Μέρος 2: Οι πολυφαινόλες ως έννοια θεραπείας διατροφής για την ενδομητρίωση—Τρέχουσα γνώμη και μελλοντικές προοπτικές

Για περισσότερες πληροφορίες, επικοινωνήστεtina.xiang@wecistanche.com

Κάντε κλικ στον σύνδεσμο για το Μέρος 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Δυνατότητα πολυφαινολικών ενώσεων στη διαχείριση της ενδομητρίωσης

Υπάρχουν αυξανόμενες έρευνες σχετικά με την ευεργετική επίδραση των βιοδραστικών ενώσεων στην πρόληψη χρόνιων μη μεταδοτικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων και των καρκίνων. Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύπολυφαινόλεςχορήγηση, όπως φλαβονοειδή και φυτοοιστρογόνα, και κίνδυνος καρκίνου των γυναικών. Grosso et al. (2016) παρατήρησε ότι η τακτική κατανάλωση δίαιτων πλούσιων σε φλαβονοειδή σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών [80]. Στη μετα-ανάλυση, οι Micek et al. (2020) βρήκαν ότι η υψηλότερη διατροφική πρόσληψη φυτοοιστρογόνων (δηλαδή, ισοφλαβονών) συσχετίζεται αντιστρόφως με τον κίνδυνο θνησιμότητας και υποτροπής από καρκίνο του μαστού [81].Ενδομητρίωσηκαι ο καρκίνος του μαστού είναι καταστάσεις που εξαρτώνται από τα οιστρογόνα και μοιράζονται παρόμοιες κυτταρικές διεργασίες όπως ο πολλαπλασιασμός, η εισβολή, η νεοαγγειογένεση, οι μεταστάσεις και παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την αναπαραγωγή. Σημαντικές ομοιότητες μεταξύ της ενδομητρίωσης και του καρκίνου ενθαρρύνουν τη διερεύνηση της προστατευτικής επίδρασης των φυσικών βιοενεργών μορίων έναντι αυτής της νόσου [82].

Επιπλέον, η ενδομητρίωση έχει συνδεθεί με χρόνια συστηματικήφλεγμονή, οξειδωτικό στρες, και ένα αθηρογόνο λιπιδικό προφίλ, που οδηγεί στην έναρξη και διατήρηση καρδιαγγειακών παθήσεων [83]. Η μετα-ανάλυση έδειξε τη γραμμική σχέση μεταξύ της αυξημένης διατροφικής πρόσληψης ολικών φλαβονοειδών και του χαμηλότερου κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου [84]. Παρόμοια διατροφικά πρότυπα πλούσια σε βιοδραστικές ενώσεις τροφίμων μπορεί να ασκήσουν ευεργετικά αποτελέσματα στην ενδομητρίωση.

Συγκεκριμένες βιοδραστικές ενώσεις φυτικής προέλευσης, που παρουσιάζουν αντιπολλαπλασιαστικές, αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιαγγειογόνες, προ-αποπτωτικές, ανοσοτροποποιητικές και ρυθμιστικές δραστηριότητες οιστρογόνων, μπορούν να επηρεάσουν διαφορετικές οδούς που εμπλέκονται στην αιτιολογία της ενδομητρίωσης και να παρέχουν νέες στρατηγικές για τη θεραπεία ή παλίνδρομη ενδομητρίωση [85,86]. Πολυάριθμες προκλινικές έρευνες και κλινικές δοκιμές σε μελέτες ενδομητρίωσης έχουν αποδώσει στα φυτοχημικά ένα ευρύ φάσμα ευεργετικών βιολογικών δραστηριοτήτων και έχουν περιγράψει μοριακούς μηχανισμούς και οδούς μέσω των οποίων μπορούν να επηρεάσουν αποτελεσματικά την εξέλιξη της νόσου [68,87]. Οι μελέτες για πιθανά θεραπευτικά φυτοχημικά είχαν επικεντρωθεί κυρίως σε πολυφαινολικές ενώσεις.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερες λεπτομέρειες

Οι πολυφαινόλες αποτελούν μια μεγάλη ομάδα βιοδραστικών ενώσεων που συντίθενται από φυτά που αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της ανθρώπινης διατροφής, ευρέως αναγνωρισμένες για τα πολλαπλά λειτουργικά οφέλη που προάγουν την υγεία, κυρίως αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, μεενδομητρίωση[88]. Το Phenol-Explorer, η πρώτη ολοκληρωμένη βάση δεδομένων για την περιεκτικότητα σε πολυφαινόλες στα τρόφιμα (http://phenol-explorereu/) (πρόσβαση στις 12 Απριλίου 2021), ταξινομεί τις πολυφαινόλες σε έξι κύριες ομάδες: φλαβονοειδή, λιγνάνες, μη φαινολικούς μεταβολίτες, άλλες πολυφαινόλες, φαινολικά οξέα και στιλβένια. Τα φλαβονοειδή που αποτελούν τη μεγαλύτερη ομάδα διαιτητικών πολυφαινολών έχουν χωριστεί σε εννέα υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ανθοκυανινών, των χαλκόνων, των διυδροχαλκόνων, των διυδρογονιδίων.φλαβονόλες, φλαβονόλες, φλαβονόνες, φλαβόνες, φλαβονόλες και ισοφλαβονοειδή (http://phenol-explorer.eu/)(πρόσβαση στις 12 Απριλίου 2021). Η παραπάνω ταξινόμηση έχει εφαρμοστεί για την οργάνωση δομικά διαφορετικών πολυφαινολικών ενώσεων ως υποσχόμενων υποψηφίων για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών στη θεραπεία της ενδομητρίωσης. Αυτό το άρθρο περιγράφει τα προφίλ μοριακής δράσης των πολυφαινολών, τα οποία στοχεύουν στη σύνθετη παθοφυσιολογία των θεμελιωδών διεργασιών της νόσου. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τους μηχανισμούς δράσης των πολυφαινολών και τους μοριακούς στόχους στη διαχείριση της ενδομητρίωσης.

5.1. Φλακονοειδή

5.1.1.Φλαβονόλες Κερσετίνη

Η κερσετίνη είναι μια φυσική φλαβονόλη που βρίσκεται σε διάφορα φρούτα και λαχανικά όπως τα κρεμμύδια, το κουνουπίδι, τα μήλα, τα μούρα και οι πιπεριές τσίλι [89]. Η κουερσετίνη ασκεί τις αντικαρκινικές επιδράσεις μειώνοντας τη βιωσιμότητα των καρκινικών κυττάρων και ενισχύοντας την απόπτωση και την αυτοφαγία μέσω της διαμόρφωσης του Akt, στόχου στα θηλαστικά της ραπαμυκίνης (mTOR) και των σηματοδοτικών μονοπατιών HIF-1 [130]. Μια in vitro μελέτη έδειξε ότι η κερσετίνη αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επάγει τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση στις ενδοτραχηλικές κυτταρικές σειρές VK2/E6E7 και End1/E6E7. Τα συμπτώματα της κυτταρικής απόπτωσης περιελάμβαναν κατακερματισμό του DNA, απώλεια δυναμικού μιτοχονδριακής μεμβράνης και μείωση της εξωκυτταρικής ρυθμιζόμενης με σήμα κινάσης 1/2 (ERK1/2), της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνης κινάσης p38 (p38 MAPK) και των μορίων σηματοδότησης AKT [89].

Αντιπολλαπλασιαστικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της ενδοπεριτοναϊκής ένεσης κερκετίνης παρατηρήθηκαν σε ένα μοντέλο ενδομητρίωσης που είχε εμφυτευθεί αυτόματα σε ποντίκια. Μια μείωση στην έκφραση της κυκλίνης D1 στο αυλικό και αδενικό επιθήλιο παρατηρήθηκε ως απόκριση στην ένεση κερκετίνης [89]. Σε αρουραίους με επαγόμενη ενδομητρίωση, η χορήγηση κερκετίνης μείωσε σημαντικά το μέγεθος των ενδομητριακών εμφυτευμάτων και τα επίπεδα E2 και TNF- ορού σε σύγκριση με τη σχετική ομάδα ελέγχου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με κερσετίνη αύξησε σημαντικά τη δράση του αντιοξειδωτικού ενζύμου NAD(P)H κινόνης οξειδορεδουκτάσης 1(NOO1) και την έκφραση του κύριου μεταγραφικού παράγοντα πυρηνικού παράγοντα ερυθροειδούς 2-που σχετίζεται με τον παράγοντα 2(Nrf2). Η μελέτη απεικόνισε ότι η κερσετίνη, σε αντίθεση με τις συμβατικές θεραπείες της ενδομητρίωσης, δεν επηρεάζει ανεπιθύμητα την παραγωγή οιστρογόνων και προγεστερόνης, τονίζοντας ένα πλεονέκτημα αυτής της ένωσης έναντι των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα. Επιπλέον, η παλινδρόμηση των βλαβών του ενδομητρίου βρέθηκε ως αποτέλεσμα της ενισχυμένης αυτοφαγίας μέσω της αναστολής του mTOR και των δεικτών υπερέκφρασης που σχετίζονται με την αυτοφαγία, συμπεριλαμβανομένων των Beclin-1 και Atg5, μετά τη συνδυασμένη θεραπεία με κερκετίνη και μετφορμίνη [90].

Οι ευνοϊκές επιδράσεις των φυσικών δραστικών συστατικών που επηρεάζουν τις κύριες παθοφυσιολογικές οδούς της ενδομητρίωσης που καταδεικνύονται σε προκλινικά μοντέλα απαιτούν απόδειξη σε κλινικές δοκιμές. Οι Signorile et al. (2018) διερεύνησαν 30 ασθενείς που ορίστηκαν ως το στάδιο IV της ενδομητρίωσης που έλαβαν θεραπεία για τρεις μήνες με ένα συμπλήρωμα διατροφής που περιείχε, π.χ., 200 mg κερσετίνη. Οι κλινικοί αξιολόγησαν τη μείωση της φλεγμονώδους απόκρισης και των συμπτωμάτων της ενδομητρίωσης και τις επιβλαβείς επιδράσεις της στα προσβεβλημένα όργανα σε ασθενείς με ενδομητρίωση. Τα πειραματικά δεδομένα που ελήφθησαν απέδειξαν σημαντική επίδραση στη μείωση του πόνου και άλλων αναπηρικών συμπτωμάτων της νόσου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συμπλήρωμα διατροφής. Η σημαντική μείωση των επιπέδων PGE2 στον ορό που παρατηρήθηκε μετά τη θεραπεία έδειξε τη δυνατότητα αντιφλεγμονώδους συμπληρώματος. Επιπλέον, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, το μέγεθος των εστιών της ενδομητρίωσης μειώθηκε λόγω της μειωμένης συγκέντρωσης CA-125 στον ορό, όπως πιστεύουν οι συγγραφείς. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι είναι απαραίτητες περαιτέρω μελέτες συμπληρωμάτων διατροφής σε συνδυασμό με τυπικές θεραπείες για τη δημιουργία δυνητικά πρακτικών νέων στρατηγικών θεραπείας της ενδομητρίωσης [91].

5.1.2.Φλαβόνες Απιγενίνη

Οι επιστήμονες προτείνουν ότι η απιγενίνη (4',5,6-τριυδροξυ φλαβόνη), που υπάρχει σε σημαντικές ποσότητες σε διάφορα φρούτα (μήλα, σταφύλια, πορτοκάλια) και λαχανικά (κρεμμύδι, μαϊντανός, σέλινο), είναι κατάλληλη για την πρόληψη και τη θεραπεία. ποικίλων ασθενειών όπως ο διαβήτης, οι μεταβολικές διαταραχές, οι καρδιαγγειακές και νευρωνικές παθήσεις και οι καρκίνοι [131]. Η απιγενίνη αποτρέπει ή αναστέλλει την εξέλιξη της νόσου με τη συμμετοχή στη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, την επαγωγή απόπτωσης, τους αντιφλεγμονώδεις και μηχανισμούς σάρωσης ελεύθερων ριζών. Ως εκ τούτου, προτείνεται επίσης ως ένας πιθανός θεραπευτικός παράγοντας σε αναπαραγωγικές διαταραχές [92]. Σε αυτό το πλαίσιο, η απιγενίνη μείωσε τον πολλαπλασιασμό δύο ανθρώπινων ενδομητριωτικών κυτταρικών σειρών με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και προκάλεσε απόπτωση με αναστολή της φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών ERK1/2 και C-Jun N-τερματικής κινάσης (JNK) και αυξάνοντας τις προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες. συμπεριλαμβανομένου του BAX και του κυτοχρώματος c. Επιπλέον, τα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με απιγενίνη συσσώρευσαν υπερβολικό ROS παρουσίασαν υπεροξείδωση λιπιδίων και στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο και έχασαν το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης με αύξηση των ιόντων ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα [92]. Σε μια άλλη μελέτη, η απιγενίνη μείωσε τη μιτογόνο δραστηριότητα, τη φλεγμονώδη απόκριση και τον εξασθενημένο TNF- -που επήγαγε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη σύνθεση COX-2/PGE2 μέσω της αδρανοποίησης της οδού NF-kB σε ενδομητριωτικά στρωματικά κύτταρα [93]. Το βιολογικό δυναμικό εκχυλισμάτων πλούσιων σε παράγωγα απιγενίνης που λαμβάνονται από άνθη A. austriaca έχει αποδειχθεί σε ένα μοντέλο ενδομητρίωσης σε αρουραίους. Το πιο ενεργό κλάσμα πλούσιο σε απιγενίνη μείωσε σημαντικά την προσκόλληση και τους όγκους των ενδομητριωτικών εμφυτευμάτων και τα επίπεδα TNF-, VEGF και I-6 [94]. Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα της βιολογικής δραστηριότητας της απιγενίνης, αυτή η φλαβόνη προτείνεται ως ένας πιθανός νέος θεραπευτικός παράγοντας για να ξεπεραστούν οι τρέχοντες περιορισμοί στην πρόληψη ή τη θεραπεία της ενδομητρίωσης. Ωστόσο, απαιτούνται ιδιαίτερα περαιτέρω βασική προκλινική έρευνα και κλινικές δοκιμές, ιδιαίτερα.

Baicalein

Η βαϊκελαΐνη (5,6,7-τριυδροξυ φλαβόνη) είναι ένα φλαβονοειδές που προέρχεται από τη ρίζα του Scutellaria baicalensis Georgi, ένα παραδοσιακό βότανο στην κινεζική βοτανοθεραπεία [132]. Οι φαρμακολογικές ιδιότητες της Baicalein, όπως οι αντικαρκινικές, αντιβακτηριακές, αντιικές, αντιαλλεργικές, αντιοξειδωτικές και κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις της Baicalein, έχουν αναθεωρηθεί πρόσφατα [95]. Οι αντικαρκινικές επιδράσεις, οι μηχανισμοί στόχων και τα μονοπάτια σηματοδότησης της βαϊκελαΐνης παρουσιάζουν αυξανόμενο ενδιαφέρον από τους επιστήμονες. Η Baicalein έχει μελετηθεί σε πολλούς τύπους κακοήθειας, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του μελανώματος, του προστάτη και του μαστού, καθώς και σε γυναικολογικούς όγκους όπως ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας και των ωοθηκών [133]. Η βαϊκελαΐνη ανέστειλε έντονα τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων MCF-7 του καρκίνου του μαστού και προκάλεσε απόπτωση μέσω της καταστολής της 17 -διενεργοποίησης που προκαλείται από την οιστραδιόλη [134] Άλλες in vivo μελέτες αποκάλυψαν την ανασταλτική δράση της βαϊκελαΐνης έναντι του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [135]. Οι μοριακοί μηχανισμοί που έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής περιλαμβάνουν ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου με αναστολή πολλών κυκλινών ή εξαρτώμενων από κυκλίνη κινασών (CDK), αναστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων μέσω της οδού σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης, καταστολή της έκφρασης PD-L1 για την προώθηση της ανοσίας κατά του όγκου, επίσης ως επαγωγή απόπτωσης και αυτοφαγίας μέσω της οδού ERK/φωσφατιδυλινοσιτόλης-4,5-διφωσφορικής 3-κινάσης (PI3K)/Akt και ενεργοποίησης κασπάσης [136-138]. Λόγω των αναφερόμενων αντικαρκινικών ιδιοτήτων, οι Jin et al. (2017) και Ke et al. (2021) αξιολόγησε το αντι-ενδομητριωτικό δυναμικό της baicalein χρησιμοποιώντας ανθρώπινα στρωματικά κύτταρα ενδομητρίου in vitro. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η βαϊκελαΐνη μειώνει τη βιωσιμότητα των στρωματικών κυττάρων του έκτοπου ενδομητρίου και προκαλεί απόπτωση μέσω της οδού σηματοδότησης NF-kB. Μετά τη θεραπεία με βαϊκελαΐνη, το επίπεδο της αντι-αποπτωτικής πρωτεΐνης BCL-2 μειώθηκε σημαντικά. Ο αριθμός των κυττάρων στη φάση G1 αυξήθηκε με την ταυτόχρονη μείωση του αριθμού των κυττάρων στις φάσεις S και G2/M σε σύγκριση με τα μη επεξεργασμένα κύτταρα ελέγχου [95]. Πιο πρόσφατα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η βαϊκελαΐνη μειώνει την εκτοπική διεισδυτικότητα των στρωματικών κυττάρων του ενδομητρίου, όπως αποδεικνύεται από την ανάλυση πρωτεϊνών που σχετίζονται με την εισβολή, συμπεριλαμβανομένων των MMP-9, MMP-2 και της μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας τύπου μεμβράνης 1-(MT 1-MMP)[96]. Σε ένα μοντέλο ενδομητρίωσης σε ποντίκια, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση βαϊκελαΐνης ανέστειλε την ανάπτυξη έκτοπων βλαβών, μείωσε την MT{45}}MMP, την προπρωτεϊνική κονβερτάση των MMPs (FURIN) και την έκφραση του TGFB1. Έτσι, η βαϊκελαΐνη με ισχυρή προ-αποπτωτική και αντι-επεμβατική δράση μπορεί να παρέχει μια νέα στρατηγική θεραπείας για την ενδομητρίωση, όπως πρότειναν οι συγγραφείς [96]. Τα πολλά υποσχόμενα προκλινικά ερευνητικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η διεξαγωγή κλινικών μελετών για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης με βαϊκελαΐνη είναι δικαιολογημένη και συνιστάται για τη λήψη ισχυρών αποδεικτικών στοιχείων για το θεραπευτικό δυναμικό της βαϊκαλεΐνης.

Wogonin

Η βογκονίνη (Ο-μεθυλιωμένη φλαβόνη), μια άλλη φλαβονοειδής ένωση που βρίσκεται στο εκχύλισμα ρίζας Georgi Scutellaria baicalensis, έχει αναφερθεί σε προκλινικές μελέτες ως παράγοντας κατά του όγκου[97]. Ένα αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα της βογκονίνης έχει αναλυθεί σε κυτταρική σειρά T-HESC ανθρώπινου στρωματικού ενδομητρίου και σε πρωτογενείς καλλιέργειες στρωματικών κυττάρων που δημιουργήθηκαν από βιοψίες ενδομητρίου από γυναίκες με ενδομητρίωση. Σε αυτά τα μοντέλα in vitro, η βογονίνη ανέστειλε σημαντικά τον πολλαπλασιασμό των πρωτογενών και των T-HESC κυττάρων προκαλώντας διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M και μειώνοντας την έκφραση ERa. Σε ένα μοντέλο ενδομητρίωσης ποντικού, η βογκονίνη μείωσε το μέγεθος της βλάβης και μείωσε τον αριθμό των κυττάρων σε κατάσταση πολλαπλασιασμού, αυξάνοντας ταυτόχρονα τον αριθμό των αποπτωτικών κυττάρων [97].

5.1.3. Ισοφλαβονοειδή Daidzein και Genistein

Οι ισοφλαβόνες, μια υποομάδα των φλαβονοειδών που βρίσκονται στη σόγια, μοιράζονται παρόμοια δομή με την οιστραδιόλη, αλλά σύμφωνα με πληροφορίες παρουσιάζουν ανταγωνιστικές ιδιότητες οιστρογόνων [22]. Οι δομικές ομοιότητες λόγω της ετεροκυκλικής φαινολικής δομής τους διευκολύνουν τη σύνδεση των ισοφλαβονών με τους υποδοχείς οιστρογόνου ER και ER και μιμούνται οιστρογονικές δράσεις [139]. Οι ισοφλαβόνες σόγιας βρίσκονται κυρίως ως γλυκοσίδες με δαϊδζεΐνη και η γενιστεΐνη είναι οι κύριες αντιπροσωπευτικές αγλυκόνες ισοφλαβόνης που υπάρχουν σε αφθονία στη σόγια, οι οποίες μετατρέπονται από -γλυκοσιδάση που προέρχεται από βακτήρια που αποικίζουν το λεπτό και παχύ έντερο [140,141].

Μερικές in vitro και in vivo μελέτες έχουν διερευνήσει την επίδραση των ισοφλαβονών στην ενδομητρίωση. Οι πλούσιες σε Daidzein ισοφλαβονικές αγλυκόνες (DRIA) ανέστειλαν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των ενδομητριωτικών στρωματικών κυττάρων σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Οι DRIA οδήγησαν σε μειωμένη έκφραση των I-6, IL-8, COX-2 και περιορισμένη δραστηριότητα αρωματάσης, καθώς και μειωμένα επίπεδα κινάσης και PGE που ρυθμίζεται από γλυκοκορτικοειδή στον ορό. Τα DRIA μείωσαν επίσης τον αριθμό, το βάρος και την πολλαπλασιαστική δραστηριότητα Ki-67 των βλαβών που μοιάζουν με ενδομητρίωση στο ενδομητριωτικό μοντέλο ποντικού [142]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η γενιστεΐνη προκαλεί παλινδρόμηση ενός ενδομητριωτικού εμφυτεύματος σε μοντέλο αρουραίου. Παρουσία οιστρογόνου, η γενιστεΐνη έχει επιδείξει ανταγωνιστική δράση οιστρογόνων σε ενδομητριωτικά εμφυτεύματα [98]. Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν τα DRIA ως δυνητικό θεραπευτικό παράγοντα για τη βελτίωση των στρατηγικών θεραπείας στην ενδομητρίωση.

Η κλινική έρευνα έδειξε τον μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ενδομητρίωσης μετά από κατάποση ισοφλαβονών σόγιας. Σημαντική συσχέτιση μεταξύ υψηλότερων επιπέδων ισοφλαβόνης στα ούρα (γενιστεΐνη και δαιδζεΐνη) και μειωμένου κινδύνου προχωρημένης ενδομητρίωσης (στάδιο Ι και IV), αλλά όχι πρώιμης εμφάνισης ενδομητρίωσης (στάδιο Ι και ΙΙ), παρατηρήθηκε σε μια μελέτη περιπτώσεων ελέγχου στην οποία συμμετείχαν Γιαπωνέζες [ 99]. Απαιτούνται έντονα μελλοντικές κλινικές μελέτες και μετα-αναλύσεις που επικεντρώνονται στα οφέλη της κατανάλωσης προϊόντων πλούσιων σε φυτοοιστρογόνα από ασθενείς με ενδομητρίωση.

Puerarin

Το Puerarin είναι το κύριο βιοδραστικό συστατικό που απομονώνεται από τη ρίζα του Pueraria lobata. Έχει αποδεδειγμένη δυνατότητα στη διαχείριση καρδιαγγειακών παθήσεων, εγκεφαλοαγγειακών διαταραχών, καρκίνου, νόσου Πάρκινσον, νόσου Αλτσχάιμερ, διαβήτη και διαβητικών επιπλοκών[143]. Το Puerarin άσκησε αγγειοδιασταλτική δράση ενεργοποιώντας μεγάλη τάση αγωγιμότητας και ενεργοποιημένα από ασβέστιο κανάλια καλίου σε μοντέλα αρουραίων. Το Puerarin θα μπορούσε να αναστείλει σημαντικά τις διαβητικές αγγειακές επιπλοκές μειώνοντας την P-σελεκτίνη, τις λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας και τη χοληστερόλη στο αίμα και μειώνοντας την έκφραση του mRNA των μορίων προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων της αορτής σε διαβητικούς αρουραίους. Η προληπτική δράση της πουεραρίνης έναντι του νευροεκφυλισμού που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες έχει αποδοθεί στον αποκλεισμό της υπερπαραγωγής ROS και της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, στην πρόκληση έκφρασης της πυρηνικής πρωτεΐνης Nrf2 και στην ενεργοποίηση της καταλάσης και της υπεροξειδάσης GSH και στα επίπεδα μεταγραφής και μετάφρασης της οξυγενάσης αίμης 1 [143].

Το Puerarin θεωρείται συνήθως φυτοοιστρογόνο επειδή συνδέεται με τους υποδοχείς οιστρογόνων και ανταγωνίζεται την οιστραδιόλη για να επιδείξει αντι-οιστρογόνο δράση [144]. Ο ρόλος του στη θεραπεία της ενδομητρίωσης, μιας διαταραχής που εξαρτάται από τα οιστρογόνα, έχει αποσαφηνιστεί καλά σε αρκετές μελέτες. Η Puerarin κατέστειλε την εισβολή και την αγγείωση του ιστού ενδομητρίωσης που ενεργοποιήθηκε από την E2 μειώνοντας τη συσσώρευση MMP-9, ICAM-1 και VEGF και αυξάνοντας το επίπεδο του ιστικού αναστολέα της μεταλλοπρωτεϊνάσης 1 (TIMP-1) σε πρωτογενή ενδομητριωτικά στρωματικά κύτταρα και στη χοριοαλλαντοϊκή μεμβράνη κοτόπουλου in vivo [100]. Η Puerarin μπορεί να καταστείλει τον διεγειρόμενο από οιστρογόνα πολλαπλασιασμό των ενδομητριωτικών στρωματικών κυττάρων και να μειώσει τη μεταγραφή και το επίπεδο πρωτεΐνης της κυκλίνης D1 και cdc25A προάγοντας τη στρατολόγηση ER corepressors και περιορίζοντας τη στρατολόγηση συνενεργοποιητών. Η έρευνα υποδηλώνει ότι μια εξαρτώμενη από την πουεραρίνη αλληλεπίδραση μεταξύ των συμπλεγμάτων ER και corepressor μπορεί να είναι καθοριστική για την αντι-οιστρογονική δράση της puerarin, υποδεικνύοντας ότι αυτή η ισοφλαβόνη θα μπορούσε να είναι μια πιθανή θεραπευτική ένωση για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης [101]. Οι in vivo έρευνες έδειξαν ότι η πουεραρίνη αναστέλλει την αρωματάση και την COX-2 στο έκτοπο ενδομήτριο, μειώνοντας έτσι την E2 και την PGE2 και συνεπώς αποτρέποντας την ανάπτυξη των έκτοπων ενδομητριωτικών κυττάρων [102]. Κλινικές μελέτες σχετικά με τη δυνατότητα της πουερίνης στη θεραπεία της ενδομητρίωσης δεν έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα.

5.1.4. Φλαβανόνες Naringenin

Η ναριγγενίνη, που βρίσκεται κυρίως στα εσπεριδοειδή, είναι γνωστή για τις αντιοξειδωτικές, αντιπολλαπλασιαστικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιαγγειογενετικές ιδιότητες σε χρόνιες και μεταβολικές ασθένειες [145,146]. Σε καρκίνους, όπως ανέφεραν προκλινικές μελέτες, η ναρινγενίνη προκάλεσε τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από ROS και ανέστειλε τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων[146,147]. Η Naringenin, ως φυτοοιστρογόνο, επηρεάζει τη σηματοδότηση ERo παρεμβαίνοντας στις οδούς σηματοδότησης MAPK, PI3K και ERK1/2[148]. Λαμβάνοντας υπόψη το βιολογικό δυναμικό, οι επιστήμονες ανέλαβαν έρευνες για να αξιολογήσουν τον βελτιωτικό ρόλο της ναρινγενίνης στην ενδομητρίωση.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ναρινγενίνη καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό και προκαλεί απόπτωση στα κύτταρα ενδομητρίωσης μειώνοντας το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και τη δημιουργία ROS. Η αποπτωτική επίδραση της ναρινγενίνης περιλάμβανε την ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης των κυττάρων PI3K και MAPK [103]. Μια μελέτη σε ζώα αποκάλυψε τη δυνατότητα ναρινγενίνης κατά της ενδομητρίωσης μειώνοντας την έκφραση διαφόρων προγνωστικών δεικτών ενδομητρίωσης (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 και MMP-9) σε ενδομητριωτικές βλάβες που αναπτύχθηκαν σε αρουραίους. Η ναριγγενίνη εμπόδισε τη διάδοση της ενδομητρίωσης μέσω αντιφλεγμονωδών μηχανισμών ρυθμίζοντας τα επίπεδα TNF-, NO και προαποπτωτικές επιδράσεις στον ορό ως υπερπαραγωγή ROS και απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης. Επιπλέον, η ναρινγενίνη προκάλεσε εξάντληση του Nrf2, ενός μεταγραφικού παράγοντα που ελέγχει τη μεταγραφή των ενδογενών αντιοξειδωτικών ενζύμων, τα οποία προστατεύουν τα κύτταρα από οξειδωτική βλάβη και επακόλουθη μείωση των κυτταροπροστατευτικών γονιδίων, αναστέλλοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των ενδομητριωτικών κυττάρων [104]. Η κύρια κατεύθυνση για μελλοντικές μελέτες που υποδεικνύουν οι επιστήμονες αφορά τη συνέχιση της έρευνας για το δυναμικό της ναρινγενίνης στη θεραπεία της ενδομητρίωσης με την εφαρμογή δειγμάτων ενδομητρίου από μεγαλύτερο πληθυσμό ενδομητριωτικών ασθενών [104].

5.1.5. Chalcones Xanthohumol

Η ξανθοχουμόλη, ένα πρενυλιωμένο φλαβονοειδές, προέρχεται από τη ναρινγενίνη χαλκόνη και βρίσκεται στις θηλυκές ταξιανθίες του λυκίσκου (Humulus lupulus L.)[149]. Πολυάριθμες μελέτες έχουν αποδείξει την πλειοτροπική χημειοπροληπτική του δράση για τον καρκίνο λόγω των αντιπολλαπλασιαστικών, αντιφλεγμονωδών και αντι-αγγειογενετικών ιδιοτήτων του [149]. Η ξανθοχουμόλη ανέστειλε αποτελεσματικά την ανάπτυξη ενδομητριωτικών βλαβών και μείωσε το επίπεδο της πρωτεΐνης PI3K σε ένα μοντέλο ενδομητρίωσης ποντικού BALB/c. Επιπλέον, η ξανθοχουμόλη μείωσε την πυκνότητα των μικροαγγείων και δεν επηρέασε δυσμενώς τα όργανα της αναπαραγωγικής οδού, υποδηλώνοντας τη δυνατότητά της για την επιλεκτική θεραπεία της ενδομητρίωσης [105].

5.1.6. Flavanols Epigallocatechin Gallate

Η γαλλική επιγαλλοκατεχίνη (EGCG) είναι η κύρια φλαβανόλη που βρίσκεται στο μαύρο και άσπρο τσάι, ειδικά στο πράσινο τσάι [150]. Αυτή η ένωση έχει λάβει τεράστια φαρμακολογική προσοχή λόγω των υποτιθέμενων ευεργετικών της επιδράσεων στην υγεία για τη θεραπεία διαφορετικών τύπων καρκίνου, με βάση τις αντιοξειδωτικές, αντι-αγγειογενετικές και αντι-πολλαπλασιαστικές της ιδιότητες [151,152]. Μελέτες ex vivo έδειξαν ότι το EGCG κατέστειλε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και προκάλεσε κυτταρικό θάνατο στα ενδομήτρια επιθηλιακά κύτταρα από ανθρώπινες βιοψίες [119]. Είναι ενδιαφέρον ότι το EGCG ανέστειλε πιο αποτελεσματικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των ενδομητριωτικών στρωματικών κυττάρων από τα φυσιολογικά αντίστοιχά τους, όπως τα στρωματικά κύτταρα του ενδομητρίου [152]. Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από τους Matsuzaki και Darcha (2014) αποκάλυψαν ότι η θεραπεία με EGCG ανέστειλε σημαντικά τον πολλαπλασιασμό,

μετανάστευση και εισβολή των ενδομητριωτικών και ενδομητριωτικών στρωματικών κυττάρων μέσω της αναστολής των μονοπατιών σηματοδότησης MAPK και Smad. Το EGCG εξασθένησε επίσης τη συστολή γέλης κολλαγόνου που προκαλείται από κύτταρα σύμφωνα με τα ενδομητριωτικά και τα ενδομητριακά κύτταρα. Η θεραπεία με EGCG μείωσε σημαντικά την έκφραση των δεικτών SMA, κολλαγόνου-Ι, φιμπρονεκτίνης (FN) και αυξητικού παράγοντα συνδετικού ιστού (CTGF) που ήταν γνωστό ότι εμπλέκονται στην ινογένεση σε ενδομητριωτικά στρωματικά κύτταρα [106]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με EGCG για δύο εβδομάδες μείωσε τις ενδομητριωτικές βλάβες μειώνοντας την έκφραση του αγγειογενούς mRNA του VEGFA και ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση του mRNA NF-kB και MAPK1 [153]. Τα επόμενα πειράματα έδειξαν ότι το EGCG άσκησε ανασταλτική επίδραση στην αγγειογένεση που σχετίζεται με την ενδομητρίωση μειώνοντας τον αριθμό και το μέγεθος των μικροαγγείων και την έκφραση και τη σηματοδότηση του υποδοχέα 2(VEGFR-2) VEGF-C/VEGF [107]. Ένα προ-φάρμακο EGCG (pro-EGCG. EGCG out acetate) με βελτιωμένη σταθερότητα και βιοδιαθεσιμότητα εμφάνισε υψηλότερη αντιοξειδωτική, αντιαγγειογενετική και ανασταλτική δράση από το EGCG στο μοντέλο ποντικών. Η θεραπεία με το pro-EGCG είχε ως αποτέλεσμα κακή νεοαγγείωση της βλάβης και μειωμένη συγκέντρωση VEGF στο πλάσμα [108]. Το EGCG, το οποίο ασκεί ισχυρά αντικαρκινικά αποτελέσματα, θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν αντι-αγγειογενετικό παράγοντα για την ενδομητρίωση.

Επί του παρόντος, το Κινεζικό Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ έχει ξεκινήσει μια κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του πράσινου τσαγιού στην ενδομητρίωση. Στη μελέτη, 185 ασθενείς με ενδομητρίωμα θα τυχαιοποιηθούν είτε σε μια πειραματική ομάδα, η οποία θα λάβει EGCG υψηλής καθαρότητας (400 mg SUNPHENON EGCG) δύο φορές την ημέρα, είτε σε μια ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η χορήγηση του συμπληρώματος θα διαρκέσει τρεις μήνες πριν από μια προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Η αλλαγή στο μέγεθος της ενδομητριωτικής βλάβης θα είναι ένα πρωταρχικό μετρούμενο αποτέλεσμα της μελέτης. Περαιτέρω, η παρακολούθηση του πόνου, της ποιότητας ζωής, των ενδομητριωτικών βλαβών που συλλέγονται ως βιοψίες, του αριθμού και της πυκνότητας των νεοαγγείων και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και παρενεργειών έχουν προγραμματιστεί ως δευτερεύοντα αποτελέσματα (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Άλλες πολυφαινόλες Κουρκουμίνη

Η κουρκουμίνη είναι ένα πολυφαινολικό μονομερές που εξάγεται από τον κουρκουμά του Curcuma longa L. Η επιστημονική έρευνα προτείνει ότι η κουρκουμίνη αντιπροσωπεύει κάποιους πιθανούς θεραπευτικούς ρόλους ως αντιφλεγμονώδες, αντικαρκινικό και αντιγηραντικό παράγοντα [154]. Αρκετές in vitro και in vivo μελέτες έχουν αποδείξει τις φαρμακολογικές του δραστηριότητες στη διαχείριση της ενδομητρίωσης.

Σε ανθρώπινα ενδομητριωτικά στρωματικά κύτταρα, η κουρκουμίνη εξασθενούσε τον TNF- -διέγειρε την έκφραση του ICAM-1, του VCAM-1 και την έκκριση IL-6, IL-8 και MCP -1 αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-kB [109]. Επιπλέον, η κουρκουμίνη μείωσε τον πολλαπλασιασμό των ενδομητριακών κυττάρων μειώνοντας τα επίπεδα οιστρογόνων [110]. Επιπλέον, η θεραπεία με κουρκουμίνη άλλαξε τη μορφολογία των ανθρώπινων ενδομητριωτικών και ενδομητριωτικών στρωματικών κυττάρων και παρεμπόδισε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κυτταρική διαίρεση. Η κουρκουμίνη σταμάτησε τον κυτταρικό κύκλο στη φάση G1 και προκάλεσε απόπτωση μέσω μείωσης της έκφρασης του VEGF σε ανθρώπινα ενδομητριωτικά και ενδομήτρια στρωματικά κύτταρα [111]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η κουρκουμίνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της έκκρισης προφλεγμονωδών και προ-αγγειογενετικών χημειοκινών και κυτοκινών από στρωματικά κύτταρα που προέρχονται από ευτοπικό ενδομήτριο στην ενδομητρίωση και από φυσιολογικά στρωματικά κύτταρα του ενδομητρίου [112].

Στο μοντέλο ποντικού, η χορήγηση κουρκουμίνης συσχετίστηκε με τη μείωση της εξέλιξης της ενδομητρίωσης και την ενεργοποίηση της απόπτωσης. Η κουρκουμίνη προκάλεσε την υποχώρηση της ενδομητρίωσης κυρίως μέσω της μεσολαβούμενης από το κυτόχρωμα c μιτοχονδριακής οδού της απόπτωσης και οι αποπτωτικές αποκρίσεις περιλαμβάνουν τόσο p53-εξαρτώμενες όσο και ανεξάρτητες διαδρομές. Η κουρκουμίνη έδρασε ως αναστολέας της μετατόπισης του NF-kB και μείωσε την MMP-3, μεσολαβώντας έτσι την υποχώρηση της ενδομητρίωσης [113]. Επιπλέον, η θεραπεία με κουρκουμίνη σε ποντίκια με ενδομητρίωση έδειξε προστατευτικό ρόλο έναντι της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της οξείδωσης των πρωτεϊνών [114]. Σε πειραματικά μοντέλα αρουραίων, η κουρκουμίνη μείωσε το βάρος και τον όγκο των ενδομητριωτικών ιστών με δοσοεξαρτώμενο τρόπο μέσω της μείωσης της έκφρασης του VEGF [115]. Η κουρκουμίνη ανέστειλε την ανάπτυξη ενδομητριωτικών εστιών παρεμβαίνοντας στην πυκνότητα των μικροαγγείων, δείχνοντας ισχυρή αντιαγγειογενετική δράση [116]. Συνοπτικά, η κουρκουμίνη στοχεύει πολλαπλά μοριακά

και κυτταρικούς μηχανισμούς στην παθογένεση της ενδομητρίωσης, όπως η φλεγμονή, η προσκόλληση και η αγγειογένεση, που μπορεί να βελτιώσουν και να ανακουφίσουν σημαντικά τη διαχείριση της ενδομητρίωσης.

Είναι ενδιαφέρον ότι το Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης στρατολόγησε ασθενείς με ενδομητρίωση για μια τυχαιοποιημένη παρεμβατική κλινική δοκιμή ενός συμπληρώματος διατροφής κουρκουμίνης που ονομάζεται Flexofytol, το οποίο χορηγήθηκε σε δύο κάψουλες που περιείχαν 42 mg κουρκουμίνης δύο φορές την ημέρα για τέσσερις μήνες. Οι κλινικοί γιατροί υπέθεσαν ότι η μέση βαθμολογία πόνου από την έναρξη έως τους τέσσερις μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας θα ήταν μια πρωταρχική έκβαση που μετρήθηκε. Ως δευτερεύοντα αποτελέσματα, όρισαν μια μείωση στον αριθμό των ημερών με πόνο, ανακούφιση από τη δυσπαρεύνια, τη δυσουρία, τη δυσχεξία και την αλλαγή στην ποιότητα ζωής και τη σεξουαλική λειτουργία (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Φαινολικά Οξέα Ροσμαρινικό Οξύ

Το ροσμαρινικό οξύ, που βρίσκεται σε πολλά φυτά όπως το Rosmarinus Officinalis, το Salvia officinalis και το Thymus sp., είναι μια φαινολική ένωση με διάφορες ευεργετικές και θεραπευτικές ιδιότητες [155,156]. Οι αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντικαρκινικές και αντι-αγγειογενετικές λειτουργίες του μπορεί να είναι σχετικές για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης. Η ομάδα του Farella (2018) αξιολόγησε το δυναμικό κατά της ενδομητρίωσης του ροσμαρινικού οξέος και του καρνοσικού οξέος (φαινολικό διτερπένιο), που εμφανίζονται μαζί στο δεντρολίβανο (Rosmarinus officinalis) και το κοινό φασκόμηλο (Salvia officinalis). Εφάρμοσαν καλλιέργεια ανθρώπινων στρωματικών κυττάρων ενδομητρίου και ένα μοντέλο BALB/c με επαγόμενες βλάβες που μοιάζουν με ενδομητρίωση. Στη μελέτη, και οι δύο ενώσεις κατέστειλαν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και μείωσαν το μέγεθος των ενδομητριωτικών βλαβών σε ποντίκια. Επιπλέον, το ροσμαρινικό οξύ προώθησε την απόπτωση στον ενδομητριωτικό ιστό και μείωσε την ενδοκυτταρική συσσώρευση ROS σε ανθρώπινα στρωματικά κύτταρα του ενδομητρίου [97].

5.4.Stilbenes Resv ερατρολ

Η ρεσβερατρόλη είναι μια πολυφαινόλη φυτοαλεξίνης, την οποία διάφορα φυτά παράγουν φυσικά ως απόκριση στην υπεριώδη ακτινοβολία και τις μυκητιάσεις [157l. Η ρεσβερατρόλη εμφανίζεται φυσικά σε πολλά είδη φυτών, συμπεριλαμβανομένων των φιστικιών, των μούρων, των οσπρίων και των χόρτων. Ωστόσο, οι πλουσιότερες πηγές της ρεσβερατρόλης είναι τα σταφύλια και το κόκκινο κρασί. Οι πρώτες επιστημονικές αναφορές σχετικά με το φαινόμενο της ρεσβερατρόλης που παρουσιάστηκαν το 1992 υποδεικνύουν τη ρεσβερατρόλη ως καρδιοπροστατευτικό παράγοντα που απευθύνεται στο γαλλικό παράδοξο και ξεκίνησε εκτεταμένη ερευνητική δραστηριότητα για αυτήν την ένωση [158]. Εκτός από τις καρδιοπροστατευτικές της επιδράσεις, η ρεσβερατρόλη έχει γίνει ευρέως γνωστή λόγω του αντικαρκινικού της δυναμικού, που αποδείχθηκε για πρώτη φορά λίγα χρόνια αργότερα, όπως φάνηκε από την ικανότητά της να καταστέλλει όλα τα στάδια καρκινογένεσης [159]. Από τότε, πολυάριθμες μελέτες υποδεικνύουν ότι η ρεσβερατρόλη έχει διάφορες ευεργετικές ιδιότητες για την υγεία, συμπεριλαμβανομένων των αντικαρκινικών, αντιφλεγμονωδών, αντιοξειδωτικών, αντιμικροβιακών και αντιαγγειογενετικών λειτουργιών[160]. Μπορεί επίσης να προστατεύσει από πολλές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο διαβήτης, η αρθρίτιδα και οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές [161].

Έχουν προταθεί αρκετοί πιθανοί μοριακοί στόχοι για τα προστατευτικά αποτελέσματα της ρεσβερατρόλης. Η COX-2, ένας βασικός ρυθμιστής της ανάπτυξης της ογκογένεσης και της ομοιόστασης του κυκλοφορικού, έχει ανασταλεί από τη ρεσβερατρόλη στα in vitro και in vivo μοντέλα καρκίνων. Τα καρδιαγγειακά οφέλη της ρεσβερατρόλης αναφέρονται στην ιδιότητά της να διευκολύνει την ενδοθηλιακή παραγωγή ΝΟ, αποτρέποντας θρομβογόνες και αθηρογόνες διεργασίες χαλαρώνοντας τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη ροή του αίματος [161]. Η ικανότητα της ρεσβερατρόλης να παρατείνει τη διάρκεια ζωής βασίζεται στην ενεργοποίηση του σιωπηλού ομόλογου ρύθμισης πληροφοριών τύπου ζευγαρώματος 1 (SIRT1), μιας αποακετυλάσης ιστόνης κατηγορίας IⅢI που είναι υπεύθυνη για τον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης, της επιδιόρθωσης DNA, του μεταβολισμού, της απόκρισης στο οξειδωτικό στρες, της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της βιογένεσης. Το SIRT1 προστατεύει τα κύτταρα από ογκογόνο μετασχηματισμό και δρα σε συγκεκριμένους στόχους σε καθορισμένες οδούς κυτταρικής σηματοδότησης σε όγκους. Η ρεσβερατρόλη έχει αναφερθεί ότι διαθέτει νευροπροστατευτικές, αντιογκογόνες λειτουργίες μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1 [162].

Η ρεσβερατρόλη θεωρείται ευρέως ως ένας καινοτόμος φυσικός παράγοντας στην εναλλακτική και συμπληρωματική θεραπεία σοβαρών καταστάσεων επηρεάζοντας πολλαπλές βασικές οδούς μεταγωγής που εμπλέκονται στην εξέλιξη της νόσου. Το αντιφλεγμονώδες δυναμικό της ρεσβερατρόλης, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών, έχει προταθεί ότι πιθανώς συμβάλλει στην πρόληψη και τη θεραπεία της ενδομητρίωσης [163]. Η θεραπευτική επίδραση της ρεσβερατρόλης στην ενδομητρίωση αξιολογήθηκε για πρώτη φορά από τους Bruner-Tran et al. (2011). Ανέφεραν ότι η ρεσβερατρόλη θα μπορούσε να μειώσει τον αριθμό και το μέγεθος των ενδομητριωτικών βλαβών σε ένα γυμνό μοντέλο ποντικού. Η επίδραση της ρεσβερατρόλης συσχετίστηκε με μειωμένο πολλαπλασιασμό ενδομητριακών κυττάρων και αυξημένο αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε βλάβες. Σε μια in vitro μελέτη, η ρεσβερατρόλη προκάλεσε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μείωση της διεισδυτικότητας των στρωματικών κυττάρων του ενδομητρίου [117]. Από εκείνη την αναφορά, το ενδιαφέρον για τη ρεσβερατρόλη έχει αυξηθεί σημαντικά, συμπεριλαμβανομένων των προστατευτικών μηχανισμών της ρεσβερατρόλης στην ενδομητρίωση.

Στην επόμενη έρευνα, η ρεσβερατρόλη μείωσε τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων ενδομητριακών επιθηλιακών κυττάρων και αύξησε την απόπτωση σε πρωτογενείς καλλιέργειες |119]. Σε σύγκριση με τα οιστρογόνα, η ρεσβερατρόλη δρούσε ως αγωνιστής σε χαμηλές συγκεντρώσεις, ενώ έπαιζε ανταγωνιστικό ρόλο σε υψηλές συγκεντρώσεις. Στο μοντέλο ενδομητρίωσης με ανοσοκατεσταλμένο ποντίκι, έχει παρατηρηθεί μειωμένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός στη βλάβη με ταυτόχρονη μείωση των επιθηλιακών επιπέδων ERa [118]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι η θεραπεία με ρεσβερατρόλη μείωσε την έκφραση του IGF-1 και του HGF, βασικών μορίων στην ανάπτυξη και την αγγειογένεση της ενδομητριωτικής βλάβης, σε ευτοπικά και έκτοπα στρωματικά κύτταρα ενδομητρίου που προέρχονται από ασθενείς με ενδομητρίωση [120]. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη εξέτασε την επίδραση της ρεσβερατρόλης σε διαφορετικές συγκεντρώσεις στην ανάπτυξη των ιστών, την αγγειογένεση και την έκκριση ΝΟ, και την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με την απόπτωση σε ανθρώπινο ενδομητριωτικό και ενδομητρικό ιστό σε τρισδιάστατη καλλιέργεια. Η μέση ανάπτυξη του ενδομητριωτικού και του ενδομητρικού ιστού έδειξε σημαντική δοσοεξαρτώμενη αναστολή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρεσβερατρόλη. Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη εξαρτώμενη από τη δόση και το χρόνο μείωσε τη συγκέντρωση ΝΟ στους ενδομητριωτικούς και ενδομήτριους ιστούς. Πειραματικά δεδομένα έδειξαν επίσης ότι η έκφραση των προαποπτωτικών γονιδίων P53, BAX, CASP3 και SIRT1 αυξήθηκε σημαντικά στους ενδομητριωτικούς και ενδομήτριους ιστούς μετά από θεραπεία με διάφορες δόσεις ρεσβερατρόλης [121]. In vitro μελέτη έδειξε την αντιφλεγμονώδη δράση της ρεσβερατρόλης που αντανακλάται στην καταστολή των MCP-1, I-6, I{-8 και RANTES σε έκτοπα στρωματικά κύτταρα ενδομητρίου ενδομητριωτικών γυναικών [122] .

Αρκετές υποσχόμενες συνεπείς in vivo μελέτες ανέφεραν τις ευεργετικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στις ενδομητριωτικές βλάβες σε ζωικά μοντέλα. Συγκεκριμένα, η ρεσβερατρόλη εξασθένησε τη φλεγμονώδη απόκριση στο περιτοναϊκό περιβάλλον και μείωσε την ανάπτυξη ενδομητρίωσης μέσω των αντιαγγειογενετικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της. Η ανασταλτική δράση της ρεσβερατρόλης αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα πειραματικά επαγόμενο μοντέλο ενδομητρίωσης επίμυος. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική μείωση στο μέγεθος του εμφυτεύματος, μείωση του VEGF και του MCP-1 στο περιτοναϊκό υγρό και του VEGF στο πλάσμα και υψηλά καταστολή της έκφρασης του VEGF στον ενδομητριωτικό ιστό μέσα σε σημαντικές ιστολογικές αλλαγές στις ενδομητριωτικές εστίες μετά από { {3}}ημερήσια θεραπεία με ρεσβερατρόλη σε δόση 10 mg/kg [123]. Σε ένα παρόμοιο μοντέλο αρουραίου με επαγόμενη ενδομητρίωση, η αποτελεσματικότητα της ρεσβερατρόλης αξιολογήθηκε με βάση την ικανότητά της να αναστέλλει την αγγειογένεση και τη φλεγμονή. Μετά από μια 21-ημερήσια χορήγηση, η ρεσβερατρόλη σε δόση 60 mg/kg μείωσε τις περιοχές των εμφυτευμάτων και μείωσε τα επίπεδα VEGF και MCP-1. Είναι ενδιαφέρον ότι το θεραπευτικό δυναμικό της ρεσβερατρόλης ήταν συγκρίσιμο με την οξική λευπρολίδη, που χρησιμοποιείται ως φάρμακο στη συμβατική θεραπεία της ενδομητρίωσης |124]. Σε μια άλλη μελέτη στο μοντέλο ενδομητρίωσης σε αρουραίους, η ρεσβερατρόλη έδειξε βελτιωτικά αποτελέσματα στα ενδομητριωτικά εμφυτεύματα λόγω των ισχυρών αντιοξειδωτικών της ιδιοτήτων. Μετά τη θεραπεία, οι επιστήμονες παρατήρησαν μια δοσοεξαρτώμενη μείωση στους όγκους των ενδομητριωτικών εμφυτευμάτων και αυξημένες δραστηριότητες SOD και GPX στους ορούς και τους ιστούς των αρουραίων [125]. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη, οι Kong et al. (2020) παρουσίασε το ρόλο της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης στην παθογένεση της ενδομητρίωσης και το δυναμικό καταστολής της ρεσβερατρόλης εντός των οδών που σχετίζονται με τη μετάσταση στην ενδομητρίωση. Η ρεσβερατρόλη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και την εισβολή των στρωματικών κυττάρων του ενδομητρίου σε καλλιέργειες in vitro και κατέστειλε την έκτοπη ανάπτυξη του ενδομητρίου στο μοντέλο ενδομητρίωσης ποντικού. Η ομάδα του Kong παρατήρησε ότι η ρεσβερατρόλη κατέστειλε τη διαδικασία μετάβασης επιθηλίου-μεσεγχυματικού σε ποντικούς ενδομητρίωσης και ενδομητριακά κύτταρα. Σε αυτά τα πειραματικά μοντέλα, η ρεσβερατρόλη μείωσε την έκφραση της σχετιζόμενης με τη μετάσταση πρωτεΐνης 1 (MTAl) και του μεταγραφικού παράγοντα ψευδαργύρου που δεσμεύει το E-box homeobox 2 (ZEB2), βασικών συστατικών που συμβάλλουν στη μετάσταση προάγοντας τον μετασχηματισμό των επιθηλιακών κυττάρων σε μεσεγχυματικά κύτταρα [126].

Οι κλινικοί γιατροί διερεύνησαν επίσης τις θεραπευτικές δυνατότητες της ρεσβερατρόλης στην ενδομητρίωση σε αρκετές κλινικές δοκιμές. Οι περισσότερες κλινικές μελέτες γενικά υποθέτουν την ικανότητα της ρεσβερατρόλης να ενισχύει τις δράσεις των από του στόματος αντισυλληπτικών στη θεραπεία της ενδομητρίωσης μέσω της υπο-οιστρογονικής της δράσης [164]. Οι Maia et al. (2012) αξιολόγησαν τα πλεονεκτήματα της συσχέτισης της ρεσβερατρόλης με τα από του στόματος αντισυλληπτικά για τη διαχείριση του πόνου που σχετίζεται με την ενδομητρίωση. Παρακολούθησαν την επίδραση της ρεσβερατρόλης σε 12 ασθενείς που απέτυχαν να επιτύχουν ανακούφιση από τον πόνο μετά από θεραπεία με από του στόματος αντισυλληπτικό που περιέχει δροσπιρενόνη με αιθινυλοιστραδιόλη. Μετά από δύο μήνες χρήσης 30 mg ρεσβερατρόλης στην καθιερωμένη ορμονοθεραπεία, το 82 τοις εκατό των ασθενών ανέφεραν πλήρη υποχώρηση της δυσμηνόρροιας και σημαντική μείωση της εμφάνισης πόνου. Σε ένα ξεχωριστό πείραμα, οι ίδιοι συγγραφείς διερεύνησαν τη δυνατότητα της ρεσβερατρόλης να ρυθμίζει την έκφραση COX-2 και αρωματάσης, καθώς η μείωση αυτών των ενζύμων είναι σημαντική για την αντιμετώπιση του χρόνιου πυελικού πόνου. Οι κλινικοί γιατροί ανέλυσαν την έκφραση αρωματάσης και COX-2 στον ενδομήτριο ιστό 42 ασθενών, εκ των οποίων 26 ασθενείς χορήγησαν το συνδυασμό ρεσβερατρόλης με από του στόματος αντισυλληπτικό. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συνδυασμένη θεραπεία μειώνει επιτυχώς την έκφραση αρωματάσης και COX{11}} σε σύγκριση με μόνη της ορμονοθεραπεία [127].

Μια άλλη κλινική δοκιμή που διερεύνησε τη χρήση της ρεσβερατρόλης ως επικουρικής θεραπείας του πόνου υπέθεσε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη σύγκριση της ρεσβερατρόλης με το εικονικό φάρμακο για τη θεραπεία του πόνου που σχετίζεται με την ενδομητρίωση. Στη μελέτη συμμετείχαν 44 επιλέξιμες γυναίκες με λαπαροσκοπική διάγνωση ενδομητρίωσης. Διερεύνησε κατά πόσον 40 mg/ημέρα ρεσβερατρόλης με μονοφασικό αντισυλληπτικό χάπι θα μπορούσαν να μετριάσουν τις βαθμολογίες του πόνου μετά από 42 ημέρες χορήγησης. Το αποτέλεσμα δεν παρουσίασε διαφορά μεταξύ των θεραπειών κατά τη σύγκριση των βαθμολογιών πόνου μεταξύ των ομάδων μετά από θεραπεία με ρεσβερατρόλη συν αντισυλληπτικό και αντισυλληπτικό με εικονικό φάρμακο. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα αυτής της έρευνας μέτρησαν τα επίπεδα CA-125 και προλακτίνης. Τα ληφθέντα δεδομένα τεκμηρίωσαν τη μείωση του επιπέδου CA-125 στο πλάσμα τόσο στην ομάδα εικονικού φαρμάκου όσο και στην ομάδα ρεσβερατρόλης, αλλά δεν βρήκαν αλλαγές στο επίπεδο προλακτίνης [165].

Πιο πρόσφατα, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών της Τεχεράνης πραγματοποίησαν μια διερευνητική κλινική δοκιμή, η οποία περιελάμβανε 34 ασθενείς με υπογονιμότητα που σχετίζεται με την ενδομητρίωση. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη, τυχαία και εξίσου χωρισμένοι σε ομάδες ελέγχου και θεραπείας, έλαβαν 400 mg ρεσβερατρόλης δύο φορές την ημέρα για 12-14 εβδομάδες μαζί με από του στόματος αντισυλληπτικά τις τελευταίες τρεις εβδομάδες. Η κλινική δοκιμή έδειξε ότι η ρεσβερατρόλη θα μπορούσε να τροποποιήσει τη διαδικασία φλεγμονής στο ενδομήτριο γυναικών με ενδομητρίωση. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν αποκάλυψαν μείωση της έκφρασης του mRNA και της πρωτεΐνης των MMP-2 και MMP-9 στον ιστό του ενδομητρίου, στο υγρό του ενδομητρίου και στον ορό μετά από θεραπεία με ρεσβερατρόλη. Συμπερασματικά, οι συγγραφείς τόνισαν την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα σχετικά με την επίδραση της ρεσβερατρόλης στην έκφραση MMP{-2 και MMP-9 σε γυναίκες με ενδομητρίωση [128].

Η ίδια ομάδα επιστημόνων εξέτασε την επίδραση της ρεσβερατρόλης στην έκφραση VEGF και TNF- στο ευτοπικό ενδομήτριο υπογόνιμων ασθενών με ενδομητρίωση εντός του παραθύρου εμφύτευσης σε μια τυχαιοποιημένη διερευνητική δοκιμή. Όπως και προηγουμένως, στη μελέτη συμμετείχαν 34 ασθενείς, χωρισμένοι σε ομάδα ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ομάδα θεραπείας 17 ασθενών που έλαβαν 400 mg ρεσβερατρόλης για 12 έως 14 εβδομάδες. Τα ληφθέντα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη μείωσε την έκφραση του VEGF και του TNF- ως δείκτες αγγειογένεσης και φλεγμονής. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, απαιτούνται περαιτέρω κλινικές δοκιμές για να αποκαλυφθεί η εμπλοκή της ρεσβερατρόλης σε διαφορετικά μονοπάτια όπως η αγγειογένεση, η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες για να επιβεβαιωθεί το δυναμικό της ρεσβερατρόλης ως θεραπευτική προσέγγιση στη θεραπεία της ενδομητρίωσης [129].

6. Συμπεράσματα και Μελλοντικές Προοπτικές

Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ανάπτυξη μιας εξαιρετικά ετερογενούς νόσου, όπως η ενδομητρίωση, δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως και οι διαθέσιμες θεραπευτικές παρεμβάσεις είναι επί του παρόντος περιορισμένες. Η ανακάλυψη νέων θεραπευτικών παραγόντων και οι βελτιώσεις στις υπάρχουσες θεραπευτικές στρατηγικές φαίνεται να είναι απαραίτητη. Οι φυσικές πολυφαινόλες παρουσιάζουν ένα προφίλ πλειοτροπικής δράσης και θα μπορούσαν να ασκήσουν αντιενδομητριωτικά αποτελέσματα μέσω ολοκληρωμένων αλληλεπιδράσεων με πολλαπλούς μοριακούς στόχους που σχετίζονται με την ενδομητρίωση, όπως ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων, η απόπτωση, η φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες, η αγγειογένεση και η επεμβατικότητα. Επιπλέον, ορισμένα από αυτά τα φυτοχημικά μπορούν να ασκήσουν ισχυρή δράση φυτοοιστρογόνου ρυθμίζοντας τα δίκτυα οιστρογόνων χωρίς να προκαλούν σοβαρές παρενέργειες σε αντίθεση με τη συμβατική αντι-οιστρογονική θεραπεία κατά της ενδομητρίωσης. Τα διαθέσιμα αποτελέσματα ορισμένων μελετών αποκαλύπτουν ότι οι φυσικές βιοδραστικές ενώσεις δεν επηρεάζουν τη γονιμότητα, τα αναπαραγωγικά όργανα και την ανάπτυξη των απογόνων [105,108]. Επιπλέον, μια εναλλακτική προσέγγιση θεραπείας ενδομητρίωσης με θεραπευτικές δυνατότητες παρόμοια με τη συμβατική αντιμετώπιση είναι φθηνή και κατάλληλη για μακροχρόνια και ασφαλή θεραπεία ασθενών με ενδομητρίωση.

Ωστόσο, τα υπάρχοντα στοιχεία που υποδηλώνουν την ελκυστικότητα των φυσικών ουσιών για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης έχουν παρασχεθεί κυρίως από προκλινικές in vitro έρευνες και μελέτες σε ζώα. Παρά τις πολλές κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν, εξακολουθούν να υπάρχουν ανεπαρκείς αποδείξεις για να προτείνεται η εφαρμογή φυσικών στρατηγικών θεραπείας σε καθημερινές κλινικές εφαρμογές. Επιπλέον, δεν είναι ακόμη διαθέσιμα λεπτομερή φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση πολλών πολυφαινολών. Συνεπώς, απαιτούνται περαιτέρω κλινικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα αυτών των ενώσεων στη θεραπεία της ενδομητρίωσης. Ένας άλλος σημαντικός περιορισμός είναι η έλλειψη φυσιολογικής συνάφειας των υψηλών δόσεων πολυφαινόλης που δεν μπορούν να επιτευχθούν με τη συνήθη κατανάλωση τροφής, που συνήθως εφαρμόζεται στα πειραματικά μοντέλα ενδομητρίωσης in vitro. Επιπλέον, οι περισσότερες in vitro μελέτες έδειξαν τη θεραπευτική δυνατότητα των φυσικών πολυφαινολών χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η γαστρεντερική πέψη και ο μεταβολισμός τους από τους μικροοργανισμούς του εντέρου. Ο εκτεταμένος γαστρεντερικός μεταβολισμός των ενώσεων πολυφαινολών επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα και την εντερική απορρόφησή τους και, κατά συνέπεια, τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα σε ιστούς και όργανα. Επιπλέον, κατά τον συνδυασμό φυσικών παραγόντων με συμβατική φαρμακοθεραπεία, είναι υποχρεωτικές οι μελέτες για τις αλληλεπιδράσεις βιοδραστικής ένωσης-φαρμάκου. Απαιτείται γνώση των ακριβών μηχανισμών δράσης των φυσικών ενώσεων στο δίκτυο της ενδομητρίωσης πολλών οδών σηματοδότησης κυττάρων και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για αυτό το θέμα.

Αξίζει να τονιστεί ότι η υπερκατανάλωση πολυφαινολών, ειδικά ως συμπληρώματα υψηλής συγκέντρωσης που απομονώνονται από τη μήτρα τροφίμων, μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς επιπτώσεις στην υγεία [166]. Μειωμένη μεταφορά θειαμίνης και φολικού οξέος έχει αναφερθεί λόγω των προ-απορροφητικών αλληλεπιδράσεων των πολυφαινολών κατά την πέψη στο γαστρεντερικό σωλήνα. Ομοίως, σημαντικές αλλαγές στη βιοδιαθεσιμότητα ορισμένων φαρμάκων μπορούν να παρατηρηθούν λόγω της αλληλεπίδρασης των πολυφαινολών με μεταφορείς φαρμάκων ή πεπτικά ένζυμα [167]. Επιπλέον, οι πολυφαινόλες μπορούν να ασκήσουν χηλική δράση σιδήρου και να μειώσουν την απορρόφηση του σιδήρου, γεγονός που οδηγεί σε επιδείνωση της κατάστασης του σιδήρου. Προηγουμένως δημοσιευμένη έρευνα υπέθεσε ότι οι ισοφλαβόνες που προέρχονται από σόγια επηρεάζουν αρνητικά τους ασθενείς με ενδομητρίωση και ευαίσθητο στα οιστρογόνα καρκίνο του μαστού και του ενδομητρίου λόγω βιολογικών δραστηριοτήτων που μοιάζουν με οιστρογόνα και ιδιοτήτων που παρεμβαίνουν στις ορμόνες [168,169]. Ωστόσο, οι περισσότερες πρόσφατες κλινικές δοκιμές δεν έχουν επιβεβαιώσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες των ισοφλαβονών και άλλων φυτοοιστρογόνων σε γυναίκες με κίνδυνο και ενεργούς καρκίνους που εξαρτώνται από τα οιστρογόνα [170,171]. Σύμφωνα με τις τελευταίες αναφορές, οι πλούσιες σε ισοφλαβόνες τροφές και συμπληρώματα είναι ασφαλείς διατροφικοί παράγοντες για τις περι- και μετά την εμμηνόπαυση γυναίκες και ασθενείς με ενδομητρίωση [99,172].

Κατά τη γνώμη μας, οι φυσικές θεραπείες ενδομητρίωσης είναι απίθανο να χρησιμεύσουν ως αποκλειστική θεραπευτική στρατηγική και να ασκήσουν ισχυρό θεραπευτικό αποτέλεσμα, αλλά μπορούν να ξεπεράσουν τα συμπτώματα που σχετίζονται με την ενδομητρίωση. Σε συνδυασμό με ιατρικές μεθόδους ακριβείας που προσαρμόζονται εξατομικευμένα για να προσαρμόζουν τις ανάγκες των ασθενών, οι φυσικές ενώσεις μπορούν να αποτελέσουν αναπόσπαστο μέρος και κεντρική κατεύθυνση ανάπτυξης μελλοντικών θεραπευτικών αντιλήψεων για την ενδομητρίωση.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έκδοση συγχρηματοδοτήθηκε στο πλαίσιο του προγράμματος του Πολωνικού Υπουργείου Επιστημών και Τριτοβάθμιας Εκπαίδευσης: "Περιφερειακή Πρωτοβουλία Αριστείας" κατά τα έτη 2019-2022(Αρ. 005/RID/2018/19)", ποσό χρηματοδότησης 12 000 000 PLN. Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.