τη λήψη επεξεργασμένων τεμαχίων υψηλής ποιότητας. Αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν άμεσα ή περαιτέρω μεταποιημένα σε σύγχρονες πρώτες ύλες.

Με την πρόοδο στην εκχύλιση, τον διαχωρισμό και τον καθαρισμό, οι πρώτες ύλες έχουν εξελιχθεί από σκόνες και εκχυλίσματα σε μεμονωμένες ενώσεις, ομάδες συστατικών και ομάδες αποτελεσματικών ενώσεων. Η μελλοντική τάση είναι οι εξευγενισμένες πρώτες ύλες με σαφή σύνθεση, επικυρωμένη αποτελεσματικότητα και σταθερό περιεχόμενο. Η βελτιστοποίηση δομής εξαρτημάτων είναι κεντρική: ανάλυση των σχέσεων σύνθεσης και αναλογιών πολλαπλών επιπέδων. διεξαγωγή φαρμακοδυναμικής αξιολόγησης· βέλτιστες δομικές αναλογίες οθόνης. και αποκτήστε βάσεις υλικών εξαρτημάτων-δομών ανώτερης αποτελεσματικότητας [24]. Για παράδειγμα, οι Lou Fengchang et al. αναπτηγμένοςένεση ginkgolideμε περιεκτικότητα σε ολικές γκινγκολίδες έως και 90%, με ισχυρή δυνατότητα αγοράς και κλινική αξία για ήπιο έως μέτριο εγκεφαλικό έμφραγμα [46].

3.3.2 Σχεδιασμός δοσολογικής μορφής με βάση τις βιοφαρμακευτικές ιδιότητες

Η από του στόματος χορήγηση είναι πιο κοινή για την TCM. η διαλυτότητα και η διαπερατότητα διέπουν την απορρόφηση. Το σύστημα ταξινόμησης βιοφαρμακευτικών προϊόντων (BCS) ταξινομεί τα φάρμακα με βάση τη διαλυτότητα και την εντερική διαπερατότητα. Η δημιουργία τέτοιων πλαισίων βοηθά στη στόχευση βελτιώσεων βιοδιαθεσιμότητας και στην επίλυση προκλήσεων σχεδιασμού δοσολογικής μορφής.

Δεδομένης της διαφορετικής διαλυτότητας/διαπερατότητας συστατικών, η ομάδα μας ανέπτυξε μια προκαταρκτικήσύστημα ταξινόμησης βιοφαρμακευτικών συστατικών[47], εφαρμόζοντας σύγχρονη τεχνολογία σκευασμάτων για τη βελτίωση της διαλυτότητας ή της διαπερατότητας και συνεπώς της αναπτυξιμότητας και της βιοδιαθεσιμότητας [48]. Επειδή οι συνθέσεις TCM περιέχουν πολλές δραστικές ουσίες με διαφορετικές βιοφαρμακευτικές ιδιότητες, ο σχεδιασμός της δοσολογικής μορφής θα πρέπει να βασίζεται σεσυστατικό-δομή: σχεδιασμός μονάδων απελευθέρωσης σύμφωνα με τις βιοφαρμακευτικές ιδιότητες των συστατικών [49] και χρήση τεχνολογιών όπως η πολυσωματιδιακή χρονισμένη/στοχευμένη απελευθέρωση [50] και η εξαρτώμενη από το pH απελευθέρωση βαθμίδωσης [51] για την εφαρμογή προγραμματισμένης απελευθέρωσης και τη μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας. Για παράδειγμα, ένα σύστημα απελευθέρωσης πολλαπλών μονάδων βασισμένο σε χρόνο γιαΦόρμουλα Dachuanxiongβελτιωμένη συμπεριφορά απελευθέρωσης in vitro/in vivo, επιτρέποντας ταχύτερη έναρξη και μεγαλύτερη διάρκεια συντήρησης μέσω βελτιστοποιημένων αναλογιών συμβατότητας [52].

Οι αναδυόμενες τεχνολογίες σκευασμάτων παρέχουν ισχυρότερη θεωρητική και τεχνική υποστήριξη για νέα Ε&Α TCM. Στην πράξη, η οδός και η μορφή δοσολογίας πρέπει να ταιριάζουν με συγκεκριμένες ουσίες αποτελεσματικότητας και κλινικούς στόχους, και θα πρέπει επίσης να ανταποκρίνονται στις ανάγκες εκβιομηχάνισης.

3.3.3 Βελτιστοποίηση της προεπεξεργασίας και της κατασκευής

Η κατασκευή είναι το βασικό στάδιο ποιοτικού ελέγχου. Απαιτούνται αξιόπιστες διαδικασίες για την παραγωγή σκευασμάτων υψηλής ποιότητας και αποτελεσματικότητας. Αρχικά, αναλύστε τις ιδιότητες κάθε βοτάνου και τις αλληλεπιδράσεις των συστατικών. στη συνέχεια σχεδιάστε διαδρομές διαδικασίας σύμφωνα με τις ενδείξεις και την παραδοσιακή χρήση για να διασφαλιστεί η αποτελεσματικότητα και η ελεγχόμενη ασφάλεια. Οι βελτιωμένες διαδικασίες πρέπει να επιδεικνύουν ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, να βελτιώνουν την ποιότητα των προϊόντων και να πληρούν τις απαιτήσεις βιομηχανικής κλίμακας.

Η σύγχρονη βελτιστοποίηση διεργασιών χρησιμοποιεί χημικό προφίλ με αλγόριθμους εξόρυξης δεδομένων και μεθοδολογίες σχεδιασμού πειράματος (ορθογώνια, επιφάνεια απόκρισης, ομοιόμορφη σχεδίαση). Για προϊόντα με ασαφείς βάσεις υλικών, οι στρατηγικές επαναξιολόγησης/εκ νέου ανακάλυψης μπορούν να συμβάλλουν στη βελτιστοποίηση της διαδικασίας και στον ποιοτικό έλεγχο. Για παράδειγμα, η θεωρία δομικών στοιχείων επέτρεψε τον πολυδιάστατο δυναμικό έλεγχο ποιότητας γιαΠαρασκευάσματα για έγχυση Danshen, βελτίωση της ποιότητας και της ασφάλειας [53]. Ωστόσο, οι δείκτες αξιολόγησης πρέπει να είναι ορθολογικοί: η εστίαση μόνο στον εμπλουτισμό μπορεί επίσης να συγκεντρώνει τοξικά συστατικά. Ο σχεδιασμός της διαδικασίας θα πρέπει να ενσωματώνει τόσο φαρμακοδυναμικά όσο και τοξικολογικά τελικά σημεία.

4. Συμπεράσματα και προοπτική: πώς να μετατρέψετε την «κληρονομιά» σε σύγχρονο ανταγωνιστικό πλεονέκτημα

Μια στρατηγική εκ νέου καινοτομίας που βασίζεται στην επαναξιολόγηση και την εκ νέου ανακάλυψη είναι μια σημαντική μελλοντική κατεύθυνση για την καινοτομία TCM. Η δευτερογενής ανάπτυξη μπορεί να προσδιορίσει συστηματικά μοτίβα ουσιών αποτελεσματικότητας, να ανιχνεύσει τοξικές ουσίες, να διευκρινίσει in vivo τη διάθεση των κύριων συστατικών και να βελτιώσει τον ολιστικό ποιοτικό έλεγχο. Με υποστηρικτικές εθνικές πολιτικές, αναδύονται περισσότερες τεχνολογίες και μέθοδοι κατάλληλες για κλασικές φόρμουλες, κλινικές αποτελεσματικές συνταγές και δευτερογενή ανάπτυξη. Κατά την υιοθέτηση νέων τεχνολογιών, το αποτέλεσμα πρέπει να φαίνεται ακόμακλινική αξία, με έντονη εστίαση σεασφάλεια, αποτελεσματικότητα και συμμόρφωση των ασθενώνκαι βάθος Ε&Α προσαρμοσμένο στον τύπο του προϊόντος και στις ανάγκες της αγοράς.

Προς το παρόν, η επαναξιολόγηση της TCM εστιάζει συχνά σε κλινικά παρασκευάσματα υψηλού κινδύνου και κύρια προϊόντα, αξιολογώντας την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τον ποιοτικό έλεγχο για την υποστήριξη της κλινικής ασφάλειας και της ποιότητας παραγωγής. Σε αυτή τη βάση, η ενσωμάτωση της φαρμακολογίας δικτύου, της μεταγραφομηχανικής, των φαρμακοφόρων δικτύου και άλλων προσεγγίσεων μπορεί να αποκαλύψει πιο συστηματικά βάσεις ενεργών υλικών, να αποκαλύψει πιθανές δραστικές ουσίες ή ανώτερες ομάδες συστατικών, να βελτιστοποιήσει τους τύπους, να επεκτείνει νέες ενδείξεις και να ανανεώσει την ισχύ.

Παρά την ισχυρή ανάπτυξη του κλάδου, οι περιορισμοί στην τεχνολογία καινοτομίας και οι χαμηλές επενδύσεις Ε&Α παραμένουν βασικά σημεία συμφόρησης. Για δοκιμασμένα στο χρόνο, αξιόπιστα παραδοσιακά φάρμακα, η δευτερογενής ανάπτυξη μπορεί να αυξήσει το επιστημονικό περιεχόμενο, να οξύνει την κλινική θέση και να βελτιώσει την τεχνολογία σκευασμάτων και την ποιότητα του προϊόντος. Η δευτερογενής ανάπτυξη μπορεί επίσης να εξοικονομήσει πόρους, να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα και να αυξήσει την αξία βελτιώνοντας την ποιότητα, διευκρινίζοντας τα θεραπευτικά αποτελέσματα και μειώνοντας τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αυτό το έγγραφο εξετάζει τα πρόσφατα hotspot στη δευτερογενή ανάπτυξη, αναλύει τις τάσεις έγκρισης, συνοψίζει μεθόδους και προτείνει μια δραστική στρατηγική:Χρησιμοποιήστε την επαναξιολόγηση για να αποκαλύψετε πραγματικά προβλήματα και πραγματική αξία. Χρησιμοποιήστε την εκ νέου ανακάλυψη για να εντοπίσετε ανώτερες ουσίες και βελτιστοποιημένες δομές. χρησιμοποιήστε την εκ νέου καινοτομία για την αναδόμηση της ποιότητας και της ανταγωνιστικότητας των προϊόντων-επιτρέποντας τελικά τον εκσυγχρονισμό υψηλής ποιότητας.

Σύγκρουση συμφερόντων:Όλοι οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

 

Αναφορές

[1] Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων. Ανακοίνωση για την έκδοση τουΕιδικοί Κανονισμοί Διαχείρισης Εγγραφής Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής(Αρ. ανακοίνωσης. 20, 2023) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων. Βάση δεδομένων φαρμάκων [EB/OL]. [28-06-2024]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=σ.
[3] Center for Drug Evaluation, NMPA. Βάση δεδομένων πληροφοριών αποδεκτών ποικιλιών [EB/OL]. [28-06-2024]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B, et al. Ανάλυση στρατηγικής Ε&Α νέων φαρμάκων TCM [J].China New Drugs Journal, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C, et al. Ερευνητικές ιδέες σχετικά με την κλινική επαναξιολόγηση μετά την κυκλοφορία του TCM [J].China New Drugs Journal, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων. Σημείωση σχετικά με την επαναξιολόγηση της ασφάλειας των ενέσεων TCM [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z, et al. Συζήτηση για το ερευνητικό μοντέλο TCM που βασίζεται σε συνιστώσες και τη θεωρία «συνιστώσας-δομής» [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J, et al. Η ανάλυση του «Sho-saiko-to περιστατικό» και «οι αρχαίες φόρμουλες για τις σύγχρονες ασθένειες μπορεί να είναι ασυμβίβαστες» [J].Περιοδικό Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J, et al. Ανάλυση δικτύου βασισμένη σε αποδεικτικά στοιχεία και multi-omics για ακριβή κλινική τοποθέτηση φαρμάκων με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της Κίνας: Qizhi Tongluo Capsules [J].Κινεζική Εφημερίδα Πειραματικών Παραδοσιακών Ιατρικών Φόρμουλες, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. Ανάλυση κανόνων συσχέτισης παραγόντων ανεπιθύμητων αντιδράσεων της ένεσης επανάληψης [J].Φάρμακα & Κλινική, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Κλινική μελέτη για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ένεσης Shenfu για σηπτικό σοκ (σύνδρομο κατάρρευσης yang qi) [D]. Πεκίνο: Πανεπιστήμιο Κινεζικής Ιατρικής του Πεκίνου, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F, et al. Συνέπειες της έρευνας στον πραγματικό κόσμο για την ορθολογική εφαρμογή της εμπειρίας ανθρώπινης χρήσης στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων TCM στην Κίνα [J].Περιοδικό China Food & Drug Administration, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Σκέψεις σχετικά με την έρευνα του πραγματικού κόσμου για νέα φάρμακα TCM στο πλαίσιο του συστήματος αποδεικτικών στοιχείων "τριών συνδυασμών" [J].China New Drugs Journal, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Προτάσεις σχετικά με την κατάσταση Ε&Α των κλασικών διάσημων παρασκευασμάτων φόρμουλας [J].Κινεζική Παραδοσιακή Πατέντα Ιατρική, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L, et al. Ιδέες δευτερογενούς ανάπτυξης για μεγάλες ποικιλίες TCM που βασίζονται στη θεωρία συστημάτων [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. Παραδοσιακή κινεζική ιατρική φαρμακολογία δικτύου: Θεωρία, μεθοδολογία και εφαρμογή [J].Κινεζική Εφημερίδα Φυσικών Φαρμάκων, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y, et al. Αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους και ασφάλειας σκευασμάτων κλασικής διάσημης σύνθεσης [J].Φαρμακολογία και Κλινικές της Κινεζικής Materia Medica, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q, et al. Προσδιορισμός αριστολοχικού οξέος Α και Β σε TCM με UPLC-ESI τριπλό τετραπολικό MS [J].Κινεζικό περιοδικό χρωματογραφίας, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y, et al. Βασικά ζητήματα και προοπτικές στην έρευνα εκσυγχρονισμού του TCM [J].China Guide of Pharmacy, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Ιδέες και μέθοδοι για έρευνα σε υλική βάση του TCM [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J, et al. Συστηματικός έλεγχος και ταυτοποίηση χημικών συστατικών σε κόκκους Qikui με βάση το UPLC-QTOF-MS/MS [J].Journal of Nanjing University of Chinese Medicine, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Προσδιορισμός ουσιών αποτελεσματικότητας και μοντέλο ποιοτικού ελέγχου του Huanglian με βάση το στοιχείο knock-out/knock-in [D]. Kunming: Kunming University of Science and Technology, 2013.
[23] Kong W. Προκαταρκτική μελέτη για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας της ουσίας και το μοντέλο ποιοτικού ελέγχου του Niuhuang με βάση το στοιχείο knock-out/knock-in [D]. Chengdu: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. Στρατηγική αξιολόγησης ποιότητας για παρασκευάσματα TCM με βάση τα χαρακτηριστικά "συνιστώσας-δομής" [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P, et al. Επαναξιολόγηση των διαδικασιών προετοιμασίας της σειράς Shuanghuanglian [J].Κινεζική Παραδοσιακή Πατέντα Ιατρική, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P, et al. Σύγκριση τεσσάρων διαδικασιών για τη σειρά Yuanhu Zhitong [J].Κινεζική Παραδοσιακή Πατέντα Ιατρική, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X, et al. Πρόοδος της έρευνας σχετικά με τη διαφορά χρώματος και την ασφάλεια των ενέσεων TCM [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. Πρόοδος στη φαρμακολογία, τη φαρμακοκινητική και τις αναλυτικές μεθόδους πολυσορβικού 80 [J].Κινεζικές Φαρμακευτικές Υποθέσεις, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E, et al. Βασικές τεχνολογίες για το σχεδιασμό δοσολογικής μορφής υγρών παρασκευασμάτων TCM: διαλυτότητα και διαλυτοποίηση συστατικών [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y, et al. Διαχωρισμός και χαρακτηρισμός νανο-φάσης στο αφέψημα Baihu [J].Κινεζικά Αρχεία Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B, et al. Κλινική μελέτη για νέα ένδειξη κοκκίων Jingqianping για εμμηνοπαυσιακό σύνδρομο [J].Κινεζική Παραδοσιακή Πατέντα Ιατρική, 2009, 31(11): Suppl. 7–Suppl. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y, et al. Κατάσταση εφαρμογής και προβληματισμοί σχετικά με τη φαρμακολογία δικτύου στην επανατοποθέτηση φαρμάκων TCM [J].Κινεζική Εφημερίδα Ιατρικής Βασισμένης σε Αποδείξεις, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X, et al. Ακριβής κλινική τοποθέτηση και μελέτη ενεργού συστατικού του αφέψημα Gualou Xiebai Banxia [J] με βάση τη φαρμακολογία δικτύου.Σύνθετα Συστήματα και Επιστήμη της Πολυπλοκότητας, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. Μια νέα φαρμακολογική προσέγγιση δικτύου για την ανάλυση των παραδοσιακών φυτικών συνθέσεων: Το χάπι LiuWei-Di-Huang ως μελέτη περίπτωσης [J].Molecular BioSystems, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L, et al. Σύνορα στη φαρμακευτική TCM: τεχνική βάση και βασικά επιστημονικά ζητήματα της σύνθεσης συστατικών [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): Εισαγωγή 1–Εισαγωγή 2.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H, et al. Ιδέες ανάπτυξης για σύγχρονες παρασκευές TCM βασισμένες στη θεωρία δομών-εξαρτημάτων [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F, et al. Αλλαγές στα φλαβονοειδή συστατικά του Epimedium πριν και μετά την επεξεργασία με βάση το UPLC-Q/TOF-MS [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H, et al. Ερευνητικές ιδέες σχετικά με το αντιιικό υλικό με βάση το Banlangen [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y, et al. Υλική βάση του γένους Prunella για την πρόληψη/θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα με βάση τη θεωρία της δομής των συστατικών [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J, et al. Ερευνητικές ιδέες και στρατηγικές για το ολιστικό σύστημα ταξινόμησης βιοφαρμακευτικών συστατικών [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C, et al. Συστατικό-δομή TCM και φαρμακολογία δικτύου: συστηματική ολιστική ρύθμιση δικτύων παθολογικών μηχανισμών [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P, et al. Ανατομή μηχανισμών της κινεζικής φαρμακευτικής φόρμουλας Realgar-Indigo naturalis ως αποτελεσματική θεραπεία για την προμυελοκυτταρική λευχαιμία [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P, et al. Μια κατανόηση της βιολογίας συστημάτων των συνεργιστικών επιδράσεων του θειούχου αρσενικού και της ιματινίμπης στη λευχαιμία που σχετίζεται με BCR/ABL [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X, et al. Βασικά τεχνικά ζητήματα στην ανάπτυξη κλασικών διάσημων παρασκευασμάτων φόρμουλας [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Πρόοδος στην αξιολόγηση ποιότητας του TCM πολλαπλής προέλευσης [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y, et al. Διαχωρισμός, καθαρισμός και δομική ταυτοποίηση ginkgolides [J].Κινεζική Εφημερίδα Φυσικών Φαρμάκων, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z, et al. Τεχνικές σχεδιασμού για δοσολογικές μορφές συστατικών TCM βασισμένες σε βιοφαρμακευτικές ιδιότητες [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H, et al. Πρωτοποριακή τεχνολογία σύνθεσης TCM με δομή συστατικού για υψηλή βιοδιαθεσιμότητα [J].Κινεζικά παραδοσιακά και φυτικά φάρμακα, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E, et al. Κατασκευή εξαρτημάτων TCM και σύστημα ταξινόμησης βιοφαρμακευτικών συστατικών [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Song HT, Zhang Q, Wang HJ, et al. Προετοιμασία καψουλών παρατεταμένης αποδέσμευσης Shuxiong με τεχνολογία πολλαπλών σωματιδίων ελεγχόμενης έκρηξης [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. Προετοιμασία και αξιολόγηση σφαιριδίων εξαρτώμενης από το pH βαθμιδωτή απελευθέρωσης για TCM [J].Ανάπτυξη Φαρμάκων και Βιομηχανική Φαρμακευτική, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X, et al. Χαρακτηριστικά in vitro απελευθέρωσης και φαρμακοκινητική αρουραίου ενός συστήματος απελευθέρωσης πολλαπλών μονάδων για τον τύπο Dachuanxiong [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J, et al. Πολυδιάστατος δυναμικός ποιοτικός έλεγχος παρασκευασμάτων Danshen βασισμένος στη θεωρία συστατικών-δομών [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.