Μέρος 3: Αντικαρκινική Δραστηριότητα Φυσικών και Συνθετικών Χαλκόνων

Κάντε κλικ στον σύνδεσμο για να μάθετε το Μέρος 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Κάντε κλικ στον σύνδεσμο για να μάθετε το Μέρος 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Για περισσότερες πληροφορίες, επικοινωνήστεtina.xiang@wecistanche.com

4. Συνθετικά Παράγωγα Χαλκώνων με Αντικαρκινικές Ιδιότητες

Αντικαρκινικές δραστηριότητεςτων φυσικών χαλκόνων έχουν οδηγήσει σε αυξημένο ενδιαφέρον για τον εντοπισμό νέων συνθετικών χαλκόνων με αντικαρκινικές ιδιότητες. Στόχοι για τη σύνθεση νέων βιολογικά ενεργών χαλκονών είναι η ταυτοποίηση ενώσεων με ανώτερες φυσικοχημικές και βιολογικές ιδιότητες. Για να ληφθούν χαλκόνες με ανώτερες αντικαρκινικές ιδιότητες, χρησιμοποιήθηκαν τρεις μέθοδοι διαμόρφωσης των φυσικών χαλκονών: (1) διαμόρφωση των δύο αρωματικών υπολειμμάτων (η αλδεΰδη και η ακετοφαινόνη) των χαλκονών· (2) αντικατάσταση αρωματικών υπολειμμάτων με ετεροαρωματικά υπολείμματα. και (3) λήψη υβριδίων με σύζευξη με άλλα μόρια μεκατά του όγκουιδιότητες. Διαφορετικοί υποκαταστάτες στα δύο αρωματικά υπολείμματα των χαλκόνων, ανάλογα με τη θέση τους, επηρεάζουν τηναντικαρκινικόικανότητα παρεμβολής σε διαφορετικούς βιολογικούς στόχους [158]. Είναι γνωστό ότι οι βιολογικές ιδιότητες των χαλκόνων εξαρτώνται από την παρουσία και τον αριθμό των υδροξυ και μεθόξυ ομάδων στις δύο αρωματικές υπομονάδες. Για παράδειγμα, οι χαλκόνες με τρεις μεθόξυ ομάδες στο μόριο στις θέσεις 3,4 και 5 της ακετοφαινόνης αναστέλλουν τη δραστηριότητα μεταφοράς της P-γλυκοπρωτεΐνης και εμποδίζουν την εμφάνιση αντίστασης στη θεραπεία [155,159].

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα για τα προϊόντα

4.1.XN Παράγωγα Ακυλίου

Ξεκινώντας από την ιδέα ότι η εστεροποίηση τωνφλαβονοειδήείναι ένας τρόπος τροποποίησης του υδρόφοβου χαρακτήρα των ενώσεων, μια σειρά μονο- και διακετυλιωμένων παραγώγων του XN (ενώσεις 14-20, Πίνακες S1 και S2) συντέθηκαν από τους Zolnierczyk et al. Οι αντιπολλαπλασιαστικές δραστηριότητες του XN και των παραγώγων του δοκιμάστηκαν in vitro σε κυτταρικές σειρές ΗΤ-29. Τρεις ενώσεις από τη σειρά (ενώσεις 14-16) έδειξαν βιοδραστηριότητες παρόμοιες με XN και τέσσερις δοκιμασμένες ενώσεις (ενώσεις 17-20) είχαν χαμηλότερες βιοδραστηριότητες. Από τη σειρά που λήφθηκε, καμία ένωση δεν είχε υψηλότερη δραστικότητα από το XN [215].

Μια άλλη σειρά παραγώγων ΧΝ ελήφθη με κυκλοποίηση της πρενυλικής ομάδας από τη δομή της. Έτσι, μια σειρά έξι κυκλικών παραγώγων χαλκονών (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 21-26) ελήφθη από τους Poplonski et al. Η αντιπολλαπλασιαστική δράση των ληφθέντων ενώσεων αξιολογήθηκε σε τρεις ανθρώπινες κυτταρικές σειρές (MCF-7, PC-3 και HT-27). Η ισχύς των παραγώγων XN αξιολογήθηκε με τη μέθοδο SRB. Όλες οι ενώσεις που ελήφθησαν έδειξαν μέτρια/αυξημένη βιοδραστικότητα, με την πιο ευάλωτη κυτταρική σειρά να είναι η MCF-7. Ενώσεις 21 και 23((Ε)-1-(5-υδροξυ-7-μεθοξυ-2,2-διμεθυλ-2Η-χρωμέν-6- υλ)-3-(4-υδροξυφαινυλ)προπ-2-εν-1-ένα και(Ε)-1-(5-υδροξυ-7-μεθοξυ Το -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxy phenyl) prop-2-en-1-one) έδειξε τα καλύτερα δραστηριότητα σε γραμμές PC{31}}, η δράση τους είναι συγκρίσιμη με τη δραστηριότητα του προτύπου (cis-platinum) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes που περιέχουν ένα τμήμα διαρυλ αιθέρα

Οι Wang et al. συνέθεσε παράγωγα χαλκόνης με ένα υπόλειμμα διαρυλαιθέρα (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 27-42) στο μόριο και αξιολόγησε την αντιπολλαπλασιαστική τους δράση σε τρεις κυτταρικές σειρές (MCF-7, HepG2 και HCT116). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι περισσότερες από τις ενώσεις έχουν μέτρια/καλή δράση, στις τρεις κυτταρικές σειρές, με IC50 μεταξύ 3,44 ±{0,19 και 8,89±0,42μM. Από τη σειρά που ελήφθη, η ένωση που έχει υποκατασταθεί με 4-μεθοξυ στην αλδεΰδη (Πίνακες S1 και S2, ένωση 28) είναι η πιο δραστική ένωση (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23 και 6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2 και HCT116, αντίστοιχα). Η αντικατάσταση της 4-μεθοξυομάδας με 4-διαλκυλαμινο (πίνακες S1 και S2, ένωση 29) είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στην αδράνεια. Αυτή η ένωση είναι ένας ισχυρός αναστολέας του πολυμερισμού της τουμπουλίνης, με μηχανισμό που μοιάζει με κολχικίνη. Επιπλέον, η 4-μεθοξυχαλκόνη (ένωση 28) έχει αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες στα κύτταρα MCF-7 αυξάνοντας το ποσοστό των κυττάρων στη φάση G2/M. Επιπλέον, η χαλκόνη προκαλεί απόπτωση των κυττάρων MCF-7, όπως προσδιορίζεται με τη μέθοδο Annexin V-FITC/PI. Οι μελέτες σύνδεσης υποδεικνύουν ενέργειες δέσμευσης -8,0 kcal/mol για τη δέσμευση της ένωσης τουμπουλίνης 28, στον θύλακα της οποίας υιοθετεί μια διαμόρφωση σε σχήμα Υ. Οι ομάδες 4-μεθοξυ και τριμεθοξυφαινυλίου των ενώσεων σχηματίζουν ισχυρούς υδρόφοβους δεσμούς με υπολείμματα Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 και Ala354. Επιπροσθέτως, η φαινυλική ομάδα των ενώσεων σχηματίζει μια αλληλεπίδραση κατιόντων με το υπόλειμμα Lys254. Επιπλέον, η ένωση σχηματίζει δύο δεσμούς υδρογόνου με υπολείμματα Asn101 και Ser178. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις διευκολύνουν την αγκύρωση της ένωσης 28 στη θέση δέσμευσης τουμπουλίνης [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes που περιέχουν ένα τμήμα σουλφοναμιδίου

, -Ακόρεστα παράγωγα σουλφοναμίδης (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 43-54) ελήφθησαν και χαρακτηρίστηκαν φυσικοχημικά από τους Castano et al. Από μια σειρά ενώσεων, οι ενώσεις 43,44, 45 και 50 είχαν κυτταροτοξική δράση στα 10 μΜ. Όλα τα υβριδικά μόρια ήταν ενεργά στην κυτταρική σειρά HTC-116 (-78.33-44.62 τοις εκατό )και U251 (μια κυτταρική σειρά γλοιοβλαστώματος,-4.20-35 .40 τοις εκατό). Οι ενώσεις 44 και 50 ήταν οι πιο δραστικές στις περισσότερες κυτταρικές σειρές （IC50=0.57-12.4 μM για την ένωση 44 και 1.56-40.1 uM για την ένωση 37）. Το Chalcone 44 είχε τις καλύτερες δραστηριότητες στις λευχαιμικές κυτταρικές σειρές K562 (IC50=0).57 μM）. Η ένωση είχε επίσης μια καλή ικανότητα να αναστέλλει τις γραμμές HCT-116 (IC{32}}.36 uM, γραμμές μελανώματος LOX IMVI （IC50=1.28 μM) και MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Calcone Derioatioes

Οι ενώσεις που έχουν δύο υπομονάδες χαλκόνων στο μόριο ονομάζονται δις-χαλκόνες. Ορισμένες δις-χαλκόνες είναι κυτταροτοξικοί παράγοντες σε διάφορες ανθρώπινες κυτταρικές σειρές (A549, DU145, KB (μια κυτταρική σειρά όγκου που σχηματίζει κερατίνη), HeLa και KB-VN). Οι δις-χαλκόνες με ένα υπόλειμμα διφαινυλίου στο μόριο είναι ενεργές σε κυτταρικές σειρές MCF-7, MDA-MB 231, HeLa και HEK-293 (ανθρώπινος εμβρυϊκός νεφρός). Ξεκινώντας από αυτές τις εγκαταστάσεις, συντέθηκε μια σειρά από οκτώ δις-χαλκόνες (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 55-62), των οποίων η αντικαρκινική δράση αξιολογήθηκε στις κυτταρικές σειρές MCF-7 και Caco2 με τη μέθοδο MTT. Όλες οι ενώσεις από τη σειρά είχαν ανώτερη δραστικότητα cis-πλατίνας στις δοκιμασμένες κυτταρικές σειρές. Η δις-χαλκόνη υποκατεστημένη με δύο φθοροομάδες στις θέσεις 2 και 5 (ένωση 61) είχε τις καλύτερες τιμές IC50 στις κυτταρικές σειρές MCF-7 (1,9 μΜ), υποδεικνύοντας περίπου τρεις φορές καλύτερη δραστηριότητα από τις άλλες ενώσεις από τη σειρά. Μορφολογικές αλλαγές που προσδιορίζονται σε κύτταρα MCF-7 στις 24 ώρες από τη δις-χαλκόνη καταδεικνύουν σημαντική μείωση στο επίπεδο συρροής κυττάρων σε σύγκριση με άλλες ενώσεις. Για τις κυτταρικές σειρές Caco2, τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με εκείνα για το MCF-7. Επιπλέον, οι ενώσεις 61 και 62 είχαν την υψηλότερη τοξικότητα στις κυτταρικές σειρές και οι ενώσεις 58 και 59 είχαν τη χαμηλότερη δραστικότητα [140].

4.5. Χαλκόνες με άζωτο στο μόριο

Οι αμινοχαλκόνες είναι γνωστό ότι έχουν ισχυρές κυτταροτοξικές επιδράσεις. Για παράδειγμα, οι2-αμινοχαλκόνες με ένα υπόλειμμα μεθυλενοδιοξυ στο μόριο δείχνουν πολύ καλή δραστηριότητα στις κυτταρικές σειρές ανθρωποκυτταρικού καρκινώματος ακανθοκυτταρικού καρκινώματος (KB-VIN) του ρινοφαρυγγικού. Επιπλέον, μια άλλη μελέτη δείχνει ότι οι μη υποκατεστημένες 2-αμινοχαλκόνες στην αλδεΰδη έχουν προ-αποπτωτικές επιδράσεις σε 20 αποπτωτικούς δείκτες [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-αμινο (ένωση 77). Παρατηρήθηκε επίσης ότι η ενσωμάτωση μιας νίτρο ομάδας στη θέση 4 της αλδεΰδης (ενώσεις 66, 72 και 78) προκάλεσε μειωμένη αδράνεια [220].

Λήφθηκαν σειρές αμινοχαλκονών και νιτροχαλκονών προκειμένου να αξιολογηθεί η κυτταροτοξικότητά τους. Η δραστικότητα προσδιορίστηκε με τη μέθοδο ΜΤΤ σε κυτταρικές σειρές μελανώματος. Σε σύγκριση με τις νιτροχαλκόνες, οι αμινοχαλκόνες (πίνακες S1 και S2, ενώσεις 81-91) έχουν το πλεονέκτημα της αυξημένης διαλυτότητας σε βιολογικά μέσα. Καθορίστηκε ότι η υποκατάσταση των χαλκονών με μια αμινομάδα είναι ευνοϊκή, με τη δράση αυτών των ενώσεων να είναι ανώτερη από εκείνη των νιτροχαλκονών. Οι τιμές IC50 έδειξαν ότι η παρουσία μιας αμινομάδας στην αλδεΰδη προκάλεσε αύξηση της κυτταροτοξικότητας και οι ενώσεις αμινοομάδας στην ακετοφαινόνη είχαν ασθενέστερη δράση. Για παράδειγμα, η ένωση 87 (στην οποία η αμινομάδα βρίσκεται στο υπόλειμμα αλδεΰδης) έχει υψηλότερη κυτταροτοξικότητα από την ένωση 86 (στην οποία η αμινομάδα βρίσκεται στο υπόλειμμα ακετοφαινόνης). Επιπλέον, ο αριθμός των μεθοξυ ομάδων στην ακετοφαινόνη καθορίζει την ανασταλτική ισχύ αυτών των ενώσεων. Τα δεδομένα που ελήφθησαν υποδεικνύουν ότι οι αμινοχαλκόνες υποκατεστημένες με δύο ή τρεις μεθοξυ ομάδες είναι πιο δραστικές. Στην περίπτωση των χαλκονών που έχουν υποκατασταθεί με μια αμινομάδα στη θέση 3 της αλδεΰδης (ενώσεις 87 και 90), η κυτταροτοξικότητα είναι υψηλότερη σε σύγκριση με τις αμινο-υποκατεστημένες ενώσεις στη θέση 4 (ενώσεις 88 και 89). Από τις χαλκόνες που ελήφθησαν, η ένωση 87 (με μια αμινομάδα στη θέση 3 της ακετοφαινόνης και με τέσσερις μεθοξυ ομάδες) είχε την καλύτερη δράση [221].

Οι Wang et al. έλαβε μια σειρά από αμινοχαλκόνες (ενώσεις {{0}}, Πίνακες S1 και S2) που αξιολογήθηκαν για αντικαρκινική δράση σε κυτταρικές σειρές (HTC116 και HepG2) με τη μέθοδο ΜΤΤ. Όλες οι ενώσεις βρέθηκαν να έχουν καλή/μέτρια κυτταροτοξική ικανότητα. Η μη υποκατεστημένη ένωση αζώτου (ένωση 92) είχε την καλύτερη δραστικότητα (IC50=0.28 ± 0.06 για το HCT116 και 0.19 ± 0.04 για το HepG2). Η υποκατάσταση της αμίνης με αλκυλομάδες (ενώσεις 93,94,96 και 98) προκάλεσε σημαντική μείωση στην αντιπολλαπλασιαστική δράση. Μια αξιοσημείωτη μείωση στη δραστηριότητα παρατηρήθηκε στην αμινοχαλκόνη με δύο υπολείμματα 4-(τριτβουτυλ)βενζυλίου (ένωση 99). Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από την in vitro αξιολόγηση της ικανότητας αναστολής τουμπουλίνης για την ένωση 92 υποδεικνύουν ότι ο μοριακός στόχος της είναι η τουμπουλίνη, με την τιμή IC50 για την αμινοχαλκόνη να είναι 7,1 uM και για την κολχικίνη είναι 9,0 μΜ. Παρατηρήθηκε επίσης ότι η αμινοχαλκόνη (ένωση 92) είχε την ικανότητα να αυξάνει την αναλογία των κυττάρων στη φάση G2/M και να εμποδίζει τον κυτταρικό κύκλο. Οι μελέτες σύνδεσης για την ένωση 92 δείχνουν ότι συνδέεται με τη θέση δέσμευσης της κολχικίνης στην τουμπουλίνη. Η αμινοχαλκόνη υιοθετεί μια διαμόρφωση "σχήματος L" στην τσέπη της τουμπουλίνης. Η ομάδα 4-μεθοξυναφθυλίου της αμινοχαλκόνης βρίσκεται στον υδρόφοβο θύλακα και περιβάλλεται από υπολείμματα Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 και Ala354, με τα οποία σχηματίζει έναν ισχυρό υδρόφοβο δεσμό [222].

Η τροποποίηση της αμινομάδας στη δομή της αμινοχαλκόνης καθορίζει κάθε φορά μια αύξηση στην αντικαρκινική δράση των ενώσεων [223]. Ξεκινώντας από αυτή την υπόθεση, πραγματοποιήσαμε μια βιβλιογραφική μελέτη σχετικά με την αντινεοπλασματική δράση ορισμένων ετεροκυκλικών χαλκονών με άζωτο στο μόριο (αζόλες).

4.5.1.Αζόλες

Οι αζόλες (ιμιδαζόλη, οξαζόλη, πυραζόλη, τετραζόλη, θειαζόλη, 1,2,3-τριαζόλη, και 1,2,4-τριαζόλη, Εικόνα 8) αποτελούν την πιο σημαντική κατηγορία ετεροκυκλικών αζωτούχων. Οι αζόλες είναι σημαντικές φαρμακοφόρα για την αναγνώριση νέων αντικαρκινικών παραγόντων. Ορισμένα παράγωγα αζόλης (cicatrizing, carboxyamidotriazole και AZD8835) χρησιμοποιούνται κλινικά ή βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία διαφόρων καρκίνων. Ο υβριδισμός των χαλκονών με αζόλες θεωρείται σημαντικός τρόπος για τον εντοπισμό νέων αντικαρκινικών παραγόντων [162].

4.5.2. Ιμιδαζόλη

Η ιμιδαζόλη (Εικόνα 8), ένας ετερόκυκλος πέντε ατόμων, έχει αυξημένη πολικότητα λόγω της παρουσίας δύο ατόμων αζώτου. Το σύστημα έχει αμφοτερικό χαρακτήρα (μπορεί να έχει βασικές ή όξινες ιδιότητες). Η ιμιδαζόλη είναι γνωστό ότι υπάρχει σε πολλές βιολογικά δραστικές ενώσεις με αντικαρκινικές ιδιότητες [224,225]. Διαφορετικά υποκατεστημένα 2-παράγωγα βενζιμιδαζόλης είναι ενεργά σε κυτταρικές σειρές αδενοκαρκινώματος μαστού, ανθρώπινου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και καρκινώματος ανθρώπινου παχέος εντέρου [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Οι Oskuei et al. έλαβαν ιμιδαζολοχαλκόνες (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 104-121) για να αξιολογήσουν την ικανότητά τους να αναστέλλουν την τουμπουλίνη. Η αντιπολλαπλασιαστική δράση των ενώσεων αξιολογήθηκε σε τέσσερις διαφορετικές καρκινικές κυτταρικές σειρές (A549, MCF-7, MCF-7/MX (μια ανθεκτική στη μιτοξαντρόνη ανθρώπινη κυτταρική σειρά καρκίνου του μαστού) και HepG2). Πολλές ενώσεις της λαμβανόμενης σειράς έδειξαν μέτρια/υψηλή αντιπολλαπλασιαστική δράση σε μικρογραμμομοριακές συγκεντρώσεις. Γενικά, οι ιμιδαζολικές χαλκόνες είχαν υψηλότερη κυτταροτοξικότητα στις κυτταρικές σειρές Α549 σε σύγκριση με τους άλλους κυτταρικούς τύπους που αναλύθηκαν. Η ένωση που έχει υποκατασταθεί με τρεις μεθοξυ ομάδες στην ακετοφαινόνη (πίνακες S1 και S2, ένωση 121) είχε την καλύτερη δραστικότητα, η οποία μπορεί να εξηγηθεί από την παρουσία μιας υπομονάδας τριμεθοξυφαινυλίου ως σημαντική φαρμακοφόρα για ισχυρούς αναστολείς τουμπουλίνης (π.χ. κομπρεταστατίνη Α4, Σχήμα 7). Η αυξημένη κυτταροτοξικότητα της θειμιδαζολοχαλκόνης με ένα υπόλειμμα τριμεθοξυφαινυλίου (ένωση 121) οφειλόταν στην αλληλεπίδρασή της με την τουμπουλίνη. Οι ενώσεις στις οποίες το υπόλειμμα φαινυλίου στην ακετοφαινόνη αντικαταστάθηκε από ένα υπόλειμμα ναφθυλίου (ένωση 108, ένωση 117) είχαν καλή ισχύ. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από την ικανότητα αυτών των χαλκόνων να διεισδύουν στην κυτταρική μεμβράνη λόγω της αυξημένης λιποφιλίας. Αυτές οι ενώσεις έχουν ευνοϊκές αλληλεπιδράσεις με ενεργές θέσεις τουμπουλίνης. Η εφαρμογή της μεθόδου πολυμερισμού τουμπουλίνης έδειξε ότι οι λαμβανόμενες χαλκόνες ιμιδαζόλης ανέστειλαν, με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση, τον πολυμερισμό τουμπουλίνης με τρόπο παρόμοιο με την κομπρεταστατίνη Α4. Επιπλέον, η κυτταροτοξικότητα των πιο ενεργών ενώσεων της σειράς συσχετίστηκε με τον αποκλεισμό του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M και την επαγωγή κυτταρικής απόπτωσης. Μελέτες σύνδεσης έδειξαν ότι μια ιμιδαζολοχαλκόνη με τρεις μεθοξυ ομάδες (ένωση 121) στην ακετοφαινόνη είχε την καλύτερη ικανότητα να δεσμεύεται στη θέση δέσμευσης κολχικίνης της τουμπουλίνης. Η ένωση έχει δύο αλληλεπιδράσεις μέσω δεσμών υδρογόνου με καταλυτικά ενεργά υπολείμματα (Ser178 και Ala316) και μια αλληλεπίδραση κατιόντος-II με Asn258. Άλλες υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ της ένωσης και των υπολειμμάτων Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 και Leu248. Οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις και οι δεσμοί υδρογόνου που σχηματίστηκαν μεταξύ της ένωσης και της τουμπουλίνης βρέθηκε ότι ευθύνονται για την ανασταλτική της δράση [227].

4.6.1. Πυραζόλη

Η πυραζόλη (Εικόνα 8) είναι ένα σημαντικό συστατικό πενταμελών ετεροκυκλικών μορίων. Δύο άτομα αζώτου βρίσκονται σε γειτονικές θέσεις. Από αυτά, ένα είναι βασικό και ένα είναι ουδέτερο. Έχουν εντοπιστεί πολυάριθμες μέθοδοι για τη λήψη παραγώγων πυραζόλης, τα οποία αποτελούν σημαντικά στοιχεία της φαρμακευτικής χημείας. Μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα παράγωγα πυραζόλης έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες. Για παράδειγμα, η πυραζόλη ως φαρμακοφόρο για αντικαρκινικές ενώσεις όπως το Ruxolitinib (καρκίνος του αίματος), το Axitinib (νεφρόκαρκίνος) και Crizotinib (καρκίνος του πνεύμονα) [228-231].

4.6.2. Παράγωγα Pyrazole Chalcone

Μια σειρά από εννέα χαλκόνες με μια πυραζόλη στο μόριο (πίνακες S1 και S2, ενώσεις 122-130) συντέθηκε προκειμένου να αξιολογηθεί το αντικαρκινικό τους δυναμικό. Η κυτταροτοξικότητα αξιολογήθηκε in vitro σε κυτταρικές σειρές Α549 χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ΜΤΤ. Η ένωση υποκατεστημένη με ένα υπόλειμμα τριμεθοξυφαινυλίου στην ακετοφαινόνη (ένωση 124) ήταν η πιο δραστική, με το αντικαρκινικό της δυναμικό να υπάρχει σε μακρομοριακές συγκεντρώσεις. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν είναι σύμφωνα με δεδομένα από τη βιβλιογραφία που υποδεικνύουν φαρμακολογικές δραστηριότητες των πυραζολών με ένα υπόλειμμα τριμεθοξυφαινυλίου στο μόριο (αντικαρκινικό, αντι-

αντιπολλαπλασιαστικές και αντι-τουμπουλινικές ιδιότητες). Για τις ληφθείσες ενώσεις, οι μελέτες σύνδεσης υπολόγισαν τις αλληλεπιδράσεις δέσμευσης μεταξύ των Lys347, Lys356 και Glu354. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν την παρουσία ισχυρών αλληλεπιδράσεων δέσμευσης μεταξύ της μεθοξυ ομάδας της ένωσης με ένα υπόλειμμα τριμεθοξυφαινυλίου στην ακετοφαινόνη και το άτομο υδρογόνου του Lys356, μεταξύ του καρβονυλικού οξυγόνου με το άτομο υδρογόνου των Lys356 και LYS347 και μεταξύ του υδρογόνου από το βενζόπυ. άτομο του Lys4747 [232]. Hawash et al. έλαβε υβριδικά μόρια χαλκόνης με 1,{{10}}τρισυποκατεστημένες πυραζόλες (Πίνακας S1, ενώσεις 131-172) με έναν ετερόκυκλο. Οι βιοδραστηριότητες των παραγώγων αναλύθηκαν για κυτταρικές σειρές HCT116, ηπατοκυτταρικές (Hub7) και MCF-7. Γενικά, οι ενώσεις που είχαν υπομονάδα θειενυλίου στην 3η θέση της πυραζόλης (ενώσεις 131-138) είχαν πολύ καλή αντιπολλαπλασιαστική δράση. Οι ενώσεις με μεθοξυ ομάδες στις θέσεις 3 και 4 ή 2 και 5 του φαινυλίου στη χαλκόνη (ενώσεις 135,136,143,144,160 και 170) είχαν τιμές IC50 0.{30}}.4 μΜ στο Hub3, MCF,{{101} και κύτταρα HCT116. Η αντικατάσταση του υπολείμματος θειενυλίου με βενζο [d][1,3]διοξο-5-υλ(ενώσεις 139-150) οδήγησε σε σημαντική μείωση της κυτταροτοξικότητας [233].

4.6.3. Τετραζόλη

Η τετραζόλη, ένας ακόρεστος διπλός ετερόκυκλος με πέντε άτομα, περιέχει τέσσερα άτομα αζώτου και ένα άτομο άνθρακα. Οι βιολογικά δραστικές ουσίες με τετραζόλη στο μόριο έχουν αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα και η αντικατάσταση του καρβοξυλικού οξέος με τετραζόλη προκαλεί αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας και μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Το παράγωγο τετραζόλης λετροζόλη χρησιμοποιείται κλινικά για τη θεραπεία καρκίνων του μαστού ανθεκτικού στην ταμοξιφαίνη [234].

Παράγωγα Τετραζόλης Χαλκόνης

Οι Monaem et al. έλαβε μια σειρά από τετραζολικές χαλκόνες (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 173-179). Για τις ληφθείσες ενώσεις, η κυτταροτοξικότητα αξιολογήθηκε με τη μέθοδο MTT σε κυτταρικές σειρές HCT116, PC3 και MCF-7 και σε Vero B (αφρικανικός πράσινος πίθηκοςνεφρά). Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με σισπλατίνη και 5-φθοροουρακίλη. Πολλές από τις ενώσεις που ελήφθησαν είχαν δραστικότητα υψηλότερη από εκείνη των προτύπων στις κυτταρικές σειρές HCT-116 και PC-3. Η κυκλοποίηση των χαλκονών στις αντίστοιχες πυραζολίνες είχε ως αποτέλεσμα μείωση της δραστηριότητας [235].

4.6.4. Θειαζόλη

Η θειαζόλη, ένας ετερόκυκλος που προέρχεται από θειοημικαρβαζίδιο, υπάρχει σε ενώσεις με αντιπαρασιτικές, αντιμυκητιακές και αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες. Οι ενώσεις με 1,3-τριαζόλη υποκατεστημένη στις θέσεις 2 και 4 είναι φαρμακοφόρα για παράγοντες όγκου με σημαντική δραστικότητα. Τα παράγωγα θειαζόλης έχουν αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες που σχετίζονται με την αναστολή των μεταλλοπρωτεασών, ορισμένων κινασών και πρωτεϊνών της οικογένειας Bdl2 [236]. Δύο ετεροάτομα (άζωτο και θείο) έχουν ζεύγη ηλεκτρονίων που έχουν την ικανότητα να σχηματίζουν δεσμούς υδρογόνου με υπολείμματα αμινοξέων πρωτεϊνών υποδοχέα. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι υπεύθυνες για την αποπτωτική δράση των ενώσεων θειαζόλης στα καρκινικά κύτταρα. Το ετερόκυκλο είναι ένα φαρμακοφόρο για αντικαρκινικούς παράγοντες όπως οι εποθιλόνες, η ιξαμπεπιλόνη, η μπλεομυκίνη, η θειαζοφουρίνη, το dasatinib και το kud773[237].

Παράγωγα θειαζόλης χαλκόνης

Farghali et al. ελήφθησαν χαλκόνες θειαζόλης (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 173-178). Η αντιπολλαπλασιαστική δράση των ληφθέντων ενώσεων προσδιορίστηκε σε τρεις κυτταρικές σειρές (HepG2, A549 και MCF-7). Ένωση 178(3-(4-Μεθοξυφαινυλ)-1-({ Το {10}}methyl-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-one) είχε ανώτερη αντικαρκινική δράση από τη doxorubicin και ένα ευρύ φάσμα δραστηριοτήτων Η χαλκόνη έχει IC50=1.56, 1.39 και 1.97 μM στις γραμμές HepG2, A549 και MCF-7, αντίστοιχα, με τις τιμές να είναι οι μισές από τις τιμές δοξορουβικίνης （IC50=3. 54, 3,19 και 4,39 μΜ, αντίστοιχα). μέτριο επίπεδο δραστηριότητας. Για να αξιολογηθεί η επιλεκτικότητα μεταξύ όγκου και φυσιολογικών κυττάρων, δοκιμάστηκαν τρεις χαλκόνες με πολύ καλό κυτταροτοξικό δυναμικό στη μη καρκινική κυτταρική σειρά του πνεύμονα WI-38. Αυξημένες τιμές IC50(93.{37}} 0,36 μΜ) έδειξε εκλεκτική κυτταροτοξικότητα σε κακοήθη πνευμονικά κύτταρα Η ασφαλέστερη χαλκόνη βρέθηκε να είναι αυτή που έχει υποκατασταθεί με 4-μεθοξυφαινύλιο (ένωση 173). Αυτή η χαλκόνη ανέστειλε τα κύτταρα HepG2, A549 και MCF-7 88,04, 98,8 και 69,72 φορές περισσότερο από τα κύτταρα WI38. Το παράγωγο επίσης εμπόδισε σημαντικά τον κυτταρικό κύκλο στη φάση G2/M. Η χαλκόνη αύξησε το περιεχόμενο DNA στη φάση G2/M κατά 2,6 φορές και μείωσε την ποσότητα του DNA στις φάσεις G0/G1 και S σε σύγκριση με τα κύτταρα ελέγχου. Επιπλέον, η ένωση προκάλεσε 14,{58}}πλάσια αύξηση στο ποσοστό των κυττάρων προ-G1 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, γεγονός που έδειξε πιθανό ρόλο της χαλκόνης στην απόπτωση. Η αποπτωτική ικανότητα της ένωσης αξιολογήθηκε με τη μέθοδο Annexin V-FITC. Το ποσοστό των αποπτωτικών κυττάρων αυξήθηκε σημαντικά, υποδεικνύοντας την ικανότητα της ένωσης να προκαλεί απόπτωση. Οι μελέτες σύνδεσης των τριών πιο ενεργών χαλκόνων δείχνουν ότι συνδέονται με το ATP στη θέση δέσμευσης CDK1, με τις ενέργειες δέσμευσης να είναι-6.373, -5.857 και 5.519. Οι ενώσεις συνδέονται με τον ίδιο τρόπο στο αμινοξύ Leu83, σχηματίζοντας δύο δεσμούς υδρογόνου μεταξύ του θείου θειαζόλης και μεταξύ της 2-αμινομεθυλικής ομάδας και του Leu83. Επιπλέον, δύο χαλκόνες έχουν την ικανότητα να σχηματίζουν έναν άλλο δεσμό υδρογόνου με το υπόλειμμα Glu81 του ενζύμου στόχου στο επίπεδο του θείου στη θειαζόλη [238].

Ο Suma et al έλαβε και χαρακτήρισε φυσικοχημικά και βιολογικά δέκα χαλκόνες με ένα υπόλειμμα θειαζόλης-ιμιδαζοπυριδίνης στο μόριο (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 179-188). Οι ληφθείσες ενώσεις δοκιμάστηκαν σε τέσσερις κυτταρικές σειρές (MCF-7, A549, DU-145 (κυτταρική σειρά καρκινώματος προστάτη) και MDA MB231 (κυτταρική σειρά καρκινώματος μαστού)). Η μέθοδος με την οποία δοκιμάστηκε η αντικαρκινική δράση ήταν η μέθοδος ΜΤΤ και το πρότυπο που χρησιμοποιήθηκε ήταν η ετοποσίδη. Η πιο δραστική ένωση από τη σειρά είχε τρεις μεθοξυ ομάδες στις θέσεις 3, 4 και 5 της ακετοφαινόνης (ένωση 180). Τιμές IC5{{2{0}} της ένωσης 18{{24 }} για MCF-7, A549, DU-145 και MDA MB-231 ήταν 0.18± {{30}}.094 μM, 0,66 ± 0,071 μΜ, 1,03± 0,45 μΜ και 0,065±0,082 μΜ, αντίστοιχα.

Η ένωση με μία μόνο μεθοξυ ομάδα στην ακετοφαινόνη (ένωση 182) είχε πολύ χαμηλότερη αντικαρκινική δράση. Από μελέτες SAR, παρατηρήθηκε ότι η παρουσία τριών μεθοξυ ομάδων (δότες ηλεκτρονίων) καθορίζει μια σημαντική αύξηση της βιοδραστικότητας στην περίπτωση των παραγώγων θειαζόλης-ιμιδαζοπυριδίνης. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες σύνδεσης σε τρεις πιθανούς στόχους: πρωτεϊνικές κινάσες CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) και τουμπουλίνη (1SAO). Οι βαθμολογίες που ελήφθησαν έδειξαν μια συσχέτιση μεταξύ της δραστικότητας των ενώσεων και της δράσης τους στο CLK1 [239].

4.6.5.Τριαζόλη

Η τριαζόλη είναι μια πεντατομική ετεροκυκλική οργανική ένωση που περιέχει τρία άτομα αζώτου και δύο άτομα άνθρακα. Υπάρχει σε δύο ισομερείς μορφές, 1,2,3-τριαζόλη και 1,2,4-τριαζόλη [240]. Ο ετερόκυκλος είναι ένας σημαντικός φαρμακοφόρος για μόρια με αντικαρκινικές, αντι-HIV, αντιφλεγμονώδεις και αντιφυματικές ιδιότητες. Η ένωση 1,2,3-Τριαζόλη είναι βασικό στοιχείο της φαρμακευτικής χημείας επειδή έχει την ικανότητα να σχηματίζει δεσμούς υδρογόνου με σημαντικούς βιολογικούς στόχους [241]. Η ένωση 1,2,4-τριαζόλη επηρεάζει επίσης τη λιποφιλία, την πολικότητα και την ικανότητα των μορίων να σχηματίζουν δεσμούς υδρογόνου [242].

Παράγωγα Τριαζόλης Χαλκόνης

Μελέτες από τη βιβλιογραφία δείχνουν ότι τα υβριδικά μόρια 1,2,3-τριαζόλης-χαλκόνης έχουν αξιοσημείωτες αντικαρκινικές δραστηριότητες στις κυτταρικές σειρές SK-N-SH (IC{7}}.52 uM) προκαλώντας απόπτωση [243] . Ο υβριδισμός του δακτυλίου 1,2,4-τριαζόλης με μια χαλκόνη προκάλεσε επίσης σημαντική αναστολή της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων και προκάλεσε απόπτωση των κυττάρων Α549 εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα της κασπάσης 3 με μια IC50=4.4 μM (ένωση 189) σε σύγκριση με το IC της πλατίνης50=15.3 μM【244】. Οι Gurrapu et al. συνέθεσαν 1,2,3-χαλκόνες τριαζόλης (Πίνακες S1 και S2, ενώσεις 190-198) και η κυτταροτοξικότητά τους προσδιορίστηκε πειραματικά και σε silico. Οι καρκινικές κυτταρικές σειρές στις οποίες προσδιορίστηκε η κυτταροτοξικότητα ήταν MCF-7, HeLa και MDA MB231 και η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε ήταν η μέθοδος MTT. Από τις εννέα ενώσεις που δοκιμάστηκαν, το παράγωγο τριαζόλης με χλώριο στη μετα-θέση του υποκαταστάτη που συνδέεται με την τριαζόλη και δύο μεθοξυ ομάδες στην ακετοφαινόνη (ένωση 196) έδειξε την καλύτερη δραστικότητα σε όλες τις γραμμές που δοκιμάστηκαν (π.χ. IC50 για MCF-7=1.27 μΜ και 0.02 μΜ στις 24 και 48 ώρες, αντίστοιχα), τα αποτελέσματα που ελήφθησαν για αυτήν την ένωση είναι συγκρίσιμα με εκείνα της cis-πλατίνης. Παρατηρήθηκε μείωση στα βιώσιμα κύτταρα αυξάνοντας τη συγκέντρωση. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής της μεθόδου κυτταρικής βιωσιμότητας έδειξαν ότι οι τριαζολικές χαλκόνες έχουν καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα. Η ομοιότητα με το φάρμακο καθορίστηκε από τον αριθμό των περιστρεφόμενων ελεύθερων δεσμών και τους κανόνες των Lipinski, Veber, Eagan και Mugge. Όλες οι ενώσεις από τη σειρά είχαν καλά φαρμακοκινητικά προφίλ και ικανοποιούσαν τα κριτήρια για τα φάρμακα. Η σειρά περιελάμβανε φαρμακοφόρα που είχαν έναν πυρήνα τριαζόλης δεσμευμένο σε ένα υπόλειμμα -OCH2-. Ενώσεις που έχουν ομάδες δότη ηλεκτρονίων, ειδικότερα, μόρια υποκατεστημένα με χλώριο στη μετα-θέση του δακτυλίου τριαζόλης και δύο μεθοξυ ομάδες σε μετα και παρά θέσεις ακετοφαινόνης (ένωση 150), με χλώριο στη μετα-θέση του υποκαταστάτη στην τριαζόλη και ένα υδροξυ ομάδα στη μετα-θέση της χαλκόνης (ένωση 194), ή του μεθυλίου στη μετα-θέση του υποκαταστάτη που συνδέεται με την τριαζόλη και με δύο υπολείμματα μεθοξυ (ένωση 193) ήταν οι πιο ενεργοί κυτταροτοξικοί παράγοντες από τη σειρά. Ένας πιθανός τρόπος σύνδεσης για τις ληφθείσες ενώσεις προσδιορίστηκε για την κινάση EGFR. Τα μόρια είχαν εύρος μεταξύ -8.102 και -6.008 kcal/mol και τιμές ενεργειών δέσμευσης μεταξύ -83.05 και 43.696 kcal/mol. Η ένωση με χλώριο στη μετα-θέση του υποκαταστάτη συνδεδεμένη με την τριαζόλη και μια ομάδα υδροξυλίου στη μεταθέση της χαλκόνης (ένωση 198) έδειξε τις υψηλότερες βαθμολογίες (-8.102 και -83.05 kcal/mol). Αυτή η ένωση σχηματίζει αλληλεπίδραση δεσμού υδρογόνου με Asp800, ισχυρή αλληλεπίδραση Ι-ΙΙ με Phe856 και Phe997 και αλληλεπίδραση κατιόντος II με Lys745. Για όλες τις ενώσεις από τη σειρά, το φαινύλιο που συνδέεται με την τριαζόλη σχηματίζει αλληλεπιδράσεις II-II με το Phe856. Η φαινολική υδροξυ ομάδα σχηματίζει αλληλεπιδράσεις μέσω δεσμών υδρογόνου με το αμινοξύ Asp800 [245].

5. Συμπεράσματα

Καρκίνοςείναι μια ασθένεια που πυροδοτείται από πολλούς μηχανισμούς και αποτελεί μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας. Οι χαλκόνες είναι πρόδρομοι για όλα τα άλλα φλαβονοειδή και για πολλές άλλες ετεροκυκλικές ενώσεις. Τα πλεονεκτήματα αυτών των ενώσεων σχετίζονται με τις πολυάριθμες βιολογικές τους ιδιότητες, την έλλειψη δυσμενών επιδράσεων, τη δυνατότητα εύκολης λήψης τους και τη δυνατότητα σχηματισμού πολυάριθμων βιολογικά δραστικών ενώσεων διαμορφώνοντας τη βασική τους δομή. Επιπλέον, οι χαλκόνες αποτελούν σημείο εκκίνησης για τον εντοπισμό νέων αντικαρκινικών ενώσεων. Οι φυσικές και συνθετικές χαλκόνες έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες in vivo και in vitro και είναι επίσης δραστικές σε καρκίνους ανθεκτικούς στα φάρμακα.

Ένας σημαντικός μηχανισμός της αντιπολλαπλασιαστικής δράσης των χαλκονών είναι η αναστολή της τουμπουλίνης και η παρεμβολή αυτών των ενώσεων στη συναρμολόγηση των μικροσωληνίσκων. Η αντικατάσταση των χαλκονών με τρεις μεθοξυ ομάδες είναι ευνοϊκή για τη δράση τους κατά του τυμπουλίνης, καθώς αυτές οι ενώσεις έχουν δομή παρόμοια με την κομπρεταστατίνη Α4. Ο υβριδισμός των χαλκονών με αντικαρκινικά φαρμακοφόρα είναι ευνοϊκός για τη δράση τους. Για παράδειγμα, η εισαγωγή μιας αζόλης σε ένα μόριο αυτών των ενώσεων έχει οδηγήσει σε σημαντική αύξηση των βιολογικών τους ιδιοτήτων. Το γεγονός αυτό μπορεί να συσχετιστεί με τη δέσμευση αυτών των ενώσεων και με την ευνοϊκή αλλαγή στις λιπόφιλες παραμέτρους.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Yang, L.; Shi, Ρ.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Ζ.; Chen, F.; et al. Στόχευση οδών καρκινικών βλαστοκυττάρων για θεραπεία καρκίνου. Μεταφορά σήματος. Στόχος. Εκεί. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, Ε.; Duran-Frigola, Μ.; Damaghi, Μ.; Roush, W.; Aloy, Ρ.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, Ε. Ανάλυση συστήματος ενδοκυτταρικών τρωτών pH για θεραπεία καρκίνου. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, Ν.; Baselga, J.; Hyman, D. Μια άποψη για την αντοχή στα φάρμακα στον καρκίνο. Nature 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Υ.; He, C.; Wang, Μ.; Μέγιστη.; Μο, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Στόχευση επιγενετικών ρυθμιστών για τη θεραπεία του καρκίνου: Μηχανισμοί και πρόοδος στις κλινικές δοκιμές. Μεταφορά σήματος. Στόχος. Εκεί. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Υ.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, Ν.; Feng, Y. Επιγενετική ρύθμιση στον ανθρώπινο καρκίνο: Ο πιθανός ρόλος του επι-φαρμάκου στη θεραπεία του καρκίνου. ΜοΙ. Cancer 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Μια ιστορία εξερεύνησης του καρκίνου στο πλαίσιο. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Gun, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Στόχευση κυττάρων του ανοσοποιητικού για θεραπεία καρκίνου. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Μεταβολισμός ανοσοκυττάρων στον καρκίνο. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, Μ.; Khachfe, Η.; Salhab, Η.; Fares, Y. Μοριακές αρχές μετάστασης: Επανεξέταση ενός χαρακτηριστικού του καρκίνου. Μεταφορά σήματος. Στόχος. Εκεί. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, Ε.; Nguyen, Τ.; Rhyne, S.; Kim, J. Αμινοξέα στον καρκίνο. Exp. ΜοΙ. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Φλεγμονή και καρκίνος. Περιβάλλω. Υγεία Προηγ. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, Τ.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, Η.; Li, L.; Fu, D.; Li, Υ.; Zi, Χ.; Liu, HM; et al. Ένα νέο παράγωγο χαλκόνης S17 προκαλεί απόπτωση μέσω της εξαρτώμενης από το ROS ρύθμισης προς τα πάνω του DR5 σε γαστρικά καρκινικά κύτταρα. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Ω, HN; Lee, ΜΗ; Kim, Ε.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Η Licochalcone D στοχεύει άμεσα το JAK2 στην επαγόμενη απόπτωση σε ανθρώπινο στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Proteins: Agents of Cancer Development and Therapeutic Targets in Anti-Cancer Therapy. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, Μ.; Recht, L.; Strober, S. The Promise of Targeting Macrophages in Cancer Therapy. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, Μ.; Koyano, Τ.; Kowithayakorn, Τ.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, νέα διτερπένια ισοπιμαράνης από την Boesenbergia pandurata με δράση υπερνίκησης της αντίστασης TRAIL. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Υ.; Zhang, C.; Sun, Υ.; Η Xu, H. Licochalcone A αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και την εισβολή μέσω της ρύθμισης της οδού σηματοδότησης PI3K/AKT στο στοματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Υ.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, Β.; Taslimi, Ρ.; Gülçin, Ι.; Κεϋλάνη, Μ. Σύνθεση παραγώγων χαλκόνης-ιμιδίου και διερεύνηση των αντικαρκινικών και αντιμικροβιακών τους δράσεων, προφίλ αναστολής ενζύμων καρβονικής ανυδράσης και ακετυλοχολινεστεράσης. Αψίδα. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Κάλια, Κ.; Takada, R. Μικροπεριβάλλον όγκου στοχευμένα νανοθεραπευτικά για θεραπεία και διάγνωση καρκίνου: Ανασκόπηση. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, Μ.; Li, Ρ.; Zhan, Υ.; Shao, H. Apigenin στη θεραπεία του καρκίνου: Αντικαρκινικές επιδράσεις και μηχανισμοί δράσης. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]