Προστατευτικές ιδιότητες του GLP-1 και των σχετικών πεπτιδικών ορμονών σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 4

20|ΟΙ ΔΙΠΛΗΣ ΥΠΟΔΟΧΗΤΕΣ GLP-1/GIP ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΑ ΖΩΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ

Σε μια άμεση σύγκριση μεταξύ των αναλόγων GLP-1, των αναλόγων GIP, της οξυντομοντουλίνης και του DA1-JC, βρήκαμε ότι το DA1-JC προστατεύει καλύτερα τα κύτταρα SH-SY5Y από το στρες της ροτενόνης (Jalewa et. al., 2016).

Η οξυντομοντουλίνη είναι μια σημαντική ενδοκρινική ουσία που μπορεί να επηρεάσει την έκκριση γαστρικού οξέος και τη γαστρεντερική κινητικότητα, βοηθώντας μας να αφομοιώσουμε τα τρόφιμα. Ωστόσο, η τελευταία έρευνα διαπίστωσε ότι η οξυντομοντουλίνη μπορεί επίσης να έχει θετική επίδραση στη μνήμη μας.

Πρώτον, το oxyntomodulin μπορεί να προωθήσει τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων και να βελτιώσει τη μάθηση και τη μνήμη. Μελέτες έχουν βρει ότι η οξυντομοντουλίνη μπορεί να αυξήσει την απελευθέρωση ενός σημαντικού νευροδιαβιβαστή που ονομάζεται ακετυλοχολίνη, ο οποίος παίζει σημαντικό ρόλο στον εγκέφαλο. Η ακετυλοχολίνη μπορεί να προωθήσει τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων και να ενισχύσει τη διεγερσιμότητα των νευρώνων, βελτιώνοντας έτσι τη μάθηση και τη μνήμη.

Δεύτερον, η oxyntomodulin μπορεί επίσης να προάγει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρώνων. Μελέτες έχουν βρει ότι η οξυντομοντουλίνη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο ενός σημαντικού αυξητικού παράγοντα που ονομάζεται BDNF, ο οποίος παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στον εγκέφαλο. Το BDNF μπορεί να προάγει την ανάπτυξη και την επιδιόρθωση των νευρώνων και να ενισχύσει τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων, βελτιώνοντας έτσι τη μάθηση και τη μνήμη.

Τέλος, το oxyntomodulin μπορεί επίσης να προάγει τον ύπνο και να βελτιώσει την επίδραση της εδραίωσης της μνήμης. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο ύπνος είναι πολύ σημαντικός για την εδραίωση της μνήμης και η οξυντομοντουλίνη μπορεί να επηρεάσει τον ύπνο. Το Oxyntomodulin μπορεί να μειώσει το επίπεδο ενός νευροδιαβιβαστή που ονομάζεται ισταμίνη στον εγκέφαλο, ο οποίος μπορεί να διεγείρει τους ανθρώπους και να επηρεάσει τον ύπνο. Με τη μείωση του επιπέδου της ισταμίνης, η οξυντομοντουλίνη μπορεί να προάγει τον ύπνο και να βελτιώσει την επίδραση της εδραίωσης της μνήμης.

Επομένως, η οξυνομοντουλίνη έχει θετικό αντίκτυπο στη μνήμη μας. Με την προώθηση της σύνδεσης και της ανάπτυξης μεταξύ των νευρώνων και τη βελτίωση της ποιότητας του ύπνου, η οξυντομοντουλίνη μπορεί να μας βοηθήσει να βελτιώσουμε τις ικανότητες μάθησης και μνήμης. Ταυτόχρονα, πρέπει επίσης να προσέχουμε τη διατήρηση μιας υγιεινής διατροφής και τρόπου ζωής για να ελαχιστοποιήσουμε τον κίνδυνο υπερβολικής έκκρισης γαστρικού οξέος, διατηρώντας έτσι ένα υγιές σώμα και εγκέφαλο. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη μας, επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ., τα οποία μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Το αποτέλεσμα επιβεβαιώνει προηγούμενες μελέτες που έδειξαν ότι το GIP μπορεί να προσθέσει συνεργικά στις προστατευτικές επιδράσεις της ενεργοποίησης του υποδοχέα GLP-1. Το DA1-JC έδειξε προστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο ποντικού MPTP της νόσου του Πάρκινσον. Οι κινητικές βλάβες μειώθηκαν και οι συνάψεις προστατεύτηκαν από το στρες. Οι νευρώνες ντοπαμίνης προστατεύτηκαν επίσης από την τοξικότητα MPTP.

Η χρόνια φλεγμονή στον εγκέφαλο που προκαλείται από τα επίπεδα MPTP και BDNF στον εγκέφαλο βελτιώθηκε (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). Ωστόσο, σε μια άμεση σύγκριση με μεμονωμένους αγωνιστές υποδοχέα GIP και GLP{-1, το DA1-JC δεν έδειξε βελτιωμένα αποτελέσματα (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016· Liu, Jalewa, et al., 2015). Στη συνέχεια, δοκιμάσαμε το DA1-JC στο μοντέλο 6-OHDA αρουραίων της νόσου του Πάρκινσον.

Το DA1-JC βελτίωσε την κινητική δραστηριότητα, ωστόσο οι νευρώνες ντοπαμίνης στο SN προστατεύτηκαν από την τοξικότητα σε κάποιο βαθμό. Τα επίπεδα ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια βρέθηκαν να βελτιώθηκαν μετά από 6-θεραπεία OHDA αλλά δεν έφτασαν τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε μη τραυματισμένους αρουραίους.

Τα επίπεδα του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τη γλοία (GDNF), ενός προστατευτικού αυξητικού παράγοντα για τους νευρώνες ντοπαμίνης (Airaksinen & Saarma, 2002), βελτιώθηκαν επίσης από το DA1-JC. Επιπλέον, η σηματοδότηση δεύτερου αγγελιοφόρου κυττάρου Aktand CREB που σχετίζεται με τη δραστηριότητα του αυξητικού παράγοντα είχε βελτιωθεί. Η αυτοφαγία κανονικοποιήθηκε επίσης από το DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

Σε μια άμεση σύγκριση, το DA3-CH ήταν πιο αποτελεσματικό από τη λιραγλουτίδη στο μοντέλο ποντικού MPTP της νόσου του Πάρκινσον. Το DA3-CH ήταν ανώτερο στις κινητικές δοκιμασίες και στην προστασία των νευρώνων ντοπαμίνης (Yuan et al., 2017). Σε ένα επόμενο πείραμα, η λιραγλουτίδη, DA1-JC, DA4-JC και DA5-CH συγκρίθηκαν σε ίσες δόσεις στο μοντέλο MPTP.

Είναι σημαντικό ότι οι διπλοί αγωνιστές DA4-JC και DA5-CH που παρουσιάζουν ενισχυμένη διασταύρωση του BBBo προσέφεραν την καλύτερη νευροπροστασία. Σε δοκιμές κινητήρα περιστροφικού τροχού και δοκιμές αντοχής λαβής, το DA5-CH ήταν το καλύτερο για τη βελτίωση των κινητικών βλαβών.

Οι νευρώνες ντοπαμίνης στο SN προστατεύονταν καλύτερα από τα DA5-CH και DA4-JC παρά από τα άλλα πεπτιδικά φάρμακα. Τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών ήταν χαμηλότερα στα ζώα που έλαβαν θεραπεία με DA5-CH και τα επίπεδα του GDNF στον εγκέφαλο αυξήθηκαν περισσότερο από DA4-JC. Η προστασία Synapse ήταν υψηλότερη από τη θεραπεία DA4-JC και DA5-CH, ενώ η DA1-JC και η λιραγλουτίδη δεν ήταν πολύ αποτελεσματικές (Εικόνα 2) (Feng et al., 2018).

Σε μια μελέτη παρακολούθησης, σε μια άμεση σύγκριση μεταξύ DA5-CH και εξεντίνης-4, το DA5 ήταν πιο αποτελεσματικό στο μοντέλο ποντικιού MPTP. Κατά τη δοκιμή διαφορετικών δόσεων, το DA{4}}CH ήταν αποτελεσματικό στην προστασία του εγκεφάλου σε πολύ χαμηλότερες δόσεις σε σύγκριση με την εξενδίνη-4 (Zhang et al., 2020).

Κατά τη σύγκριση του DA5-CH με λιραγλουτίδη σε ίσες δόσεις στο ίδιο ζωικό μοντέλο της νόσου του Parkinson, το DA{1}}CH ήταν πιο αποτελεσματικό στη μείωση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, στη μείωση του αριθμού των αποπτωτικών νευρώνων στο SN και στην ομαλοποίηση της αυτοφαγίας στην SN και ραβδωτό σώμα. Είναι σημαντικό ότι τα μιτοχόνδρια προστατεύτηκαν από τη μιτοφαγία μειώνοντας την αναλογία Bax/Bcl-2 (Zhang et al., 2020).

Σε μια μελέτη παρακολούθησης, η δοκιμή DA5-CH έμμεσης σύγκρισης με την εξενδίνη-4 στο 6-μοντέλο OHDA αρουραίων της νόσου του Πάρκινσον, το Da5-CH ήταν πιο ισχυρό στην ομαλοποίηση της κινητικής δραστηριότητας , αύξηση των επιπέδων ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα, μείωση της απώλειας των νευρώνων ντοπαμίνης στο SN pars compacta, μείωση της απόκρισης χρόνιας φλεγμονής και των επιπέδων των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον εγκέφαλο, βελτίωση της μιτογένεσης και της αυτοφαγίας, ομαλοποίηση της σηματοδότησης ινσουλίνης και μείωση της ποσότητας -synucleinZ ( al., 2021).

Καθώς η εξενδίνη-4 έχει ήδη δείξει καλά νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε εσωτερικούς ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον (Cheong et al., 2020), τα αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά και υποδηλώνουν ότι η DA5-CH μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στην κλινική.

ΣΧΗΜΑ 2 Μια άμεση σύγκριση μεταξύ τριών διπλών αγωνιστών και λιραγλουτίδης στο μοντέλο MPTP ποντικού της νόσου του Πάρκινσον (PD). (α) Μηχανοκίνητη απόδοση στη δοκιμή περιστροφικού τροχού.
Οι διπλοί αγωνιστές DA4-JC και DA5-CH που μπορούν να διεισδύσουν καλύτερα στο BBB ήταν οι πιο αποτελεσματικοί. *P <.05 σε σύγκριση με μάρτυρες. #P <.05 σε σύγκριση με την ομάδα MPTP. $P < 0,05 σε σύγκριση με την ομάδα λιραγλουτίδη + MPTP. %P < .05 σε σύγκριση με την ομάδα DA-JC1+ MPTP, %P < .05 σε σύγκριση με την ομάδα DA{10}}JC + MPTP. (β): Η δοκιμή δύναμης πρόσφυσης έδειξε το ίδιο αποτέλεσμα. *P <.05 σε σύγκριση με τους μάρτυρες. #P <.05 σε σύγκριση με την ομάδα MPTP. $P < 0,05 σε σύγκριση με την ομάδα λιραγλουτίδη + MPTP. %P < .05 σε σύγκριση με την ομάδα DA1-JC + MPTP. (γ) Προστασία των νευρώνων ντοπαμίνης στη μέλαινα ουσία (SN). Η ποσοτικοποίηση των TH-θετικών νευρώνων στο SN δείχνει ότι οι διπλοαγωνιστές DA{4-JC και DA5-CH ήταν και πάλι οι πιο αποτελεσματικοί. *P <.05 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. #P <.05 σε σύγκριση με την ομάδα MPTP. $P < 0,05 σε σύγκριση με την ομάδα της λιραγλουτίδης. $P < 0,05 σε σύγκριση με την ομάδα λιραγλουτίδης. %P < 0,05 σε σύγκριση με την ομάδα DA-JC1. %P < 0,05 σε σύγκριση με την ομάδα DA-JC1.

Εμφανίζονται αντιπροσωπευτικές εικόνες, γραμμή κλίμακας=200 μm. (δ) ποσοτικοποίηση Western blot των προφλεγμονωδών κυτοκινών και του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από νευρογλοιακά κύτταρα (GDNF) στον εγκέφαλο. (α, β) Όλα τα πεπτίδια που δοκιμάστηκαν μείωσαν τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. (γ) Το DA4-JC ήταν το καλύτερο στην ομαλοποίηση της έκφρασης του GDNF στον εγκέφαλο. Προσαρμογή από (Feng et al., 2018).

21|ΟΙ ΔΙΠΛΗΡΕΣ ΓΛΠ-1/GIP ΥΠΟΔΟΧΟΙ ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΖΩΩΝ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ INALZHEIMER

Σε προκλινικές μελέτες, το DA3-CH έδειξε νευροπροστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο ποντικού APP/PS1 της νόσου του Αλτσχάιμερ. Το DA3-CH βελτίωσε τη μάθηση και τη μνήμη των εργασιών του υδάτινου λαβύρινθου και μείωσε το φορτίο της αμυλοειδούς πλάκας στον εγκέφαλο. Το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου και τα επίπεδα αυτοφαγοβιοδείκτη βελτιώθηκαν επίσης από το DA3-CH (Panagakiet al., 2018).

Σε μια άμεση σύγκριση μεταξύ λιραγλουτίδης και DA4-JC, ο διπλός αγωνιστής ήταν ανώτερος στη βελτίωση του σχηματισμού μνήμης και στη μακροπρόθεσμη ενίσχυση της συναπτικής πλαστικότητας στον ιππόκαμπο των ποντικών APP/PS1. Επιπλέον, το DA4-JC ήταν πιο ισχυρό στη μείωση των επιπέδων της αμυλοειδούς πλάκας. Η χρόνια φλεγμονή, όπως φαίνεται στην ενεργοποίηση της μικρογλοίας και τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών, μειώθηκε πιο ισχυρά από το DA4-JC (Εικόνα 3) (Maskery et al., 2020).

Το DA5-CH έδειξε επίσης καλά προστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο ποντικιού APP/PS1. Το DA5-CH βελτίωσε την εργασία και τη χωρική μνήμη και μείωσε τα επίπεδα της αμυλοειδούς πλάκας και της φωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης tau στον εγκέφαλο. Σε καταγραφές ηλεκτροφυσιολογίας, το DA{3}}CH μπόρεσε να αντιστρέψει την έκπτωση της συναπτικής πλαστικότητας (LTP) στο ιππόκαμπος.

Επιπλέον, το DA{0}}CH ομαλοποίησε τη σηματοδότηση ινσουλίνης και τη σηματοδότηση PI3K και AKT secondmessenger (Cao et al., 2018). Το μοντέλο icv στρεπτοζωτοκίνης (STZ) αρουραίου απευαισθητοποίησης ινσουλίνης στον εγκέφαλο θεωρείται μοντέλο της σποραδικής νόσου Alzheimer (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).

Η ενίσχυση των επιπέδων GLP-1 ήταν αποτελεσματική στην αναστροφή της απευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη σε αυτό το μοντέλο (Knezovic et al., 2018). Κατά τη δοκιμή του DA4-JC στο μοντέλο της στρεπτοζοτοκίνης, η φαρμακευτική αγωγή βελτίωσε τον σχηματισμό μνήμης και μείωσε τα επίπεδα φωσφορυλιωμένης ταυ στον εγκέφαλο. Το DA4-JC επίσης μείωσε την απόκριση χρόνιας φλεγμονής.

Η απόπτωση και η μιτοφαγία μειώθηκαν με DA4-JC και η σηματοδότηση της ινσουλίνης επανευαισθητοποιήθηκε, όπως φαίνεται από τα μειωμένα επίπεδα των επιπέδων φωσφόρου-IRS1Ser1101 και τα αυξημένα επίπεδα φωσφο-AktSer473 στον εγκέφαλο (Shi et al., 2017). Σε μια ξεχωριστή μελέτη, το DA5-CH έδειξε καλά νευροπροστατευτικά αποτελέσματα στο μοντέλο αρουραίου με στρεπτοζοτοκίνη. Η φωσφορυλίωση Tau στον εγκέφαλο μειώθηκε, η σηματοδότηση της ινσουλίνης ομαλοποιήθηκε και οι δείκτες φλεγμονής μειώθηκαν.

Σε καταγραφές ΗΕΓ, η ένεση στρεπτοζοτοκίνης icv μείωσε τον ρυθμό θήτα και η θεραπεία με DA5-CH ανέστρεψε αυτήν την έκπτωση (Li et al., 2020). Καθώς η λιραγλουτίδη έχει ήδη δείξει προστατευτικά αποτελέσματα σε μια κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ, τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν εδώ υποδηλώνουν ότι το DA4-JC και το DA5-CH μπορεί να έχουν ανώτερες επιδράσεις που επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου.

ΕΙΚΟΝΑ 3 Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα του διπλού αγωνιστή DA4-JC με εκείνα της λιραγλουτίδης δίπλα-δίπλα στο μοντέλο APP/PS1 της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD). (α) Χρόνοι απόκτησης για εκπαίδευση σε υδάτινο λαβύρινθο. Ο διπλός αγωνιστής βελτίωσε καλύτερα τους χρόνους μάθησης από τη λιραγλουτίδη. (β) Ανιχνεύστε το ποσοστό δοκιμής των χρόνων κολύμβησης στο τεταρτημόριο στόχου. Σε αυτό το τεστ ανάκλησης, το DA4-JC ήταν ανώτερο στην εδραίωση της μνήμης και στην ανάκληση από τη λιραγλουτίδη.

Παρακάτω φαίνονται ίχνη κολύμβησης. (γ) Ποσοτικοποίηση των φορτίων βήτα-αμυλοειδούς πλάκας στο νεοφλοιό. Το DA4-JC ήταν πιο αποτελεσματικό στη μείωση του φορτίου θεαμυλοειδούς σε σύγκριση με μικρογραφίες δειγμάτων λιραγλουτίδης που εμφανίζονται: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 λίρα; D=APP/PS1 DA4-JC.Γραμμή κλίμακας=50 μm. (δ) Ποσοτικοποίηση των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον εγκέφαλο. Το DA4-JC ήταν πιο αποτελεσματικό στη μείωση της απόκρισης χρόνιας φλεγμονής. *P <.05; Εμφανίζονται ζώνες δειγμάτων. Προσαρμογή από (Maskery et al., 2020).

22|ΟΙ ΔΙΠΛΗΡΕΣ GLP-1/GIP ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΑ ΖΩΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΣΕ ΕΓΕΦΕΙΑΚΟ ΚΑΙ ΕΠΙΛΗΨΙΑ

Δοκιμάσαμε τον διπλό αγωνιστή DA1-JC στο μοντέλο ταχείας αιμάτωσης MCAO και τον συγκρίνουμε με το GLP-1 ανάλογο Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Οι ομάδες που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή εμφάνισαν μειωμένες βαθμολογίες νευρολογικής δυσλειτουργίας, μέγεθος εγκεφαλικού εμφράγματος και ποσοστό αποπτωτικών νευρώνων στον εγκέφαλο.

Επιπλέον, τα επίπεδα του δείκτη μιτοφαγίας Bax και του δείκτη φλεγμονής iNOS μειώθηκαν, ενώ τα επίπεδα του δείκτη μιτογένεσης Bcl-2 αυξήθηκαν σημαντικά. Το DA1-JC ήταν πιο αποτελεσματικό στην προστασία από τον νευροεκφυλισμό από το Val(8)-GLP-1(glu-PAL), καθώς βελτιώθηκαν οι μετρήσεις για τη νευρολογική δυσλειτουργία, το μέγεθος του εγκεφαλικού εμφράγματος και την έκφραση του Bcl-2 , ενώ το ποσοστό των αποπτωτικών νευρώνων και τα επίπεδα Bax και iNOS ήταν χαμηλότερα στην ομάδα DA1-JC (Han et al., 2016).

Στο μοντέλο επιληπτογένεσης αρουραίου που προκαλείται από πιλοκαρπίνη, το DA3-CH μείωσε την ενεργοποίηση μικρογλοίας και αστροκυττάρων και τη σχετιζόμενη απελευθέρωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον εγκέφαλο.

Επιπλέον, το DA3-CH μείωσε τα επίπεδα της μιτοχονδριακής προ-αποπτωτικής πρωτεΐνης Bax ενώ αύξησε τα επίπεδα της θεαντι-αποπτωτικής πρωτεΐνης Bcl-2. Το DA3-CH προστάτευσε τους νευρώνες από νευροτοξικότητα στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου, όπως αξιολογήθηκε με ποσοτικοποίηση των αριθμών των νευρώνων.

Αυτά τα ευρήματα σε δύο διαφορετικά μοντέλα νευροεκφυλιστικών διαταραχών δείχνουν ότι οι αγωνιστές dualGLP-1/GIP έχουν γενικές νευροπροστατευτικές ιδιότητες που υποδηλώνουν ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί να είναι προστατευτικά στη θεραπεία αυτών των καταστάσεων.

23|ΣΥΝΑΨΗ

Υπάρχουν καλές προκλινικές ενδείξεις ότι οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και GIP είναι νευροπροστατευτικοί σε μια σειρά νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Η παρατήρηση ότι μειώνουν την απόκριση της χρόνιας φλεγμονής, ομαλοποιούν τη σηματοδότηση της ινσουλίνης και άλλων αυξητικών παραγόντων, ενισχύουν τη χρήση ενέργειας και προστατεύουν τα μιτοχόνδρια μπορεί να εξηγήσει γιατί αυτά τα φάρμακα έχουν προστατευτικά αποτελέσματα σε ένα ευρύ φάσμα νευροεκφυλιστικών διαταραχών που μοιράζονται όλα αυτά τα παθολογικά χαρακτηριστικά.

Οι διπλοί αγωνιστές υποδοχέα GLP-1/GIP μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικοί από τους αγωνιστές ενός υποδοχέα και η ικανότητα διέλευσης του BBB είναι μια βασική παράμετρος που καθορίζει την ισχύ τους.

Τα πρώτα αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ ή αγωνιστές υποδοχέα GLP{0}} που δοκιμάζουν τη νόσο του Πάρκινσον δείχνουν σαφή προστατευτικά αποτελέσματα και αποτελούν απόδειξη της ιδέας ότι αυτή η ερευνητική στρατηγική είναι βιώσιμη.

Βελτιωμένα φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για τη θεραπεία παθήσεων του ΚΝΣ και μπορούν να διασχίσουν το BBB με καλύτερο ρυθμό από τους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 που έχουν αναπτυχθεί για να παραμένουν στην κυκλοφορία του αίματος για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υπόσχονται να είναι πιο αποτελεσματικά στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ ή τη νόσο του Πάρκινσον.

Οι διπλοί υποδοχείς που έχουν σχεδιαστεί για να διασχίζουν το BBB είναι επί του παρόντος οι καλύτεροι διαθέσιμοι υποψήφιοι για νέες θεραπείες για τέτοιες νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

23.1|Ονοματολογία στόχων και υποκαταστατών

Οι βασικοί πρωτεϊνικοί στόχοι και οι συνδέτες σε αυτό το άρθρο συνδέονται με αντίστοιχες εγγραφές στον Οδηγό IUPHAR/BPS για ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ http://www.guidetopharmacology.org και αρχειοθετούνται μόνιμα στον Συνοπτικό Οδηγό ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al. 2019 Alexander, Fabbro, et al., 2019, Alexander, Mathie, et al., 2019).

ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Ο συγγραφέας είναι επώνυμος εφευρέτης σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας και αιτήσεις διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας που καλύπτουν τη χρήση θεραπειών GLP-1, GIP και διπλών αγωνιστών υποδοχέων GLP-1/GIP για νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας ανήκουν στο Ulster University και στο Lancaster University, UK. Είναι ο CSO της εταιρείας Kariya Pharmaceuticals.

ΔΗΛΩΣΗ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ

Αυτή είναι μια ανασκόπηση και όλα τα δεδομένα που περιλαμβάνονται σε αυτό το έγγραφο έχουν δημοσιευθεί αλλού.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018). Η Lixisenatide, ένα νέο ανάλογο GLP-1, προστατεύει από τον τραυματισμό της εγκεφαλικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης σε διαβητικούς αρουραίους. Naunyn-Schmiedeberg'sArchives of Pharmacology, 391(7), 705–717.

2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Η οικογένεια GDNF: Σηματοδότηση, βιολογικές λειτουργίες και θεραπευτική αξία. Nature Reviews Neuroscience, 3(5), 383-394.

3.Aisen, PS (2002). Οι δυνατότητες των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ. Lancet Neurology, 1(5), 279-284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N.,Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον κίνδυνο της νόσου του Αλτσχάιμερ σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που χρησιμοποιούν FAERS. American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM,Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000 ). Φλεγμονή και νόσος Αλτσχάιμερ. Neurobiology of Aging, 21(3), 383-421.

6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). Νευροπροστατευτικά αποτελέσματα της εξενατίδης σε ένα μοντέλο που προκαλείται από ροτενόνη της νόσου του Πάρκινσον. The American Journal of the MedicalSciences, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Χριστόπουλος, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Συνεργάτες Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA και CGTP. (2019). Ο ΣΥΝΟΠΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ 2019/20: Υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G. British Journal ofPharmacology, 176 (Suppl 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale,EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Συνεργάτες Southan, C., Davies, JA και CGTP. (2019). Ο ΣΥΝΟΠΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ 2019/20: Καταλυτικοί υποδοχείς. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J.,Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Συνεργάτες Southan, C., Davies, JA και CGTP. (2019). THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2019/20: Ion channels.British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK(2013). GDNF, NGF και BDNF ως θεραπευτικές επιλογές για νευροεκφυλισμό. Pharmacology & Therapeutics, 138(2), 155–175.

For more information:1950477648nn@gmail.com