Μέρος 2: Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού διάχυσης προβλέπει μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε χρόνια νεφρική νόσο και σε ασθενείς με αλλομόσχευμα νεφρού

Για περισσότερες πληροφορίες. Επικοινωνίαtina.xiang@wecistanche.com

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης

Από τον Αύγουστο του 2013 έως τον Οκτώβριο του 2018, συμπεριλάβαμε 197 ασθενείς με ΧΝΝ, κυρίως Λευκούς (90 τοις εκατό ) και άνδρες (68 τοις εκατό ), με μέση ηλικία 54 (±14) έτη, που υποβλήθηκαν σε βιοψία νεφρού για κλινικούς λόγους. Από τους 197 ασθενείς, οι 154 (78 τοις εκατό) ήταν ασθενείς με αλλομόσχευμα νεφρού και οι 43 (22 τοις εκατό) ήταν εγγενείς νεφρικοί ασθενείς (Εικόνα 1 και Συμπληρωματικό Σχήμα S1).

Τα βασικά χαρακτηριστικά παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Οι ενδείξεις βιοψίας έγιναν από τον νεφρολόγο που είναι υπεύθυνος για τους ασθενείς, όπως αιτιολογείται κλινικά και ανεξάρτητα από αυτή τη μελέτη. Για μητρικήΝεφρική Νόσος, οι περισσότερες από τις ενδείξεις ήταν μη φυσιολογική μικροσκοπία ούρων και πρωτεϊνουρία και/ή οξεία ή χρόνιανεφρική δυσλειτουργία. Για ασθενείς με αλλομόσχευμα, οι ενδείξεις βιοψίας ήταν βιοψίες ρουτίνας (σε 1 έτος, μετά από απόσυρση στεροειδών), η αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης και η εμφάνιση πρωτεϊνουρίας ή de novo ειδικών αντισωμάτων για τον δότη. Η μαγνητική τομογραφία έγινε εντός 1 εβδομάδας από τη βιοψία.△Η ADC ήταν διαθέσιμη σε 188 από τους 197 συνολικά ασθενείς.

Κάντε κλικ εδώ για να αποκτήσετε την εμπειρία σας στο cistanche

Μονομεταβλητή και πολυμεταβλητή ανάλυση προγνωστικών παραγόντων μείωσης της νεφρικής λειτουργίας

In this cohort, the median follow-up time from the biopsy was 2.2 years (interquartile range,1.1-3.7 years). Diagnosis of the rapid decline of renal function was defined as eGFR decline>30 ml/min ανά 1,73 m² ή ενάρξεις αιμοκάθαρσης κατά την παρακολούθηση. Παρουσιάστηκε ταχεία έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας σε 54 pa-up.

ασθενείς μετά από διάμεσο χρόνο 1,1 ετών (διατεταρτημόριο, 0.9-2,1 έτη). Η διάμεση παρακολούθηση στη μη ταχεία πτώση των ασθενών με νεφρική λειτουργία ήταν 2,9 έτη (διατεταρτημόριο εύρος, 1.{{10}},0 έτη). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 11 ασθενείς πέθαναν, συμπεριλαμβανομένων 5 ασθενών που είχαν ταξινομηθεί ως με ταχεία έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας πριν από το θάνατό τους. Οι 6 εναπομείναντες ασθενείς θεωρήθηκαν ως η μη ταχεία μείωση των ανταποκρινόμενων στη νεφρική λειτουργία με βάση τον τελευταίο διαθέσιμο eGFR.

Αναγνωρισμένοι κλινικοί προγνωστικοί παράγοντες της ταχείας μείωσης της νεφρικής λειτουργίας, όπως το φύλο, η ηλικία, το eGFR και η πρωτεϊνουρία, συμπεριλήφθηκαν σε μια ανάλυση επιβίωσης Cox. Με μονομεταβλητή ανάλυση, ο eGFR στην έναρξη και η πρωτεϊνουρία συσχετίστηκαν με την ταχεία μείωση της νεφρικής λειτουργίας (Πίνακας 4 και Συμπληρωματικό Σχήμα S2). Επιπλέον, ένα αρνητικό △ADC συσχετίστηκε με μονομεταβλητή ανάλυση με την ταχεία πτώση της νεφρικής λειτουργίας (HR, 5,4;95 τοις εκατό CI,2.29-12.58; P.<0.001; table4="" and="" figure="" 2).="" this="" result="" was="" confirmed="" in="" both="" kidney="" allograft="" patients="" (hr,3.88;95%="" ci,1.81-10.9;p="0.003)and" ckd="" patients="" (hr,4.7;95%="" ci,1.45-15.5;p="0.01;Supplementary" table="" s1).a="" decrease="" of="" △adc="" was="" more="" associated(hr,="" 5.4="" ys.="" 0.70)to="" rapid="" decline="" of="" renal="" function="" than="" cortex="" adc（cortex="" adc="">1735 and ≤1891 × 10~6mm²/s∶HR,0.70;95% CI,0.37-1.33;P= 0.273;cortex ADC>1891 ×10~mm²/s∶ HR,0.39;95 τοις εκατό CI,0.19-0.78;

P=0.008). Στο Σχήμα 3,2 παρουσιάζονται αντιπροσωπευτικά παραδείγματα: 2 ασθενείς παρουσίασαν κρεατινίνη 110 έως 120 μmol/L κρεατινίνης και χωρίς πρωτεϊνουρία κατά την έναρξη. Ο ασθενής 1 εμφάνισε θετικό △ADC και είχε καλή εξέλιξη σε 3 χρόνια παρακολούθησης (επίπεδο κρεατινίνης 119 μmol/L), ενώ ο ασθενής 2 εμφάνισε αρνητικό △ADC και είχε αύξηση κρεατινίνης στα 178 umol/L στα 4 χρόνια ακολουθω. Έτσι, το εργαλείο μας μπορεί να εντοπίσει ασθενείς με χειρότερη πρόγνωση παρά τα παρόμοια βασικά κλινικά χαρακτηριστικά.

Με ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών, αρνητικό △ADC, χαμηλό eGFR και υψηλή πρωτεϊνουρία συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με την ταχεία μείωση της νεφρικής λειτουργίας (Πίνακας 5). Το HR ήταν το υψηλότερο για μια αρνητική βασική γραμμή △ADC. Σε μια άλλη πολυμεταβλητή ανάλυση, η απόλυτη τιμή ADC του φλοιού δεν συσχετίστηκε με την ταχεία μείωση της νεφρικής λειτουργίας (Συμπληρωματικός Πίνακας S2).

Η σύνθετη βαθμολογία κυμαινόταν από {{0}} έως 3,5 (Συμπληρωματικός πίνακας S3). Όσο υψηλότερη είναι η βαθμολογία, τόσο υψηλότερος είναι ο κίνδυνος μείωσης της νεφρικής λειτουργίας: από 6,6 τοις εκατό για βαθμολογία 0 σε 74,5 τοις εκατό για βαθμολογία 3 (Εικόνα 4α).

Καθορίζουμε 3 επίπεδα κινδύνου με βάση τη σύνθετη τιμή βαθμολογίας. Αξίες του<0.80 correspond="" to="" a="" 3-year="" risk=""><20%(low-risk category),="" values="" between="" 0.81="" and="" 2.00="" correspond="" to="" risk="" between="" 20%="" and="" 50%(intermediate-risk="" category),="" and="" values="" of="">2.00 αντιστοιχούν σε κίνδυνο μεγαλύτερο ή ίσο με 50 τοις εκατό (κατηγορία υψηλού κινδύνου). Σε αυτές τις κατηγορίες, ο παρατηρούμενος 3-ετής κίνδυνος μείωσης της νεφρικής λειτουργίας (Εικόνα 5α) ταιριάζει με τον προβλεπόμενο κίνδυνο με βάση τις σύνθετες τιμές βαθμολογίας (Εικόνα 5β).

The relationship between each component of the composite score and the 3-year free decline survival is shown in Figures 4b through d. The risk estimation based on proteinuria only increases importantly when proteinuria increases from 0 to 3 g/24 h but remains around 60% for proteinuria values >3 g/24 h (Εικόνα 4δ). Το eGFR εμφάνισε επίσης ένα αποτέλεσμα κατωφλίου στα ≈45 ml/min ανά 1,73 m*. Μόνο ο συνδυασμένος δείκτης κινδύνου εμφάνισε μια κυρίως γραμμική σχέση με την πραγματική επιβίωση.

Η πρωτεϊνουρία είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την πρόγνωση της ΧΝΝ. Για να προσδιορίσουμε καλύτερα την πιθανή τιμή της σύνθετης βαθμολογίας μας, μελετήσαμε την απόδοσή της σε σύγκριση με την πρωτεϊνουρία. Λαμβάνοντας υπόψη μόνο την προγνωστική αξία της πρωτεϊνουρίας, οι ασθενείς με χαμηλότερη από {{0}},17 g/24 ώρες έχουν χαμηλό κίνδυνο εξέλιξης 20 τοις εκατό. Ωστόσο, σε αυτήν την υποομάδα, το △ADC διέφερε σημαντικά μεταξύ των ασθενών (AADC: από -184 έως 296× 10- βαθμοί mm2/s). Ως εκ τούτου, παρά τη χαμηλή πρωτεϊνουρία, η σύνθετη βαθμολογία διέφερε επίσης σημαντικά: από 0 έως 2,50 (αντιστοιχεί αντίστοιχα σε 3-ετή κίνδυνο με βάση τις σύνθετες βαθμολογίες 6,6 τοις εκατό και 51,8 τοις εκατό ). Έτσι, η εκτίμηση κινδύνου με βάση την πρωτεϊνουρία και με βάση τη σύνθετη βαθμολογία οδηγεί σε διαφορετικές ταξινομήσεις κινδύνου σε ορισμένους ασθενείς. Από τους 95 ασθενείς που ταξινομήθηκαν σε χαμηλό κίνδυνο από πρωτεϊνουρία, το 50 τοις εκατό ταξινομήθηκαν σε ενδιάμεσο κίνδυνο από τη σύνθετη βαθμολογία και το 43 τοις εκατό εξακολουθούσαν να ταξινομούνται σε χαμηλό κίνδυνο και 2 σε υψηλό κίνδυνο. Η διαφορά στην επιβίωση μεταξύ αυτών των 2 ομάδων ασθενών επιβεβαιώθηκε ότι είναι στατιστικά σημαντική (δοκιμή log-rank, P= 0.04).

Για να προσδιορίσουμε περαιτέρω εάν η σύνθετη βαθμολογία αύξησε την απόδοση για την πρόβλεψη ταχείας μείωσης της νεφρικής λειτουργίας σε σύγκριση με την πρωτεϊνουρία μόνο, συγκρίναμε την παρατηρούμενη επιβίωση με την επιβίωση που προβλέπεται από την πρωτεϊνουρία ή τη σύνθετη βαθμολογία. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 6, η παρατηρούμενη επιβίωση ήταν πιο κοντά στην επιβίωση που προβλεπόταν από τη σύνθετη βαθμολογία παρά στην επιβίωση που προβλεπόταν από την πρωτεϊνουρία. Σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου στα 3 χρόνια, η πρωτεϊνουρία προβλέπει κίνδυνο 14,2 τοις εκατό και η σύνθετη βαθμολογία προβλέπει κίνδυνο 9,4 τοις εκατό για έναν παρατηρούμενο κίνδυνο 7,5 τοις εκατό. Στα 4 χρόνια, η πρωτεϊνουρία προβλέπει κίνδυνο 20,53 τοις εκατό, η σύνθετη βαθμολογία προβλέπει κίνδυνο 9,4 τοις εκατό και ο παρατηρούμενος κίνδυνος είναι 7,5 τοις εκατό. Σε ασθενείς μεσαίου κινδύνου στα 3 έτη, η πρωτεϊνουρία προβλέπει κίνδυνο 14,2 τοις εκατό και η σύνθετη βαθμολογία προβλέπει κίνδυνος 24,7 τοις εκατό για κίνδυνο που παρατηρήθηκε 24,5 τοις εκατό. Στα 4 χρόνια, η πρωτεϊνουρία προβλέπει κίνδυνο 19,9 τοις εκατό, η σύνθετη βαθμολογία προβλέπει κίνδυνο 33,5 τοις εκατό και ο κίνδυνος που παρατηρείται είναι 37 τοις εκατό.

Όπως περιγράφηκε σε προηγούμενες μελέτες, △ ADC συσχετίστηκε με IF (r=-0.56; P<0.001; supplementary="" figure="" s3).="" if="" was="" associated="" with="" rapid="" decline="" in="" renal="" function(fibrosis="">25%and≤50%:HR,1.95;95% CI,1.05-3.64; P=0.035;fibrosis >50 τοις εκατό :HR,7,82;95 τοις εκατό CI,3.90-15.69;P<0.001).adding fibrosis="" to="" the="" multivariable="" analysis="" did="" not="" improve="" the="" prediction="" of="" the="" model="" (supplementary="" table="">

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Σε έναν μικτό πληθυσμό 197 ασθενών, συμπεριλαμβανομένων 154 ασθενών με αλλομόσχευμα νεφρού και 43 ασθενών με ΧΝΝ, που παρακολουθήθηκαν για 5 χρόνια (μέσος όρος 2,2 ετών), μια αρνητική τιμή △ADC ήταν προγνωστική για χειρότερη νεφρική έκβαση. Αυτή η προγνωστική αξία παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς με εγγενή νεφρική νόσο όσο και σε λήπτες αλλομοσχευμάτων νεφρού και ήταν ανεξάρτητη από την αρχική ηλικία, το φύλο, το eGFR και την πρωτεϊνουρία.

Τα αποτελέσματά μας έρχονται σε προφανή διαφωνία με την πρόσφατη μελέτη των Sugiyama et al. Δεν παρατήρησαν συσχέτιση της μείωσης του eGFR με το ADC του φλοιού για 5 χρόνια σε ένα μονοκεντρικό, διαμήκη, αναδρομικό σχεδιασμό παρατήρησης 91 ασθενών. Το στάδιο ΧΝΝ των ασθενών δεν μπορούσε να εξηγήσει τη διαφορά καθώς ο βασικός eGFR ήταν κοντά (eGFR 53,8± 24 ml/min ανά 1,73 m² στη μελέτη μας έναντι 49,2± 28,9 ml/min ανά 1,73 m² στη μελέτη των Sugiyama et al.） Η συμπερίληψη τόσο των γηγενών όσο και τωνμεταμόσχευση νεφρούΟι λήπτες στη μελέτη μας δεν μπόρεσαν να εξηγήσουν τη διαφορά καθώς τα αποτελέσματά μας εξακολουθούν να ισχύουν στην υποομάδα των ασθενών με εγγενή νεφρά. Σημαντικές μεθοδολογικές διαφορές μεταξύ των δύο μελετών μπορεί να εξηγήσουν τα διαφορετικά αποτελέσματα. Πρώτον, η μελέτη των Sugiyama et al. διεξήχθη σε σύστημα μαγνητικής τομογραφίας 1.{1}}Τ, ενώ η μελέτη μας πραγματοποιήθηκε σε σύστημα μαγνητικής τομογραφίας 3-Τ εξοπλισμένου με τις ισχυρότερες κλινικές διαβαθμίσεις που διατίθενται στην αγορά. Η ισχύς του στατικού μαγνητικού πεδίου και των κλίσεων έχει αναγνωριστεί καλά ως βασικός παράγοντας για τη βελτίωση της μαγνητικής τομογραφίας διάχυσης. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε μια ακολουθία διάχυσης RESOLVE που βασίζεται στην τμηματική λήψη αντί για την προσέγγιση μιας λήψης των Sugiyama et al., σύμφωνα με την καλύτερη συνολική απόδοση αυτής της ακολουθίας για τον προστάτη και τους νεφρούς. Η αλληλουχία RESOLVE επιτρέπει πολύ μικρότερη απεικόνιση." μειωμένο θάμπωμα σήματος λόγω αποσύνθεσης T2* και αποδίδει καλύτερη συσχέτιση ADC και νεφρικής ίνωσης από τις παραδοσιακές αλληλουχίες MR απλής λήψης ηχούς-επίπεδης απεικόνισης.1 Τέλος, η αυξημένη ποιότητα εικόνας της ακολουθίας διάχυσης RESOLVE επιτρέπει μια συνδυασμένη μέτρηση ADC και από τις δύο φλοιός και μυελός (δηλαδή, η διαφορά του φλοιομυελικού ADC△ADCD), η οποία διορθώνει ορισμένες εκτεταμένες παραλλαγές ADC μεταξύ ατόμων που είναι γνωστές για απόλυτες τιμές ADC. Έχουμε δείξει προηγουμένως ότι η △ADC ήταν αναπαραγώγιμη και σχετιζόταν καλύτερα με IF σε ασθενείς με ΧΝΝ από ότι η φλοιώδης ADC μόνο.3,4 Στην παρούσα μελέτη,△Η ADC επίσης ξεπέρασε την ADC για την πρόβλεψη της εξέλιξης της νεφρικής λειτουργίας και ήταν πιο ισχυρή σε πολυμεταβλητές ανάλυση. Επομένως, πιστεύουμε ότι οι τεχνικές βελτιώσεις που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη μας είναι η κύρια εξήγηση για τα διαφορετικά αποτελέσματα από τη μελέτη των Sugiyama et al. Η πρόσφατη μελέτη των Srivastava et al, που πραγματοποιήθηκε επίσης σε ένα σύστημα 3-T MR, επιβεβαίωσε μια συσχέτιση μεταξύ της πτώσης του eGFR και του φλοιώδους ADC και υποστηρίζει τα αποτελέσματά μας. Στη μελέτη τους, η λευκωματουρία ακύρωσε την προγνωστική αξία του φλοιώδους ADC. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στη μελέτη μας με ADC αλλά όχι με AADC, το οποίο παρέμεινε ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της εξέλιξης της νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι παρατηρήσεις απαιτούν μια καλύτερη ομοιομορφία των τεχνικών μαγνητικής τομογραφίας διάχυσης για να επιτραπεί η βέλτιστη χρήση αυτής της τεχνικής στο κλινικό περιβάλλον με τη συστηματική χρήση της φλοιομυελικής διαφοράς για τη μέτρηση της ADC.

Ιστολογικά, το IF είναι η παράμετρος που εμφανίζει την καλύτερη συσχέτιση με τη νεφρική λειτουργία και έχει τη μεγαλύτερη προγνωστική αξία για την εξέλιξη της νεφρικής λειτουργίας. Η διόρθωση για το IF μείωσε ελαφρά την ανεξάρτητη προγνωστική τιμή του △ADC (από 4,69 σε 4,32) αλλά δεν την ακύρωσε. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι η μαγνητική τομογραφία διάχυσης εξαρτάται επίσης από άλλους παράγοντες εκτός από το IF. Μπορεί να επηρεαστεί απόφλεγμονή, για παράδειγμα, και νεφρική αιμάτωση, καθώς και άλλες άγνωστες παραμέτρους. Μπορεί επίσης να υποδηλώνει ότι η αξιολόγηση της μαγνητικής τομογραφίας του IF είναι διαφορετική από αυτή που πραγματοποιείται με βιοψία δεδομένου του μεγαλύτερου δείγματος φλοιού που αναλύθηκε με χρήση μαγνητικής τομογραφίας. △Το ADC είναι επομένως ένας καλός προγνωστικός παράγοντας της εξέλιξης της νεφρικής λειτουργίας, επειδή μπορεί να σωρεύσει τις επιδράσεις πολλών παραμέτρων που εμπλέκονται στην εξέλιξη της ΧΝΝ, όπως η τριχοειδική αραίωση, η αιμάτωση και η ίνωση, για παράδειγμα.

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η εξαρτώμενη από το επίπεδο οξυγόνου του αίματος (BOLD)-MRI θα μπορούσε επίσης να προβλέψει την εξέλιξη τουνεφρική νόσοσε εγγενείς νεφρούς. Δεδομένων των παρατηρήσεών μας, η αξία του BOLD-MRI για την εκτίμηση της πρόγνωσης σε λήπτες αλλομοσχευμάτων νεφρού θα ήταν πολύτιμη. Επιπλέον, η προστιθέμενη αξία της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας για την πρόγνωση των νεφρών θα είχε ενδιαφέρον.

Ένας περιορισμός της μελέτης μας είναι ο μονοκεντρικός σχεδιασμός του. Ένας άλλος περιορισμός είναι η παρακολούθηση κατά μέσο όρο 2,5 ετών και όχι 5 ετών, αλλά συμπεριλάβαμε έναν μικτό πληθυσμό ασθενών (ΧΝΝ και ασθενείς με αλλομόσχευμα νεφρού) και ο αριθμός των ασθενών που περιλαμβάνονται είναι υψηλός. Χρησιμοποιήσαμε μόνο μία μέθοδο μαγνητικής τομογραφίας. Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία θα μπορούσε να έχει ενδιαφέρον για περαιτέρω μελέτες. Χρησιμοποιούμε μια μονοεκθετική προσαρμογή για την ανάλυση των δεδομένων μας, καθώς η προηγούμενη μελέτη μας έδειξε καλύτερη συσχέτιση του AADC από τους συντελεστές διάχυσης (AD) που ελήφθησαν από ασυνάρτητη κίνηση intravoxel. Επιπλέον, το △ADC μπορεί να μετρηθεί απευθείας από τους χάρτες ADC της Siemens της ακολουθίας RESOLVE και επομένως θα μπορούσε να βελτιώσει την αναπαραγωγιμότητα των αποτελεσμάτων μας από άλλες ομάδες. Ωστόσο, η αξιολόγηση πιο προηγμένων μοντέλων διάχυσης στα δεδομένα μας θα μπορούσε να ενδιαφέρει περαιτέρω μελέτες. Ο τελευταίος περιορισμός είναι ότι συμπεριλάβαμε λιγότερους ασθενείς με επείγουσες βιοψίες και οξεία νεφρική βλάβη, δεδομένου του σχεδιασμού της μελέτης μας.

Συνολικά, δείχνουμε εδώ ότι το AADC είναι προγνωστικό για την έκβαση των νεφρών ανεξάρτητα από βιοχημικές παραμέτρους. Η μαγνητική τομογραφία διάχυσης μπορεί να είναι χρήσιμη για την καλύτερη αξιολόγηση της ατομικής νεφρικής πρόγνωσης, επίσης σε ασθενείς στους οποίους η βιοψία είναι δύσκολη ή δεν ενδείκνυται. Δείξαμε ότι η αρχική AADC ήταν προγνωστική για τη χειρότερη εξέλιξη, ανεξάρτητα από βιοχημικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένου του eGFR. Προτείνουμε ότι το AADC θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί επιπλέον των βιοχημικών παραμέτρων για την πρόβλεψη του μεμονωμένου αποτελέσματος και την προσαρμογή της παρακολούθησης σε δεδομένους ασθενείς με νεφρική νόσο, σε εγγενείς νεφρούς και νεφρούς αλλομοσχεύματος.