Μέρος Ⅱ Μοριακοί μηχανισμοί και θεραπευτικό δυναμικό της - και της ασαρόνης στη θεραπεία των νευρολογικών διαταραχών

Νευροπροστατευτικές Επιδράσεις - και -Asarone

Σε προκλινικές μελέτες, η - και η -ασαρόνη δείχνουν ισχυρές νευροπροστατευτικές δραστηριότητες. Σε μοριακό επίπεδο, αυτή η νευροπροστασία έχει αποδοθεί σε αντιοξειδωτικές, αντινευροφλεγμονώδεις και αντιαποπτωτικές επιδράσεις της - και -ασαρόνης, μαζί με την ικανότητά τους να ρυθμίζουν διάφορες νευροπροστατευτικές οδούς σηματοδότησης, όπως η κινάση φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI3K/ Akt), πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείων απόκρισης στρατοπέδου (CREB), ενεργοποιημένη από μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση (MAPK), νευροτροφικοί παράγοντες (NTFs) και πρωτεΐνη 1 (Keap1)/πυρηνικός παράγοντας ερυθροειδής παράγοντας που συσχετίζει την ECH τύπου Kelch 2- σχετικοί άξονες παράγοντα 2 (Nrf2)/ανταποκρινόμενο σε αντιοξειδωτικό στοιχείο (ARE). Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις των - και - ασαρόνης συνοψίζονται στον Πίνακα 1 και οι διαφορετικές οδοί με τις οποίες η - και η -ασαρόνη ασκούν αυτές τις επιδράσεις εξετάζονται παρακάτω.

1. Επιδράσεις της - και της ασαρόνης στο οξειδωτικό στρες

Το οξειδωτικό στρες προκύπτει από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ROS και ενεργών ειδών αζώτου (RNS) και της δραστηριότητας των αντιοξειδωτικών αμυντικών συστημάτων. Το οξειδωτικό στρες έχει συσχετιστεί με την παθογένεση και την εξέλιξη αρκετών νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των AD και PD, και συμβάλλει στη βλάβη που σχετίζεται με άλλες νευρολογικές καταστάσεις (π.χ. ισχαιμικό εγκεφαλικό και σχιζοφρένεια) [65,66]. Το αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα εξουδετερώνει τον σχηματισμό περίσσειας ελεύθερων ριζών ως απόκριση στο αυξημένο οξειδωτικό στρες, αποτρέποντας την κυτταρική βλάβη. Διάφοροι δευτερογενείς μεταβολίτες φυτών με αντιοξειδωτικές ιδιότητες επιδεικνύουν αποδεδειγμένα ευεργετικά αποτελέσματα στη λειτουργία του εγκεφάλου και τη συνολική υγεία στον άνθρωπο [22,23]. Τόσο in vitro όσο και in vivo πειράματα έχουν δείξει ότι η - και η - ασαρόνη εμφανίζουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Οι δραστηριότητες δέσμευσης ελεύθερων ριζών της - και της -ασαρόνης έχουν αποδειχθεί χρησιμοποιώντας διάφορες in vitro αντιοξειδωτικές δοκιμασίες, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμασίας δέσμευσης ελεύθερων ριζών 2,2-διφαινυλ{-1-πικρυυλυδραζυλίου (DPPH) και της μεθόδου μείωσης του σιδηροκυανιούχου καλίου και παρακολουθώντας τα επίπεδα των ριζών υδροξυλίου, του υπεροξειδίου και της υπεροξείδωσης των λιπιδίων [67-69]. Είναι ενδιαφέρον ότι η θεραπεία - και -ασαρόνη ενίσχυσε σημαντικά τα επίπεδα δραστηριότητας καταλάσης (CAT), υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD) και γλουταθειόνης (GSH) και ανέστειλε την υπερβολική συσσώρευση μηλονοδιαλδεΰδης (MDA), γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) και ROS, υποδηλώνοντας ότι - και -ασαρόνη θα μπορούσαν να βελτιώσουν τα ενζυμικά αντιοξειδωτικά αμυντικά συστήματα [67,70,71]. Επιπλέον, η προεπεξεργασία με ασαρόνη βρέθηκε επίσης ότι ενεργοποιεί το μονοπάτι σηματοδότησης Nrf2 και την κατάντη στοχευόμενη αίμη οξυγενάση-1 (HO-1), η οποία εμπλέκεται στην απόσβεση του ROS για τον μετριασμό του οξειδωτικού στρες [71 ]. Όταν χρησιμοποιήθηκε μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) για τη σίγαση του Nrf2, η προστατευτική δράση της -ασαρόνης μειώθηκε και το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από H2O{30}}ενισχύθηκε στα κύτταρα PC12 [71]. Επιπλέον, χρησιμοποιώντας ένα Α-διεγερμένο μοντέλο κυττάρων PC12, οι Meng et al. παρατήρησε ότι η προεπεξεργασία με ασαρόνη θα μπορούσε να βελτιώσει τη βιωσιμότητα των κυττάρων και να μετριάσει την κυτταρική βλάβη και την απόπτωση. -Η ασαρόνη θα μπορούσε επίσης να μειώσει το επίπεδο των ROS και MDA, να αυξήσει το επίπεδο SOD, CAT και GSH-PX και να προάγει την έκφραση των Nrf2 και HO{39}} [72] (Εικόνα 2).

Πρόσφατα, οι Pages et al. [70] και Saki et al. [91] ανέφεραν αύξηση στα επίπεδα έκφρασης των ενδογενών αντιοξειδωτικών ενζύμων SOD και υπεροξειδάσης γλουταθειόνης (GPx) στους εγκεφάλους ποντικών και αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με - και - ασαρόνη σε σύγκριση με ζώα που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Επιπλέον, η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε την απόκριση του οξειδωτικού στρες στον εγκέφαλο ενός μοντέλου αρουραίου προκαλούμενου από θόρυβο στρες, μια επίδραση που μεσολαβεί από την αυξημένη έκφραση των SOD, GPx και CAT, επιπλέον της ανοδικής ρύθμισης άλλων ενδογενών μη ενζυματικών αντιοξειδωτικών. μόρια, όπως η βιταμίνη C, η βιταμίνη Ε και η GSH [92]. Ομοίως, η θεραπεία με ασαρόνη αύξησε τη δραστηριότητα της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) και ομαλοποίησε τα επίπεδα MDA και SOD στον ιππόκαμπο και τον εγκεφαλικό φλοιό των ποντικών με αμνησία που προκαλούνται από τη σκοπολαμίνη [76]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι η χορήγηση -ασαρόνης εξασθένησε τη βλάβη του εγκεφάλου και των νεφρών που προκαλείται από την έκθεση σε ακτινοβολία αποκαθιστώντας τα επίπεδα αντιοξειδωτικών, όπως SOD, GPx, CAT και GSH, και μειώνοντας τα επίπεδα υπεροξείδωσης των λιπιδίων [93]. Οι Yang et al. [83] παρατήρησε ότι η συμπλήρωση -ασαρόνης αποκατέστησε σημαντικά τα επίπεδα GSH, αναγωγάσης γλουταθειόνης (GR), CAT και γλουταθειόνης S τρανσφεράσης (GST) και μείωσε τα επίπεδα υπεροξείδωσης λιπιδίων στον ιππόκαμπο ενός μοντέλου ισχαιμίας αρουραίου που προκλήθηκε από απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (MCAO ). Οι Wang et al. [94] έδειξε ότι η θεραπεία με ασαρόνη θα μπορούσε να μετριάσει αποτελεσματικά τη βλάβη του MDA και να αυξήσει σημαντικά τις δραστηριότητες CAT και SOD σε ένα μοντέλο AD σε αρουραίο που δημιουργήθηκε από την ενδοεγκεφαλοκοιλιακή ένεση του A 1-42 σε συνδυασμό με ισχαιμία. Σε ένα μοντέλο αρουραίου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου που προκαλείται από MCAO, η θεραπεία με ασαρόνη ενεργοποίησε πρωτεΐνες που σχετίζονται με το μονοπάτι Nrf2/ARE, μια επίδραση που αναστέλλεται από έναν αναστολέα Nrf2 [31]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι αντιοξειδωτικές επιδράσεις της - και της ασαρόνης θα μπορούσαν να συμβάλουν στα θεραπευτικά τους οφέλη στη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών.

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετετις επιπτώσεις του Cistanche

2. Επιδράσεις - και -Asarone σε νευροπροστατευτικές οδούς σηματοδότησης

Μια ποικιλία οδών σηματοδότησης υπέρ της επιβίωσης, όπως το PI3K/Akt και η εξωκυτταρική κινάση ρυθμιζόμενη με σήμα (ERK) 1/2, ενεργοποιούνται από - και -ασαρόνη (Εικόνα 2) [72,73]. Αυτά τα μονοπάτια παίζουν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική λειτουργία, τη συναπτική πλαστικότητα και τη μνήμη αλλάζοντας την κατάσταση φωσφορυλίωσης των μορίων και ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων [95-97]. Το οξειδωτικό στρες πυροδοτεί καταρράκτες MAPK που έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των προ-επιβίωσης p38 MAPK, της N-τερματικής κινάσης c-Jun (JNK) και των οδών σηματοδότησης ERK. Η ενεργοποίηση της σηματοδότησης ERK καταστέλλει τον σχηματισμό συμπλόκου που προκαλεί θάνατο και ενισχύει την κυτταρική επιβίωση ρυθμίζοντας προς τα πάνω τις αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-xL και Bcl-2 και αναστέλλοντας την απόπτωση που προκαλείται από Fas [98].

In vitro, τα αποτελέσματα που συλλέχθηκαν όλα αυτά τα χρόνια έδειξαν ότι η - και η ασαρόνη ενεργοποιούν τα μονοπάτια σηματοδότησης PI3K/Akt/Nrf2 και πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA), τα οποία διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην προστασία των κυττάρων από μη φυσιολογικά επίπεδα ROS και νευρωνική βλάβη, επίσης. ως βελτίωση της βιωσιμότητας των κυττάρων και της νευροπροστατευτικής λειτουργίας [43,72,73]. Σε κύτταρα PC12 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με Α, η προ-θεραπεία με -ασαρόνη αύξησε τη βιωσιμότητα των κυττάρων και μείωσε την κυτταρική απόπτωση [88]. Η προστατευτική δράση της -ασαρόνης έναντι της επαγόμενης από -αμυλοειδούς νευροτοξικότητας προκλήθηκε εν μέρει μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης της JNK που προκαλείται από Α. Επιπρόσθετα, η -ασαρόνη εξασθένησε σημαντικά την προκαλούμενη από Α μείωση ρύθμισης των Bcl-w και Bcl-xL και ανέστειλε την απελευθέρωση του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος C και την ενεργοποίηση της κασπάσης-3 [88]. Σε πρωτογενή καλλιεργημένα αστροκύτταρα αρουραίου και κύτταρα SH-SY5Y, η - και η -ασαρόνη ρυθμίζουν προς τα πάνω την Akt σηματοδοτώντας και προστατεύουν τα κύτταρα από το οξειδωτικό στρες, μια επίδραση που αποδείχθηκε ότι μεσολαβείται από τη σάρωση του σχηματισμού ROS και τη διέγερση του Nrf2- ARE μηχανισμός αυτοάμυνας, και η επακόλουθη ενεργοποίηση της έκφρασης αντιοξειδωτικών ενζύμων, και αύξησαν τα επίπεδα της αντι-αποπτωτικής πρωτεΐνης Bcl-2 [73,82]. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η -ασαρόνη προστατεύει τα κύτταρα από την επαγόμενη από το Α 1-{{34}κυτταροτοξικότητα και εξασθενεί την αυτοφαγία μέσω της ενεργοποίησης της οδού σηματοδότησης Akt-mTOR, η οποία μπορεί να εμπλέκεται στη νευροπροστασία της -ασαρόνης έναντι της τοξικότητας Α στα κύτταρα PC12. 99]. - και - η ασαρόνη ενεργοποιούν όχι μόνο τα μονοπάτια PI3K/Akt αλλά και τα μονοπάτια ERK/CREB/BDNF in vivo και in vitro, τα οποία βοηθούν στην ενίσχυση της λειτουργίας της μνήμης, στην προστασία των νευρώνων και στην ανάκτηση αλλαγών συμπεριφοράς, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου ακινησίας, της κινητικής δραστηριότητας και του λανθάνοντος χρόνου διαφυγής [77 ,90,100,101].

Χάπια Cistanche

3. Επιδράσεις - και - ασαρόνης στην πρωτεόσταση, το στρες ER και την αυτοφαγία

Η συσσώρευση λανθασμένων ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων είναι ένα κύριο χαρακτηριστικό της παθογένεσης της νευροεκφυλιστικής νόσου [102-104]. Στον εγκέφαλο, αρκετές φυσικές πρωτεΐνες (A, tau και -συνουκλεΐνη) υφίστανται διαμορφωτικές αλλαγές λόγω γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων [104]. Ο νευροεκφυλισμός έχει συσχετιστεί με μεταλλαγμένα και λανθασμένα διπλωμένα πρωτεϊνικά μονομερή, ολιγομερή και αδιάλυτα συσσωματώματα, που σχηματίζονται μέσω αλλοιωμένων αλληλεπιδράσεων φύλλων, που προκαλούν δυσλειτουργία στις κυτταρικές πρωτεολυτικές οδούς [105,106]. Η παθογόνος λανθασμένη συσσώρευση πρωτεϊνών ασκεί νευροτοξικές επιδράσεις στο ΚΝΣ, με αποτέλεσμα τον τελικό θάνατο των νευρωνικών κυττάρων και την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών [3,107]. Πολλές θεραπευτικές προσεγγίσεις σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες έχουν στόχο να μειώσουν τη συσσώρευση τοξικών ολιγομερών, εναποθέσεων ινιδίων και ενδιάμεσων συσσωρεύσεων [108,109]. Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ότι ορισμένα φυτοχημικά μπορούν να αναστείλουν τη σύνθεση αμυλοειδογόνου μονομερούς και τον σχηματισμό ινιδιακών συσσωματωμάτων, ενισχύοντας τον σχηματισμό μη τοξικών συσσωματωμάτων και διεγείροντας το πρωτεολυτικό σύστημα για να στοχεύσει τους νευροτοξικούς παθογόνους παράγοντες που σχετίζονται με την απώλεια νευρώνων στη νευροεκφυλιστική νόσο [110,111].

Τα αμυλοειδογόνα πεπτίδια A 1-42 παράγονται κυρίως από τη διάσπαση της πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP) από - και -σεκρετάση [112]. Πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι η - και η -ασαρόνη καταστέλλουν την έκφραση της -σεκρετάσης BACE1, βελτιώνοντας τη γνωστική και συμπεριφορική λειτουργία σε ζωικά μοντέλα AD [113,114]. Μια πολύ πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η -ασαρόνη στοχεύει δυνητικά τα μονοπάτια παθολογίας A και tau αναστέλλοντας τη συσσώρευση A 42, επιπλέον της αναστολής της φωσφορυλίωσης tau, με αποτέλεσμα βελτιωμένη μνήμη χωρικής μάθησης σε διαγονιδιακά ποντίκια APP/presenilin-1 (PS1). 28] (Εικόνα 3). Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με -ασαρόνη μείωσε τον αριθμό των γεροντικών πλακών και μείωσε τα επίπεδα έκφρασης A 40, A 42 και APP στον ιππόκαμπο διαγονιδιακών ποντικών APP/PS1 [85]. Επιπλέον, η -ασαρόνη επέδειξε σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα κατά της εναπόθεσης τοξικών πρωτεϊνών και αύξησε την έκφραση της προσυναπτικής πρωτεΐνης συναψίνης 1 (SYN1), η οποία θα πρέπει να αφαιρέσει τις τοξικές ρίζες ανιόντων υπεροξειδίου που παράγονται στα κύτταρα [114]. Μια δοκιμασία φθορισμού θειοφλαβίνης Τ (ThT) που διεξήχθη σε κύτταρα PC12 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με - και -ασαρόνη έδειξε αποτελεσματική και δοσοεξαρτώμενη μείωση της συσσωμάτωσης Α, προστατεύοντας τα κύτταρα PC12 από την επαγόμενη από το συσσωματώματα τοξικότητα Α [115] (Εικόνα 3).

Η προσυναπτική συσσωμάτωση συνουκλεΐνης θεωρείται ο πρωταρχικός παθογόνος παράγοντας στην ανάπτυξη συνουκλεϊνοπαθειών, όπως η PD [103]. Μεγάλα συσσωματώματα συνουκλεΐνης, που σχετίζονται με την παρουσία εσφαλμένων μεταλλάξεων στο γονίδιο της συνουκλεΐνης, συμπεριλαμβανομένων των A30P, A53T και E46K, μπορεί να ασκούν τοξικές επιδράσεις μέσω αυξημένου οξειδωτικού στρες, μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, αλλαγμένων μοτίβων φωσφορυλίωσης και αλληλεπιδράσεων με τη μεμβράνη. 116]. Moloney et al. [117] απέδειξε ότι η πρωτεΐνη θερμικού σοκ 70 (HSP70) προστατεύει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες από τη συσσώρευση πρωτεϊνών και αναστέλλει την ενεργοποίηση των μικρογλοίων, αποτρέποντας τελικά την απόπτωση. Η υπερέκφραση του HSP70 ασκεί προστατευτική δράση έναντι της παθολογίας που προκαλείται από πρώιμη έναρξη της συνουκλεΐνης, όπως αποδεικνύεται σε ένα μοντέλο αδενο-σχετιζόμενου ιού συσσωμάτωσης -συνουκλεΐνης [118]. Η θεραπεία με ασαρόνη έχει επίσης βρεθεί ότι ανακουφίζει τον ντοπαμινεργικό κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από την 6-υδροξυντοπαμίνη (6-OHDA) μέσω της ανοδικής ρύθμισης του HSP70 mRNA και των επιπέδων έκφρασης πρωτεΐνης και της μείωσης των επιπέδων έκφρασης mRNA της συνουκλεΐνης και πρωτεΐνης [ 29] (Εικόνα 4). Επιπλέον, σε κύτταρα SH-SY5Y που έχουν διαμολυνθεί με -συνουκλεΐνη, η θεραπεία με -ασαρόνη προστατεύεται από τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από το MPP plus [119]. Σε ένα μοντέλο ποντικού, η θεραπεία με ασαρόνη άσκησε επίσης νευροπροστατευτικά αποτελέσματα έναντι της επαγόμενης από 1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνης (MPTP) PD, αποτρέποντας η τυπική μείωση των θετικών στην υδροξυλάση τυροσίνης (TH) κυττάρων και η αύξηση των επιπέδων έκφρασης της συνουκλεΐνης, προστατεύοντας έτσι τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στους μεσεγκέφαλους [119] (Εικόνα 4).

Οι παθογόνες πρωτεΐνες που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες προκαλούν δυσλειτουργία στα κυτταρικά πρωτεολυτικά συστήματα, συμπεριλαμβανομένου του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPS) και της οδού αυτοφαγίας-λυσοσώματος [120]. Οι λανθασμένα διπλωμένες και ξεδιπλωμένες πρωτεΐνες αναγνωρίζονται με ουβικουϊτινοποίηση και στοχεύουν στην αποικοδόμηση από το πρωτεάσωμα και η δυσλειτουργία του UPS έχει συσχετιστεί με τη συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών στην PD, αν και ο συγκεκριμένος ρόλος που διαδραματίζει το UPS στην παθογένεση της PD παραμένει ασαφής [121]. Τα ειδικά για την ασθένεια συσσωματώματα πρωτεϊνών που είναι πολύ μεγάλα για το UPS, συμπεριλαμβανομένων των συσσωματωμάτων A , tau και -συνουκλεΐνης, εκτός από τα κατεστραμμένα οργανίδια, όπως τα μιτοχόνδρια, στοχεύονται συνήθως για αποικοδόμηση από την οδό αυτοφαγίας-λυσοσώματος [105].

Συμπληρώματα Cistanche

Το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) παίζει κρίσιμο ρόλο στη σωστή αναδίπλωση των δεσμευμένων στη μεμβράνη και των μη κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών [122-124]. Η συσσώρευση λανθασμένων ή ξεδιπλωμένων πρωτεϊνών στο ER προκαλεί κυτταρικό στρες και πυροδοτεί την απόκριση της ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR). Η χρόνια ή υπερβολική ενεργοποίηση του UPR μπορεί τελικά να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο. Η ενεργοποίηση του UPR διαμεσολαβείται από τρεις αισθητήρες στρες ER: την κινάση της πρωτεΐνης RNA του ενδοπλασματικού δικτύου (PERK), το ένζυμο που απαιτεί ινοσιτόλη-1 (IRE1) και τον ενεργοποιητικό μεταγραφικό παράγοντα 6 (ATF6) [122-124]. Η ρυθμιζόμενη με γλυκόζη πρωτεΐνη GRP78 (επίσης, γνωστή ως BiP) ρυθμίζει πρωτίστως την έναρξη του UPR μέσω των άμεσων αλληλεπιδράσεών της με κάθε αισθητήρα μεταγωγής σήματος [122,125]. Όπως το ATF6, το ATF4 είναι ένας βασικός μεταγραφικός παράγοντας με φερμουάρ λευκίνης (bZIP) σημαντικός για τη διατήρηση της ενδοκυτταρικής ομοιόστασης μέσω της ανοδικής ρύθμισης των γονιδίων-στόχων UPR που εμπλέκονται στην αποτελεσματική αναδίπλωση πρωτεΐνης, την αντιοξειδωτική απόκριση και τη βιοσύνθεση και μεταφορά αμινοξέων. Εκτός από την προαγωγή μιας προσαρμοστικής απόκρισης, το ATF4 ρυθμίζει προς τα πάνω την ομόλογη πρωτεΐνη C/EBP μεταγραφικού παράγοντα bZIP (CHOP), η οποία προάγει τον κυτταρικό θάνατο [122,126]. Συλλογικά, οι οδοί UPR χρησιμεύουν για να σταματήσουν τη βιοσύνθεση πρωτεϊνών, να προάγουν την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών και να δημιουργήσουν συνοδούς για την αναδίπλωση των λανθασμένων πρωτεϊνών.

Το στρες ER έχει εντοπιστεί σε πολλά πειραματικά κυτταρικά μοντέλα PD [127] και η αυξημένη έκφραση της συνουκλεΐνης άγριου τύπου είναι αρκετή για να προκαλέσει στρες ER [128]. ER, το στρες σχετίζεται στενά με το οξειδωτικό στρες, το οποίο μπορεί επίσης να προκαλέσει ενεργοποίηση UPR [129]. Σε ένα μοντέλο PD που προκαλείται από 6- OHDA, η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε τα επίπεδα mRNA των GRP78 και CHOP, με αποτέλεσμα τον αποκλεισμό δύο από τις τρεις οδούς ενεργοποίησης UPR [130] (Εικόνα 5). Το GRP78 δεσμεύει κατά προτίμηση ξεδιπλωμένες ή κακοδιπλωμένες πρωτεΐνες στο ER, απελευθερώνοντας το ανασταλτικό του κράτημα στα PERK, ATF6 και IRE1 [131]. Επιπλέον, η θεραπεία με ασαρόνη αποδείχθηκε ότι μειώνει την έκφραση του GRP78, του φωσφορυλιωμένου PERK (p-PERK) και του CHOP, ρυθμίζοντας την απόκριση του στρες ER και την αυτοφαγία σε ένα μοντέλο PD που επάγεται από 6-OHDA αρουραίου [132] (Εικόνα 5). Είναι ενδιαφέρον ότι η θεραπεία με ασαρόνη απέτρεψε την απόπτωση μακροφάγων που προκαλείται από την {{23}υδροξυχοληστερόλη ανακουφίζοντας τις σηματοδοτήσεις που σχετίζονται με το στρες του ER, όπως η επαγωγή κασπάσης και η ενεργοποίηση CHOP [133]. Επιπλέον, η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε σημαντικά το στρες ER στο νωτιαίο μυελό που προκαλείται από χρόνιο τραυματισμό συστολής, επιπρόσθετα στη μείωση της ενεργοποίησης των μικρογλοίων και στην ανακούφιση του νευροπαθητικού πόνου [134]. Σε μια πρόσφατη in vitro μελέτη, η προ-θεραπεία με -ασαρόνη προστάτευσε τα κύτταρα του ιππόκαμπου από το οξειδωτικό και το ER στρες μειώνοντας την παραγωγή ROS και καταστέλλοντας τη σηματοδότηση PERK σε κύτταρα HT22 του ιππόκαμπου που προκαλούνται από γλουταμικό και τουνικαμυκίνη [135].

Η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την κάθαρση των συσσωματωμάτων πρωτεΐνης, να αποτρέψει τη μιτοχονδριακή βλάβη, να ελέγξει την ομοιόσταση και τη νευρογένεση του άξονα, να εξασφαλίσει την κυτταρική επιβίωση και να μειώσει την ανεπάρκεια αυξητικού παράγοντα και το στρες ER, με πιθανά θεραπευτικά οφέλη στην επιβράδυνση της παθολογικής εξέλιξης της AD, της PD και άλλων νευροεκφυλιστικών ασθένειες [136,137]. Το Beclin-1, το φωσφορυλιωμένο (p)-Akt και ο στόχος θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR) είναι γνωστοί ρυθμιστές της αυτοφαγίας και ορισμένοι δευτερογενείς μεταβολίτες φυτικής προέλευσης έχει αποδειχθεί ότι ασκούν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα μέσω της διέγερσης της αυτοφαγίας μέσω και των δύο mTOR- εξαρτημένους και ανεξάρτητους μηχανισμούς [138]. Σε ένα μοντέλο ποντικού PD που προκαλείται από 6-OHDA, η θεραπεία με ασαρόνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα τόσο του mRNA όσο και της πρωτεΐνης του Beclin-1 και του LC3B και αύξησε την έκφραση της ρ62, υποδεικνύοντας ενεργοποίηση αυτοφαγίας [29]. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η θεραπεία με -ασαρόνη ενίσχυσε την αυτοφαγία στα μακροφάγα ρυθμίζοντας προς τα πάνω τον αυτοφαγολυσοσωμικό σχηματισμό [139]. Μια πρόσφατη ανάλυση κανονικής συσχέτισης αποκάλυψε ότι η θεραπεία με ασαρόνη μπορεί να αναστείλει τη συσσώρευση Α μέσω της προώθησης της αυτοφαγίας σε ένα μοντέλο κυττάρων PC12 της AD [114]. Ένα άλλο πείραμα έδειξε ότι η -ασαρόνη μείωσε την ενεργοποίηση του eIF2 -CHOP από την 7 -υδροξυχοληστερόλη, ενίσχυσε την αυτοφαγία στα μακροφάγα μέσω της ανοδικής ρύθμισης του αυτοφαγολυσοσωμικού σχηματισμού, αύξησε τη φωσφορυλίωση του Bcl-2 και διευκόλυνε την είσοδο του Beclin-1 στην αυτοφαγική διαδικασία [139]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η - και η - ασαρόνη μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να μειώσουν τη συσσώρευση πρωτεϊνών και το στρες ER μέσω της ρύθμισης της αυτοφαγίας, των αντιοξειδωτικών που μπορούν να έχουν ρυθμιστικά αποτελέσματα στην εξέλιξη της νευροεκφυλιστικής νόσου.

Τυποποιημένο Cistanche

Πώς το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση των διαταραχών του εγκεφάλου;

Το εκχύλισμα Cistanche, γνωστό και ως Rou Cong Rong στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική, είναι ένα δημοφιλές βότανο που είναι γνωστό για τα οφέλη του στην υγεία. Προέρχεται από το φυτό Cistanche, το οποίο απαντάται συνήθως στην Κίνα και σε άλλα μέρη της Κεντρικής Ασίας. Το βότανο χρησιμοποιείται παραδοσιακά εδώ και αιώνες για τη βελτίωση της ανδρικής σεξουαλικής λειτουργίας και την ανακούφιση από ορισμένες παθήσεις. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το εκχύλισμα Cistanche παίζει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση των διαταραχών του εγκεφάλου. Αυτό το άρθρο θα συζητήσει πώς το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση των διαταραχών του εγκεφάλου.

Το εκχύλισμα Cistanche είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδεις ενώσεις που παίζουν καθοριστικό ρόλο στη διατήρηση της βέλτιστης υγείας του εγκεφάλου. Μελέτες δείχνουν ότι οι φυσικές ενώσεις στο εκχύλισμα Cistanche μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της φλεγμονής στον εγκέφαλο, η οποία συμβάλλει σημαντικά στην ανάπτυξη διαφόρων νευρολογικών διαταραχών. Μειώνοντας τη φλεγμονή στον εγκέφαλο, το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και των γνωστικών λειτουργιών.

Μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της κυκλοφορίας του εγκεφάλου. Αυτό είναι κρίσιμο γιατί ο εγκέφαλος απαιτεί σταθερή παροχή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών για να λειτουργήσει σωστά. Η κακή κυκλοφορία στον εγκέφαλο μπορεί να οδηγήσει σε μια ποικιλία γνωστικών προβλημάτων, όπως απώλεια μνήμης, δυσκολία συγκέντρωσης και μειωμένη εγρήγορση. Βελτιώνοντας την κυκλοφορία του εγκεφάλου, το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της εγκεφαλικής λειτουργίας, της μνήμης και της συγκέντρωσης.

Ένας άλλος τρόπος με τον οποίο το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση των εγκεφαλικών διαταραχών είναι η αύξηση της παραγωγής παραγόντων ανάπτυξης των νεύρων. Οι νευρικοί αυξητικοί παράγοντες παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη, ανάπτυξη και συντήρηση των νευρικών κυττάρων στον εγκέφαλο. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι φυσικές ενώσεις στο εκχύλισμα Cistanche μπορούν να βοηθήσουν στην τόνωση της παραγωγής παραγόντων ανάπτυξης των νεύρων, οι οποίοι μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της εγκεφαλικής λειτουργίας και στη μείωση του κινδύνου διαφόρων νευρολογικών διαταραχών.

Η έρευνα έχει επίσης δείξει ότι το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του κινδύνου νευροεκφυλιστικών διαταραχών όπως το Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον. Οι φυσικές ενώσεις στο εκχύλισμα Cistanche μπορούν να βοηθήσουν στην προστασία του εγκεφάλου από βλάβες που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες, οι οποίες συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη αυτών των ασθενειών. Παρέχοντας στον εγκέφαλο προστατευτικές ενώσεις, το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης αυτών των εξουθενωτικών ασθενειών.

Συμπερασματικά, το εκχύλισμα Cistanche είναι ένα εξαιρετικό βότανο με πολυάριθμα οφέλη για την υγεία, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητάς του να βελτιώνει τις εγκεφαλικές διαταραχές. Οι φυσικές ενώσεις στο εκχύλισμα Cistanche παίζουν καθοριστικό ρόλο στη βελτίωση της λειτουργίας του εγκεφάλου, της μνήμης και της συγκέντρωσης και στη μείωση του κινδύνου διαφόρων νευρολογικών διαταραχών. Είναι απαραίτητο να συμβουλευτείτε έναν επαγγελματία υγείας πριν εισαγάγετε οποιοδήποτε νέο συμπλήρωμα σε ένα σχήμα υγείας.

βιβλιογραφικές αναφορές

44. Das, BK; Choukimath, SM; Το Gadad, το PC Asarone και η μετφορμίνη καθυστερούν το πειραματικά επαγόμενο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα στο διαβητικό περιβάλλον. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Κότι, π.Χ. Gadad, PC Πειραματικά στοιχεία για τη χρήση του Acorus calamus (ασαρόνη) για τη χημειοπρόληψη του καρκίνου. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungal Activity of -Asarone from Rhizomes of Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776-780.

47. Wang, Ν.; Han, Υ.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, Β.; Το Fang, Y.-asarone επάγει την απόπτωση των κυττάρων, αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και μειώνει τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων του γλοιώματος. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, ΗΒ; Fang, YQ Φαρμακοκινητική της -ασαρόνης σε αρουραίους. Acta Pharm. Αμαρτία. 2004, 39, 836-838. 49. Lu, J.; Fu, Τ.; Qian, Υ.; Zhang, Q.; Zhu, Η.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, Μ. Κατανομή -ασαρόνης στον εγκέφαλο ακολουθώντας τρεις διαφορετικές οδούς χορήγησης σε αρουραίους. Ευρώ. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, Τ.; Sun, X.; Zhang, Ζ.; Zhang, Y. Alpha-Asarone ενσωματωμένη σε μικτά μικκύλια κατάλληλα για ενδοφλέβια χορήγηση: Σκεύασμα, κατανομή in-vivo και μελέτη αναφυλαξίας. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Ανάλυση της κατανομής της -ασαρόνης στον ιππόκαμπο, το εγκεφαλικό στέλεχος, τον φλοιό και την παρεγκεφαλίδα αρουραίου με αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, Χ.; Zhao, Χ.; Wang, S.; Jia, Ρ.; Bai, Υ.; Liao, S.; Zheng, X. Ταυτόχρονος προσδιορισμός πτητικών συστατικών από Acorus tatarinowii Schott σε πλάσμα αρουραίου με αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας με επιλεκτική παρακολούθηση ιόντων και εφαρμογή στη φαρμακοκινητική μελέτη. J. Anal. Μέθοδοι Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Φαρμακοκινητική μελέτη σχετικά με τη χορήγηση εισπνοής ξηρής σκόνης της -ασαρόνης σε αρουραίους. China J. Chin. Μητήρ. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, Ρ.; Ganesan, Ρ.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, Κ.; Vishnu, R.; Sivalingam, Κ.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Τα νανοσωματίδια λιπιδίων βελτιώνουν την πρόσληψη -ασαρόνης στο παρέγχυμα του εγκεφάλου: σύνθεση, χαρακτηρισμός, φαρμακοκινητική in Vivo και παροχή στον εγκέφαλο. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, Η. Ενδορινική παροχή -ασαρόνης στον εγκέφαλο με νανοσωματίδια mPEG-PLA τροποποιημένα με λακτοφερίνη που παρασκευάζονται με γαλακτωματοποίηση μεμβράνης προμίγματος. Drug Deliv. Μετάφρ. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ΖΝ; Zhan, GJ; Chen, LL Φαρμακοκινητική της -ασαρόνης μετά από ενδορρινική και ενδοφλέβια χορήγηση με νανοσωματίδια PLA- -ασαρόνης. China J. Chin. Μητήρ. Med. 2017, 42, 2366–2372. (Στα κινέζικα)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol και α-ασαρόνη ως ανοσοενισχυτικοί παράγοντες για τη βελτίωση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού της πουεραρίνης και της τετραμεθυλπυραζίνης με την ενεργοποίηση των υποδοχέων αδενοσίνης. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, Μ.; Kant, Κ.; Sharma, R.; Kumar, A. Evaluation of In Silico Anti-parkinson Potential of -asarone. Σεντ. Nerv. Συστ. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Φαρμακοκινητική της -ασαρόνης σε αίμα κουνελιού, ιππόκαμπο, φλοιό, εγκεφαλικό στέλεχος, θάλαμο και παρεγκεφαλίδα. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Αντισπασμωδική δράση οξείας και χρόνιας θεραπείας με α-ασαρόνη από το Acorus gramineus σε μοντέλα επιληπτικών κρίσεων. Biol. Pharm. Ταύρος. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, Μ.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Επαγωγή ανταλλαγής αδελφών χρωματιδίων που παράγεται από in vivo και in vitro έκθεση στην άλφα-ασαρόνη. Mutat. Res. 1992, 279, 269-273.

62. Ευρωπαϊκή Επιτροπή. Γνώμη της Επιστημονικής Επιτροπής Τροφίμων σχετικά με την παρουσία -Asarone σε αρώματα και άλλα συστατικά τροφίμων με αρωματικές ιδιότητες. Ευρωπαϊκή Επιτροπή: Βρυξέλλες, Βέλγιο, 2002; σελ. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, Χ.; Wang, Ζ.; Zhang, Υ. -Η ασαρόνη επάγει τη γήρανση στα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου διεγείροντας την έκφραση της λαμίνης Β1. Phytomedicine 2013, 20, 512-520.

64. Uebel, Τ.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone και -asarone: Τρέχουσα κατάσταση τοξικολογικής αξιολόγησης. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

65. Manzanero, S.; Santro, Τ.; Arumugam, TV Νευρωνικό οξειδωτικό στρες σε οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο: Πηγές και συμβολή στον κυτταρικό τραυματισμό. Neurochem. Int. 2013, 62, 712–718.

66. Murray, AJ; Rogers, JC; Katshu, MZUH; Liddle, PF; Upthegrove, R. Oxidative Stress and the Pathophysiology and Symptom Profile of Schizophrenia Spectrum Disorders. Εμπρός. Psychiatry 2021, 12, 703452.

67. Asha Devi, S.; Mali, AL; Rahee, ΜΑ; Belinda, EDS Αντιοξειδωτικές ιδιότητες της Άλφα ασαρόνης. Asian J. Biochem. 2014, 9, 107–113.

68. Πάρκη, Α.; Chaubey, Ρ.; Prakash, Ο.; Kumar, R.; Παντελόνι, AK Εποχιακή Διακύμανση στις Συνθέσεις Αιθέριων Ελαίων και Αντιοξειδωτικές Ιδιότητες του Acorus calamus L. Accessions. Φάρμακα 2017, 4, 81.

69. Loying, R.; Gogoi, R.; Sarma, Ν.; Borah, Α.; Munda, S.; Pandey, SK; Lal, M. Chemical Compositions, In-vitro Αντιοξειδωτικές, Αντιμικροβιακές, Αντιφλεγμονώδεις και Κυτταροτοξικές Δραστηριότητες του Αιθέριου Ελαίου του Acorus calamus L. Rhizome από τη Βορειοανατολική Ινδία. J. Essent. Oil Bear. Φυτά 2019, 22, 1299–1312.

70. Pages, Ν.; Maurois, Ρ.; Delplanque, Β.; Bac, Ρ.; Stables, JP; Tamariz, J.; Chamorro, G.; Vamecq, J. Δραστηριότητες της -ασαρόνης σε διάφορα μοντέλα επιληπτικών κρίσεων και βιοχημικές αναλύσεις μπορεί ουσιαστικά να οφείλονται σε αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Neurosci. Res. 2010, 68, 337–344.

71. Hei, Χ.; Xie, Μ.; Xu, J.; Li, J.; Liu, T. -Η ασαρόνη ασκεί αντιοξειδωτικές επιδράσεις σε H2O2 -Διεγερμένα κύτταρα PC12 ενεργοποιώντας την οδό Nrf2/HO-1. Neurochem. Res. 2020, 45, 1953–1961.

72. Meng, Μ.; Zhang, L.; AI, D.; Wu, Η.; Peng, W. -Η ασαρόνη βελτιώνει -Νευροτοξικότητα που προκαλείται από αμυλοειδές σε κύτταρα PC12 με ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης P13K/Akt/Nrf2. Εμπρός. Pharmacol. 2021, 12, 1079.

73. Λαμ, KYC; Yao, Ρ.; Wang, Η.; Duan, R.; Dong, TTX; Το Tsim, KWK Asarone από το Acori tatarinowii Rhizome αποτρέπει τον τραυματισμό κυττάρων που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα: Μια σηματοδότηση που ενεργοποιείται από την ενεργοποίηση Akt. PLoS ONE 2017, 12, e0179077.

74. Λαμ, KYC; Chen, J.; Lam, CTW; Wu, Q.; Yao, Ρ.; Dong, TTX; Lin, Η.; Tsim, KWK Asarone από το Acori tatarinowii Rhizoma Ενισχύει τη νευρωνική διαφοροποίηση που προκαλείται από τον αυξητικό παράγοντα νεύρων σε καλλιεργημένα κύτταρα PC12: A Signaling Mediated by Protein Kinase A. PLoS ONE 2016, 11, e0163337.

75. Sundaramahalingam, Μ.; Ramasundaram, S.; Rathinasamy, SD; Natarajan, RP; Somasundaram, T. Ρόλος του Acorus calamus και της άλφα-ασαρόνης στην εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο μνήμη σε αρουραίους εκτεθειμένους στο άγχος του θορύβου. Pak. J. Biol. Sci. 2013, 16, 770–778.

76. Kumar, Η.; Kim, BW; Τραγούδι, SY; Kim, JS; Kim, IS; Kwon, YS; Koppula, S.; Choi, DK Γνωστικά ενισχυτικά αποτελέσματα της άλφα ασαρόνης σε αμνησιακά ποντίκια επηρεάζοντας τους χολινεργικούς και αντιοξειδωτικούς αμυντικούς μηχανισμούς. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2012, 76, 1518–1522.

77. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Η άλφα-ασαρόνη εξασθενεί τη συμπεριφορά παρόμοια με την κατάθλιψη σε ποντίκια που έχουν αποσυρθεί από τη νικοτίνη: Στοιχεία για τη ρύθμιση των επιπέδων pCREB του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της απόσυρσης της νικοτίνης. Ευρώ. J. Pharmacol. 2018, 818, 10–16.

78. Saldanha, AA; Vieira, L.; de Oliveira, FM; Lopes, DdO; Ribeiro, RIMdA; Thomé, RG; dos Santos, HB; Silva, DB; Carollo, CA; de Siqueira, JM; et al. Αντιφλεγμονώδεις και κεντρικές και περιφερικές αντι-ερεθιστικές δράσεις της -ασαρόνης μέσω της αναστολής της παραγωγής TNF-, της στρατολόγησης λευκοκυττάρων και της έκφρασης iNOS και της συμμετοχής του αδενοσιενεργού και του οπιοϊεργικού συστήματος. Inflammopharmacology 2020, 28, 1039-1052.

79. Li, Q.; Xu, F.; Zhang, Q.; Li, Χ.; Guo, Μ.; Zhang, Υ.; Wang, Ζ.; Wang, J.; Zhao, J.; Tian, ​​Υ.; et al. Επίδραση της -ασαρόνης στην εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης που προκαλείται από αιθανόλη σε ποντίκια και ο υποκείμενος μηχανισμός της. Life Sci. 2019, 238, 116898.

80. Chen, Υ.; Gao, Χ.; Liu, Q.; Zeng, L.; Zhang, Κ.; Mu, Κ.; Zhang, D.; Zou, Η.; Wu, Ν.; Ου, J.; et al. Η άλφα-ασαρόνη βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία των ηλικιωμένων αρουραίων ανακουφίζοντας τη νευρωνική διεγερτική τοξικότητα μέσω των υποδοχέων GABA A. Neuropharmacology 2020, 162, 107843.

81. Zou, DJ; Wang, G.; Liu, JC; Dong, MX; Li, XM; Zhang, C.; Zhou, L.; Wang, R.; Niu, YC Η βήτα-ασαρόνη εξασθενεί την απόπτωση που προκαλείται από βήτα-αμυλοειδές μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης της κινάσης 1 που ρυθμίζει το σήμα απόπτωσης στα κύτταρα SH-SY5Y. Pharmazie 2011, 66, 44–51.

82. Chang, W.; Το Teng, J. -ασαρόνη αποτρέπει τις A 25-35-επαγόμενες φλεγμονώδεις αποκρίσεις και την αυτοφαγία σε κύτταρα SH-SY5Y: Κάτω έκφραση Beclin-1, LC3B και άνω έκφραση Bcl-2. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015, 8, 20658.

83. Yang, YX; Chen, YT; Zhou, XJ; Hong, CL; Li, CY; Guo, JY Η βήτα-ασαρόνη, ένα κύριο συστατικό του Acorus tatarinowii Schott, εξασθενεί την εστιακή εγκεφαλική ισχαιμία που προκαλείται από απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας σε αρουραίους. Συμπλήρωμα BMC. Εναλλακτική. Med. 2013, 13, 236.

84. Zhang, Κ.; Liu, Q.; Luo, L.; Feng, Χ.; Hu, Q.; Fan, X.; Mao, S. Νευροπροστατευτική Επίδραση της Άλφα-ασαρόνης στο Μοντέλο Αρουραίων Εγκεφαλικού Εγκεφαλικού Ισχαιμίας-Επαναιμάτωσης μέσω Βελτιωτικής Ενεργοποίησης Γοίας και Αυτοφαγίας. Neuroscience 2021, 473, 130–141.

85. Deng, Μ.; Huang, L.; Οι Zhong, X. -ασαρόνη ρυθμίζουν την έκφραση Beclin-1, LC3 και p62 για να μειώσουν τα επίπεδα A 40 και A 42 σε διαγονιδιακά ποντίκια APP/PS1 με νόσο Alzheimer. ΜοΙ. Med. Απ. 2020, 21, 2095–2102.

86. Xiao, X.; Xu, Χ.; Li, F.; Xie, G.; Zhang, T. Η αντιφλεγμονώδης θεραπεία με -ασαρόνη βελτιώνει τις βλάβες στην κοινωνική αλληλεπίδραση και τη γνωστική λειτουργία σε ποντίκια που έλαβαν MK-801. Brain Res. Ταύρος. 2019, 150, 150–159.

87. Dong, Η.; Gao, Ζ.; Rong, Η.; Jin, Μ.; Η Zhang, X. -ασαρόνη αντιστρέφει τη χρόνια απρόβλεπτη ήπια συμπεριφορά που προκαλείται από στρες που μοιάζει με κατάθλιψη και προάγει τη νευρογένεση του ιππόκαμπου σε αρουραίους. Molecules 2014, 19, 5634–5649.

88. Li, C.; Xing, G.; Dong, Μ.; Zhou, L.; Li, J.; Wang, G.; Zou, D.; Wang, R.; Liu, J.; Niu, Y. Προστασία βήτα-ασαρόνης έναντι νευροτοξικότητας που προκαλείται από βήτα-αμυλοειδές σε κύτταρα PC12 μέσω σηματοδότησης JNK και διαμόρφωσης των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2. Ευρώ. J. Pharmacol. 2010, 635, 96–102.

89. Zhang, S.; Gui, XH; Huang, LP; Deng, MZ; Fang, RM; Ke, XH; Αυτός, YP; Li, L.; Fang, YQ Νευροπροστατευτικές Επιδράσεις του -Asarone Against 6-Παρκινσονισμού που προκαλείται από υδροξυ ντοπαμίνη μέσω της οδού JNK/Bcl-2/Beclin-1. ΜοΙ. Neurobiol. 2016, 53, 83–94.

90. Wei, G.; Chen, YB; Chen, DF; Lai, XP; Liu, DH; Deng, RD; Zhou, JH; Zhang, SX; Li, YW; Lii, Η.; et al. -Η ασαρόνη αναστέλλει την απόπτωση των νευρώνων μέσω της οδού σηματοδότησης CaMKII/CREB/Bcl{-2 σε ένα μοντέλο in vitro και σε ποντίκια A PP/PS1. J. Alzheimer's Dis. 2013, 33, 863–880.

91. Σάκη, Γ.; Eidi, Α.; Mortazavi, Ρ.; Panahi, Ν.; Vahdati, Α. Επίδραση -ασαρόνης σε φυσιολογικούς και επαγόμενους από αμυλοειδείς αρουραίους Alzheimer. Αψίδα. Med. Sci. 2020, 16, 699–706.

92. Manikandan, S.; Devi, RS Αντιοξειδωτική ιδιότητα της άλφα-ασαρόνης έναντι αλλαγών που προκαλούνται από το άγχος του θορύβου σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου του αρουραίου. Pharmacol. Res. 2005, 52, 467-474.

93. Sandeep, D.; Nair, CKK Radioprotection by -asarone: Πρόληψη της γονοτοξικότητας και της αιματοποιητικής βλάβης στον οργανισμό των θηλαστικών. Mutat. Res. Genet. Toxicol. Περιβάλλω. Μεταλλαξιογόνο. 2011, 722, 62–68.

94. Wang, BL; Xuan, L.; Dai, SJ; Ji, LT; Li, CY; Yang, YX Προστατευτική επίδραση της -ασαρόνης σε μοντέλο αρουραίου AD που προκαλείται από ενδοεγκεφαλοκοιλιακή ένεση συνδυασμένου 2-VO A 1–42 και του μηχανισμού της. China J. Chin. Μητήρ. Med. 2017, 42, 4847–4854. (Στα κινέζικα)

95. Sánchez-Alegría, K.; Flores-León, M.; Avila-Muñoz, Ε.; Rodríguez-Corona, N.; Arias, C. PI3K Signaling in Neurons: A Central Node for the Control of Multiple Functions. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2018, 19, 3725.

96. Long, HZ; Cheng, Υ.; Zhou, ZW; Luo, HY; Wen, DD; Gao, LC PI3K/AKT Signal Pathway: A Target of Natural Products in the Prevention and Treatment of Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease. Εμπρός. Pharmacol. 2021, 12, 648636.

97. Sun, J.; Nan, G. The extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway in neurological disease: A potencial therapeutic target (Επισκόπηση). Int. J. ΜοΙ. Med. 2017, 39, 1338–1346.

98. Naoi, Μ.; Shamoto-Nagai, Μ.; Maruyama, W. Νευροπροστασία πολυλειτουργικών φυτοχημικών ως νέα θεραπευτική στρατηγική για νευροεκφυλιστικές διαταραχές: Αντιαποπτωτικές και αντι-αμυλοειδογόνες δραστηριότητες με διαμόρφωση οδών κυτταρικού σήματος. Future Neurol. 2019, 14, FNL9.

99. Xue, Ζ.; Guo, Υ.; Zhang, S.; Huang, L.; He, Y.; Fang, R.; Fang, Y. Η βήτα-ασαρόνη εξασθενεί την επαγόμενη από αμυλοειδές βήτα αυτοφαγία μέσω της οδού Akt/mTOR σε κύτταρα PC12. Ευρώ. J. Pharmacol. 2014, 741, 195–204.

100. Αυτός, Υ.; Αυτός, JN; Fu, J.; Bao, YT; Li, CY; Yang, YX Προστατευτική επίδραση της -ασαρόνης στον τραυματισμό των κυττάρων PC12 που προκαλείται από την αστροκυτταρική ενεργοποίηση A 1-42. China J. Chin. Μητήρ. Med. 2016, 41, 1282–1288. (Στα κινέζικα)

101. Mao, J.; Huang, S.; Liu, S.; Feng, XL; Yu, Μ.; Liu, J.; Ήλιος, ΥΕ; Chen, G.; Yu, Υ.; Zhao, J.; et al. Ένα φυτικό φάρμακο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τα ενεργά συστατικά του προάγουν τον πολλαπλασιασμό των νευρικών προγόνων. Aging Cell 2015, 14, 784–796.

102. Soto, C.; Pritzkow, S. Πρωτεϊνικά στελέχη λανθασμένης αναδίπλωσης, συσσωμάτωσης και διαμόρφωσης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1332–1340.

103. Vasili, E.; Dominguez-Meijide, Α.; Outeiro, TF Spreading of -synuclein and tau: Μια συστηματική σύγκριση των εμπλεκόμενων μηχανισμών. Εμπρός. ΜοΙ. Neurosci. 2019, 12, 107.

104. Kumar, D.; Kumar, P. A, Tau, και -Συνουκλεΐνη συσσωμάτωση και ολοκληρωμένος ρόλος του PARK2 στη ρύθμιση και την κάθαρση των τοξικών πεπτιδίων. Neuropeptides 2019, 78, 101971.

105. Ciechanover, Α.; Kwon, YT Αποικοδόμηση λανθασμένων πρωτεϊνών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες: Θεραπευτικοί στόχοι και στρατηγικές. Exp. ΜοΙ. Med. 2015, 47, e147.

106. Choi, ML; Gandhi, S. Κρίσιμος ρόλος του ολιγομερισμού πρωτεϊνών στην παθογένεση των νόσων Alzheimer και Parkinson. FEBS J. 2018, 285, 3631–3644.

107. Nakamura, Τ.; Lipton, SA Κυτταρικός θάνατος: λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεΐνης και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Apoptosis 2009, 14, 455-468.

108. Sweeney, Ρ.; Park, H.; Baumann, Μ.; Dunlop, J.; Frydman, J.; Kopito, R.; McCampbell, Α.; Leblanc, G.; Venkateswaran, Α.; Nurmi, A. Πρωτεϊνική αναδίπλωση σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες: Συνέπειες και στρατηγικές. Μετάφρ. Νευροεκφυλιστικό. 2017, 6, 6.

109. Pietrobono, D.; Giacomelli, C.; Trincavelli, ML; Daniele, S.; Martini, C. Αναστολείς πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων ως νέα φάρμακα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Glob. Ναρκωτικά Ther. 2017, 2, 1–5.

110. Bieschke, J. Οι φυσικές ενώσεις μπορεί να ανοίξουν νέους δρόμους στη θεραπεία των ασθενειών του αμυλοειδούς. Neurotherapeutics 2013, 10, 429-439.

111. Javed, Η.; Nagoor Meeran, MF; Azimullah, S.; Adem, Α.; Sadek, Β.; Ojha, SK Φυτικά εκχυλίσματα και Φυτοχημικά Στόχευση -Συσσωμάτωση Συνουκλεΐνης σε Μοντέλα Νόσου Πάρκινσον. Εμπρός. Pharmacol. 2019, 9, 1555.

112. Kabir, MT; Uddin, MS; Begum, MM; Thangapandiyan, S.; Rahman, MS; Aleya, L.; Mathew, Β.; Ahmed, Μ.; Barreto, GE; Ashraf, Αναστολείς της ΓΤ χολινεστεράσης για τη νόσο του Αλτσχάιμερ: Στρατηγική πολλαπλής στόχευσης που βασίζεται στην επανατοποθέτηση των φαρμάκων κατά του Alzheimer. Curr. Pharm. Des. 2019, 25, 3519–3535.

113. Shin, JW; Cheong, YJ; Koo, YM; Kim, S.; Όχι, CK; Son, YH; Kang, C.; Sohn, NW -Η ασαρόνη βελτιώνει το έλλειμμα μνήμης σε ποντίκια που έλαβαν λιποπολυσακχαρίτη μέσω καταστολής των προφλεγμονωδών κυτοκινών και της μικρογλοιακής ενεργοποίησης. Biomol. Εκεί. 2014, 22, 17–26.

114. Wang, Ν.; Wang, Η.; Li, L.; Li, Υ.; Zhang, R. -Η ασαρόνη αναστέλλει το αμυλοειδές- με την προώθηση της αυτοφαγίας σε ένα κυτταρικό μοντέλο της νόσου του Αλτσχάιμερ. Εμπρός. Pharmacol. 2020, 10, 1529.

115. Lee, JE; Kim, Ν.; Yeo, JY; Seo, ΓΔ; Kim, S.; Lee, JS; Hwang, KW; Park, SY Αντι-αμυλοειδογενείς επιδράσεις των παραγώγων ασαρόνης από τα φύλλα Perilla frutescens κατά της συσσωμάτωσης βήτα-αμυλοειδούς και της παραγωγής νιτρικού οξειδίου. Molecules 2019, 24, 4297.

116. Risiglione, Ρ.; Zinghirino, F.; Di Rosa, MC; Magrì, Α.; Messina, A. Alpha-Synuclein and Mitochondrial Dysfunction in Parkinson's Disease: The Emerging Role of VDAC. Biomolecules 2021, 11, 718.

117. Moloney, TC; Hyland, R.; O'Toole, D.; Paucard, Α.; Kirik, D.; O'Doherty, Α.; Gorman, AM; Dowd, Ε. Η πρωτεΐνη θερμικού σοκ 70 μειώνει την εκφυλιστική νευρωνική δυστροφία που προκαλείται από τη συνουκλεΐνη στο μοντέλο της νόσου του Πάρκινσον σε αρουραίο μεταφοράς ιικού γονιδίου συνουκλεΐνης. CNS Neurosci. Εκεί. 2014, 20, 50–58.

118. Dong, Ζ.; Wolfer, DP; Lipp, HP; Η μεταφορά γονιδίου Büeler, H. Hsp70 από αδενο-σχετιζόμενο ιό αναστέλλει τον επαγόμενο από MPTP μέλαινα ραβδωτό εκφυλισμό στο μοντέλο ποντικού της νόσου του Πάρκινσον. ΜοΙ. Εκεί. 2005, 1, 80–88.

119. Zhang, QS; Wang, ZH; Zhang, JL; Duan, YL; Li, GF; Το Zheng, DL Η βήτα-ασαρόνη προστατεύει από τη νόσο του Parkinson που προκαλείται από MPTP μέσω της ρύθμισης του μακρού μη κωδικοποιητικού RNA MALAT1 και της αναστολής της έκφρασης πρωτεΐνης συνουκλεΐνης. Biomed. Pharmacother. 2016, 83, 153–159.

120. Lehman, NL Το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος στη νευροπαθολογία. Acta Neuropathol. 2009, 118, 329–347.

121. Cook, C.; Stetler, C.; Petrucelli, L. Διαταραχή ποιοτικού ελέγχου πρωτεΐνης στη νόσο του Πάρκινσον. Cold Spring Harb. Προοπτική. Med. 2012, 2, a009423.

122. Sprenkle, NT; Sims, SG; Sánchez, CL; Meares, GP Ενδοπλασματικό δίκτυο στρες και φλεγμονή στο κεντρικό νευρικό σύστημα. ΜοΙ. Νευροεκφυλιστικό. 2017, 12, 42.

123. Sano, R.; Μηχανισμοί κυτταρικού θανάτου που προκαλούνται από το στρες Reed, JC ER. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1833, 3460–3470.

124. Rao, RV; Bredesen, DE Μη αναδιπλωμένες πρωτεΐνες, στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο και νευροεκφυλισμός. Curr. Γνώμη. Cell Biol. 2004, 16, 653-662.

125. Høyer-Hansen, Μ.; Jäättelä, M. Connecting endoplasmic reticulum stress to autophagy by unfolded protein response and calcium. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2007, 14, 1576–1582.

126. Yang, Η.; Niemeijer, Μ.; van de Water, Β.; Το Beltman, JB ATF6 είναι ένας κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας της δυναμικής CHOP κατά την απόκριση της ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης. iScience 2020, 23, 100860.

127. Ryu, EJ; Harding, HP; Angelastro, JM; Vitolo, OV; Ron, D.; Greene, το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου του LA και η αποδιπλωμένη πρωτεϊνική απόκριση σε κυτταρικά μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον. J. Neurosci. 2002, 22, 10690–10698.

128. Jiang, Ρ.; Gan, Μ.; Ebrahim, AS; Lin, WL; Melrose, HL; Γιεν, η απόκριση στρες SHC ER παίζει σημαντικό ρόλο στη συσσώρευση της -συνουκλεΐνης. ΜοΙ. Νευροεκφυλιστικό. 2010, 5, 56.

129. Holtz, WA; Turetzky, JM; Jong, YJI; O'Malley, KL Η απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης που προκαλείται από οξειδωτικό στρες είναι ανάντη του εγγενούς κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από παρκινσονικούς μιμητικούς. J. Neurochem. 2006, 99, 54–69.

130. Ning, Β.; Deng, Μ.; Zhang, Q.; Wang, Ν.; Fang, Y. -Asarone Αναστέλλει την οδό στρες του ενδοπλασματικού δικτύου IRE1/XBP1 σε αρουραίους Πάρκινσον που προκαλούνται από 6-OHDA. Neurochem. Res. 2016, 41, 2097–2101.

131. Hotamisligil, GS Endoplasmic Reticulum Stress and the Inflammatory Base of Metabolic Disease. Cell 2010, 140, 900–917.

132. Ning, Β.; Zhang, Q.; Wang, Ν.; Deng, Μ.; Fang, Y. -Asarone Ρυθμίζει το στρες ER και την αυτοφαγία μέσω της αναστολής της οδού PERK/CHOP/Bcl-2/Beclin-1 σε αρουραίους παρκινσονίας που προκαλούνται από 6-OHDA. Neurochem. Res. 2019, 44, 1159–1166.

133. Park, SH; Kang, MK; Choi, YJ; Kim, YH; Antika, LD; Lim, SS; Kang, YH Διαιτητική ένωση -ασαρόνη ανακουφίζει την απόπτωση που προκαλείται από το στρες του ER σε 7 -μακροφάγα που προκαλούνται από υδροξυχοληστερόλη. ΜοΙ. Nutr. Food Res. 2016, 60, 1033–1047.

134. Gui, Υ.; Li, Α.; Zhang, J.; Li, G.; Ruan, Χ.; Guo, Q.; Zou, W. -Η ασαρόνη ανακούφισε τον νευροπαθητικό πόνο που προκαλείται από χρόνια τραυματισμό συστολής μέσω της αναστολής του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου της σπονδυλικής στήλης με τρόπο που εξαρτάται από τον υποδοχέα Χ του ήπατος. Anesth. Analg. 2018, 127, 775–783.

135. Mikami, Μ.; Takuya, Ο.; Yoshino, Υ.; Nakamura, S.; Είναι οκ.; Kojima, Η.; Takahashi, Τ.; Iddamalgoda, Α.; Inoue, S.; Το Shimazawa, το εκχύλισμα calamus M. Acorus και το συστατικό του -ασαρόνη εξασθενούν τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων του ιππόκαμπου ποντικού που προκαλείται από l-γλουταμικό και τουνικαμυκίνη. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2021, 85, 493-501.

136. Park, Η.; Kang, JH; Lee, S. Autophagy in Neurodegenerative Diseases: A Hunter for Aggregates. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2020, 21, 3369.

137. Rahman, ΜΑ; Rahman, MR; Zaman, Τ.; Uddin, MS; Islam, R.; Abdel-Daim, MM; Rhim, H. Αναδυόμενο Δυναμικό Φυσικών Διαμορφωτών Αυτοφαγίας Ενάντια στον Νευροεκφυλισμό. Curr. Pharm. Des. 2020, 26, 772–779.

138. Ahsan, Α.; Liu, Μ.; Zheng, Υ.; Yan, W.; Pan, L.; Li, Υ.; Ma, S.; Zhang, Χ.; Cao, Μ.; Wu, Ζ.; et al. Οι φυσικές ενώσεις ρυθμίζουν την αυτοφαγία με τις πιθανές επιπτώσεις του εγκεφαλικού. Acta Pharm. Αμαρτία. Β 2021, 11, 1708–1720.

139. Park, SH; Kang, MK; Choi, YJ; Kim, YH; Antika, LD; Kim, DY; Lee, EJ; Lim, SS; Το Kang, YH -Asarone αναστέλλει τον τραυματισμό μακροφάγων που εκτίθεται στην υδροξυχοληστερόλη μέσω του αποκλεισμού της φωσφορυλίωσης elF2 και της πρόκλησης αυτοφαγίας που εξαρτάται από το beclin-1-. Oncotarget 2017, 8, 7370–7383.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 και Dong-Kug Choi 1,2

1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Κορέα; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Department of Biotechnology, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Κορέα; kis5497@kku.ac.kr

3. Έρευνα και Ανάπτυξη, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Κορέα; seol@sinilpharm.com