Μέρος Ⅲ Μοριακοί μηχανισμοί και θεραπευτικό δυναμικό - και - ασαρόνη στη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών

4. Επιδράσεις του - και -Asarone στη νευροφλεγμονή

Τα μικρογλοία εντοπίζονται σε όλο το ΚΝΣ και παίζουν σημαντικό ρόλο στην κάθαρση των κατεστραμμένων νευρώνων, στην πρόληψη των λοιμώξεων, στην άμυνα ξένων οργανισμών και στην επιδιόρθωση των ιστών [140]. Η ενεργοποίηση των μικρογλοίων είναι ο κύριος εκκινητής των νευροφλεγμονωδών αποκρίσεων και η μικρογλοία μπορεί να ενεργοποιηθεί από την παρουσία παθογόνων, ιστικής βλάβης, μόλυνσης, τραυματισμού ή νευροτοξινών. Η μικρογλοιακή ενεργοποίηση οδηγεί στην απελευθέρωση διαφόρων οξειδωτικών, συμπεριλαμβανομένων των ROS και RNS, επιπλέον της επαγωγής φλεγμονωδών παραγόντων, όπως οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι χημειοκίνες και τα νευροτοξικά μόρια, πυροδοτώντας νευροφλεγμονώδεις αποκρίσεις που συμβάλλουν στον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων και προάγουν την εξέλιξη νευροεκφυλισμού [141,142]. Κατά συνέπεια, η αναστολή της προφλεγμονώδους απελευθέρωσης κυτοκίνης από την ενεργοποίηση των μικρογλοίων έχει διερευνηθεί ως μια αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση για την άμβλυνση των νευρολογικών διαταραχών [143-145].

Οι δευτερογενείς μεταβολίτες φυτικής προέλευσης με ισχυρές αντιοξειδωτικές ικανότητες μπορούν να μειώσουν τον επιπολασμό των νευρολογικών διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία που σχετίζονται με αυξημένη φλεγμονή [146,147]. Πειράματα in vitro και in vivo έχουν δείξει ότι, με την εξασθένηση της έκφρασης των προφλεγμονωδών κυτοκινών και των φλεγμονωδών μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF)-, της ιντερλευκίνης (IL)-6 και της IL-1, αποτρέποντας το σχηματισμό φλεγμονωδών σωμάτων ή επάγοντας την έκφραση νευροπροστατευτικών αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών μορίων, η - και η -ασαρόνη μπορεί να ασκήσει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε διάφορες νευρολογικές διαταραχές [78,82] (Εικόνα 2). Για παράδειγμα, στο μοντέλο επιληψίας αρουραίου που προκαλείται από πιλοκαρπίνη, η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε τα γνωστικά ελλείμματα και μείωσε τη νευροφλεγμονή και την μικρογλοιακή ενεργοποίηση μέσω μείωσης της ενεργοποίησης του NF-κB [148]. Η θεραπεία με -ασαρόνη κατέστειλε επίσης την παραγωγή προφλεγμονώδους κυτοκίνης και εξασθένησε τη νευροφλεγμονώδη απόκριση που διεγείρεται από το LPS σε πρωτογενή καλλιεργημένα μικρογλοιακά κύτταρα. Η θεραπεία με -ασαρόνη ανέστειλε περαιτέρω την ενεργοποίηση της φλεγμονώδους απόκρισης μειώνοντας σημαντικά την αποικοδόμηση των αναστολέων του NF-κΒ ΙκΒ- και ΙκΒ- και ρυθμίζοντας τη μεταγραφή του NF-κΒ τόσο σε in vitro πρωτογενή καλλιεργημένα μικρογλοιακά κύτταρα όσο και σε ένα in vivo επιληπτικό που προκαλείται από πιλοκαρπίνη μοντέλο αρουραίου [148] (Εικόνα 2). Στο μοντέλο PD που προκαλείται από MPTP, η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε σημαντικά την ενεργοποίηση των μικρογλοίων και τη νευροφλεγμονή στον εγκέφαλο [25]. Μελέτες in vitro έχουν αποκαλύψει ότι η θεραπεία με ασαρόνη εξασθενεί σημαντικά τη διεγειρόμενη από το LPS ανοδική ρύθμιση των νευροφλεγμονωδών αποκρίσεων, μειώνει την παραγωγή προφλεγμονώδους κυτοκίνης και αναστέλλει την ενεργοποίηση του NF-κB αναστέλλοντας την αποδόμηση του αναστολέα NF-κB IκB- στο BV{{38} } μικρογλοιακά κύτταρα [25] (Εικόνα 2). Στο διαγονιδιακό μοντέλο AD ποντικού APP/PS1 που επάγεται από το A 1-42-, η από του στόματος χορήγηση -ασαρόνης μείωσε σημαντικά τα επίπεδα προφλεγμονώδους κυτοκίνης και μείωσε την έκφραση της ινιδικής όξινης πρωτεΐνης μικρογλοιακής πρωτεΐνης, ανακουφίζοντας τη νευροφλεγμονή [28] . Ομοίως, σε ένα μοντέλο τραυματισμού του νωτιαίου μυελού σε αρουραίο, η από του στόματος χορήγηση -ασαρόνης μείωσε σημαντικά τα επίπεδα IL-1, IL-6, TNF-, επαγώγιμης συνθάσης μονοξειδίου του αζώτου, χημειοελκυστικής πρωτεΐνης μονοκυττάρων 1 ( MCP-1) και φλεγμονώδης πρωτεΐνη 2 μακροφάγων, ενώ τα επίπεδα των αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών IL-4, IL-10 και αργινάσης 1 αυξήθηκαν 24 ώρες μετά τον τραυματισμό του νωτιαίου μυελού [149] . Επιπλέον, η ανάλυση ανοσοϊστοχημείας αποκάλυψε ότι η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε αποτελεσματικά τη νευροφλεγμονή και την αντιδραστική γλοίωση και αύξησε την έκφραση των δεικτών των μακροφάγων Μ2 και την αγγειογένεση [149].

Στο μοντέλο κυττάρων BV-2 που διεγείρεται από LPS, η θεραπεία με -ασαρόνη μείωσε τα επίπεδα mRNA και πρωτεΐνης του MCP-1, ρυθμίζει τη μορφολογική δυναμική των μικρογλοίων και μείωσε τον αριθμό των ενεργοποιημένων μικρογλοιακών και μικρογλοιακών άκρων διαδικασίας ενώ προάγει νευρογένεση [150]. Σε ένα μοντέλο χρόνιας σχιζοφρένειας ποντικού που προκαλείται από ΜΚ-801, η θεραπεία με ασαρόνη βελτίωσε τις γνωστικές λειτουργίες και τη συναπτική πλαστικότητα, εν μέρει καταστέλλοντας τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και μειώνοντας τη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης που προκαλείται από μικρογλοία [86]. Ομοίως, σε μια in vitro μελέτη, η θεραπεία με ασαρόνη σε κύτταρα PC12 που προκάλεσε Α 1-{42-μείωσε τα επίπεδα IL-1 και TNF-, ανέστειλε τη δραστηριότητα του NF-κΒ και μείωσε τη φωσφορυλίωση του εξωκυτταρικού σήματος που ρυθμίστηκε κινάση (ERK), p38 και c-Jun N-τερματική κινάση (JNK) [100].

Συνολικά, μια σημαντική ποσότητα δεδομένων in vitro και in vivo υπογραμμίζει τη δυνατότητα - και - ασαρόνης ως πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί παράγοντες κατά των νευρολογικών διαταραχών λόγω των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων τους και της ικανότητάς τους να μειώνουν τη ρύθμιση της οδού NF-κB.

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετετα οφέλη του Cistanche

5. Επιδράσεις της - και της ασαρόνης στη νευρογένεση, στον μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών και στον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων

Οι νευροτροφικοί παράγοντες (NTFs), όπως ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) και ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από νευρογλοιακά κύτταρα (GDNF), παίζουν κεντρικούς ρόλους στην επιβίωση, την ανάπτυξη, τη λειτουργική ανάπτυξη και την πλαστικότητα του γλουταμινεργικού και -αμινοβουτυρικού οξέος (GABA)εργικές συνάψεις. Τα NTF ρυθμίζουν τη νευρωνική διαφοροποίηση, επηρεάζοντας τη σεροτονινεργική και ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση [151-153]. Συνεπώς, οι BDNF και GDNF έχουν αναγνωριστεί ως πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και προκλινικές μελέτες έχουν αναφέρει τα ευεργετικά αποτελέσματα της χορήγησης BDNF και GDNF σε μοντέλα PD [154-158]. Ωστόσο, αυτά τα απαραίτητα NTF δεν μπορούν να περάσουν μέσω του BBB, εμποδίζοντας τα NTF που χορηγούνται απευθείας σε ασθενείς να φτάσουν σε κατεστραμμένους νευρώνες στον εγκέφαλο. Οι δευτερογενείς μεταβολίτες φυτικής προέλευσης που μπορούν να διασχίσουν το BBB μπορούν να στοχεύσουν άμεσα αυτούς τους νευροτροφικούς υποδοχείς, ενεργοποιώντας δυνητικά τη νευρωνική βιογένεση του BDNF και του GDNF [98,159].

-Η ασαρόνη έχει αναφερθεί ότι ενισχύει τα επίπεδα της σχετιζόμενης με τον υποδοχέα BDNF κινάσης Β (TrkB) που σχετίζεται με την τροπομυοσίνη και ενεργοποιεί την οδό ERK, πυροδοτώντας αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα, ενισχύοντας το ποσοστό επιβίωσης των καλλιεργημένων κινητικών νευρώνων και μειώνοντας σημαντικά την απόπτωση ποσοστό των νευρώνων του ιππόκαμπου [160]. Είναι ενδιαφέρον ότι σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα αρουραίου και κύτταρα PC12, η ​​θεραπεία με - και -ασαρόνη προήγαγε σημαντικά την έκφραση και την έκκριση NTFs, όπως ο αυξητικός παράγοντας νεύρων (NGF), BDNF και GDNF, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [43,74]. Επιπλέον, η εφαρμογή του αναστολέα πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA) H89 σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα εμπόδισε μερικώς την έκφραση NTF που επάγεται από την - και την -ασαρόνη, υποδηλώνοντας τη συμμετοχή της σηματοδότησης PKA σε αυτό το αποτέλεσμα [43] (Εικόνα 2). Επιπλέον, η θεραπεία με -ασαρόνη προκάλεσε την έκφραση των BDNF και GDNF και άσκησε νευροπροστατευτικές δραστηριότητες μέσω των μονοπατιών σηματοδότησης ERK/cAMP τόσο σε μοντέλα in vitro όσο και in vivo [100,161]. Η μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ), ένα ένζυμο που βρίσκεται στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, είναι κυρίως υπεύθυνο για την ομοιόσταση των μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών (επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, σεροτονίνη και DA) στον εγκέφαλο και ρυθμίζει τις οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στην επιβίωση και τον θάνατο των νευρώνων [162]. Το ΜΑΟ υπάρχει σε δύο μορφές, που ονομάζονται ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β. Οι αναστολείς ΜΑΟ-Α έχουν αγχολυτικές και αντικαταθλιπτικές δράσεις, ενώ οι αναστολείς ΜΑΟ-Β, όπως η ρασαγιλίνη και η σελεγιλίνη, ενεργοποιούν νευροπροστατευτικές οδούς [163]. -Η συγχορήγηση ασαρόνης και λεβοντόπα βρέθηκε ότι μειώνει τη δραστηριότητα ΜΑΟ-Β, ενισχύοντας τα επίπεδα μονοαμινεργικών νευροδιαβιβαστών [164].

Οι ευεργετικές επιδράσεις της - και της ασαρόνης στην ντοπαμινεργική νευρωνική απώλεια έχουν συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα DA, τόσο in vitro όσο και in vivo. Εκτός από τους διάφορους πιθανούς μηχανισμούς που συμβάλλουν στην πρόληψη του ντοπαμινεργικού κυτταρικού θανάτου, όπως περιγράφεται παραπάνω, η συγχορήγηση -ασαρόνης και λεβοντόπα (L-DOPA) έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα στο ραβδωτό σώμα και στο πλάσμα των μεταβολιτών DA και DA , συμπεριλαμβανομένων 3,4- διυδροξυφαινυλοξικού οξέος (DOPAC), ομοβανιλικού οξέος (HVA) και 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT). Αυξημένοι μεταβολίτες DA παρατηρήθηκαν επίσης σε περιοχές του φλοιού και του ιππόκαμπου [164-166]. Τα αυξημένα επίπεδα DA συσχετίστηκαν με τη βελτιωμένη συμπεριφορά συμπεριφοράς των μοντέλων PD που προκαλούνται από το OHDA [164]. Ομοίως, η θεραπεία με ασαρόνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα του μεταβολίτη DA DOPAC στο ραβδωτό σώμα ενός μοντέλου PD ποντικού που προκαλείται από MPTP [25]. Η θεραπεία με -ασαρόνη σε αρουραίους που προκλήθηκαν από 6-OHDA οδήγησε σε σημαντικά αυξημένα επίπεδα DOPAC, HVA και του μεταβολίτη σεροτονίνης 5-υδροξυ ινδόλη οξικού οξέος στο ραβδωτό σώμα, συνοδευόμενη από βελτιωμένη κινητική απόδοση [89].

-Η θεραπεία με ασαρόνη βρέθηκε επίσης ότι μετριάζει τις διαταραχές μάθησης και μνήμης τόσο σε νεογνά αρουραίων όσο και σε ενήλικες αρουραίους σε ένα μοντέλο αναπτυξιακής καθυστέρησης που προκαλείται από χρόνιο μόλυβδο (Pb), διασώζοντας εν μέρει τις ικανότητες μάθησης και μνήμης [167]. Είναι ενδιαφέρον ότι μια προηγούμενη μελέτη πρότεινε ότι οι αλλαγές στα επίπεδα των αμινοξέων στην AD, ιδιαίτερα η ανισορροπία μεταξύ των επιπέδων γλουταμικού και GABA, είναι βασικοί παράγοντες που συμβάλλουν στον νευρωνικό τραυματισμό και την εξασθένηση της μνήμης [168,169]. Επιπλέον, σε ένα μοντέλο άνοιας ποντικού που προκαλείται από αιθανόλη, η χορήγηση -ασαρόνης ήταν σε θέση να διατηρήσει την ισορροπία μεταξύ γλουταμικού και GABA στον ιππόκαμπο, ενισχύοντας τις ικανότητες μάθησης και μνήμης [79]. Ως αποτέλεσμα, εκτός από τις πιθανές ιδιότητες τροποποίησης της νόσου, η - και η -ασαρόνη μπορεί επίσης να αποδειχθούν χρήσιμες για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε νευρολογικές διαταραχές.

Ο κυτταρικός θάνατος από απόπτωση είναι ένας σημαντικός μηχανισμός απώλειας κυττάρων σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η απόπτωση εμφανίζεται ως απόκριση σε μια ποικιλία βιοχημικών και μορφολογικών αλλοιώσεων, συμπεριλαμβανομένης της συρρίκνωσης των κυττάρων, της νουκλεοσωμικής αποικοδόμησης και της συμπύκνωσης της χρωματίνης. Η σηματοδότηση απόπτωσης από τα μιτοχόνδρια θεωρείται ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία της νευροεκφυλιστικής νόσου [170,171]. Οι πρώτες ενδείξεις προστασίας με - και -ασαρονεμεσολάβηση έναντι του θανάτου νευρωνικών κυττάρων προέκυψαν από μελέτες in vitro χρησιμοποιώντας πρωτογενή καλλιεργημένα κύτταρα φλοιού αρουραίου με θεραπεία με NMDA και κύτταρα PC{6}} που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Α ως μοντέλα νευροεκφυλισμού [172,173]. Η από του στόματος χορήγηση -ασαρόνης σε μοντέλο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ποντικού που προκαλείται από MCAO αύξησε σημαντικά τον αριθμό των νευρωνικών πυρήνων (NeuN)-ανοσοαντιδραστικών κυττάρων και μείωσε τον αριθμό των S100-δεσμευτικών σε ασβέστιο πρωτεϊνών (S100)-ανοσοαντιδραστικών κυττάρων, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη παρά-προσθετικές επιδράσεις στην αισθητικοκινητική λειτουργία και την κινητική ισορροπία, με βάση αναλύσεις δοκιμών συμπεριφοράς γωνιών και περιστροφικών τροχών [26]. Μια παρόμοια μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με ασαρόνη σε δόση 10 και 20 mg/kg θα μπορούσε να μειώσει τον όγκο του εγκεφαλικού εμφράγματος, να βελτιώσει τη νευρολογική λειτουργία και να μειώσει τη συχνότητα της επιληψίας μετά από εγκεφαλικό [84]. Αυτά τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα αποδίδονταν στη βελτιωμένη ενεργοποίηση των γλοιακών αγγείων και στην αυτοφαγία, υποδεικνύοντας ότι η -ασαρόνη είναι ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο υποψήφιο για εγκεφαλικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο [84]. Σε ένα μοντέλο PD με ένεση ποντικού με MPTP, η θεραπεία με ασαρόνη κατέστειλε την ενεργοποίηση της γλοίας, προστάτευσε τους ντοπαμινεργικούς TH-θετικούς νευρώνες στη μέλαινα ουσία και τις TH-θετικές ίνες στο ραβδωτό σώμα και εξασθένησε τις διαταραχές συμπεριφοράς που μοιάζουν με PD, όπως αξιολογήθηκε από το Y- δοκιμές λαβύρινθου και πόλων [25]. Ένα άλλο πείραμα έδειξε ότι η -ασαρόνη βελτίωσε σημαντικά τη συμπεριφορική απόδοση και τη μάθηση και τη μνήμη σε ποντίκια C57BL/6J που έλαβαν θεραπεία με αιθανόλη για να προκαλέσει γνωστική εξασθένηση [79]. Επιπλέον, η θεραπεία με -ασαρόνη μερικώς ανέστρεψε το χρόνιο απρόβλεπτο ήπιο στρες (CUMS)- προκάλεσε συμπεριφορές που μοιάζουν με κατάθλιψη, όπως αξιολογήθηκαν τόσο από τα τεστ προτίμησης σακχαρόζης όσο και από τα τεστ εξαναγκασμένης κολύμβησης, η οποία συσχετίστηκε με αυξημένη νευρογένεση του ιππόκαμπου, όπως υποδεικνύεται από την ανοσοαντιδραστικότητα της βρωμοδεοξυουριδίνης (BrdU). [87]. -η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε σημαντικά τον χρόνο ακινησίας των ποντικών που υποβλήθηκαν σε στέρηση νικοτίνης, όπως εκτιμήθηκε από το τεστ αναγκαστικής κολύμβησης, υποδεικνύοντας μια αντικαταθλιπτική δράση της -ασαρόνης, χωρίς εμφανή επίδραση στην κινητική δραστηριότητα [77]. Σε αναλύσεις ανοσοχρώσης και μικροσκοπίας μετά από χρόνια θεραπεία με ασαρόνη, τόσο το μέγεθος όσο και η μορφολογία των νευρώνων του ιππόκαμπου επέστρεψαν σε μια σχετικά φυσιολογική κατάσταση [80]. Σε ηλικιωμένους αρουραίους, η θεραπεία με -ασαρόνη ενίσχυσε επίσης τις γνωστικές λειτουργίες, μια επίδραση που συσχετίστηκε με μείωση της νευρωνικής απώλειας και μειωμένη παραγωγή τοξικού Α [80].

Cistanche tubulosaκαιΤα αποτελέσματα του Cistanche

Ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων έχει δείξει ότι το Bcl-2, μαζί με τις πρωτεΐνες Bax και κασπάση, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις αποπτωτικές οδούς που σχετίζονται με την παθογένεση νευροεκφυλιστικών ασθενειών [174-176]. Η καθοδική ρύθμιση των αντι-αποπτωτικών ρυθμιστών Bcl-2, Bcl-xL και Bcl-w έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της φωσφορυλίωσης JNK, την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c από τα μιτοχόνδρια και την ενεργοποίηση της κασπάσης-3, τελικά που οδηγεί σε απόπτωση. η θεραπεία με -ασαρόνη απέτρεψε την υπορρύθμιση αυτών των αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών, μειώνοντας την απόπτωση σε νευρωνικά κύτταρα PC{10}} και βελτιώνοντας τις γνωστικές βλάβες που προκαλούνται από Α στον ιππόκαμπο ενός μοντέλου AD που προκαλείται από Α [88,177]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με ασαρόνη προστατεύει από 6-επαγόμενο από OHDA ντοπαμινεργικό νευροεκφυλισμό σε μοντέλο PD σε αρουραίο μέσω της μείωσης της έκφρασης JNK και p-JNK, με αποτέλεσμα την έμμεση αύξηση του Bcl-2, συνοδεύεται από βελτιωμένη συμπεριφορά συμπεριφοράς στις δοκιμές ανοιχτού πεδίου και ροταρόντ, καθώς και βελτιωμένο χρόνο έναρξης κίνησης και βηματισμού [89]. Πρόσφατες in vitro και in vivo μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η θεραπεία με ασαρόνη μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα PC12 και τους νευρώνες του φλοιού αναστέλλοντας την απόπτωση των νευρώνων μέσω της ενεργοποίησης της εξαρτώμενης από ασβέστιο/καλμοδουλίνη πρωτεϊνικής κινάσης ΙΙ (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } μονοπάτι [90]. Μια in vivo μελέτη έδειξε επίσης ότι η θεραπεία με ασαρόνη βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία, μειώνει την απόπτωση των νευρώνων και αυξάνει σημαντικά την έκφραση CaMKII/CREB/Bcl-2 στους φλοιούς των ποντικών APP/PS1 [90].

Ο παράγοντας ενίσχυσης μυοκυττάρων 2D (MEF2D) είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που παίζει σημαντικό ρόλο στη συναπτική πλαστικότητα, την ανάπτυξη των νευρώνων και την επιβίωση των νευρώνων και η απορρύθμιση του MEF2D έχει εμπλακεί στην παθογένεση της PD [178]. Η αυξημένη δραστηριότητα MEF2D προστάτευσε τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες από σήματα στρες σε μοντέλα τρωκτικών με PD [179,180]. Οι συνδεδεμένες με ένζυμα ανοσοπροσροφητικές αναλύσεις και οι αναλύσεις ανοσοϊστοχημείας αποκάλυψαν ότι η μεσολαβούμενη από ασαρόνη ενεργοποίηση του MEF2D μείωσε την απώλεια θετικών σε ΤΗ νευρώνων στο μεσεγκέφαλο, αποκαθιστώντας τη μορφολογία των νευρώνων του μέλαινα ραβδωτά σε {{13}μοντέλα επαγόμενης από OHDA [μοντέλα PD29] ποντικού [PD] ότι η -ασαρόνη μπορεί να διεγείρει τη δραστηριότητα του MEF2D μέσω της αυτοφαγίας που προκαλείται από συνοδό.

Ο αυξανόμενος όγκος στοιχείων τόσο από in vitro όσο και από in vivo μελέτες δείχνει ότι η - και η -ασαρόνη ασκούν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα επάγοντας έκφραση NTF και/ή ενισχύοντας τις λειτουργίες NTF, εκτός από τις αντι-αποπτωτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις τους, και επομένως μπορεί να έχουν δυνατότητες στη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η AD και η PD. Ωστόσο, απαιτούνται πρόσθετες προκλινικές και κλινικές μελέτες για την καλύτερη κατανόηση αυτών των επιπτώσεων. Λείπουν επίσης διεξοδικές in vivo μελέτες που εξετάζουν το θεραπευτικό δυναμικό της - και της - ασαρόνης σε άλλα ζωικά μοντέλα νευρωνικών ασθενειών, όπως η νόσος του Huntington, η εγκεφαλική ισχαιμία, η σχιζοφρένεια και άλλες νευρολογικές διαταραχές.

Νευροπροστατευτικές επιδράσεις - και - ασαρόνης σε άλλες νευρολογικές διαταραχές

Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, περίπου το 10 τοις εκατό του παγκόσμιου πληθυσμού πάσχει από κατάθλιψη και αγχώδεις διαταραχές [181]. Οι ενεργοποιημένες από μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες (MAPK) έχουν εμπλακεί στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης και του εθισμού. Μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε ότι η MAPK φωσφατάση-1 (MKP-1) ρυθμίζεται προς τα πάνω σε ποντίκια που προκαλούνται από CUMS [182]. Το MKP-1 δεν εκφράζεται μόνο ως απόκριση στο στρες, αλλά είναι επίσης ένας βασικός αρνητικός ρυθμιστής της οδού σηματοδότησης ERK [183], συμβάλλοντας στην καταθλιπτική συμπεριφορά [184]. Στο χρόνιο μοντέλο αρουραίου που προκαλείται από CUMS, η θεραπεία με ασαρόνη παρήγαγε σημαντικά αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα [183]. Οι αρουραίοι που έλαβαν -ασαρόνη παρουσίασαν σημαντικά αυξημένες βαθμολογίες για οριζόντια και κατακόρυφη δραστηριότητα στη δοκιμή ανοιχτού πεδίου και σημαντικά αυξημένη συνολική κατανάλωση διαλύματος σακχαρόζης στη δοκιμασία προτίμησης σακχαρόζης, πιθανώς μεσολαβούμενη από την αναστολή του θανάτου των κυττάρων του ιππόκαμπου που προκαλείται από το στρες. Επιπλέον, οι ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις και οι αναλύσεις mRNA έδειξαν ότι η θεραπεία με ασαρόνη προστάτευε τους νευρώνες του ιππόκαμπου από τον επαγόμενο από το CUMS κυτταρικό θάνατο μέσω της προς τα κάτω ρύθμισης του MKP-1 [185].

Σε μια μελέτη που σχεδιάστηκε για τη διερεύνηση των αντικαταθλιπτικών ιδιοτήτων του αιθέριου ελαίου και των ασαρονών από τα ριζώματα του A. tatarinowii, η θεραπεία με - και - ασαρόνη παρήγαγε αντικαταθλιπτική δράση, όπως μετρήθηκε με το τεστ αναγκαστικής κολύμβησης και το τεστ ανάρτησης ουράς [30]. Είναι ενδιαφέρον ότι η θεραπεία με -ασαρόνη συσχετίστηκε με διφασικό αποτέλεσμα στη δοκιμή εναιωρήματος ουράς σε ποντίκια, προκαλώντας αντικαταθλιπτική δράση σε χαμηλότερες δόσεις (15 και 20 mg/kg, ενδοπεριτοναϊκώς) και καταθλιπτική δράση σε υψηλότερες δόσεις (Μεγαλύτερη ή ίση έως 50 mg/kg, ip) [186]. Η αντικαταθλιπτική δράση της ασαρόνης προκλήθηκε από την αλληλεπίδρασή της με τα νοραδρενεργικά (1 και 2 αδρενοϋποδοχείς) και σεροτονινεργικά (5-υποδοχείς HT1A) συστήματα, ενώ τα καταθλιπτικά αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση υψηλών επιπέδων -ασαρόνης μπορεί να διαμεσολαβούνται από αλληλεπιδράσεις με το σύστημα GABAergic [186]. Σε μια άλλη μελέτη, η -ασαρόνη έδειξε μια αγχολυτική επίδραση σε ζωικά μοντέλα άγχους, όπως αξιολογήθηκε από τον αυξημένο λαβύρινθο, τη δοκιμή μετάβασης φως-σκοτάδι, τη δοκιμή κατανάλωσης νέας τροφής και τη δοκιμή μαρμάρου [187]. Θεραπεία με εξασθενημένο εξωγενές άγχος που προκαλείται από κορτικοστερόνη σε αρουραίους με ασαρόνη, όπως αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τις δοκιμές αυξημένου λαβύρινθου, τρύπας και ανοιχτού πεδίου, ρυθμίζοντας τον παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροφίνης και τις νευροπροστατευτικές οδούς σηματοδότησης κυττάρων [188].

Τα αντισπασμωδικά αποτελέσματα του -aerosol ((E)-3'-hydroxyasarone), ενός ενεργού συστατικού που προέρχεται από -asarone, αξιολογήθηκαν σε μια in vivo αντισπασμωδική δοκιμασία προσυμπτωματικού ελέγχου χρησιμοποιώντας τα τρία πιο συχνά χρησιμοποιούμενα μοντέλα επιληπτικών κρίσεων σε ποντίκια, συμπεριλαμβανομένων { {4}}επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από μερκαπτοπροπιονικό οξύ (3-MP), επιληπτικές κρίσεις μέγιστου ηλεκτροσόκ (MES) και επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από υποδόρια ένεση από πεντυλενοτετραζόλη (PTZ) [189]. Η από του στόματος χορήγηση -αεροζόλ είχε ως αποτέλεσμα ένα ευρύ φάσμα αντισπασμωδικής δράσης και επέδειξε καλύτερους προστατευτικούς δείκτες (PI=11.11 σε ποντικούς MES και PI=8.68 σε ποντίκια PTZ) και χαμηλότερη οξεία τοξικότητα (LD 50=2940 mg/kg) από τη μεταβολική μητρική του ένωση (-ασαρόνη). Επιπρόσθετα, το -αερόλυμα εμφάνισε ένα προεξέχον αντισπασμωδικό προφίλ, με 50 τοις εκατό αποτελεσματική δόση (ED50) 62,02 mg/kg στο μοντέλο MES και ED50 79,45 mg/kg στο μοντέλο PTZ, ενώ η ουσία ελέγχου στιριπεντόλη εμφάνισε τιμές ED50 240 mg/kg και 115 mg/kg, αντίστοιχα [189].

Χάπια Cistancheκαιξηρό Cistanche

Προκλήσεις στη Μετάφραση των Νευροπροστατευτικών Επιδράσεων του - και -Asarone από τον πάγκο στο κρεβάτι

Το φαρμακολογικό δυναμικό της - και της -ασαρόνης έχει ως επί το πλείστον αξιολογηθεί προκλινικά. Δεν έχει διεξαχθεί ακόμη κλινική δοκιμή για τη διερεύνηση των πιθανών θεραπευτικών πλεονεκτημάτων της - και της - ασαρόνης στη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών.

Ένα από τα σημαντικότερα ζητήματα που περιορίζουν την κλινική χρήση - και - ασαρόνης σχετίζεται με την κακή βιοδιαθεσιμότητά τους. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της - και της - ασαρόνης είναι ιδιαίτερα χαμηλή λόγω του εξαιρετικά λιπόφιλου χαρακτήρα τους και επομένως της κακής υδατοδιαλυτότητας. Οι φαρμακευτικές συνθέσεις ενέσιμων διαλυμάτων - και - ασαρόνης τυπικά απαιτούν τη χρήση προαγωγέων διαλυτότητας όπως το Tween-80 ή η προπυλενογλυκόλη. Ωστόσο, αυτοί οι παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις [190,191]. Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος, έχουν αναπτυχθεί εναλλακτικά συστήματα παράδοσης. Συστήματα χορήγησης φαρμάκων που χρησιμοποιούν λιποσώματα και νανοσωματίδια ως φορείς έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για την ενθυλάκωση - και -ασαρόνη και την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητάς τους [54,192]. Είναι ενδιαφέρον ότι η πρόσφατη ανάπτυξη μιας νέας νανοσκευάσματος λιπιδίων ενσωματωμένη σε ασαρόνη οδήγησε σε ενισχυμένη μετανάστευση BBB και σημαντικά αυξημένα επίπεδα ασαρόνης στο πλάσμα του ποντικού και στο εσωτερικό του εγκεφάλου [54]. Η παράδοση από τη μύτη στον εγκέφαλο μέσω των οσφρητικών οδών είναι μια άλλη μη συμβατική μέθοδος με την οποία φυτοχημικά και άλλοι παράγοντες θα μπορούσαν να εισέλθουν στον εγκέφαλο παρακάμπτοντας το BBB [193]. Σε αυτό το πλαίσιο, η ενδορρινική χορήγηση -ασαρόνης στον εγκέφαλο χρησιμοποιώντας mPEG-PLA και νανοσωματίδια PLA είναι μια καλύτερη στρατηγική στόχευσης του εγκεφάλου σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση. Επιπλέον, η χορήγηση εγκεφάλου με ρινική μεσολάβηση μείωσε τη συσσώρευση του ήπατος και μείωσε την επαγόμενη από το φάρμακο ηπατοτοξικότητα σε αρουραίους [55,56]. Ως εκ τούτου, νέες στρατηγικές φαρμακευτικής παράδοσης μπορεί να ξεπεράσουν τα προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας της -ασαρόνης, ενισχύοντας την πιθανή αποτελεσματικότητά της στους ανθρώπους. Στην περίπτωση του -asarone, πρέπει να πραγματοποιηθούν περαιτέρω μελέτες για τα πιο αποτελεσματικά συστήματα χορήγησης, όχι μόνο για να επικυρωθεί η αποτελεσματικότητά τους αλλά και για να αντιμετωπιστούν πιθανά ζητήματα ασφάλειας.

Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι η εξάρτηση από τη δόση των φαρμακολογικών επιδράσεων της - και της ασαρόνης. Ενώ - και -ασαρόνη σε χαμηλότερες δόσεις (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Είναι σημαντικό ότι οι τοξικολογικές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι τόσο η - όσο και η -ασαρόνη μπορεί να προκαλέσουν ηπατώματα και μπορεί να έχουν μεταλλαξιογόνες, γονιδιοτοξικές, καρκινογόνες και τερατογόνες επιδράσεις [27,64]. Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Επιτροπή [62] και τη Μικτή Επιτροπή Εμπειρογνωμόνων FAO/WHO για τα πρόσθετα τροφίμων (JECFA) [194], η -ασαρόνη δεν συνιστάται για κλινική χρήση λόγω της δοσοεξαρτώμενης τοξικότητάς της και συνεπώς της αδυναμίας δημιουργίας ασφαλούς όριο έκθεσης. Η ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών συστημάτων για την παροχή - και - ασαρόνη στους βιολογικούς στόχους τους, ιδιαίτερα στον εγκέφαλο, μπορεί να επιτρέψει αποτελεσματική τοπική βιολογική δράση, ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα την τοξικότητα. Προτείνουμε σθεναρά ότι η βιοδιαθεσιμότητα, η βιοκατανομή, οι ανοχές, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των - και -asarone και των οχημάτων τους θα πρέπει να αντιμετωπίζονται προσεκτικά και να λαμβάνονται υπόψη κατά το σχεδιασμό κλινικών δοκιμών, καθώς αυτές είναι κοινές αιτίες αποτυχίας των δοκιμών.

Το πιο σημαντικό ζήτημα κατά τη στόχευση νευροεκφυλιστικών ασθενειών είναι η βιοδιαθεσιμότητα, ιδιαίτερα η ικανότητα διέλευσης του BBB. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρέχονται από διάφορες προκαταρκτικές μελέτες έχουν δώσει ακατάλληλη έμφαση στις ιδιότητες - και - ασαρόνη και παρείχαν λίγες πληροφορίες σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητά τους. Απαιτούνται πιο λεπτομερείς μελέτες για να διασφαλιστεί ότι τα προκλινικά ευρήματα εξετάζονται πιο προσεκτικά για να αυξηθεί η πιθανότητα επιτυχίας των ενδεχόμενων κλινικών δοκιμών.

Συμπληρώματα Cistanche

Συμπεράσματα και μελλοντικές προοπτικές

- και - η ασαρόνη εμφανίζουν μια σειρά από φαρμακολογικές ιδιότητες που συμβάλλουν στην προστατευτική τους δράση έναντι πολλαπλών νευροτοξικών ερεθισμάτων. Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της - και της -ασαρόνης έχουν αποδοθεί σε αρκετούς πιθανούς μηχανισμούς δράσης, συμπεριλαμβανομένων (1) αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων. (2) η ρύθμιση διαφόρων νευροπροστατευτικών οδών σηματοδότησης. (3) η μείωση του σχηματισμού συσσωματωμάτων και η προώθηση της κάθαρσης των παθογόνων πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων. (4) αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. (5) την αναστολή της μικρογλοιακής ενεργοποίησης. (6) η ενεργοποίηση της νευροπροστασίας που προκαλείται από NTFs. και (7) τη ρύθμιση των επιπέδων νευροδιαβιβαστών που σχετίζονται με τις συμπεριφορικές λειτουργίες και την επιβίωση των νευρωνικών κυττάρων. Αυτά τα νευροπροστατευτικά χαρακτηριστικά καθιστούν - και - ασαρόνη δυνητικά υποσχόμενους θεραπευτικούς παράγοντες για τη θεραπεία διαφόρων νευρολογικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των AD, PD, εγκεφαλικής ισχαιμίας και επιληψίας. Ωστόσο, παρά τα πολλά υποσχόμενα προκλινικά στοιχεία, η επιτυχής μετάφραση των αποτελεσμάτων από τον πάγκο στην κλινική δεν έχει ακόμη επιτευχθεί, λόγω της πιθανής τοξικότητας των - και - ασαρόνης και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητάς τους. Η ανάπτυξη νέων συστημάτων χορήγησης μπορεί να μειώσει - και - την τοξικότητα της ασαρόνης και τελικά να αποφέρει απτά θεραπευτικά οφέλη για τους ασθενείς.

βιβλιογραφικές αναφορές

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο: Ένας πιθανός στόχος με επιπτώσεις στη διάρκεια της ζωής. Neurotoxicology 2012, 33, 191-206.

141. Jeong, Η.-Κ.; Ji, Κ.; Min, Κ.; Joe, E.-H. Εγκεφαλική φλεγμονή και μικρογλοία: Γεγονότα και παρανοήσεις. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, Μ.; Lloyd, ΓΔ; Ji, Χ.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Νευροφλεγμονή: Ο ρόλος και οι συνέπειες. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Pharmacological Targeting of Microglial Activation: New Therapeutic Approach. Εμπρός. Κύτταρο. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, Ι.; Paulus, Α.; Yang, Υ.; Swanberg, Μ.; Deierborg, Τ.; Boza-Serrano, A. Microglia in Neurological Diseases: A Road Map to Brain-Disease Dependent-Inflammatory Response. Εμπρός. Κύτταρο. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, Ο.; Itokazu, Τ.; Yamashita, T. Microglia ως θεραπευτικός στόχος σε διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, Μ.; Huang, Χ.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol ρυθμίζει τη νευρο-φλεγμονή και προκαλεί προσαρμοστική ανοσία στη νόσο του Alzheimer. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, Ν.; Chugh, Η.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Μηχανισμοί Νευροφλεγμονής και Φυτοθεραπευτική Παρέμβαση: Συστηματική Ανασκόπηση. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, Χ.; Xu, Υ.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Η ασαρόνη εξασθενεί το γνωστικό έλλειμμα σε ένα μοντέλο κατάστασης επιληπτικού αρουραίου που προκαλείται από πιλοκαρπίνη μέσω μείωσης της ενεργοποίησης και μείωσης του πυρηνικού παράγοντα-κΒ στη νευροφλεγμονή της μικρογλοίας. Εμπρός. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, Η.; Joshi, HP; Choi, Η.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Η από του στόματος χορήγηση -Asarone προάγει τη λειτουργική αποκατάσταση σε αρουραίους με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού. Εμπρός. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Υ.; Mao, J.; Pei, G. Φυσικό προϊόν που προάγει τη νευρογένεση - η ασαρόνη ρυθμίζει τη μορφολογική δυναμική της ενεργοποιημένης μικρογλοίας. Εμπρός. Κύτταρο. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF ρυθμιζόμενες με νευροτροφίνη μονοπάτια σηματοδότησης. Philos. Μεταφρ. R. Soc. Β ΒίοΙ. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, Η.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Τιμή, LH; Southwick, S.; Yang, ΒΖ; Rasmussen, Α.; et al. Παραλλαγές γονιδίων του νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχονται από τον εγκέφαλο και νόσος του Alzheimer, συναισθηματικές διαταραχές, διαταραχή μετατραυματικού στρες, σχιζοφρένεια και εξάρτηση από ουσίες. Είμαι. J. Med. Genet. Μέρος Β Νευροψυχίατρο. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Ρόλος των φυτοχημικών στη ρύθμιση της νόσου του Alzheimer με τη μεσολάβηση των νευροτροφινών. Int. J. Συμπλήρωμα. Εναλλακτική. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, Ν.; Grondin, R.; Zhang, Ζ.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Επιδράσεις της χρόνιας ενδοπυλατινής έγχυσης νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τη γραμμή νευρογλοιακών κυττάρων (GDNF) σε ηλικιωμένους πιθήκους Rhesus. Neurobiol. Aging 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Ζ.; Yi, Α.; Cass, WA; Maswood, Ν.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Το Gash, DM Chronic, ελεγχόμενη έγχυση GDNF προάγει τη δομική και λειτουργική αποκατάσταση σε προχωρημένους πιθήκους παρκινσονίας. Brain 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Ζ.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από κυτταρική γραμμή γλοίας αυξάνει την απελευθέρωση ντοπαμίνης που προκαλείται από ερέθισμα και την ταχύτητα κίνησης σε ηλικιωμένους πιθήκους ρέζους. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, Κ.; Μυλωνάκου, MN; Stahl, Κ.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις αυξητικών παραγόντων: BDNF πιο ισχυρό από το GDNF σε ένα μοντέλο οργανοτυπικής καλλιέργειας της νόσου του Πάρκινσον. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Η ενδορραχιαία έγχυση νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο προστατεύει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλας από εκφυλιστικές αλλαγές στην 1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη -πρόκληση παρκινσονικού μοντέλου μαϊμού. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829-838.

159. Cui, Χ.; Lin, Q.; Liang, Y. Αντιοξειδωτικά που προέρχονται από φυτά προστατεύουν το νευρικό σύστημα από τη γήρανση αναστέλλοντας το οξειδωτικό στρες. Εμπρός. Γεραστικοί Νευροσκίοι. 2020, 12, 209.

160. Dong, Η.; Cong, W.; Guo, Χ.; Wang, Υ.; Tong, S.; Li, Q.; Το Li, C. -ασαρόνη ανακουφίζει από τη χρόνια απρόβλεπτη ήπια κατάθλιψη που προκαλείται από το στρες ρυθμίζοντας την οδό σηματοδότησης της κινάσης που ρυθμίζεται από το εξωκυτταρικό σήμα. Exp. Εκεί. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, Β.; Sur, Β.; Cho, SG; Yeom, Μ.; Shim, Ι.; Lee, Η.; Hahm, DH Επίδραση της βήτα-ασαρόνης στην εξασθένηση της χωρικής μνήμης εργασίας και της απόπτωσης στον ιππόκαμπο αρουραίων που εκτέθηκαν σε χρόνια χορήγηση κορτικοστερόνης. Biomol. Εκεί. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, Μ.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Η μονοαμινοξειδάση τύπου Α και η σεροτονίνη εμπλέκονται συντονισμένα σε καταθλιπτικές διαταραχές: Από ανισορροπία νευροδιαβιβαστών έως μειωμένη νευρογένεση. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Αναστολείς ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β στην ψυχιατρική και τη νευρολογία. Εμπρός. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, Μ.; Fang, Υ.; Li, L. Δυναμικές αλλαγές πέντε νευροδιαβιβαστών και των σχετικών ενζύμων τους σε διάφορους ιστούς αρουραίου μετά από συγχορήγηση -ασαρόνης και λεβοντόπα. Exp. Εκεί. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, Μ.; Zhang, S.; Fang, Υ.; Li, L. Η συγχορήγηση -ασαρόνης και λεβοντόπα αυξάνει τη ντοπαμίνη στον εγκέφαλο του αρουραίου επιταχύνοντας τον μετασχηματισμό της λεβοντόπα: Ένας διαφορετικός μηχανισμός από το Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, Μ.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, Χ.; Η συγχορήγηση Fang, Y. -ασαρόνης και λεβοντόπα αυξάνει τα ραβδωτά επίπεδα ντοπαμίνης και λεβοντόπα και βελτιώνει την ικανότητα συμπεριφοράς στον αρουραίο Parkinson ενισχύοντας τη δραστηριότητα της ντόπα αποκαρβοξυλάσης. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Υ.; Du, Υ.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Ο Chen, XT-Asarone σώζει τις προκαλούμενες από Pb βλάβες της χωρικής μνήμης και της συναπτογένεσης σε αρουραίους. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergic δυσλειτουργία, υπερκινητικότητα νευρωνικών δικτύων και διαταραχές μνήμης στην ανθρώπινη γήρανση και νόσο του Alzheimer. Σεμιν. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, Μ.; Park, SY; Haque, Μ.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, Ρ.; Choi, DK Τραυματισμός που προκαλείται από νευροτοξικό παράγοντα σε μοντέλο νευροεκφυλιστικής νόσου: Εστίαση στη συμμετοχή των υποδοχέων γλουταμικού. Εμπρός. ΜοΙ. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mitochondrial and Cell Death Mechanisms in Neurodegenerative Diseases. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Υ.; Chen, Μ.; Jiang, J. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και στόχους φαρμάκων μέσω αποπτωτικής σηματοδότησης. Μιτοχόνδριο 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Υ.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Προστασία καλλιεργημένων νευρώνων του φλοιού αρουραίου από διεγερτική τοξικότητα από την ασαρόνη, ένα κύριο συστατικό αιθέριων ελαίων στα ριζώματα του Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591-599.

173. Irie, Υ.; Το Keung, το graminoid WM Rhizoma Acori και οι δραστικές του αρχές προστατεύουν τα κύτταρα PC{1}} από την τοξική επίδραση του πεπτιδίου αμυλοειδούς-βήτα. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Απόπτωση σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες: Ο ρόλος των μιτοχονδρίων. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Μηχανισμοί κυτταρικού θανάτου σε νευροεκφυλισμό. J. Cell. ΜοΙ. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, ΤΜ; Dawson, VL Cell Death Mechanisms of Neurodegeneration. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Υ.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, Μ.; Li, Χ.; Niu, Y. Η βήτα-ασαρόνη βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία καταστέλλοντας την απόπτωση των νευρώνων στους αρουραίους με ένεση βήτα-αμυλοειδούς ιππόκαμπου. Biol. Pharm. Ταύρος. 2010, 33, 836-843.

178. Yin, Υ.; Αυτή.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulation of Neuronal Survival Factor MEF2 by Kinases in Parkinson's Disease. Εμπρός. Physiol. 2012, 3, 171.

179. She, Η.; Yang, Q.; Shepherd, Κ.; Smith, Υ.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Η άμεση ρύθμιση του συμπλόκου Ι από το μιτοχονδριακό MEF2D διαταράσσεται σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Πάρκινσον και σε ασθενείς ανθρώπους. J. Clin. Ερευνήστε. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, Η.; Vincent, Ι.; Wang, X.; Mao, Ζ.; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 παίζει κεντρικό ρόλο στον θάνατο του ντοπαμινεργικού νευρώνα μέσω της διαμόρφωσης του μεταγραφικού παράγοντα ενισχυτή μυοκυττάρου παράγοντα 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440-447.

181. Yi, Ζ.; Li, Ζ.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Ζ.; Cui, J.; Shi, Τ.; Fang, Y. Μοντέλα Προφίλ γονιδιακής έκφρασης με βάση το αίμα για την ταξινόμηση της υποσυνδρομικής συμπτωματικής κατάθλιψης και της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, Χ.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Υ.; Wang, W. Οι καταθλιπτικές συμπεριφορές συσχετίζονται με μειωμένη φωσφορυλίωση πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούνται από μιτογόνο σε εγκεφάλους αρουραίων μετά από χρόνιο καταναγκαστικό στρες κολύμβησης. Συμπεριφορά. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, Α.; Tamewitz, Α.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Το αλκαλοειδές βενζο[c]φαινανθριδίνης, η σαγγουιναρίνη, είναι ένας εκλεκτικός, κυτταρικός αναστολέας της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης φωσφατάσης-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, Μ.; Licznerski, Ρ.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, ΑΑ; Newton, SS; Duman, RS Ένας αρνητικός ρυθμιστής της κινάσης MAP προκαλεί καταθλιπτική συμπεριφορά. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Το Zhang, XJ -asarone από το Acorus gramineus ανακουφίζει την κατάθλιψη διαμορφώνοντας το MKP-1. Genet. ΜοΙ. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Διφασικές επιδράσεις του -Asarone στην ακινησία στη δοκιμή ανάρτησης ουράς: Απόδειξη για τη συμμετοχή των νοραδρενεργικών και σεροτονινεργικών συστημάτων στην αντικαταθλιπτική δράση του. Εμπρός. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, Ν.; Liu, XH; Zhang, Η.; Wang, YZ; Xu, XD Αγχολυτική επίδραση της -ασαρόνης σε ποντίκια. Phytother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, Β.; Sur, Β.; Yeom, Μ.; Shim, Ι.; Lee, Η.; Το Hahm, DH Alpha-Asarone, ένα κύριο συστατικό του Acorus gramineus, εξασθενεί συμπεριφορές που μοιάζουν με άγχος που προκαλούνται από κορτικοστερόνη μέσω της διαδικασίας διαμόρφωσης σηματοδότησης TrkB. Κορεάτης J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Αυτός, Χ.; Bai, Υ.; Zeng, Μ.; Zhao, Ζ.; Zhang, Q.; Xu, Ν.; Qin, F.; Wei, Χ.; Zhao, Μ.; Wu, Ν.; et al. Αντισπασμωδικές δραστηριότητες του -αερολύματος ((Ε)-30 -υδροξυασαρόνης), ενός ενεργού συστατικού που προέρχεται από -ασαρόνη. Pharmacol. Απ. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, Η.; Chu, Τ.; Shi, HY; Mao, SJ Βιβλιογραφία ανασκόπηση και ανάλυση αιτίων των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από την ένεση ασαρόνης. Πηγούνι. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243-246.

191. Yang, HY; Deng, YP Ανάλυση βιβλιογραφίας 122 ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων που προκαλούνται από ένεση ασαρόνης. Πηγούνι. J. Ethnomed. Ethnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, ΥΜ; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Παρασκευή και αξιολόγηση τεσσάρων ειδών μικτών λιποσωμάτων αιθέριων ελαίων στον τύπο Jieyu Anshen. China J. Chin. Μητήρ. Med. 2019, 44, 1363–1370. (Στα κινέζικα)

193. Lungare, S.; Hallam, Κ.; Badhan, RKS Νανοσωματίδια μεσοπορώδους πυριτίου με φυτοχημικά φορτία για χορήγηση οσφρητικού φαρμάκου από τη μύτη στον εγκέφαλο. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Κοινή Επιτροπή Εμπειρογνωμόνων FAO/ΠΟΥ για τα πρόσθετα τροφίμων (JECFA). FAO: Ρώμη, Ιταλία, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 και Dong-Kug Choi 1,2.

1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Κορέα; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Department of Biotechnology, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Κορέα; kis5497@kku.ac.kr

3. Έρευνα και Ανάπτυξη, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Κορέα; seol@sinilpharm.com