Η κερσετίνη εξασθενεί τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από νανοσωματίδια οξειδίου του σιδήρου Μέρος 1

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Ιστορικό

Ο όρος νανοϋλικό αναφέρεται σε υλικό στη νανοκλίμακα (1-100 nm) με μία, δύο ή τρεις εξωτερικές διαστάσεις, ενώ ο όρος νανοσωματίδιο (NP) αναφέρεται σε υλικά και με τις τρεις εξωτερικές διαστάσεις στη νανοκλίμακα [1]. Οι πιο σημαντικές ιδιότητες των NPs είναι η υψηλή αναλογία επιφάνειας προς μάζα, η καταλυτική δραστηριότητα, η ηλεκτρική και θερμική αγωγιμότητα, η υψηλή διαλυτότητα και η κινητικότητα στους ιστούς του σώματος [2]. Υπάρχουν δύο γενικές κατηγορίες NP βιοϊατρικής. (I) Τα οργανικά NPs αποτελούνται κυρίως από οργανικά μόρια. Λιποσώματα, γαλακτώματα, δενδριμερή και άλλα πολυμερή σχηματίζουν μια μεγάλη ομάδα οργανικών NPs.(II) Ανόργανα NPs που αποτελούνται από μεταλλικό πυρήνα όπως σίδηρο, νικέλιο, κοβάλτιο, χρυσό, πυρίτιο και οξείδια σιδήρου με ηλεκτρικά, μαγνητικά, οπτικά, και φθορίζουσες ιδιότητες [3]. Τα νανοσωματίδια οξειδίου του σιδήρου (IONPs) είναι μια κατηγορία μαγνητικών νανοσωματιδίων (MNPs) που έχουν κερδίσει εξέχουσα θέση στις τεχνολογικές εξελίξεις [4,5]. Τα IONP συνήθως κατασκευάζονται) πυρήνα και ή μαγνητίτης (FeO) ή μαγνητίτη (y-Fe, O3) a προστατευτική επικάλυψη όπως χιτοζάνη, δεξτράνη, πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) και πολυβινυλική αλκοόλη (PVA)[6-8]. Τα IONP έχουν μοναδικές ιδιότητες που τα καθιστούν κατάλληλα βιοϋλικά για ιατρικές εφαρμογές. Για παράδειγμα, η σιδηρο-ή σιδηρομαγνητική συμπεριφορά τους επιτρέπει τη διακίνηση ναρκωτικών και την καθοδήγηση φαρμάκων στον ιστό-στόχο. Μπορούν να εντοπιστούν σε συγκεκριμένο ιστό κάτω από ένα εξωτερικό μαγνητικό πεδίο, έτσι ώστε να ονομάζονται μαγνητικοί στοχευμένοι φορείς (MTC)[9]. Επιπλέον, η εφαρμογή των IONPs στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) είναι ένα ισχυρό εργαλείο για τη δημιουργία ιατρικών εικόνων υψηλής αντίθεσης και ενισχύει τις δυνατότητες διάγνωσης της νόσου [6,10].

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Επιπλέον, τα IONPs μπορούν να κάνουν τα καρκινικά κύτταρα πιο ευαίσθητα στην ακτινοβολία και τη χημειοθεραπεία αυξάνοντας τη θερμοκρασία του όγκου (υπερθερμία). Επιπλέον, η ικανότητα των IONPs να διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) ​​είναι μια προνομιακή ιδιότητα για τη μεταφορά φαρμάκων στον εγκέφαλο σε νευρολογικές διαταραχές [6-8]. Προς το παρόν, υπάρχουν πολλές εγκεκριμένες από τον FDA ενώσεις SPION (συμπεριλαμβανομένου του ferumoxide (Feridex IV), ferumoxytol (Lumirem) και ferumoxytol (Feraheme)), για χρήση στην κλινική και σε άλλες που υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές, καθώς και αριθμός εφαρμοστέων IONP , βρίσκονται σε εξέλιξη. Παρά τα πλεονεκτήματα που αναφέρθηκαν παραπάνω, in vitro και in vivo μελέτες παρείχαν στοιχεία σχετικά με την πιθανή νευροτοξικότητα των IONPs λόγω της συσσώρευσης ελεύθερου σιδήρου, της παραγωγής ROS και της συσσωμάτωσης πρωτεϊνών [11-14]. Ωστόσο, η τροποποίηση των φυσικοχημικών ιδιοτήτων των NPS όπως η συγκέντρωση, το μέγεθος και η επιφανειακή επικάλυψη μπορεί να βελτιστοποιήσει τη λειτουργία και τις ιδιότητες κυτταροτοξικότητας τους [14]. Επιπλέον, η ταυτόχρονη χρήση φυσικών αντιοξειδωτικών, όπως το συμπλήρωμα κερκετίνης (QC) μπορεί να είναι μια χρήσιμη οδός για την αφαίρεση των οξειδωτικών βλαβών του εγκεφάλου λόγω των IONPs[15]. Το QC(3,3',4',5,7-πενταϋδροξυ φλαβόνη) ανήκει στην κατηγορία φλαβονοειδών και στην υποκατηγορία φλαβονολών με τον χημικό τύπο C15H10O7[16]. Το QC είναι ένα σημαντικό συστατικό σε πολλά φρούτα, σπόρους, λαχανικά και ξηρούς καρπούς. Τα ευεργετικά αποτελέσματα του QC έχουν διερευνηθεί σε πολλές διαταραχές όπως ο καρκίνος και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες [17, 18]. Το QC μπορεί να αναβάλει ή να αποτρέψει τη νευροεκφυλιστική νόσο μέσω πολλαπλών μοριακών οδών [16, 19]. Το QC ρυθμίζει την κατάσταση του οξειδωτικού στρες μέσω της δέσμευσης στο δραστικό είδος οξυγόνου και/ή αζώτου (ROS/RNS) και μέσω της επίδρασής του στην έκφραση και τη δραστηριότητα των ενζυματικών/μη ενζυματικών αντιοξειδωτικών[15, 20]. Το QC αποτρέπει επίσης την αντίδραση Fenton δημιουργώντας σταθερά σύμπλοκα σιδήρου-QC, αφαιρώντας έτσι έμμεσα τα ROS/RNS [18]. Επιπλέον, σε συνθήκες υπερφόρτωσης σιδήρου, το QC, μπορεί να ρυθμίσει την ομοιόσταση του σιδήρου [21]. Το QC δεν μπορεί να διασχίσει καλά το BBB λόγω της χαμηλής διαλυτότητάς του, της αστάθειας και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητάς του[20]. Η χρήση των IONPs είναι μια αποτελεσματική λύση για την υπέρβαση αυτών των περιορισμών [22]. Επομένως, ο συνδυασμός QC με IONPs είναι μια αμοιβαία επωφελής λύση για την εξουδετέρωση της τοξικότητας του σιδήρου και την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας QC. Τα ευεργετικά αποτελέσματα του QC έναντι της επαγόμενης από τα IONPs νευροτοξικότητας δεν έχουν καθοριστεί καλά. Σε αυτήν την ανασκόπηση, παρέχουμε στοιχεία ότι το QC μπορεί να δράσει κατά της τοξικότητας που προκαλείται από υπερφόρτωση σιδήρου. Αυτή η υπερφόρτωση σιδήρου μπορεί να προκληθεί από το μεταβολισμό των IONPs ή άλλες πηγές. Ωστόσο, το QC πιθανότατα έχει ίσες δραστηριότητες για την εξουδετέρωση της περίσσειας σιδήρου που προέρχεται από διάφορες πηγές.

Το Cistanche μπορεί να αποτρέψει τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Μεταβολισμός και ομοιόσταση σιδήρου

Ο σίδηρος στο σώμα μας είναι ένα απαραίτητο μέταλλο για πολλές θεμελιώδεις διεργασίες όπως η μεταφορά οξυγόνου και η λειτουργία των μιτοχονδρίων. Ο σίδηρος, επίσης ως συμπαράγοντας, συμμετέχει σε ενζυματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων της αντιγραφής DNA, της μεταγραφής RNA, της μετάφρασης πρωτεϊνών και της σύνθεσης μυελίνης [23,24]. Το ανθρώπινο σώμα περιέχει περίπου 3-4 g σιδήρου που μπορεί να χαθεί έως και 0.1 τοις εκατό ημερησίως υπό φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες που συνήθως αντισταθμίζονται με την καθημερινή διατροφική κατανάλωση [25]. Τόσο η ανεπάρκεια σιδήρου όσο και η υπερφόρτωση σιδήρου μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία του εγκεφάλου από το έμβρυο έως την ενήλικη ζωή [26-28]. Υπάρχουν δύο μορφές σιδήρου στην καθημερινή διατροφή: ο αιμικός σίδηρος με απορροφήσιμο ιόν σιδήρου (Fe2) που υπάρχει στο κόκκινο κρέας και τα θαλασσινά και ο μη αιμικός σίδηρος με ιόν σιδήρου (Fe3 plus) που υπάρχει σε φυτικά τρόφιμα [29,30 ]. Η απορρόφηση σιδήρου μπορεί να ελεγχθεί μέσω των επιπέδων σιδήρου στο σώμα και πολλαπλών ρυθμιστικών παραγόντων σιδήρου [27]. Το δωδεκαδακτυλικό κυτόχρωμα B(Dcytb) είναι μια εξαρτώμενη από ασκορβικό διαμεμβρανική φερριρεδουκτάση του πλάσματος που μετατοπίζει το Fe3 plus σε Fe2 plus στις κορυφαίες μεμβράνες των εντερικών απορροφητικών κυττάρων, των εντεροκυττάρων [31]. Ο σίδηρος εισέρχεται στο κύτταρο μέσω μεταλλικών μεταφορέων [32]. Ο μεταφορέας δισθενούς μετάλλου 1 (DMT1) και η πρωτεΐνη φορέας αίμης 1 (HCP1) είναι οι κύριοι μεταφορείς μη αιμικού και αιμικού σιδήρου, αντίστοιχα. Μπορούν να μεταφέρουν Fe2 plus και αίμη από τον αυλό του εντέρου στα εντεροκύτταρα [29,30,32]. Το HCP1 είναι κατά προτίμηση ο υψηλής συγγένειας υποχρεωτικός μεταφορέας φυλλικού οξέος [33]. Στο επόμενο βήμα, το Fe2 plus που προέρχεται από μη αιμικό και αιμικό σίδηρο που αποικοδομείται από την οξυγενάση της αίμης-1(HO-1) εισέρχεται στην ασταθή δεξαμενή σιδήρου (LIP), μια παροδική ενδοκυτταρική δεξαμενή σιδήρου[23]. Το μεγαλύτερο μέρος αυτού του Fe2 plus απελευθερώνεται από το κύτταρο από την εξαγωγέα σιδήρου φερροπορτίνη στη βασοπλευρική μεμβράνη των εντεροκυττάρων [34]. Το πλεόνασμα του μεταφέρεται σε μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη αποθήκευσης σιδήρου που ονομάζεται φερριτίνη. Η εντερική φερριτίνη είναι ένας αποτελεσματικός παράγοντας στην απορρόφηση σιδήρου λόγω της δραστηριότητας της φερροοξειδάσης της υπομονάδας Η που επαναοξειδώνει το Fe2 plus σε Fe3 plus [23,35,36]. Από την άλλη πλευρά, ο σίδηρος που απελευθερώνεται από τα εντεροκύτταρα επαναοξειδώνεται σε Fe3 plus από σιδηροξειδάσες (δηλαδή, πολυχαλκή ηφαιστίνη δεσμευμένη στη μεμβράνη και πολυχαλκό σερουλοπλασμίνη διαλυτή και/συνδεδεμένη στη μεμβράνη), οι οποίες εμπλέκονται στην εξαγωγή σιδήρου από τη φερροπορτίνη [37, 38]. Η οξείδωση του σιδήρου είναι απαραίτητη για τη μεταφορά σιδήρου με τρανσφερίνη χωρίς σίδηρο στο πλάσμα, την αποκαλούμενη apo-transferrin (Apo-Tf). Η παγίδευση και η συγκράτηση του Fe3 plus από πρωτεΐνες αποθήκευσης σιδήρου, όπως η φερριτίνη και η τρανσφερίνη, καταστέλλει την αντιδραστικότητα Fe3 plus και τη δημιουργία ελεύθερων ριζών[39]. Το Apo-Tf δεσμεύεται σε δύο ιόντα σιδήρου σε κανονικό αλκαλικό pH(7,4) του πλάσματος για να σχηματίσει ολο-τρανσφερίνη (Holo-Tf). Αυτή η φορτωμένη με σίδηρο γλυκοπρωτεΐνη ως δεξαμενή σιδήρου πλάσματος παρέχει σίδηρο στους ιστούς στόχους όπως ο μυελός των οστών, το ήπαρ και ο εγκέφαλος [25,40, 41](Εικ.1). Τα ηπατοκύτταρα και τα μακροφάγα είναι υπεύθυνα για την αποθήκευση και την ανακύκλωση σιδήρου, αντίστοιχα [42]. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, περίπου το σύνολο

του εξωκυττάριου σιδήρου εισέρχεται στο κύτταρο στόχο με τη μορφή δεσμευμένου με τρανσφερίνη. Ωστόσο, ο κορεσμός της τρανσφερρίνης λόγω υπερφόρτωσης σιδήρου αποτρέπει τη δέσμευση του σιδήρου με την τρανσφερρίνη και οδηγεί σε πρόσληψη μη δεσμευμένου σιδήρου (NTBI) [43]. Το Holo-Tf συνδέεται με τον υποδοχέα τρανσφερίνης (TfR) στην επιφάνεια των περισσότερων κυττάρων[44]. Το σύμπλεγμα Holo-Tf-TfR εσωτερικεύεται στο κύτταρο μέσω κυστιδίων επικαλυμμένων με κλαθρίνη μαζί με την πρωτεΐνη προσαρμογής 2(AP2) στον κύκλο ενδοκυττάρωσης που ονομάζεται ενδοκυττάρωση με μεσολάβηση κλαθρίνης (CME)[45,46]. Τα ενδοκυτταρικά κυστίδια χάνουν την επίστρωση κλαθρίνης τους και στη συνέχεια συγχωνεύονται στη μεμβράνη του ενδοσώματος[45, 47]. Ο Fe συν στο όξινο pH(5.{16}}.0) του όψιμου ενδοσώματος απελευθερώνεται από ένα σύμπλεγμα τρανσφερίνης-TR ενώ, η τρανσφερίνη παρέμεινε δεσμευμένη στο TfR και μετατράπηκε εκ νέου σε Apo-Tf. Επιπλέον, η ενδοσωματική φερριρεδουκτάση όπως το διαμεμβρανικό επιθηλιακό αντιγόνο του προστάτη (Βήμα) μειώνει το αδιάλυτο Fe3 plus στο διαλυτό Fe2 plus σε αυτό που μεταφέρεται από τον ενδοσωμικό αυλό στο κυτταρόπλασμα μέσω DMT1.Apo-Tf δεσμευμένο στο TfR ανακυκλώνεται στην κυτταρική επιφάνεια και διασπάται από τον υποδοχέα σε pH 7,4 [38,47-50]. Εδώ, το TfR είναι έτοιμο να δεσμεύσει το επόμενο Holo-Tf και να ξεκινήσει την ανακύκλωση [51]. Ο κυτοσολικός σίδηρος αντιμετωπίζει διάφορα μονοπάτια: (I) συμμετοχή σε βιολογικές λειτουργίες με ενσωμάτωση σε μεταλλοπρωτεΐνες, (I) συμμετοχή στη μεταγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας, (II) αποθήκευση με τη μορφή φερριτίνης [48,52]. Επιπλέον, η λυσοσωμική αποικοδόμηση της φερριτίνης οδηγεί στο σχηματισμό ενός συμπλόκου αποθήκευσης σιδήρου, δηλαδή της αιμοσιδερίνης, που σχετίζεται με παθοφυσιολογικές καταστάσεις (π.χ. υπερφόρτωση σιδήρου) και εμπλέκεται σε μια αντιδραστική δημιουργία ελεύθερων ριζών [30,48].

Η ομοιόσταση του σιδήρου διατηρείται από πολλούς παράγοντες όπως η ορμόνη της εψιδίνης και οι ρυθμιστικές πρωτεΐνες του σιδήρου (IRP1 και IRP2)/σηματοδοτικό μονοπάτι που ανταποκρίνεται στο σίδηρο (IRE) [42]. Η εψιδίνη, η οποία παράγεται από το ήπαρ, είναι ένας ουσιαστικός συστηματικός ρυθμιστής. Όταν ο σίδηρος είναι άφθονος, η εψιδίνη συνδέεται με το εντεροκύτταρο ferroportin και εμποδίζει την εξαγωγή του σιδήρου από το κύτταρο [35,42]. Σε κυτταρικό επίπεδο, η οδός σηματοδότησης IRP/IRE ρυθμίζει την ομοιόσταση του σιδήρου ανάλογα με τις συγκεντρώσεις σιδήρου του σώματος. Σε ανεπάρκεια σιδήρου, το IRP συνδέεται με το μοτίβο IRE στην 5'-αμετάφραστη περιοχή (5'UTR) των μεταγραφών φερροπορτίνης και φερριτίνης για να καταστείλει τη μετάφραση των mRNA τους. Ενώ, η σύνδεση των IRPs στο μοτίβο IRE στα μεταγραφήματα 3'-UTR off και DMT1 σταθεροποιεί τα mRNA τους για να ενισχύσει τη μετάφραση. Αυτές οι διεργασίες οδηγούν σε μειωμένο σίδηρο στο πλάσμα και σε αυξημένο κυτταρικό σίδηρο για χρήση σε μεταβολικές διεργασίες [50]. Αντίθετα, όταν ο σίδηρος είναι άφθονο, το IRP δεν μπορεί να συνδεθεί με το μοτίβο IRE στο 5'UTR και των μεταγραφών της φερροπορτίνης και της φερριτίνης και ενισχύει τη μετάφραση των mRNA τους καθώς και το IRP δεν μπορεί να συνδεθεί με το μοτίβο IRE στο 3'-UTR του TfR και το DMT1 μεταγράφει και αποσταθεροποιεί τα mRNA για να καταστείλει τη μετάφραση [53].

Σίδηρος στον εγκέφαλο

Λόγω της σημαντικής συνάφειας μεταξύ των νευροεκφυλιστικών ασθενειών και του ανώμαλου μεταβολισμού του σιδήρου, είναι απαραίτητη μια ακριβής περιγραφή της τύχης του σιδήρου στο ΚΝΣ [48]. Ο σίδηρος στο ΚΝΣ παίζει ουσιαστικό ρόλο σε πολλές φυσιολογικές νευρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής διαίρεσης, της παραγωγής ενέργειας, της μυελίνωσης των νευραξόνων, της διακλάδωσης των δενδριτών και της σύνθεσης νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη [24,53-55]. Ο σίδηρος είναι ένας συμπαράγοντας για την υδροξυλάση τυροσίνης που εμπλέκεται στη σύνθεση ντοπαμίνης και την υδροξυλάση τρυπτοφάνης που εμπλέκεται στη σύνθεση της σεροτονίνης [54]. Η ντοπαμίνη είναι ένας τύπος κατεχολαμίνης στον εγκέφαλο που μπορεί να απελευθερωθεί σε ορισμένες περιοχές του ιππόκαμπου, πιθανώς στην περιοχή CAl, και ενισχύει τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση (LTP)[56]. Η ανεπάρκεια σιδήρου σχετίζεται με μειωμένη σύνθεση μυελίνης, η οποία σχηματίζεται από τη μυελινοποίηση των νευρογλοιακών κυττάρων, δηλαδή τα ολιγοδενδροκύτταρα, ακολουθούμενη από συνέπειες όπως η εξασθένηση της μνήμης [57]. Ο σίδηρος μεταφέρεται στα εγκεφαλικά κύτταρα μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​και του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BCB). Το μεγαλύτερο μέρος του σιδήρου εισέρχεται στο διάμεσο υγρό του εγκεφάλου (ISF) διασχίζοντας το BBB και μέρος του σιδήρου εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) διασχίζοντας το BCB μέσα στο χοριοειδές πλέγμα [58]. Η οδός Holo-Tf-TfR είναι μια από τις γνωστές οδούς του σιδήρου προς τον εγκέφαλο [59]. Όπως και άλλοι τύποι κυττάρων που αναφέρονται παραπάνω, το κυκλοφορούν Holo-Tf συνδέεται με το TfR στη μεμβράνη των τριχοειδών ενδοθηλιακών κυττάρων του BBB και των επιθηλιακών κυττάρων του χοριοειδούς πλέγματος του BCB. Αυτή η σύνδεση οδήγησε σε εκβλάστηση της κυτταρικής μεμβράνης μαζί με το σύμπλεγμα Holo-Tf-TfR μέσω της διαδικασίας CME. Η ανηγμένη μορφή σιδήρου μπορεί να εξαχθεί από το τριχοειδές του εγκεφάλου μέσω της φερροπορτίνης προς το ISF και το CSF μετά από διάσπαση από αυτό. Μετά την επαναοξείδωση του Fe2 plus σε Fe3 με τη μεσολάβηση των φερροξειδασών, το Fe3 plus δεσμεύεται στην τρανσφερρίνη και προσλαμβάνεται από τα νευρικά κύτταρα (π.χ. ολιγοδενδροκύτταρα, αστροκύτταρα, μικρογλοία και νευρώνες) μέσω της ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από υποδοχείς [23,24,58, 60-62]. Ωστόσο, μέρος του σιδήρου μπορεί να προσληφθεί με τη μορφή NTBI, πιθανότατα από το DMT1 [59] μετά από αναγωγή του Fe3 plus σε Fe2 plus από την φερρι-ρεδουκτάση [63] (Εικ. 2). Η πρόσληψη σιδήρου από τους νευρώνες περιλαμβάνει σίδηρο συνδεδεμένο με τρανσφερίνη και NTBI. Ανοδική ρύθμιση του TfR στους νευρώνες στην έλλειψη σιδήρου, υποδηλώνοντας εκτεταμένη πρόσληψη σιδήρου που συνδέεται με την τρανσφερίνη μέσω αυτού του υποδοχέα [64]. Οι νευρώνες και άλλοι τύποι κυττάρων πιθανότατα αποκτούν NTBI μέσω του DMT1. Ωστόσο, ο μηχανισμός της πρόσληψης NTBI δεν έχει διευκρινιστεί επακριβώς [65]. Ο εξαγωγέας σιδήρου στους νευρώνες είναι ο ίδιος με τη φερροπορτίνη που εκφράζεται σε όλη την κυτταρική μεμβράνη. Η φερριτίνη ως πρωτεΐνη αποθήκευσης σιδήρου έχει επίσης βρεθεί σε ορισμένους νευρώνες [64] (π.χ. ντοπαμινεργικούς νευρώνες)[66]. Ο σίδηρος υπάρχει επίσης στο συναπτικό χώρο των νευρώνων, ο οποίος απελευθερώνεται από το άκρο του άξονα [24]. Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί για την ανακύκλωση του σιδήρου στη συστηματική κυκλοφορία. Για παράδειγμα, η δέσμευση Holo-Tf στο TfR στην κοιλιακή μεμβράνη του BBB και η μεταφορά με τη μεσολάβηση αραχνοειδών κοκκίων έχει προταθεί ως μηχανισμός εξαγωγής σιδήρου από τον εγκέφαλο στην κυκλοφορία [67]. Η περίσσεια σιδήρου που προκαλείται από παθολογικές καταστάσεις ή καταστάσεις γήρανσης επιστρέφει επίσης στη συστηματική κυκλοφορία. Οι Moos et al., με έγχυση τρανσφερίνης ραδιοσημασμένης με 5Fe και 12I στις πλάγιες κοιλίες, πρότειναν μια κύρια οδό επαναρρόφησης σιδήρου στο πλάσμα του αίματος που ενεργοποιείται από το υπαραχνοειδή και μεταφέρεται μέσω του BCB [68]. Επιπλέον, η κάθαρση των εγκεφαλικών αποπτωτικών/νεκρωτικών κυττάρων υπό φλεγμονώδεις συνθήκες μέσω φαγοκυττάρωσης συμβάλλει στην εκροή σιδήρου στο πλάσμα του αίματος από τον εγκέφαλο από τα φαγοκύτταρα [64]. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός εξαγωγής σιδήρου πίσω στη συστηματική κυκλοφορία είναι ασαφής και απαιτεί περισσότερες μελέτες.

Νευροτοξικότητα που προκαλείται από υπερφόρτωση σιδήρου

Ο σίδηρος είναι ένα χημικό στοιχείο που ανήκει σε μέταλλα μετάπτωσης με δραστηριότητα δότη και δέκτη ηλεκτρονίων [69]. Παρά το γεγονός ότι ο σίδηρος είναι ένα κρίσιμο συστατικό στη νευρωνική λειτουργία, η περίσσεια του μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση πρωτεϊνών και οξειδωτικό στρες. Το πιο καταστροφικό αποτέλεσμα είναι ο θάνατος των νευρωνικών κυττάρων [14, 70]. Επομένως, απαιτείται ακριβής ρύθμιση της ομοιόστασης του σιδήρου [69]. Η συσσώρευση σιδήρου συμβαίνει κυρίως στη φυσιολογική γήρανση, αλλά αρκετοί παράγοντες που εξαρτώνται από την ηλικία/ανεξάρτητοι σχετίζονται με την εξέλιξή της, όπως το κάπνισμα, ο υψηλός δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ)[70], οι κληρονομικές διαταραχές υπερφόρτωσης σιδήρου (π.χ. αιμοχρωμάτωση)[71], ο σίδηρος που προκαλείται από μετάγγιση υπερφόρτωση σε τύπους αναιμίας [72] και νευροεκφυλιστικών ασθενειών [73]. Επιπλέον, η χρήση των IONP στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενειών (π.χ. νευροεκφυλιστική νόσο) μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση σιδήρου[14, 15]. Η περίσσεια σιδήρου είναι ένας κρίσιμος παράγοντας στις αντιδράσεις που βλάπτουν τον ιστό με την υπερπαραγωγή ROS/RNS, το οποίο εν συντομία ονομάζεται RONS [74, 75]. Αυτή η κατάσταση οδηγεί σε μια ανισορροπία μεταξύ αντιοξειδωτικών και προοξειδωτικών, η οποία αναφέρεται ως νιτροζωτικό και/ή οξειδωτικό στρες [74]. Παρά τη σχέση μεταξύ υπερφόρτωσης σιδήρου και νιτρωτικής καταπόνησης, δεν περιγράφεται επαρκώς. Επομένως, σε αυτή τη μελέτη, εστιάζουμε στη σχέση μεταξύ υπερφόρτωσης σιδήρου και οξειδωτικού στρες. Ο εγκέφαλος είναι ένα ευαίσθητο όργανο σε ROS λόγω της συνεχούς κατανάλωσης οξυγόνου και σιδήρου, με υψηλό ποσοστό πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (PUFAs) με υψηλή ευπάθεια στην οξείδωση και ασθενέστερη αντιοξειδωτική άμυνα σε σύγκριση με άλλους ιστούς [76]. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, τα ROS παράγονται ως αποτέλεσμα των κυτταρικών μεταβολισμών. Η αναγωγή του οξυγόνου (O) μέσω Fe2 plus παράγει Fe3 και ανιόν υπεροξειδίου (O,.) που είναι πρόδρομος άλλων δραστικών ειδών (2Fe2 συν 2O,→2Fe συν 2O,). Το ένζυμο υπεροξειδική δισμουτάση (SOD) μετατρέπει το Ο. σε υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O) και O2(2O2…- συν 2Η συν →Η, Ο2 συν Ο2). Το H, O2 μετατρέπεται σε νερό (H2O) μέσω αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPX) και η καταλάση (CAT) (2H, O,→2H, O συν O). Αυτές οι αντιδράσεις ελέγχονται προσεκτικά και θεωρούνται ως μέρος του συστήματος σηματοδότησης των κυττάρων [77, 78]. Παρόλα αυτά, το H, O2 εισέρχεται στην καταστροφική αντίδραση Fenton παρουσία οξειδοαναγωγικά ενεργών βιομετάλλων όπως ο ελεύθερος σίδηρος. Κατά τη διάρκεια της αντίδρασης Fenton, το Fe2 plus ως δότης ηλεκτρονίων παρέχει

Παράγονται ηλεκτρόνια για Η,Ο, αναγωγή με αυτόν τον τρόπο Fe3, υδροξείδιο(HO-) και πολύ επιβλαβής ρίζα υδροξυλίου (ΟΗ') (HO, συν Fe2 συν →Fe3 συν OH- συν OH'). μείωση μέσω Ο.- στον σίδηρο-Από την άλλη πλευρά, οι πρωτεΐνες θείου Fe3 συν r, ανανεώνουν το Fe2 plus για την αντίδραση Fenton (Fe3 συν O.- → Fe2 συν Ο,)[77,78]. Συνεπώς, η αντίδραση αναφερόταν στην αντίδραση Haber-Weiss η οποία απαιτούσε ιόντα σιδήρου (O·- συν H, O,→OH" συν O2 συν OH-)[23]. Υπερφόρτωση σιδήρου και ROS αλληλοενισχύονται και καταστρέφουν τα νουκλεϊκά οξέα , λιπίδια, πρωτεΐνες και κυτταρικά διαμερίσματα όπως τα μιτοχόνδρια [24]. Τα ROS που προκύπτουν από την αντίδραση Fenton μπορούν να οδηγήσουν στην οξείδωση των βάσεων του DNA. Αυτές οι βλάβες επιδιορθώνονται μέσω ενός κυρίαρχου μηχανισμού επιδιόρθωσης DNA που ονομάζεται επιδιόρθωση βασικής εκτομής (BER). Σε συνθήκες υπερφόρτωσης σιδήρου, ο σίδηρος δεσμεύεται απευθείας με δύο ένζυμα BER, συμπεριλαμβανομένων των γλυκοζυλάσης nei like DNA (NEIL1) και NEIL2, αναστέλλοντας έτσι την ενζυματική τους δραστηριότητα [79]. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων λαμβάνει χώρα υπό οξειδωτικό στρες καθώς και με την παρουσία σιδήρου. , το ROS αντιδρά άμεσα με τα PUFA της μεμβράνης για να παράγει τοξικές αλδεΰδες όπως η 4-Hydroxynonenal (4-HNE) και η Malondialdehyde (MDA). αλλοίωση στην αρχιτεκτονική, τη διαπερατότητα, την ακαμψία και την ακεραιότητα της μεμβράνης [76]. Τα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων μπορούν να παράγουν λανθασμένες πρωτεΐνες μέσω καρβονυλίωσης. Το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος δεν μπορεί να αποικοδομήσει τις λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες και έτσι μπορεί να συμβεί συσσώρευση πρωτεϊνών και νευροεκφυλισμός [14]. Η μιτοχονδριακή μεμβράνη είναι επιρρεπής σε βλάβη λόγω υψηλού επιπέδου PUFAs [80]. Η περίσσεια ROS που προκαλείται από σίδηρο αυξάνει τη διαπερατότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης, η οποία απελευθερώνει σίδηρο από αυτό το οργανίδιο. Επιπλέον, η περίσσεια σιδήρου επηρεάζει τη συνεργασία σιδήρου και ασβεστίου, με αποτέλεσμα να καταστραφούν τα κατάντη σηματοδοτικά μονοπάτια που σχετίζονται με γνωστικές λειτουργίες όπως η συναπτική πλαστικότητα, η μιτοχονδριακή λειτουργία και η ανάπτυξη του άξονα.

Η περίσσεια σιδήρου όχι μόνο οδηγεί σε δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων αλλά προκαλεί επίσης την απελευθέρωση ασβεστίου και κυτοχρώματος C από αυτό το οργανίδιο προς το κυτταρόπλασμα και τελικά τον κυτταρικό θάνατο [14,81]. Η νευροτοξικότητα που προκαλείται από τη ντοπαμίνη έχει επίσης αναφερθεί ως ένας άλλος μηχανισμός εξαρτώμενου από το σίδηρο νευροεκφυλισμού. Από αυτή την άποψη, οι μεταβολίτες που προκύπτουν από την υπερβολική οξείδωση της ντοπαμίνης (π.χ. αντιδραστικές κινόνες) προκαλούν νευρωνικό θάνατο. Αυτή η διαδικασία επιταχύνεται από την περίσσεια σιδήρου και το οξειδωτικό στρες [82]. Σε φυσιολογικές συνθήκες, οι νευρώνες αφαιρούν τα προϊόντα οξείδωσης με διάφορους μηχανισμούς. Για παράδειγμα, η γλουταθειόνη (GSH) είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό που εξισορροπεί τα επίπεδα των ενδοκυτταρικών οξειδωτικών δεσμεύοντας σε προϊόντα οξείδωσης και αφαιρώντας τα από τους νευρώνες [76, 82]. Ωστόσο, σε παθολογικές καταστάσεις, η υπερφόρτωση σιδήρου μειώνει το επίπεδο της GSH που οδηγεί σε υπερέκφραση TfR και επανεπαγωγή οξειδωτικού στρες. Ένα υψηλό επίπεδο TfR οδηγεί σε περισσότερη εισροή σιδήρου στο κύτταρο που επιδεινώνει την υπερφόρτωση σιδήρου και το οξειδωτικό στρες[14]. Επομένως, η υπερφόρτωση σιδήρου που συνοδεύεται από προϊόντα πρωτογενούς οξείδωσης όπως το ΟΗ, προϊόντα δευτερογενούς οξείδωσης όπως οι τοξικές αλδεΰδες και η συσσώρευση πρωτεϊνών μπορεί να προκαλέσει θάνατο των νευρωνικών κυττάρων [76]. Η φερρόπτωση είναι ένας εξαρτώμενος από τον σίδηρο κυτταρικός θάνατος που σχετίζεται με εκφυλιστικές και μη εκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος Alzheimer (AD), η νόσος Parkinson (PD) και το εγκεφαλικό [81]. Η φερρόπτωση διαφέρει από τους τύπους προγραμματισμένου και μη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Είναι η τελική συνέπεια του οξειδωτικού στρες και της υπεροξείδωσης των λιπιδίων (Εικ. 3). Κατά τη διάρκεια της φερρόπτωσης, η μείωση του επιπέδου GSH και της δραστηριότητας της GPX οδηγεί σε υπεροξείδωση των λιπιδίων παρουσία Fe2[83]. Η φερρόπτωση προλαμβάνεται από αντιοξειδωτικά που εμπλέκονται στη χηλική δράση του σιδήρου και στην αντιλιπιδική υπεροξείδωση [81]. Υψηλές συγκεντρώσεις σιδήρου έχουν παρατηρηθεί σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού φλοιού, του ιππόκαμπου, της παρεγκεφαλίδας, της αμυγδαλής και των βασικών γαγγλίων, σε υγιείς ηλικιωμένους, οι οποίοι πιθανότατα εμπλέκονται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η συγκέντρωση σιδήρου στους εγκεφάλους ασθενών με νευροεκφυλισμό είναι σημαντικά υψηλότερη από ό,τι στην υγιή γήρανση [24]. Η υπερφόρτωση σιδήρου στη γήρανση μπορεί να προκληθεί από διάφορες παθολογικές οδούς, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών καταστάσεων, της αύξησης της διαπερατότητας του BBB και της διαταραχής της ομοιόστασης του σιδήρου. Επιπλέον, η υπερφόρτωση σιδήρου στη νευρογλοία και στους νευρώνες επιδεινώνει τη νευροφλεγμονή και οδηγεί σε νευρωνική απόπτωση [24]. Υπάρχει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της συσσώρευσης σιδήρου, της φυσιολογικής γήρανσης του εγκεφάλου και των νευρολογικών ασθενειών όπως η AD[84], η PD[85] και το εγκεφαλικό [86](Εικ.4).

Αυτό το άρθρο εξάγεται από τους Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0