Μέρος 1: Αντικαρκινική Δραστηριότητα Φυσικών και Συνθετικών Χαλκόνων

Για περισσότερες πληροφορίες. Επικοινωνίαtina.xiang@wecistanche.com

Αφηρημένη: Καρκίνοςείναι μια κατάσταση που προκαλείται από πολλούς μηχανισμούς (γενετικούς, ανοσολογικούς, οξειδωτικούς και φλεγμονώδεις).Αντικαρκινική θεραπείαστοχεύει να καταστρέψει ή να σταματήσει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων. Η αντίσταση στη θεραπεία είναι η κύρια αιτία της αναποτελεσματικότητας των τρεχουσών τυπικών θεραπειών. Οι στοχευμένες θεραπείες είναι οι πιο αποτελεσματικές λόγω του μικρού αριθμού παρενεργειών και της χαμηλής αντοχής. Μεταξύ των μικρομοριακών φυσικών ενώσεων, τα φλαβονοειδή παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την αναγνώριση νέων αντικαρκινικών παραγόντων. Οι χαλκόνες είναι πρόδρομοι όλων των φλαβονοειδών και έχουν πολλές βιολογικές δραστηριότητες. Η αντικαρκινική δράση των χαλκονών οφείλεται στην ικανότητα αυτών των ενώσεων να δρουν σε πολλούς στόχους. Οι φυσικές χαλκόνες, όπως οι λικοχαλκόνες, η ξανθοχουμόλη (XN), η πανδουράτη (PA) και η λονκοκαρπίνη, έχουν μελετηθεί και διαμορφωθεί εκτενώς. Τροποποίηση της βασικής δομής των χαλκονών προκειμένου να ληφθούν ενώσεις με ανώτερες κυτταροτοξικές ιδιότητες έχει πραγματοποιηθεί ρυθμίζοντας τα αρωματικά υπολείμματα, αντικαθιστώντας τα αρωματικά υπολείμματα με ετερόκυκλους και λαμβάνοντας υβριδικά μόρια. Έχει ληφθεί ένας τεράστιος αριθμός παραγώγων χαλκόνης με υπολείμματα όπως διαρυλαιθέρας, σουλφοναμίδη και αμίνη, με την παρουσία τους να είναι ευνοϊκή για αντικαρκινική δράση. Η τροποποίηση της αμινομάδας στη δομή των αμινοχαλκονών είναι πάντα ευνοϊκή γιακατά του όγκουδραστηριότητα. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο έχουν ληφθεί υβριδικά μόρια χαλκόνων με διαφορετικούς ετεροκυκλικούς αζώτους στο μόριο. Από αυτές, οι αζόλες (ιμιδαζόλη, οξαζόλες, τετραζόλες, θειαζόλες, 1,2,3-τριαζόλες και 1,2,4-τριαζόλες) έχουν ιδιαίτερη σημασία για την ταυτοποίηση νέων αντικαρκινικών παραγόντων.

Λέξεις-κλειδιά: χαλκόνη; αζόλη;καρκίνος;κυτταρική γραμμή; βιοδραστηριότητα; αλληλεπίδραση συνδέτη-υποδοχέα

Κάντε κλικ για να μάθετε περισσότερα εφέ προϊόντων

1. Εισαγωγή

Καρκίνοςείναι ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας που έχει μικρό αριθμό αποτελεσματικών θεραπειών, κακή πρόγνωση και υψηλό ποσοστό θνησιμότητας [1]. Πολλά καρκινικά κύτταρα προσαρμόζονται μεταβολικά στο φαινόμενο Warburg, το οποίο περιλαμβάνει αυξημένη απορρόφηση γλυκόζης και θρεπτικών συστατικών και παραγωγή γαλακτικού οξέος, ακόμη και υπό αερόβιες συνθήκες. [2] Η ακριβής γνώση της επιδημιολογίας του καρκίνου παρέχει ουσιαστικές πληροφορίες για πιθανές αιτίες και τάσεις του πληθυσμού για αυτήν την ασθένεια, καθιστώντας δυνατή μια ευνοϊκή παρέμβαση για τον εντοπισμό αποτελεσματικών μεθόδων πρόληψης, παρακολούθησης και διάγνωσης. [3] Η αιτιολογία των καρκίνων επηρεάζεται από κληρονομικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, αλλοιωμένη γενετική πληροφορία έχει παρατηρηθεί σε καρκινικά κύτταρα |4]. Για το λόγο αυτό, ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει χαρακτηρίσει γονιδιωματικές αλλαγές στον καρκίνο από μονοπάτια σηματοδότησης που σχηματίζουν ογκογόνα κύτταρα έως το φάσμα των μεταλλάξεων σε διαφορετικούς υποτύπους καρκίνου[5]. Επιπλέον, στις ογκογόνες διεργασίες, οι φλεγμονώδεις και ανοσολογικές οδοί συσχετίζονται με πολυάριθμα κυτταρικά και χυμικά συστατικά και έχουν κοινές οδούς σηματοδότησης. Στην περίπτωση φλεγμονής που σχετίζεται με ασθένειες όγκου, οι διεργασίες είναι μακροχρόνιες και σοβαρές. [6] Η φλεγμονή και ο καρκίνος είναι γνωστό ότι συσχετίζονται με δύο τρόπους: την ενδογενή οδό και την εξωτερική οδό. Η εξωτερική οδός ενεργοποιείται με την έναρξη ογκολογικών διεργασιών απόφλεγμονή. Στην περίπτωση της ενδογενούς οδού, οι σωματικές ανεπάρκειες και οι γενετικές μεταλλάξεις ενεργοποιούν τις οδούς σηματοδότησης και προκαλούν αύξηση της φλεγμονώδους απόκρισης [7]. Ένας άλλος καθοριστικός παράγοντας του καρκίνου είναι η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο συσχετίζεται με πολλές μεταβολικές οδούς στα καρκινικά κύτταρα [8]. Σε ασθενείς με καρκίνο, ένας μεγάλος αριθμός κυττάρων απελευθερώνεται καθημερινά στην κυκλοφορία. Για το σχηματισμό μεταστάσεων, τα καρκινικά κύτταρα εγκαταλείπουν την πρωτογενή θέση, εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, υπόκεινται σε πίεση των αιμοφόρων αγγείων, προσαρμόζονται στο δευτερογενές κυτταρικό περιβάλλον και παρεμβαίνουν στα κύτταρα του ανοσοποιητικού 9]. Ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων προκαλείται επίσης από τη συσσώρευση ειδών οξυγόνου, τα οποία έχουν την ικανότητα να παραμορφώνουν τα μακρομόρια και να προκαλούν κυτταρικό θάνατο [10]. Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου και αζώτου (ROS/RNS) παράγονται από φλεγμονώδη κύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα. Τα ROS/RNS προκαλούν μετουσίωση του DNA σε όργανα υπό την πίεση της φλεγμονώδους διαδικασίας και προκαλούν την έναρξη καρκινογένεσης. Η βλάβη του DNA, ειδικά σε 8-οξο-7,8-διϋδρο-2'-δεοξυγουανοσίνη και 8-νιτρογουανιδίνη, έχει αποδειχθεί ότι είναι μοριακός μηχανισμός για τον καρκίνο[ 11]. Η κυτταρική απόπτωση ή ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι μια από τις βασικές μεθόδους για τη ρύθμιση της καρκινογένεσης και είναι μια συστολή του κυττάρου, η οποία προκαλεί κατακερματισμό του DNA και συμπύκνωση χρωματίνης [12,13]. Υπάρχουν δύο βασικές αποπτωτικές οδοί (θάνατος υποδοχέα και μιτοχονδριακές οδοί). Πολλές μελέτες έχουν εντοπίσει πολλούς πιθανούς στόχους για αντικαρκινική θεραπεία [14]. Η δράση σε αυτούς τους στόχους έχει ως στόχο να καταστρέψει ή να σταματήσει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων [15]. Οι κασπάσες, μια ομάδα πρωτεασών κυστεΐνης που αποικοδομούν τις κυτταρικές πρωτεΐνες, είναι σημαντικοί στόχοι για αντικαρκινική θεραπεία επειδή παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην αποπτωτική σηματοδότηση [16]. Η οδός PI3K/AKT θεωρείται επίσης ένας από τους βασικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στη μετανάστευση, την εισβολή και τη μετάβαση των κυττάρων μέσω του πνευμονικού μεσεγχυματικού επιθηλίου. Επιπλέον, αυτή η οδός σηματοδότησης σχετίζεται με πολλαπλασιασμό και μεταστάσεις σε καρκινώματα νεφρικών κυττάρων, απόπτωση κυττάρων σε καρκινώματα του φάρυγγα και επηρεάζει την εξέλιξη των καρκινικών κυττάρων στην κοιλότητα [17].

Ο λογικός στόχος των αντικαρκινικών θεραπειών είναι να δράσουν στα καρκινικά κύτταρα χωρίς να επηρεάσουν τα μη καρκινικά κυτταρικά συστατικά ή το μικροπεριβάλλον του όγκου [18]. Τα καρκινικά κύτταρα που σχηματίζονται από φυσιολογικά κύτταρα είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν με συμβατικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες επιλεκτικά. Αυτοί οι παράγοντες δρουν μέσω διαφόρων μηχανισμών, όπως ο αποκλεισμός του κυτταρικού κύκλου σε διαφορετικά στάδια, η πρόκληση απόπτωσης και η πρόληψη του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και η παρεμβολή στον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό [19]. Τόσο η χημειοθεραπεία όσο και η ακτινοθεραπεία προκαλούν παραμόρφωση του DNA και προκαλούν απόφραξη του κυτταρικού κύκλου ή κυτταρικό θάνατο. Ωστόσο, μια νέα γενιά θεραπειών καρκίνου βασίζεται στην αύξηση των εγγενών κυτταρικών επιδράσεων του όγκου με την ενσωμάτωση παραγόντων με μοναδικό μηχανισμό δράσης ή που έχουν έναν γνωστό εγγενή τρόπο εγκατάστασης αντίστασης στη θεραπεία [20].

Τα κυτταροτοξικά φάρμακα ταξινομούνται, ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους, σε αλκυλιωτικούς παράγοντες, βαρέα μέταλλα (πλατίνα), αντιμεταβολίτες, κυτταροτοξικά αντιβιοτικά και αναστολείς του κυτταρικού κύκλου. Οι περισσότερες κυτταροτοξικές ενώσεις δρουν στην ακεραιότητα του DNA και στην κυτταρική διαίρεση στα καρκινικά κύτταρα [21]. Κλινική χρήση συμπλοκών πλατίνας ως επικουρικό σεαντικαρκινική θεραπείαβασίζεται στην ικανότητά τους να προκαλούν θάνατο καρκινικών κυττάρων, καθώς αυτές οι ενώσεις έχουν ευρύ φάσμα δραστηριοτήτων |22]. Οι λόγοι για την αναποτελεσματικότητα των αντικαρκινικών θεραπειών είναι οι μεταστάσεις, οι υποτροπές, η ετερογένεια, η αντίσταση στη χημειοθεραπεία και την ακτινοβολία και η μειωμένη ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Όλες αυτές οι θεραπευτικές αποτυχίες μπορούν να εξηγηθούν από τα χαρακτηριστικά των καρκινικών βλαστοκυττάρων [23-25]. Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα είναι ένας τύπος κυττάρων που χρησιμοποιείται συνήθως στην αναγεννητική ιατρική. Αυτά τα κύτταρα είναι γνωστό ότι ασκούν κατασταλτικά αποτελέσματα στα καρκινικά κύτταρα [26]. Η αντίσταση στη θεραπεία εξακολουθεί να είναι ο κύριος περιοριστικός παράγοντας στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο. Οι τρέχουσες τυπικές θεραπείες (χειρουργική, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία) είναι ανεπαρκείς λόγω των ανεπιθύμητων και τοξικών επιπτώσεων, της δυσανεξίας των ασθενών και του χαμηλού ποσοστού μακροπρόθεσμης επιβίωσης [27-30]. Η χειρουργική θεραπεία και η ακτινοθεραπεία στοχεύουν στην εξάλειψη των εντοπισμένων καρκίνων και τα προχωρημένα στάδια της νόσου μπορούν να ελεγχθούν μόνο με χημειοθεραπεία [31]. Στη διαδικασία μεταφοράς μιας βιολογικά ενεργής ένωσης, η διάχυση της μπορεί να προκαλέσει μη ειδικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες θα οδηγήσουν σε μείωση της αποτελεσματικότητας και σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις [32]. Μεταξύ των αντικαρκινικών θεραπειών, οι στοχευμένες θεραπείες είναι οι πιο αποτελεσματικές επειδή έχουν μικρό αριθμό παρενεργειών, καλή βιωσιμότητα, χορηγούνται χαμηλές δόσεις και είναι πιο δύσκολο να εγκατασταθεί η θεραπευτική αντίσταση [33]. Για παράδειγμα, η νανοϊατρική χρησιμοποιείται με επιτυχία ως όχημα για τη στοχευμένη μεταφορά ανοσοδιεγερτικών παραγόντων για τη διευκόλυνση μιας αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης. Έχουν διερευνηθεί πολυάριθμες στρατηγικές για τη μείωση της τοξικότητας της αντικαρκινικής ανοσοθεραπείας. Τα νανοσκευάσματα αντιγόνων, κυτοκινών, χημειοκινών, νουκλεοτιδίων και αγωνιστών υποδοχέων τύπου Toll έδειξαν ευνοϊκά αποτελέσματα [34]. Επί του παρόντος, ο εντοπισμός νέων εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων, οι οποίοι είναι πιο αποτελεσματικοί και έχουν λιγότερες τοξικές επιδράσεις, προσελκύει αυξανόμενο ενδιαφέρον. Αυτός ο στόχος είναι δύσκολο να επιτευχθεί λόγω της πολυπλοκότητας των σχηματισμών όγκων [35]. Τα μονοκλωνικά αντισώματα και η χημειοπρόληψη από φυσικές ενώσεις είναι δύο σημαντικές κατευθύνσεις για τη θεραπεία και την πρόληψη του καρκίνου [36]. Μία από τις βασικές στρατηγικές από αυτή την άποψη είναι η χρήση βιολογικά ενεργών φυτοχημικών, καθώς έχουν χαμηλή τοξικότητα και πλειοτροπικά αποτελέσματα σε διάφορες κυτταρικές διεργασίες που παρεμβαίνουν στην εμφάνιση και την εξέλιξη του καρκίνου. Η παρέμβαση στην καρκινογένεση μέσω της διατροφής ή της συμπλήρωσης με φυσικές ενώσεις ονομάζεται χημειοπρόληψη [37-41]. Έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 3000 φυτικές ενώσεις με αντικαρκινικές ιδιότητες [42]. Μεταξύ αυτών των ενώσεων,φλαβονοειδήέχει πολυάριθμους αντιπροσώπους με κυτταροτοξικές ιδιότητες σε πολλούς τύπους ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων και απουσιάζουν ή έχουν μειωμένες δυσμενείς επιπτώσεις στα φυσιολογικά κύτταρα [43]. Τα φλαβονοειδή είναι πολυφαινολικές ενώσεις και αντιπροσωπεύουν μια κατηγορία βιολογικά ενεργών δευτερογενών μεταβολιτών σε φυτά με βασική δομή διφαινυλοπροπανίου (C6-C3-C6) και που έχουν χαμηλό μοριακό βάρος. Βιοσυντίθενται από φαινυλοπροπανοειδή και οι χαλκόνες είναι τα πρώτα φλαβονοειδή που σχηματίζονται [44-51]. Ο κοινός πρόδρομος των φλαβονοειδών είναι η φαινυλαλανίνη και η συνθετάση ασβεστίου, η ισομεράση ασβεστίου και οι υδρολάσες φλαβαν 3 θεωρούνται βασικά ένζυμα για τη βιοσύνθεσή τους [52-56]. Για πολλά φλαβονοειδή, μια γέφυρα σχηματίζει έναν πυρανικό ή βυρωνικό δακτύλιο [57]. Ανάλογα με τη βασική δομή, αυτές οι ενώσεις ταξινομούνται σε χαλκόνες, αυρόνες, φλαβανόνες, φλαβόνες, ισοφλαβόνες, διυδροφλαβονόλες, φλαβονόλες, λευκοανθοκβανιδίνες, ανθοκυανιδίνες και φλαβανόλες (Εικόνα 1)[58-61].

Η δομική ποικιλομορφία αυτών των ενώσεων προέρχεται από τις συνδυασμένες επιδράσεις των ενζύμων βιοσύνθεσης φλαβονοειδών με διαφορετικές καταλυτικές και ειδικές λειτουργίες [62]. Η διατροφική κατανάλωση φλαβονοειδών σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο χρόνιων ασθενειών, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, νευροεκφυλιστικές ασθένειες, άσθμα, αυτοάνοσα νοσήματα και καρκίνο (ειδικά καρκίνους πνεύμονα, προστάτη, στομάχου και μαστού)[63-71]. Τα φλαβονοειδή είναι επίσης γνωστό ότι έχουν πολλές βιοδραστηριότητες, όπως αντιαλλεργική, αντιφλεγμονώδη, αντιβακτηριακή, αντικαρκινογόνο, αντιοξειδωτική, αντιδιαβητική, αντιυπερτασική, ανοσοτροποποιητική, ηπατοπροστατευτική, κατά της παχυσαρκίας, ορμονική (π.χ. δράση παρόμοια με οιστρογόνα) και αντιγηραντικές ιδιότητες[72-85]. Υπάρχουν πολυάριθμες μελέτες που δείχνουν ότι τα φλαβονοειδή καταστέλλουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων in vitro και in vivo [86]. Φυσικές μικρομοριακές ενώσεις σε μια κατηγορία φλαβονοειδών θεωρείται ότι έχουν αξιοσημείωτες φυσιολογικές επιδράσεις, έχουν μη μεταλλαξιογόνες ιδιότητες στο ανθρώπινο σώμα και έχουν προσελκύσει αυξανόμενο ενδιαφέρον για την αναγνώριση νέων αντικαρκινικών παραγόντων. Οι αντικαρκινικοί μηχανισμοί των φλαβονοειδών περιλαμβάνουν την αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης και πολλαπλασιασμού με το μπλοκάρισμα του κυτταρικού κύκλου, την πρόκληση απόπτωσης και διαφοροποίησης ή το συνδυασμό αυτών των μηχανισμών [87,88]. Επιπλέον, επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι τα φυσικά φλαβονοειδή έχουν ισχυρό αντιοξειδωτικό δυναμικό που σχετίζεται με χαμηλή επίπτωση καρκίνου [89,90]. Η αντιοξειδωτική δράση των φλαβονοειδών είναι αποτέλεσμα της ικανότητάς τους να δωρίζουν άτομα υδρογόνου από ομάδες υδροξυλίου σε ελεύθερες ρίζες, ένας μηχανισμός που διευκολύνεται από την εκτεταμένη σύζευξη που παρέχεται από τα ηλεκτρόνια II από τα φλαβονοειδή [91]. Τα φλαβονοειδή είναι γνωστό ότι έχουν σημαντική αντιοξειδωτική ικανότητα σε ανιόντα υπεροξειδίου, ρίζες υδροξυλίου και υπεροξειδικές ρίζες. Επιπλέον, τα φλαβονοειδή είναι πιο αποτελεσματικά από το ασκορβικό οξύ στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών που παράγονται από το οξειδωτικό στρες [92]. Τα τελευταία χρόνια, η αντικαρκινική δράση των φλαβονοειδών, ιδιαίτερα οι αντιμεταστατικές τους ιδιότητες, έχει αναγνωριστεί και διερευνηθεί. Το κλινικό δυναμικό τους στην αντικαρκινική θεραπεία έχει υποδειχθεί. Για παράδειγμα, το LFG-500(C30H32N2O5) είναι ένα συνθετικό φλαβονοειδές με αντιφλεγμονώδεις και αντικαρκινικές ιδιότητες. Αυτή η ένωση έχει επίσης αντιμεταστατικό δυναμικό 93]. Οι βιοδραστηριότητες των φλαβονοειδών εξαρτώνται από τον βαθμό υδροξυλίωσής τους, τη δομική τάξη, τη φύση και τη θέση των υπαρχόντων υποκαταστατών, τις συζεύξεις και τον βαθμό πολυμερισμού τους [94]. Πολλά διατροφικά φλαβονοειδή υπάρχουν σε γλυκοσιδική μορφή, όπου ένας σακχαρίτης συνδέεται με μια φαινολική ή υδροξυ ομάδα της ένωσης [95,96]. Η δομή των σακχαριτών είναι ένας καθοριστικός παράγοντας για τη βιοδιαθεσιμότητα των φλαβονοειδών [97]. Τα φλαβονοειδή είναι επί του παρόντος απαραίτητα συστατικά διαφόρων φαρμακευτικών, καλλυντικών και φαρμακευτικών σκευασμάτων [98,99]. Η χαμηλή τοξικότητα αυτών των ενώσεων θεωρείται σημαντικό πλεονέκτημα αυτής της κατηγορίας[100]. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η γλυκοζυλίωση των φλαβονοειδών είναι υπεύθυνη για τη μείωση των τοξικών και ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών των ενώσεων [101].

Οι χαλκόνες(13-diphenyl-2-propen-1-one) είναι μία από τις πιο σημαντικές κατηγορίες φλαβονοειδών ενώσεων που υπάρχουν στα φρούτα, τα λαχανικά και το τσάι [102] και αντιπροσωπεύουν βιογενείς πρόδρομους φλαβονοειδών και ισοφλαβονοειδών [103]. Είναι λιπόφιλα φυτοχημικά που αποτελούνται από δύο αρωματικά υπολείμματα (μια αλδεΰδη και ακετοφαινόνη) που ενώνονται με ένα ακόρεστο καρβονυλικό σύστημα τριών ατόμων άνθρακα (Εικόνα 2)[102,104].

, η ακόρεστη ομάδα καρβονυλίου είναι καλός δέκτης Michael και συμμετέχει σε πυρηνόφιλες προσθήκες [105]. Οι χαλκόνες βρίσκονται σε δύο ισομερείς μορφές (cis και trans), με τον μετασχηματισμό να είναι πιο θερμοδυναμικά σταθερός και, σιωπηρά, η κυρίαρχη διαμόρφωση για αυτές τις ενώσεις (Εικόνα 3) [106-108].

Η σημασία αυτών των ενώσεων προέρχεται από την απλή χημεία τους, την εύκολη σύνθεσή τους και την ικανότητά τους να αντικαθιστούν μεγάλο αριθμό ατόμων υδρογόνου, σχηματίζοντας έτσι έναν τεράστιο αριθμό βιολογικά ενεργών παραγώγων [109]. Μια σημαντική πτυχή που σχετίζεται με τις χαλκόνες είναι η δυνατότητα αυτών των ενώσεων να σχηματίζουν εύκολα δεσμούς άνθρακα-άνθρακα, άνθρακα-θείου και άνθρακα-αζώτου, οι οποίοι είναι πρόδρομοι για τη σύνθεση διαφόρων ετεροκυκλικών ενώσεων, όπως πυριμιδίνες, πυριδίνες, βενζοδιαζεπίνες, πυραζόλες, 2-πυραζολίνες, ιμιδαζόλες και όλα τα άλλα φλαβονοειδή|110-114. Ο ισομερισμός των χαλκονών σε αντίστοιχες φλαβανόνες παρουσία οξέων ή βάσεων εξηγεί τη σημασία αυτών των ενώσεων ως προσδέματα (Εικόνα 4)[115]. Για παράδειγμα, οι Pandey et al. έλαβε 5-νιτρο-φλαβανόνες με αναρροή 2-υδροξυ χαλκόνων παρουσία πυκνού θειικού οξέος [116].

Λόγω της εύκαμπτης δομής τους, οι χαλκόνες μπορούν να συνδεθούν αποτελεσματικά με πολλά ένζυμα και υποδοχείς, γεγονός που εξηγεί τις πολλές βιολογικές εφαρμογές αυτών των ενώσεων [117]. Μια άλλη εξήγηση για τις φαρμακολογικές δραστηριότητες αυτών των ενώσεων είναι η σύζευξη μεταξύ του διπλού δεσμού και της καρβονυλικής ομάδας που υπάρχει στη δομή[118]. Οι βιοδραστηριότητες των χαλκονών εξαρτώνται από τη θέση, τον αριθμό και τη φύση των υποκαταστατών στα δύο αρωματικά υπολείμματα (αλδεΰδη και ακετοφαινόνη). Δεδομένα από τη βιβλιογραφία δείχνουν ότι ένας τεράστιος αριθμός φυσικών και συνθετικών χαλκόνων έχει ταυτοποιηθεί με κλινικές και φαρμακευτικές εφαρμογές, οι ενώσεις αυτές έχουν αντικαρκινικές, αντιβακτηριακές, αντιικές, αντιπυρετικές, αντιυπερτασικές, αντι-Αλτσχάιμερ, αντιφλεγμονώδεις, αντι-HIV, αντιοξειδωτικές, αντιελκωτικές, οιστρογονικές και νευροπροστατευτικές δραστηριότητες. Οι χαλκόνες έχουν την ικανότητα να αναστέλλουν τη -γλυκοσιδάση, τη ΜΑΟ-Β (μονοαμινοξειδάση), την τουμπουλίνη και την κινάση τυροσίνης [118-137]. Από την άλλη, οι χαλκόνες, υπό ορισμένες συνθήκες, έχουν οξειδωτικές ιδιότητες. Αυτή η επίδραση μπορεί να σχετίζεται με την αντινεοπλασματική δράση αυτών των ενώσεων και βασίζεται σε μηχανισμούς όπως ο αυξημένος σχηματισμός υπεροξειδίου, η εξάντληση της κυτταρικής γλουταθειόνης και η δημιουργία ριζών φαινοξειδίου. Επιπλέον, διαθέσιμες μελέτες έχουν δείξει τη στοχευμένη δραστηριότητα των χαλκονών σε πολυάριθμες κινάσες, μικροσωληνίσκους, ανθεκτικές στην πολυθεραπεία πρωτεΐνες και διάφορα μονοπάτια σηματοδότησης που σχετίζονται με την κυτταρική επιβίωση και θάνατο[138]. Η ενδιαφέρουσα δομή αυτών των ενώσεων και οι διάφορες βιολογικές δραστηριότητες οδήγησαν στην έγκριση νέων φαρμάκων από την κατηγορία των χαλκωνών, όπως η μετοχαλκόνη (ένα αντικολερητικό φάρμακο) και η σοφαλκόνη (ένα φάρμακο κατά του έλκους) (Εικόνα 5) [139,140].

Δεδομένα από τη βιβλιογραφία δείχνουν ότι η αντικατάσταση των αρωματικών υπολειμμάτων των χαλκόνων με ετερόκυκλους καθορίζει το σχηματισμό μορίων με ειδικές βιολογικές ιδιότητες [141].

Τα υβριδικά μόρια έχουν την ικανότητα να λύνουν το πρόβλημα της αντίστασης στη θεραπεία λόγω του γεγονότος ότι διαφορετικά φαρμακοφόρα έχουν πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης. Επειδή ο υβριδισμός των μορίων είναι μια σημαντική μέθοδος για τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών παραγόντων, υπάρχουν πολυάριθμα υβριδικά μόρια σε κλινικές δοκιμές [142]. Για παράδειγμα, η εισαγωγή ενός ατόμου αζώτου τροποποιεί ευνοϊκά τη βασικότητα των μορίων και καθορίζει τη δυνατότητα σχηματισμού ισχυρών δεσμών με στόχους. Μια άλλη σημαντική τροποποιημένη ιδιότητα είναι η πολικότητα, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση του λιπόφιλου χαρακτήρα, προκαλώντας διαλυτοποίηση στο νερό και ευνοϊκή στοματική απορρόφηση [143].

Έχει παρατηρηθεί ότι τα βιολογικά ενεργά οργανικά μόρια με άζωτο σε μόρια έχουν καλές αντικαρκινικές ιδιότητες. Μεταξύ των μορίων με άζωτο, οι μορφολίνες και οι πιπεριδίνες έχουν σημαντικές δραστηριότητες σε διαφορετικούς τύπους καρκίνων[144]. Οι Yadav et al. έλαβε τριαζολικές χαλκόνες με σημαντικό αντικαρκινικό δυναμικό σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές [145]. Παραδείγματα όπου η εισαγωγή ενός φαρμακοφόρου είναι ευνοϊκή για τη βιολογική δράση των ενώσεων είναι μερικές υδριδικές χαλκόνες με υπολείμματα κιναζολίνης, διφαινιδάτης και ινδόλης σε μόρια. Τα νεοσχηματισμένα μόρια έχουν την ικανότητα να προσδιορίζουν την αναστρεψιμότητα της αντίστασης στη θεραπεία στην περίπτωση των καρκίνων του μαστού [146]. Οι υποκατεστημένες με άζωτο χαλκόνες βενζιμιδαζόλης με ένα αλκυλικό υπόλειμμα ή έναν πενταμελή ή εξαμελή ετερόκυκλο έχουν επίσης σημαντικές κυτταροτοξικές επιδράσεις στο αδενοκαρκίνωμα του μαστού (MCF-7) και στο καρκίνωμα των ωοθηκών (OVCAR-3). Άλλα μόρια υδριδίου με κυτταροτοξική δράση πάνω από τα πρότυπα σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές (MCF-7, MA-PA-Ca2 ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα παγκρέατος, A549 πνευμονικό αδενοκαρκίνωμα, HepG2 ανθρώπινου καρκίνου κυτταρικές σειρές) είναι οι 1,2,3-χαλκόνες τριαζόλης. Οι υβριδικές ενώσεις θειαζόλης προκαλούν απόπτωση αναστέλλοντας τη φάση G2/S του κυτταρικού κύκλου και μειώνοντας το μιτοχονδριακό δυναμικό στις κυτταρικές σειρές MIA-PA-Ca2 σε καρκίνους του παγκρέατος[147]. Μελέτες μηχανισμών δράσης για τις χαλκόνες 1,2Α-τριαζόλης δείχνουν ότι έχουν την ικανότητα να προκαλούν απόπτωση αυξάνοντας τα επίπεδα πρωτεΐνης Bax, απελευθερώνοντας το κυτόχρωμα C από τα μιτοχόνδρια και ενεργοποιώντας τις κασπάσες 3, 8 και 9[148]. Ο σκοπός αυτού του άρθρου είναι να συνοψίσει τις πληροφορίες που ελήφθησαν πειραματικά και in silico σχετικά με την αντικαρκινική δράση ορισμένων φυσικών και συνθετικών χαλκόνων.

2. Αντίδραση Claisen-Schmidt

Η μέθοδος που χρησιμοποιείται ευρύτερα για τη λήψη συνθετικών χαλκόνων είναι η αντίδραση συμπύκνωσης Claisen-Schmidt (Εικόνα 6). Αυτή είναι μια αντίδραση αλδολιοποίησης-αποικισμού μεταξύ παραγώγων ακετοφαινόνης με αρωματικές αλδεΰδες. Η αντίδραση λαμβάνει χώρα σε ισχυρά όξινη ή βασική κατάλυση υπό ομοιογενείς συνθήκες [149-152].

Η χρήση ενός αλκαλικού μέσου είναι πιο αποτελεσματική για τη λήψη χαλκόνων [153]. Η συμπύκνωση Claisen-Schmidt σε ένα βασικό μέσο περιλαμβάνει τον σχηματισμό ενός ανιόντος ακετοφαινόνης που ακολουθείται από επίθεση της καρβονυλικής ομάδας της ακετοφαινόνης[154]. Η αντίδραση προχωρά με αποδόσεις μεταξύ 10 τοις εκατό και 60 τοις εκατό. Η συμπύκνωση πραγματοποιείται στους 50 βαθμούς, ο χρόνος αντίδρασης είναι 12-15 h ή μία εβδομάδα σε θερμοκρασία δωματίου [155]. Τα μειονεκτήματα αυτής της μεθόδου είναι η αδυναμία ανάκτησης του καταλύτη, ο σχηματισμός δευτερογενών ενώσεων, η έλλειψη εκλεκτικότητας, ο μεγάλος χρόνος αντίδρασης, οι ακραίες συνθήκες αντίδρασης και η δυσκολία απομόνωσης προϊόντων [156]. Νέοι τύποι ετερογενών καταλυτών (οξέα Lewis, οξέα Bronsted, στερεά οξέα και στερεές βάσεις) έχουν εντοπιστεί για τη σύνθεση χαλκονών με υψηλή εκλεκτικότητα. Η χρήση αυτών των καταλυτών αποφεύγει τις παρενέργειες, όπως η αντίδραση συμπύκνωσης Cannizaro ή η προσθήκη Michael [157]. Επιπλέον, για να αποφευχθεί μια δυσανάλογη αντίδραση της αλδεΰδης, έγινε προσπάθεια αντικατάστασής της με διοξικό βενζυλιδένιο [155]. Άλλα παραδείγματα αντιδράσεων για τη λήψη χαλκόνων είναι η αντίδραση σύζευξης καρβονυλίωσης Heck, ο ισομερισμός και η αντίδραση σύζευξης Sonogashira, η αντίδραση δευτεροίωσης συνεχούς ροής, η αντίδραση σύζευξης Suzuki-Myaura και η αντίδραση σύνθεσης με τη μεσολάβηση ενός στερεού καταλύτη οξέος [158-160].

Κάντε κλικ στον σύνδεσμο για να λάβετε μέρος 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Κάντε κλικ στον σύνδεσμο για να λάβετε μέρος 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html