Μέρος 2 Θαλάσσια φυσικά προϊόντα: Υποσχόμενοι υποψήφιοι στη διαμόρφωση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Η νευροπροστατευτική ιδιότητα της ασταξανθίνης έχει πρόσφατα παρατηρηθεί ότι διέρχεται από τις αντιφλεγμονώδεις, αντι-αποπτωτικές και αντιοξειδωτικές της επιδράσεις εκτός από τη διατήρηση της νευρικής πλαστικότητας [156-158]. Αυτή η συλλογή χαρακτηριστικών, υποψήφια ασταξανθίνη ως θεραπευτικός παράγοντας σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Αν και, λόγω της αντιφλεγμονώδους και αντιοξειδωτικής συμπεριφοράς του, έχει διερευνηθεί στην καρδιαγγειακή υγεία, στο μεταβολικό σύνδρομο, στη διαχείριση γαστρικών ελκών και στην κακοήθεια, τα οποία μοιράζονται ένα κοινό χαρακτηριστικόφλεγμονήκαι οξειδωτικό στρες [159]. Στην οικοδόμηση της κυτταρικής μεμβράνης ενάντια στο οξειδωτικό στρες, το οποίο επιδεινώνεται από τη γήρανση, η ασταξανθίνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο με την εφαρμογή σχετικών αντιοξειδωτικών παραγόντων όπως το SOD, η οξυγενάση της αίμης-1 (HO-1) και η GSH. Η μοναδική δομή των δακτυλίων ιονόνης που φέρουν κετόνη σταθεροποιεί τις ρίζες συνεργιστικά με τη ραχοκοκαλιά του πολυενίου και βελτιώνει την αντιοξειδωτική ικανότητα [160]. Αποδείχθηκε ότι το ROS θα μπορούσε να εξαντληθεί in vitro με τη χρήση ασταξανθίνης [161]. Η καταστολή της μικρογλοιακής ενεργοποίησης και ως αποτέλεσμα, η μείωση της παραγωγής κυτταροτοξικών ενώσεων, είναι μια άλλη λειτουργία της ασταξανθίνης [118]. Απελευθερώθηκε ΝΟ από μικρογλοία κατά τη διάρκειαφλεγμονή, αντιδρά με το υπεροξείδιο οδηγώντας στο σχηματισμό υπεροξυνιτρώδους που είναι ένα ROS και η καταστροφή πρωτεϊνών/λιπιδίων/DNA είναι η τελική συνέπεια [162]. Αποδείχθηκε ότι η έκφραση και η απελευθέρωση της IL-6, COX{-2 ρυθμίστηκε προς τα κάτω από την ασταξανθίνη σε μια επαγόμενη από LPS ενεργοποιημένη μικρογλοία, in vitro [163]. Το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή μπορεί να ενισχυθεί με τη χορήγηση ασταξανθίνης. Το αποτέλεσμα ήταν η διέγερση των Τ κυττάρων που έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή IFN-, Β κυττάρων για να καταλήξουν στην έκκριση IgA και φυσικών κυττάρων φονέων, καθώς και στη δημιουργία IFN-c και IL-6 [164] .

Σε μια πρόσφατη μελέτη από τους Wu et al., η ασταξανθίνη έκανε μια αλλαγή στο GM προς την καταστολή του εντέρουφλεγμονήμονοπάτια του οξειδωτικού στρες αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 του παχέος εντέρου [165]. Συνολικά, από τη μία πλευρά, η ασταξανθίνη δυνητικά εξασθενεί νευρωνικά απορυθμισμένα μονοπάτια. Εκτός αυτού, τροποποίησε τη ΓΤ προς τη ρύθμιση του εντέρουφλεγμονή/οξειδωτικό στρες/απόπτωση. Εν τω μεταξύ, η έκφραση των φλεγμονωδών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων των TNF- και INF- μειώθηκε, ενώ η έκφραση της IL-10 αυξήθηκε. Σε μια άλλη μελέτη, ρυθμίζοντας τη μικροχλωρίδα του τυφλού, η ασταξανθίνη μείωσε σημαντικά την έκφραση των MyD88, TLR4 και p-p65, ενώ αύξησε την έκφραση p65 [166]. Έτσι, λαμβάνοντας υπόψη τον ταυτόχρονο ρυθμιστικό ρόλο της ασταξανθίνης στο έντερο και τον εγκέφαλο, εισάγει την ασταξανθίνη ως έναν εξαιρετικό υποψήφιο στη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία.

Το λυκοπένιο είναι ένα άλλο καροτενοειδές μέσω του οποίου το έντερο και ο εγκέφαλος ενισχύουν την ευεργετική τους σχέση. Υπάρχει σε λαχανικά και κόκκινα φρούτα, όπως κόκκινη πιπεριά, παπάγια, ντομάτα, καρπούζι, αλλά και στα φύκια. Μετά από 5 ημέρες χορήγησης δίαιτας με λυκοπένιο, η σχετική ποσότητα λυκοπενίου στο πλάσμα αυξάνεται σημαντικά προς κατανομή στο αίμα και στον εγκέφαλο. Το λυκοπένιο φαίνεται να είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση του εντέρου-εγκεφάλου και στη συνέχεια αποβάλλεται ιδιαίτερα άπεπτο από το ανθρώπινο σώμα [167]. Μελέτες έδειξαν ότι η ισορροπία ΓΤ έχει ζωτική συμβολή στην εμφάνιση/ανάπτυξη κολίτιδας, η οποία επηρεάζει τη λειτουργία του εγκεφάλου από τη ρύθμιση της φυσιολογίας του εντέρου [3,168]. Ως καροτενοειδές, έχει δείξει κρίσιμο ρόλο στην κολίτιδα και στις σχετικές διαταραχές συμπεριφοράς. Έχει αποδειχθεί ότι 40 ημέρες θεραπείας με λυκοπένιο (50 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα) σε αρσενικά ποντίκια απέτρεψαν τη βλάβη του εντέρου και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκλήθηκαν από τη θειική δεξτράνη νατριούχο (DSS). Το λυκοπένιο εξασθένισε τις δυσλειτουργίες που προκαλούνται από το DSS της συμπεριφοράς που μοιάζει με άγχος και της κατάθλιψης, καταστέλλοντας τις συναπτικές βλάβες, αναστέλλονταςνευροφλεγμονήκαι αύξηση των εκφράσεων του νευροτροφικού παράγοντα και της πρωτεΐνης μετασυναπτικής πυκνότητας. Επιπλέον, το λυκοπένιο οδήγησε σε γενετικά τροποποιημένη αναδιαμόρφωση των ποντικών κολίτιδας μειώνοντας τη σχετική αφθονία των Proteobacteria και αυξάνοντας τη σχετική αφθονία των Lactobacillus και Bifidobacterium. Έχει επίσης διεγείρει την παραγωγή SCFAs και έχει καταστείλει τη διαπερατότητα του LPS σε ποντικούς κολίτιδας [169]. Πρόσφατα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο ΓΤ βλασταίνει SCFAs σε Bacteroides και σε ορισμένα άλλα. Μεταξύ αυτών, οι Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium και Streptococcus παράγουν οξικό οξύ, Bacteroides, Coprococcus και Ruminococcus, βλασταίνουν προπιονικό οξύ και Lachnospiraceae Bifidobacterium και Coprococcus συλλέγουν βουτυρικό οξύ [170]. Το κυτταρικό τοίχωμα των Gram-αρνητικών βακτηρίων (π.χ. Proteobacteria και Bacteroides) αποτελείται κυρίως από LPS, το οποίο είναι ένα αντιγόνο ενεργοποιητή του TLR4 στην ενεργοποίηση φλεγμονωδών αποκρίσεων [169]. Η διατροφική προσφορά Bifidobacteria και Lactobacilli έχει επίσης δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε διαταραχές συμπεριφοράς όπως η κατάθλιψη [168]. Οι αυξανόμενες αναφορές έχουν δείξει ότι η καταστροφή του φραγμού του εντέρου θα είχε επίσης ως αποτέλεσμα μια αύξηση της διαπερατότητας του εντέρου. Στη συνέχεια, η δημιουργία ορισμένων παθογόνων ενώσεων (π.χ. LPS) ακολουθείται από τη διέλευση από το εντερικό επιθήλιο και την είσοδο του αίματος, για να ενεργοποιηθείνευροφλεγμονή[171]. Οι αναφορές έχουν αποκαλύψει ότι η ενεργοποίηση της μικρογλοίας και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (π.χ. IL-1 και TNF- ) θα μπορούσαν να απορυθμίσουν τη συναπτική πλαστικότητα προς συναισθηματικές διαταραχές και συμπεριφορές που μοιάζουν με κατάθλιψη [127]. Έτσι, το λυκοπένιο εξασθενεί τις διαταραχές συμπεριφοράς που προκαλούνται από το DSS και την κολίτιδα μέσω της ισορροπίας στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου του μικροβίου, μειώνοντας έτσι την ενεργοποίηση της μικρογλοίας του εγκεφάλου και τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες του εντέρου/εγκεφάλου [172]. Σε συμφωνία με πρόσφατες μελέτες, ένα χαμηλό επίπεδο BDNF μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία στο στρες για να επηρεάσει τη δομή των νευρώνων του πρόσθιου εγκεφάλου. Ως εκ τούτου, ήταν ένας ευοίωνος δείκτης θετικής αντικαταθλιπτικής απόκρισης των σχετικών φαρμάκων [3]. Επιπλέον, το λυκοπένιο έχει επίσης προστατεύσει τον εγκέφαλο από διαταραχές συμπεριφοράς ρυθμίζοντας την έκφραση του BDNF στον εγκέφαλο, καθώς και τη σχετική συναπτική πλαστικότητα. Αμφίδρομα, ελέγχει την επαγόμενη από το DSS αλλαγή των γενετικά τροποποιημένων μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένων των SCFA και LPS. Έτσι, το λυκοπένιο αναδιαμορφώνει το GM των ποντικών κολίτιδας που προκαλούνται από DSS, υποδεικνύοντας ότι η ισορροπία του άξονα εντέρου-εγκεφάλου είναι ένας υποκείμενος μηχανισμός [167]. Συνολικά, οι μελέτες έδειξαν ότι το λυκοπένιο θα μπορούσε να βελτιώσει την κολίτιδα που προκαλείται από το DSS, καθώς και τα συσχετιζόμενα συμπτώματα που μοιάζουν με άγχος και την κατάθλιψη. Θα μπορούσε να αποσαφηνιστεί από τις χρήσιμες επιδράσεις του λυκοπενίου στην ακεραιότητα του φραγμού του εντέρου καθώς και από τους ρυθμιστικούς του ρόλους στη ΓΤ και τη σχετική παραγωγή μεταβολιτών [172].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το λυκοπένιο έχει δείξει ευεργετικά αποτελέσματα στο ΚΝΣ. Η δραστηριότητά του στη μείωση του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης των κυττάρων που προκαλείται από το υδροϋπεροξείδιο του τριτβουτυλίου υπόσχεται τη χρήση λυκοπενίου στην AD. Το λυκοπένιο έχει μια ποικιλία δραστηριοτήτων, όπως η αύξηση των επιπέδων του ενζύμου GSH/GSSG, η διατήρηση του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης, η εξάντληση του ROS [173], η μείωση των επιπέδων της φλεγμονώδους κυτοκίνης και η μείωση του TLR4 και του NF-κB p65 mRNA και εκφράσεων πρωτεΐνης [174]. Εξάλλου, οι επιδράσεις του λυκοπενίου στη νευρολογική αποκατάσταση καιαντιφλεγμονώδηςΟι δραστηριότητες διερευνήθηκαν επίσης σε μοντέλα αρουραίων για τη διαχείριση της ισχαιμίας του νωτιαίου μυελού / τραυματισμού επαναιμάτωσης [175]. Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής δοκιμής, το λυκοπένιο αύξησε τη σχετική αφθονία των προφίλ ΓΤ, όπως το Bifidobacterium adolescentis και το Bifidobacterium longum [176]. Έτσι, σύμφωνα με τον κρίσιμο ρόλο του λυκοπενίου στη ρύθμιση της ΓΤ και των σχετικών μεσολαβητών του άξονα εντέρου-εγκεφάλου, θα ήταν ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας για νευροπροστασία.

5.2. Πολυσακχαρίτες: Fucoidan, Chitosan, Alginate και Laminarin

Άλλα αντιφλεγμονώδη μόρια που θα μπορούσαν να ληφθούν από τα φύκια είναι οι πολυσακχαρίτες, όπως η χιτοζάνη, η λαμιναρίνη, η φουκοϊδάνη και το αλγινικό [177]. Η εξασθένηση των μονοπατιών NF-κB και ERK/MAPK/Akt σε μικρογλοία BV2 που προκαλείται από LPS οδήγησε σε κατασταλμένες αντιφλεγμονώδεις αποκρίσεις από έναν θειικό πολυσακχαρίτη που ονομάζεται fucoidan [178]. Σε μια in vivo μελέτη από τους Shang et al., το fucoidan εξασθένησε το ΓΤ σε ποντίκια αυξάνοντας την αφθονία Ruminococcaceae και Lactobacillus [179]. Σε μια άλλη μελέτη, ανακούφισε τη φλεγμονή του παχέος εντέρου και τη ΓΤ δυσβίωση αναστέλλοντας την IL-1, την IL-6 και τον TNF-, ενώ αυξάνει την IL-10 [180]. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη, η χορήγηση fucoidan από το mozuk της Okinawa άλλαξε τη σύνθεση της εντερικής μικροχλωρίδας του ενήλικου ψαριού ζέβρα, η οποία χαρακτηρίστηκε από την εμφάνιση και την επικράτηση πολλαπλών βακτηρίων που σχετίζονται με Comamonadaceae και Rhizobiaceae. Βρήκαν επίσης μειωμένη έκφραση της εντερικής IL-1 [181]. Οι Shi et al., έδειξαν επίσης ότι το fucoidan από την Acaudina molpadioides αύξησε την αφθονία των παραγωγών βραχέων SCFAs Coprococcus, Butyricicoccus και Rikenella, μέσω των οποίων μετριάστηκε η βλάβη του εντερικού βλεννογόνου [182]. Σε μια πρόσφατη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η συνδυαστική θεραπεία με φουκοϊδάνη αύξησε τα SCFA κοπράνων, το Pseudocatenulatum, το Bifidobacterium, το Bacteroides intestinalis, το Eubacterium siraeum, ενώ μείωσε το Prevotella copri [183]. Πρόσθετες μελέτες έχουν επίσης επικεντρωθεί στη δυνατότητα του fucoidan στη ρύθμιση της ΓΤ στοχεύοντας αντιοξειδωτικούς μεσολαβητές (π.χ. Nrf2 και GSH/GSSG) [184]. Οι θειωμένοι ολιγοσακχαρίτες των gran algae Ulva Lactuca και Enteromorpha prolifera μείωσαν τους προφλεγμονώδεις παράγοντες, μείωσαν τα γονίδια p53 και πρωτεΐνης O1 (FoxO1) και προκάλεσαν υπερέκφραση του γονιδίου Sirt1 σε ποντικούς SAMP8 [185]. Επιπλέον, ρύθμισε προς τα πάνω την έκφραση του BDNF μέσω της οδού υποδοχέα κινάσης Β (TrkB) που σχετίζεται με ERK/CREB/τροπομυοσίνη και αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως HO-1, NAD(P)H οξειδορεδουκτάση κινίνης-1 (NQO{ {30}}), και καταλυτική υπομονάδα λιγάσης γλουταμικού-κυστεΐνης (GCLC) μέσω Akt [186].

Ο δεύτερος πιο άφθονος πολυσακχαρίτης είναι η χιτίνη μετά την κυτταρίνη [187]. Το αποακετυλιωμένο παράγωγο, η χιτοζάνη, έχει δείξει αρκετές θεραπευτικές εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένων των αντιμικροβιακών/αντιμυκητιασικών [188,189], αντιοξειδωτικών [190] και αντικαρκινικών [191] επιδράσεων. Πολλές μελέτες έδειξαν τις νευροπροστατευτικές, αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της χιτοζάνης. Ο βαθμός αποακετυλίωσης και το μέγεθος της αλυσίδας είναι δύο καθοριστικοί παράγοντες αυτών των ιδιοτήτων [192]. Σε μια μελέτη των He et al., οι χιτοολιγοσακχαρίτες χρησιμοποιήθηκαν ως προστατευτικό έναντι του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από το H2O2 και η χαμηλότερη συγκέντρωση με την υψηλότερη αποτελεσματικότητα αναφέρθηκε ως 0,02 mg/mL. Αποδείχθηκε επίσης ότι η καρβοξυμεθυλιωμένη χιτοζάνη είχε μια ικανοποιητική επίδραση στην προστασία των κυττάρων Schwann από βλάβη που προκαλείται από το υπεροξείδιο του υδρογόνου μέσω μιας οδού που εξαρτάται από τα μιτοχόνδρια [193]. Στις πιο πρόσφατες αναφορές, η χιτοζάνη δυνητικά τροποποιούσε το GM [194] καταστέλλοντας το Helicobacter, προάγοντας το Akkermansia [195] και μειώνοντας τα επίπεδα ορού της IL-6 και της IL-1 [196]. Οι Yu et al., έδειξαν επίσης ότι η λήψη συμπληρωμάτων χιτοζάνης βελτίωσε την Prevotella στο τυφλό των χοίρων [197]. Ένας άλλος πολυσακχαρίτης που έχει εξαχθεί από φύκια είναι το σεληνοπολυμαννουρονικό άλας που παρασκευάστηκε από πολυμανουρονικό που προέρχεται από αλγινικό. Το αλγινικό είναι ο κύριος δομικός πολυσακχαρίτης των καφέ μακροφυκών, ο οποίος χρησιμοποιείται ευρέως ως πρόσθετα τροφίμων και λειτουργικά συστατικά τροφίμων λόγω των επιθυμητών φυσικοχημικών ιδιοτήτων και των καλά αναγνωρισμένων ευεργετικών επιδράσεων στην οικολογία του εντέρου [198]. Το Bacteroides ovatus είναι υπεύθυνο για τη ζύμωση του αλγινικού στο έντερο. Το αποτέλεσμα της ζύμωσης του αλγινικού από μικροοργανισμούς του εντέρου είναι τα SCFAs, τα οποία δρα ως πάροχος ενέργειας για τα κύτταρα του εντέρου και του ανοσοποιητικού [199]. Η θεραπεία με αλγινικό μείωσε τους φλεγμονώδεις δείκτες IL-1 και CD11c και βελτίωσε την ανάπτυξη των GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri και Akkermansia muciniphila σε ποντικούς [200]. Τέτοιοι ευεργετικοί ρόλοι του αλγινικού στη ΓΤ αναφέρθηκαν επίσης σε άλλες μελέτες [201]. Επιπρόσθετα, οι ολιγοσακχαρίτες που προέρχονται από αλγινικά ρυθμίζουν προς τα κάτω την έκφραση του προφλεγμονώδους παράγοντα και τα ένζυμα σε μικρογλοία BV2 που προκαλείται από LPS/A. Αυτός ο ολιγοσακχαρίτης μείωσε επίσης την έκφραση των TLR4 και NF-κB [202]. Από μηχανιστική άποψη, το αλγινικό έχει στοχεύσει οξειδωτικές οδούς (π.χ. ROS) και νευροφλεγμονή (π.χ. TLR4) για την προστασία των νευρωνικών βλαβών. Έτσι, η ρύθμιση των διαταραχών της ΓΤ και των νευρωνικών απορρυθμισμένων μονοπατιών από το αλγινικό άνοιξε το δρόμο για την επίτευξη ενός πολλά υποσχόμενου άξονα εντέρου-εγκεφάλου [203]. Άλλοι πολυσακχαρίτες που θα μπορούσαν να ζυμωθούν με GM περιλαμβάνουν το Laminarin [204]. Τα καφέ φύκια, όπως τα Laminariaceae ως πηγή και τα είδη Laminaria, Saccharina ή Eisenia ως δευτερεύοντα [205] περιέχουν έναν γραμμικό πολυσακχαρίτη που ονομάζεται λαμιναρίνη. Μελέτες έδειξαν τις νευροπροστατευτικές του ιδιότητες σε εγκεφαλικά ισχαιμικά συμβάντα μέσω της μείωσης της γλοίωσης και του ελέγχου της προφλεγμονώδους μικρογλοίας. Σε μια in vivo μελέτη, η λαμιναρίνη μείωσε σημαντικά τα GM Firmicutes ενώ αύξησε τα Bacteroidetes [206]. Από την άλλη πλευρά, η λαμιναρίνη παρουσιάζει πιθανά νευροπροστατευτικά αποτελέσματα με την εξασθένιση της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες. Από αυτή την άποψη, η λαμιναρίνη μείωσε τα IL-1, TNF-, ενώ αύξησε τα SOD, IL{-4 και IL-13 σε ηλικιωμένους γερβίλους [207]. Έτσι, στοχεύοντας τα ΓΤ και ενεργοποιώντας αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικούς μεσολαβητές, η λαμιναρίνη θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο στη διαμόρφωση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία. Επιπλέον, η καραγενάνη που προέρχεται από κόκκινα φύκια είναι ένα μόριο βιοπολυμερούς υψηλού μοριακού βάρους, που περιλαμβάνει γραμμικές θειωμένες γαλακτάνες [205]. Η κ-καρραγενάνη που εξήχθη από τα κόκκινα φύκια Hypnea musciformis έδειξε τη νευροπροστατευτική ιδιότητα στη νευροτοξικότητα που προκαλείται μέσω της 6-υδροξυντοπαμίνης στα κύτταρα SH-SY5Y ρυθμίζοντας το δυναμικό της διαμεμβράνης των μιτοχονδρίων και μειώνοντας τη δραστηριότητα της κασπάσης{54} [208]. Η πορφυρίνη από την Porphyra yezoensis κατέστειλε την παραγωγή ΝΟ σε κύτταρα RAW264.7 που διεγείρονται από LPS με μείωση της έκφρασης iNOS [209]. Επιπλέον, τα κλάσματα θειικού πολυσακχαρίτη από το Porphyra hairiness είχαν αντιοξειδωτικές ιδιότητες και απέφυγαν την υπεροξείδωση των λιπιδίων στο ηπατικό μικροσωμάτιο αρουραίου [131].

Γενικά, οι πολυσακχαρίτες που προέρχονται από τη θάλασσα είτε ρυθμίζουν τη ΓΤ είτε καταστέλλουν τις νευρωνικές δυσρυθμίσεις προς την εξασθένηση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου και την ανάπτυξη νευροπροστασίας.

5.3. Μακρολακτίνες/Ανθρακινόνες: Μακρολακτίνη Α

Ένα άλλο παράδειγμα θαλάσσιων φυσικών προϊόντων είναι οι μακροεντολές. Πρόκειται για κυκλική ραχοκοκαλιά πολυενίου που αποτελείται από 24-μέλη δακτυλιοειδείς λακτόνες με αλλοιώσεις όπως η δέσμευση γλυκόζης-πυρανοσίδης. Μέχρι στιγμής έχουν ανακαλυφθεί περίπου 32 μακροενέργειες συμπεριλαμβανομένων, 7-Ο-ηλεκτρυλοπρολακτίνη Α, μακροενέργειες Α–Ζ, 7-Ο-ηλεκτρυλοπρολακτίνη F, 7-Ο-μαλονυλοπρολακτίνη Α και τρεις αιθέρας προλακτίνη Α. Οι πηγές τους είναι θαλάσσια ιζήματα και απομονώσεις εδάφους. Η μακρολακτίνη Α έχει επιδείξει αντιβακτηριακή δράση κατά του S. aureus και του B. subtilis σε συγκέντρωση 5 και 20 μg/δίσκο, αντίστοιχα, με την ικανότητα να αναστέλλει τα καρκινικά κύτταρα μελανώματος ποντικού B16-F10 in vitro, τους ιούς απλού έρπητα θηλαστικών και προστασία των λεμφοβλαστικών κυττάρων σε αντίθεση με τον HIV αναστέλλοντας την αναπαραγωγή του ιού [210]. Ένα Gram-θετικό βακτήριο που είναι κάτοικος των ιζημάτων βαθέων υδάτων είναι μια άλλη πηγή προλακτίνης Α. Αυτή η ένωση έχει αντιβακτηριακή, αντιική και κυτταροτοξική δράση. Δείχνει ισχυρή αναστολή του ιού του απλού έρπητα θηλαστικών (τύπου Ι και ΙΙ), προστασία των Τ κυττάρων έναντι της αντιγραφής του HIV και καταστολή των κυττάρων μελανώματος ποντικού Β16-F10 σε in vitro προσδιορισμούς [211]. Μακροδράσεις που προέρχονται από θαλάσσιους μικροοργανισμούς αναστέλλουν τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές μέσω της τροποποίησης του HO-1/Nrf2 και της καταστολής του TLR4 [212]. Οι Yan et al. έδειξε ότι η θεραπεία με μακρο-δράσεις ανέστειλε τις εκφράσεις mRNA των iNOS, IL{-1 και IL-6, in vitro [213]. Όλα αυτά θα μπορούσαν να εισαγάγουν μακροεντολές ως πολλά υποσχόμενους ρυθμιστές του άξονα εντέρου-εγκεφάλου.

Εκτός από την προλακτίνη Α, οι ανθρακινόνες, όπως και τα καροτενοειδή, έχουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες [88,214] και αυτή η ιδιότητα οφείλεται στην κινοειδή δομή που τις καθιστά ικανές να συμμετέχουν σε αντιδράσεις αναγωγής-οξείδωσης [215]. Οι αντιοξειδωτικές/προοξειδωτικές [216], αντιμικροβιακές/αντιικές/αντιπαρασιτικές [217], ανοσοτροποποιητικές [218], διουρητικές/καθαρτικές [109], αγγειοχαλαρωτικές [219], λιπιδίων/μείωσης γλυκόζης [220] και οιστρογονικές δραστηριότητες ] των ανθρακινονών που εξάγονται από θαλάσσιες πηγές αναφέρονται επίσης [222]. Αυτές οι κατηγορίες θαλάσσιων φαρμάκων έχουν δείξει πιθανές νευροπροστατευτικές αποκρίσεις καταστέλλοντας φλεγμονώδεις/αποπτωτικές/οξειδωτικές οδούς [223]. Αναφερόμενοι στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου, οι ανθρακινόνες προήγαγαν ουσιαστικά την κυρίαρχη ανάπτυξη του Akkermansia muciniphila και κατέστειλαν την ανάπτυξη του Clostridium tyrobutyricum και του Clostridium butyricum καθώς και των βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα βουτυρικού [224].

Έτσι, λαμβάνοντας υπόψη τον νευροπροστατευτικό ρόλο των μακρολακτινών/ανθρακινονών καθώς και τις ρυθμιστικές τους επιδράσεις στη ΓΤ θα μπορούσε να κάνει το μέλλον τους αποδεκτό στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία.

5.4. Διτερπένια/σεσκιτερπένια: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E και Zonarol

Τα μαλακά κοράλλια είναι δεξαμενές άλλων διτερπενίων που προέρχονται από τη θάλασσα ως δευτερογενείς μεταβολίτες με αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Συμμετέχουν στις ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω της ρύθμισης της οδού σηματοδότησης NF-κB σε διαφορετικά επίπεδα [225,226]. Ένα διτερπένιο από καλλιεργημένο γοργόνιο Briareum excavatum της Ταϊβάν, που ονομάζεται Excavatolide B, θα μπορούσε να καταστείλει την έκφραση mRNA του COX-2 και του iNOS σε μοντέλα ποντικών που ενεργοποιούνται από μακροφάγους που προκαλούνται από LPS μέσω αντιφλεγμονωδών επιδράσεων [227]. Η ενεργοποίηση του NF-κΒ προκαλείται από τον TNF- σε θέσεις φλεγμονής σε διάφορες ασθένειες και έτσι παρατηρήθηκε ισχυρή αναστολή της ενεργοποίησης του NF-κB από τα Lobocrasols A και B και άλλα κεμβρανοειδή διτερπένια (crassumol E και (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol) που ελήφθησαν από μεθανολικό εκχύλισμα του βιετναμέζικου μαλακού κοραλλιού Lobophytum crassum [228]. Οι νέες διτερπενοειδείς ενώσεις από το L. crissum έδειξαν επίσης αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα αναστέλλοντας το COX-2 και το iNOS [229]. Στη συνέχεια, ως σεσκιτερπένιο, ο έλεγχος προέρχεται από θαλάσσια πηγή Dictyopteris undulata με πιθανές αντιοξειδωτικές επιδράσεις (αύξηση NQO{-1, HO-1 και PRDX4) για τη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου [139,230]. Αυτές οι επιδράσεις θα μπορούσαν να εισαγάγουν διτερπένια/σεσκιτερπένια ως πολλά υποσχόμενους θεραπευτικούς παράγοντες στη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου και της νευρωνικής δυσλειτουργίας.

5.5. Φυτοστερόλες: Φουκοστερόλη και Σολομονστερόλη Α

Στεροειδή με ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση και καταστολή της ανοσολογικής απόκρισης θα μπορούσαν να βρεθούν στα θαλάσσια σφουγγάρια. Οι υποδοχείς του φαρνεσοειδούς Χ και της πρεγνάνης Χ ρυθμίστηκαν από στεροειδή μόρια [231]. Οι αγωνιστές των υποδοχέων Pregnane X επέδειξαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη μείωση του εντέρουφλεγμονήκαι δραστηριότητα NF-κB [232]. Η φουκοστερόλη, ως φυτοστερόλη, με ποικίλο φάσμα δραστηριοτήτων, συμπεριλαμβανομένων των αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών, αντιχολινεστεράσης, νευροπροστασίας εξάγεται από καφέ φύκια. Επιπλέον, μπορεί να αναστείλει την ακετυλο- και βουτυρυλο-χολινεστεράση (AChE και BChE) και -εκκριτάση (ένα ένζυμο που εμπλέκεται στην παραγωγή Α, το οποίο είναι βασικός παράγοντας στη ΝΑ) και να μειώσει τον νευρωνικό θάνατο που προκαλείται από Α [233]. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει τη δυνατότητα χρήσης της φουκοστερόλης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Αν και ο ακριβής μηχανισμός του είναι άγνωστος. Λόγω της δομής της που μοιάζει με χοληστερόλη, στόχοι όπως οι ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες είναι προσβάσιμοι για αυτήν την ένωση και μπορούν να διασχίσουν την κυτταρική μεμβράνη. Βιβλιογραφικά στοιχεία έδειξαν ότι οι πρωτεΐνες-στόχοι της φουκοστερόλης εμπλέκονται σε φλεγμονώδεις οδούς όπως ο TNF, ο επαγόμενος από υποξία παράγοντας 1-άλφα (HIF-1), ο NF-κB και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF). Ο NF-κΒ ως μεταγραφικός παράγοντας λαμβάνει μέρος σε φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις και επομένως έχει σημαντικό ρόλο σε ασθένειες νευροεκφυλισμού. Σε έρευνα, αποδείχθηκε ότι η φουκοστερόλη έχει μια αποδυνάμωσηφλεγμονήπου προκαλείται από LPS σε μακροφάγους RAW 264,7 [234]. Η ομοιόσταση της χοληστερόλης στον εγκέφαλο ρυθμίζεται από LXR που είναι πυρηνικοί υποδοχείς με ικανότητα αίσθησης χοληστερόλης. Μετά την ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων, αναστέλλουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως ο TNF- και η IL-1. Εκτός από τα LXR που επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των λιπιδίων, εμποδίζουν επίσης την έκφραση φλεγμονώδους γονιδίου που ξεκινά από την ενεργοποίηση του TLR [234].

Το μονοπάτι PI3K/Akt παράλληλα με το μονοπάτι σηματοδότησης MAPK ρυθμίζει την ανάπτυξη και την επιβίωση του κυττάρου. Αυτές οι οδοί κατάντη ενώσεις όπως CREB, Bcl-2, κασπάση-9, IKK και NF-κB συμμετέχουν επίσης στις διαδικασίες επιβίωσης των κυττάρων. Έχει αποδειχθεί ότι το CREB, το οποίο είναι ένας ρυθμιστής μεταγραφής που ανιχνεύει το ανάντη σήμα από την οδό PI3K/Akt στοχεύτηκε από τη φουκοστερόλη.

Το CREB έχει μια δραστηριότητα υπέρ της επιβίωσης μέσω της ανοδικής ρύθμισης του Bcl-2. Οι χολινεργικές, ντοπαμινεργικές και σεροτονινεργικές συνάψεις είναι άφθονες με CREB, με αποτέλεσμα η φουκοστερόλη να έχει σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη, την επιβίωση και τη δραστηριότητα των νευρώνων. Η ωρίμανση των εξελισσόμενων νευρώνων, η ανάπτυξη και η επιβίωση των ώριμων νευρώνων εξαρτώνται από το μονοπάτι σηματοδότησης της νευροτροφίνης. Επομένως, οποιαδήποτε ανωμαλία σε αυτό το μονοπάτι θα προκαλέσει νευροεκφυλισμό. Τα στοιχεία έδειξαν ότι οι μιμητικοί παράγοντες νευροτροφίνης θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία της AD. Το TrkB ως υποδοχέας του BDNF είναι ένας από τους στόχους της φουκοστερόλης που επιβεβαιώνει τη μιμητική της νευροτροφινική δράση [234].

Μια 1-42-επαγόμενη κυτταροτοξικότητα μέσω της ενεργοποίησης της σηματοδότησης ERK1/2 με τη μεσολάβηση TrkB σε πρωτογενείς νευρώνες του ιππόκαμπου θα μπορούσε να ανασταλεί από τη φουκοστερόλη, με βάση μια εργασία που έγινε από τον Oh και τους συνεργάτες του σε μια in vitro δοκιμασία. Η μετάφραση των αποτελεσμάτων in vitro έγινε δείχνοντας τις επιδράσεις της φουκοστερόλης στην εξασθένιση της διανοητικής δυσλειτουργίας που διεγείρεται από Α σε ηλικιωμένους αρουραίους [15]. Ο υπολογισμός της μοριακής σύνδεσης και της ενέργειας δέσμευσης σε ανάλυση σε πυρίτιο επιβεβαίωσε την ισχυρή συγγένεια δέσμευσης της φουκοστερόλης με το TrkB, η οποία θα μπορούσε να θεωρηθεί ως επιπλέον απόδειξη της μιμητικής δράσης του BDNF της φουκοστερόλης.

Η αντιοξειδωτική δράση της φουκοστερόλης αποδείχθηκε από την επίδρασή της στην αύξηση των επιπέδων αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPX1), SOD, CAT και HO-1 μέσω της ενεργοποίησης Nrf2 και δεδομένων σε silico σχετικά με τη δέσμευση TrkB [235]. Η συναπτική πλαστικότητα μπορεί να ρυθμιστεί με σηματοδότηση Ca2 συν σε γλουταμινεργικές συνάψεις. Οι συναπτικές πρωτεΐνες, όπως το GluN2A και το AChE που έχουν συγγένεια με τη φουκοστερόλη, σχετίζονται με τη σηματοδότηση Ca2 plus, επηρεάζοντας έτσι τη συναπτική πλαστικότητα που επηρεάζει τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία. Με βάση τις παραπάνω πληροφορίες, η φουκοστερόλη ως αγωνιστής του υποδοχέα GluN2A NMDA θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη βελτίωση των ασθενών με AD [234].

Το χολινεργικό έλλειμμα παίζει ρόλο στην παθολογία της AD. Ο αναστολέας AChE, αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα της ακετυλοχολίνης, μπορεί να αντισταθμίσει αυτήν την ανεπάρκεια, έτσι η φουκοστερόλη με ανασταλτική ιδιότητα AChE (επιβεβαιωμένη από ευρήματα μοριακής σύνδεσης) μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά στη θεραπεία ασθενών με AD [236]. Τα TLR είναι βασικοί παίκτες ρόλων της έμφυτης ανοσίας ανιχνεύοντας μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνα. Η παθογένεση χρόνιων ασθενειών συμπεριλαμβανομένου του νευροεκφυλισμού σχετίζεται με τη δυσλειτουργία της σηματοδότησης TLR. Μια ανάλυση in silico με TLRs ως πρωτεϊνικό στόχο έδειξε αλληλεπίδραση της φουκοστερόλης τόσο με το TLR2 όσο και με το TLR4 που οδηγεί στην ιδέα της χρήσης του σε νευροεκφυλισμό που προκαλείται από φλεγμονή.

Τα επίπεδα αντιοξειδωτικής δράσης των SOD, GPx και CAT αυξήθηκαν σε μοντέλα αρουραίων που προκλήθηκαν από τη φουκοστερόλη [237]. Ο Jung και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι η φουκοστερόλη απέφυγε τη δημιουργία ROS σε μακροφάγα RAW264.7 που προκαλούνται από τριτ-βουτυλ υδροϋπεροξείδιο (t-BHP) [238]. Επίσης, σε μια άλλη έρευνα, συνήχθη το συμπέρασμα ότι τα κύτταρα HepG2 προστατεύονταν από την οξείδωση μέσω της φουκοστερόλης [239] και ο μηχανισμός με τον οποίο προστατεύονταν τα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα ήταν η αύξηση των SOD, CAT και HO-1 και πυρηνική μετατόπιση του Nrf2 [240]. Η γλυκοπρωτεΐνη του U. pinnatifid αύξησε τη δραστηριότητα του SOD (53,45 τοις εκατό) και η δραστηριότητα της οξειδάσης της ξανθίνης μειώθηκε κατά 82,05 τοις εκατό. Η διφλορεθοϋδροξυκαρμαλόλη και η 6,60 -bieckol από την Ishige okamurae έδειξαν αντιοξειδωτική δράση και μειωμένο επίπεδο ROS στα κύτταρα RAW264.7 [131].

Κατά τη διάρκεια των επακόλουθων μελετών, παρατηρήθηκε ότι η φλεγμονή που προκλήθηκε από το LPS μετριάστηκε μέσω της χρήσης φουκοστερόλης σε μακροφάγους RAW 264.7 [112] και κυψελιδικούς μακροφάγους [241]. Η μεσολαβούμενη από LPS ή Α νευροφλεγμονή σε διεγερμένα μικρογλοιακά κύτταρα εξασθενήθηκε επίσης από τη φουκοστερόλη. Ecklonia spp. παράγει φλωροταννίνες όπως το director, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieckol και 8,{10}}bieckol με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες μέσω της καταστολής των οδών NF-κB και MAPK [243].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ορισμένες άλλες κατηγορίες θαλάσσιων φυσικών προϊόντων παίζουν επίσης κρίσιμους ρόλους στη διαμόρφωση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου. Από αυτά, η νεοεχινουλίνη Β, ως αλκαλοειδές που εξάγεται από το Eurotium sp. SF-5989 θαλάσσιοι μύκητες. είναι με αυτόν τον τρόπο μέσω της καταστολής του NF-κB και του p38MAPK προς την αναστολή της νευροφλεγμονής [244].

Γενικά, τα καροτενοειδή, οι πολυσακχαρίτες, οι φυτοστερόλες, τα τερπενοειδή, οι φαινολικές ενώσεις και τα αλκαλοειδή που εξάγονται από θαλάσσιες πηγές, διαθέτουν διάφορες βιολογικές δραστηριότητες και οφέλη για την υγεία. Το σχήμα 1 δείχνει τη χημική δομή των προαναφερθέντων υποψήφιων θαλάσσιων φυσικών προϊόντων ικανών να ρυθμίζουν τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς νευροπροστασία.

Έχουν τη δυνατότητα να ρυθμίζουν το GM προς νευροπροστασία, εξασθενώντας έτσι τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου. Ο Πίνακας 2 δείχνει ενώσεις που προέρχονται από τη θάλασσα, καθώς και σχετικές πηγές για νευροπροστατευτικές αποκρίσεις.

Η αμφίδρομη σχέση του ΓΤ και του εγκεφάλου, καθώς και ο κρίσιμος ρόλος των θαλάσσιων φυσικών προϊόντων, παρέχονται στο Σχήμα 2. Όπως περιγράφηκε, τα θαλάσσια φυσικά προϊόντα τροποποιούν τον ΓΤ προς τη ρύθμιση των κρίσιμων δυσρυθμισμένων οδών φλεγμονώδους/αποπτωτικού/οξειδωτικού στρες σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες , αποκαλύπτοντας έτσι νευροπροστασία.

6. Συμπεράσματα

Εκτός από τον ρόλο του ΓΤ στη ρύθμιση της δυσβίωσης, ο κρίσιμος ρόλος του στην πρόληψη/θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών (π.χ. AD, ASD, ALS, MS και PD), καθώς και των σχετικών επιπλοκών είναι αναμφισβήτητος. Τα αυξανόμενα στοιχεία εμπλέκουν τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου ως πιθανό βασικό στόχο για την εξασθένηση των νευρολογικών διαταραχών.

Τα θαλάσσια φυσικά προϊόντα είναι παράγοντες πολλαπλών στόχων σε μια ταυτόχρονη διαμόρφωση εντερικών και υπερεντερικών διαταραχών. Συνεπώς, τα καροτενοειδή, οι πολυσακχαρίτες, οι φυτοστερόλες, τα τερπενοειδή, οι φαινολικές ενώσεις και τα αλκαλοειδή είτε με έμμεση τροποποίηση της ΓΤ είτε με άμεση καταστολή της νευροφλεγμονής/απόπτωσης/οξειδωτικού στρες, θα μπορούσαν να θεωρηθούν μια πιθανή/αποτελεσματική στρατηγική για την καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Για να γίνει αυτό, τα θαλάσσια φυσικά προϊόντα δυνητικά μειώνουν τη σχετική αφθονία επιβλαβών ΓΤ, ενώ αυξάνουν τον ωφέλιμο ΓΤ για τη ρύθμιση των φλεγμονωδών μεσολαβητών (π.χ. NF-kB, TNF-, ILs, COX-2 και TLRs), την απόπτωση ( π.χ. κασπάση, Bax/Bcl-2) και οξειδωτικό στρες (π.χ. ROS, Nrf2, HO-1 και AREs) στο έντερο. Αυτές οι ενώσεις ρυθμίζουν επίσης τις σχετικές κρίσιμες οδούς στο έντερο, συμπεριλαμβανομένων των PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE και ERK/CREB/MAPK. Λαμβάνοντας υπόψη την αμφίδρομη σχέση μεταξύ του εντέρου και του εγκεφάλου, η τροποποίηση αυτών των μεσολαβητών/μεσολαβητών σηματοδότησης στο έντερο θα είχε ως αποτέλεσμα τη ρύθμισή τους στον εγκέφαλο προς τη νευροπροστασία.

Ένας περαιτέρω τομέας έρευνας θα πρέπει να επικεντρωθεί σε προκλινικές μελέτες για την αποκάλυψη της ακριβούς μοριακής επικοινωνίας του άξονα εντέρου-εγκεφάλου, ακολουθούμενη από καλά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Τέτοιες μελέτες θα βοηθήσουν στη διερεύνηση των πιο πιθανών φυσικών προϊόντων που προέρχονται από τη θάλασσα για την πρόληψη, τη διαχείριση και τη θεραπεία του άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία.