Μέρος Ⅱ: Βιοδείκτες οξείας και χρόνιας νεφρικής νόσου
Mar 13, 2022
Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Οι πρόοδοι στην ταυτοποίηση αυτών των βιοδεικτών ορού και ούρων που αντιπροσωπεύουν την υγεία των σωληνώσεων έχουν διερευνηθεί ευρέως στο AKI και μπορούν να συμπληρώσουν την κρεατινίνη ορού για τη βελτίωση της διαχείρισης των ασθενών. Οι βιοδείκτες μπορούν να συμπληρώσουν και να παρέχουν μηχανιστικό πλαίσιο για την αύξηση της κρεατινίνης ορού και να βελτιώσουν την κλινική διαχείριση της νεφρικής νόσου σε διαφορετικά περιβάλλοντα (Εικόνα 4).
Έγκαιρη ανίχνευση υποκλινικής ΑΚΙ μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση.—Η καρδιοχειρουργική είναι η κύρια αιτία ισχαιμικής ΑΚΙ σε νοσηλευόμενους ασθενείς και συνδέεται έντονα με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ωστόσο, η κρεατινίνη ορού αυξάνεται αργά στην πορεία της νόσου στις 48-72 ώρες μετά την επέμβαση και περιορίζει την ικανότητα έγκαιρης ανίχνευσης και παρέμβασης αυτών των περιπτώσεων ΑΚΙ. Η ματαιότητα της προσπάθειας θεραπείας ασθενών μετά την αναγνώριση της νεφρικής βλάβης με βάση την κρεατινίνη ορού έχει συγκριθεί με την έναρξη θεραπείας του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του εγκεφαλικού επεισοδίου 48 ώρες μετά την έναρξη της ισχαιμίας. Τα προκλινικά μοντέλα έχουν δείξει παγκόσμιες αλλαγές στην έκφραση των νεφρικών γονιδίων κατά τη διάρκεια της πρώιμης ισχαιμικής βλάβης (79, 80), συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής πρωτεϊνών που έκτοτε έχουν ταυτοποιηθεί ως βιοδείκτες του AKI (81). Η χρήση αυτών των βιοδεικτών μπορεί να αυξήσει την κλινική ικανότητα ανίχνευσης περιπτώσεων νεφρικής βλάβης, να βελτιώσει τη διαστρωμάτωση του κινδύνου και να παρέχει εικόνα για θεραπευτικούς στόχους (82). Οι βιοδείκτες νεφρικής σωληναριακής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων των IL-18, NGAL και KIM-1, που μετρήθηκαν εντός 6 ωρών μετά την καρδιοχειρουργική επέμβαση, έχουν αποδειχθεί ότι προβλέπουν τον κίνδυνο ΑΚΙ πολύ πριν από την αύξηση της κρεατινίνης ορού. Για παράδειγμα, τα υψηλότερα πεμπτημόρια IL ορού-18 εντός 6 ωρών μετά το χειρουργείο συσχετίστηκαν με επταπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης AKI τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά, σε σύγκριση με τα αντίστοιχα χαμηλότερα πεμπτημόρια (83, 84). Ομοίως, τα υψηλότερα πεμπτημόριο NGAL πλάσματος και KIM ούρων-1 συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης AKI, σε σύγκριση με το πρώτο πεμπτημόριο (προσαρμοσμένο OR 5,0, 95 τοις εκατό CI: 1,6–15,3, προσαρμοσμένο OR 4,8, 95 τοις εκατό CI : 1,6–14,6, αντίστοιχα) (40, 83).
βότανο cistanche που θεραπεύει τη χρόνια νεφρική νόσο
Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the
burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have
demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal
kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a
return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these
biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in
the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who
progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe
stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was
associated with duration of AKI >7 ημέρες (προσαρμοσμένο OR 2,90, 95 τοις εκατό CI: 1,80–4,68) (87, 88). Ομοίως, όσοι είχαν το υψηλότερο πεμπτημόριο NGAL πλάσματος είχαν σχεδόν οκτώ φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν προοδευτική AKI (OR 7,72, 95 τοις εκατό CI: 2,65–22,49) σε σύγκριση με εκείνους των δύο πρώτων πεμπτημορίων. Το υψηλότερο πεμπτημόριο ουρικού KIM-1 σχετίστηκε επίσης με μεγαλύτερη διάρκεια AKI (προσαρμοσμένο OR 2,3, 95 τοις εκατό CI: 1,51–3,53) (88). Το L-FABP συσχετίστηκε με τη διάρκεια του AKI και τόσο το τέταρτο όσο και το πέμπτο πεμπτημόριο συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη διάρκεια του AKI (προσαρμοσμένο OR 1,77, 95 τοις εκατό CI: 1,17–2,67, προσαρμοσμένο OR 1,92, 95 τοις εκατό CI: 1,26–2,93 , αντίστοιχα) (88).
Επιπλέον, αυτοί οι βιοδείκτες της σωληναριακής βλάβης έχουν δείξει ακόμη και τη δυνατότητα να προμηνύουν μακροχρόνια θνησιμότητα μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση. Ακόμη και σε ασθενείς χωρίς AKI, το υψηλότερο τριττικό IL-18 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 3,{4}} ετών [διατεταρτημόριο εύρος (IQR) 2,2 έως 3,6] σε σύγκριση με το με την πρώτη τριτοβάθμια [προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου (HR) 1,23, 95 τοις εκατό CI: 1,02–1,48]. Αυτό το αποτέλεσμα μεγεθύνθηκε σε αυτά τα άτομα με περιεγχειρητική AKI (προσαρμοσμένο HR 3,16, 95 τοις εκατό CI: 1,53–6,53) (89). Ομοίως, ο υψηλότερος τριτοταγής περιεγχειρητικός ΚΙΜ ούρων-1 σχετίστηκε με αυξημένη θνησιμότητα (προσαρμοσμένο HR 1,83, 95 τοις εκατό CI: 1,44–2,33) σε εκείνους που δεν ανέπτυξαν AKI καθώς και σε εκείνους που ανέπτυξαν AKI (προσαρμοσμένο HR 2,01, 95 τοις εκατό CI: 1,31–3,1) (89). Αυτά τα ευρήματα μπορεί να είναι ιδιαίτερα κρίσιμα επειδή η συσχέτιση της τροπονίνης με τη θνησιμότητα, σε συνδυασμό με την εξειδίκευσή της στους ιστούς, ήταν ένα σημαντικό συστατικό της ενσωμάτωσής της στη διάγνωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου (90). Ωστόσο, δεδομένης της μεγάλης καθυστέρησης μεταξύ ενός επεισοδίου νεφρικής βλάβης και της θνησιμότητας, σε αντίθεση με το έμφραγμα του μυοκαρδίου, μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η αιτιότητα. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ανάκτηση των επιπέδων κρεατινίνης ορού μπορεί να μην καταγράψει τον υπολειπόμενο τραυματισμό και την ίνωση εντός του νεφρού που προδιαθέτει σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Πρόσφατα στοιχεία έδειξαν ότι οι αυξημένοι βιοδείκτες νεφρικής βλάβης στα ούρα, συμπεριλαμβανομένων των 1M, PIIINP και NGAL, είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου τόσο για καρδιαγγειακή νόσο όσο και για θνησιμότητα σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 12,4 ετών μεταξύ ηλικιωμένων ατόμων με διατηρημένη αρχική νεφρική λειτουργία σε μελέτη περίπτωσης-κοόρτης της Μελέτης για την υγεία, τη γήρανση και τη σύνθεση σώματος (ABC) (91).
Το Cistanche αποτρέπει τον τραυματισμό των νεφρών
Διάκριση διακριτών αιτιολογιών ΑΚΙ σε καρδιονεφρικά και ηπατονεφρικά σύνδρομα.Η νεφρική βλάβη στις ρυθμίσεις των καρδιονεφρικών και ηπατονεφρικών συνδρόμων (CRS, HRS) μπορεί να έχει ποικίλη υποκείμενη παθοφυσιολογία. Τόσο η καρδιακή δυσλειτουργία όσο και η κίρρωση μπορούν να μειώσουν τη νεφρική αιμάτωση μέσω μειωμένης ροής προς τα εμπρός και αυξημένης φλεβικής συμφόρησης, προδιαθέτοντας τους ασθενείς σε νεφρική βλάβη προνεφρικής φυσιολογίας και ενδογενή σωληναριακή βλάβη. Μια μεγάλη ποικιλία συννοσηροτήτων και θεραπειών μπορεί να περιπλέξει περαιτέρω την ερμηνεία της έννοιας της αύξησης των συγκεντρώσεων κρεατινίνης ορού. Οι βιοδείκτες της σωληναριακής βλάβης έχουν αποδείξει χρησιμότητα στη διάκριση αυτών των διακριτών παθολογικών διεργασιών.
Για παράδειγμα, στο πλαίσιο του CRS, η επιθετική διούρηση είναι η βάση της θεραπείας για την ανακούφιση της συμφόρησης και την αποκατάσταση της καρδιαγγειακής αιμοδυναμικής, αλλά σχετίζεται επίσης με αυξήσεις της κρεατινίνης ορού, ένα φαινόμενο γνωστό ως επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας στην καρδιολογική βιβλιογραφία και συχνά θεωρείται ως AKI. (92, 93). Λόγω αυτής της αντιληπτής νεφρικής βλάβης, η οποία πιστεύεται ότι σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες (94, 95), η διούρηση και η πρόσθετη θεραπεία συχνά διακόπτονται (96). Ωστόσο, η αύξηση της κρεατινίνης ορού μπορεί να μην σχετίζεται απαραίτητα ομοιόμορφα με εγγενή νεφρική βλάβη και δυσμενή έκβαση. Για παράδειγμα, σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης ασθενών με οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, αυτοί που ανέπτυξαν AKI μετά από θεραπεία με διουρητικά δεν είχαν σημαντική αύξηση στα επίπεδα NGAL στα ούρα (97). Επιπλέον, μια πρόσφατη επικουρική μελέτη της κλινικής δοκιμής Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure (ROSE-AHF) χρησιμοποιώντας βιοδείκτες σωληναριακής υγείας μεταξύ 283 συμμετεχόντων που υποβλήθηκαν σε επιθετική διούρηση έδειξε ότι η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας δεν συσχετίστηκε με αυξήσεις στους βιοδείκτες της νεφρικής σωληναριακής βλάβης , συμπεριλαμβανομένων των NGAL και KIM-1, ούτε με δυσμενή έκβαση (98). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αύξηση της κρεατινίνης μπορεί να αντανακλά τη διήθηση κλινικά καλοήθων αλλαγών και υποδηλώνουν ότι τέτοιες αυξήσεις στην κρεατινίνη μπορεί να μην δικαιολογούν την απόσυρση των ευεργετικών θεραπειών.
Ομοίως, οι βιοδείκτες έχουν την ικανότητα να συμβάλλουν στον περιορισμό της διαφορικής διάγνωσης στο πλαίσιο της κίρρωσης μεταξύ των δύο κοινών αιτιολογιών του HRS και της οξείας σωληναριακής νέκρωσης. Η ικανότητα να γίνει η διάκριση μεταξύ ηπατονεφρικής φυσιολογίας και ενδογενούς σωληναριακής βλάβης είναι κρίσιμη επειδή οι θεραπείες διαφέρουν σημαντικά. Το HRS μπορεί να αναστραφεί με την αποκατάσταση της νεφρικής αιμάτωσης μέσω συστηματικής αγγειοσυσταλτικής θεραπείας επιπλέον της ενδοφλέβιας θεραπείας με λευκωματίνη και της επακόλουθης μεταμόσχευσης ήπατος. Αντίθετα, ασθενείς με ενδογενή σωληναριακή βλάβη θα πρέπει να υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και να εξετάζονται για συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού (99-102). Ωστόσο, το τρέχον κλινικό παράδειγμα για τη διάγνωση του HRS βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην κρεατινίνη ορού. Οι βιοδείκτες της σωληναριακής υγείας μπορούν να διακρίνουν τις αιτίες της ΑΚΙ και να επιτρέψουν πιο γρήγορες διαγνώσεις και κατάλληλες θεραπείες. Σε μια μελέτη ασθενών με κίρρωση που ανέπτυξαν AKI, τα επίπεδα NGAL, IL{3}} και L-FABP στα ούρα ήταν αυξημένα σε ασθενείς με κλινικά επιβεβαιωμένη οξεία σωληναριακή νέκρωση αλλά όχι σε αυτούς με HRS ή προνεφρική αιτιολογία (103). Επιπλέον, τα υψηλότερα επίπεδα βιοδεικτών βρέθηκαν σε ασθενείς με οξεία σωληναριακή βλάβη, ακολουθούμενη από HRS και προνεφρική αζωταιμία, αντίστοιχα, σύμφωνα με τη φυσιολογία της έκτασης της σωληναριακής βλάβης (100, 104). Ο συνδυασμός αρκετών βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένων των NGAL, L-FABP και IL-18, αξιολογήθηκε επίσης για τη διάγνωση του τύπου AKI σε ασθενείς με κίρρωση, με την πιθανότητα να διαγνωστούν με οξεία σωληναριακή κάκωση αυξανόμενη σταδιακά με τον αριθμό των βιοδεικτών που ήταν πάνω από τα βέλτιστα διαγνωστικά όρια. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με κίρρωση που είχαν τουλάχιστον έναν βιοδείκτη πάνω από το επίπεδο αποκοπής είχαν πέντε φορές περισσότερες πιθανότητες να έχουν οξύ σωληναριακό τραυματισμό και εκείνοι με όλους τους δείκτες θετικούς είχαν 13 φορές περισσότερες πιθανότητες να έχουν οξύ σωληναριακό τραυματισμό (105).
Οριοθέτηση της πρόγνωσης του AKI σε μεταμόσχευση νεφρού από νεκρό δότη.Το AKI που προκαλείται από τραυματισμό από ισχαιμία επαναιμάτωσης παρατηρείται συχνά σε νεκρούς νεφρούς δότη, οι οποίοι στη συνέχεια έχουν υψηλότερα ποσοστά απόρριψης. Δεδομένης της σημαντικής έλλειψης νεφρών για μεταμόσχευση, η διάσωση κάθε βιώσιμου νεφρού είναι επιτακτική. Ωστόσο, η κρεατινίνη ορού μπορεί να μην καταγράψει με ακρίβεια τη νεφρική βλάβη και να μην παρέχει πληροφορίες σχετικά με την απόδοση μετά τη μεταμόσχευση. Στην πραγματικότητα, μια ανάλυση μιας σειράς βιοψιών διαπίστωσε ότι περισσότερο από το 20 τοις εκατό των περιπτώσεων οξείας σωληναριακής βλάβης που αποδείχθηκε με βιοψία δεν πληρούσαν τον ορισμό AKI για τη Νεφρική Νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO) με βάση την κρεατινίνη ορού (106). Οι βιοδείκτες της σωληναριακής βλάβης μπορούν να παρέχουν μια εικόνα για την ποιότητα των νεφρών του νεκρού δότη. Για παράδειγμα, μια μελέτη σε νεκρούς δότες νεφρών έδειξε ότι η κρεατινίνη ορού είχε περιορισμένη ακρίβεια για τη διάγνωση της οξείας σωληναριακής νέκρωσης, ενώ τα επίπεδα NGAL στα ούρα ξεπέρασαν τη διάγνωση της οξείας σωληναριακής βλάβης (107). Επιπλέον, αυτοί οι βιοδείκτες της σωληναριακής υγείας μπορεί να παρέχουν προγνωστικές πληροφορίες. Μια μεγάλη μελέτη αποθανόντων δοτών νεφρικής βλάβης έδειξε ότι τα αυξημένα επίπεδα των NGAL, KIM{7}}, IL-18 και L-FABP στα ούρα συσχετίστηκαν ισχυρά με την AKI του δότη αλλά όχι με την καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος (107) . Είναι ενδιαφέρον ότι η μελέτη ανέφερε ότι υψηλότερα επίπεδα βιοδεικτών νεφρικής βλάβης συσχετίστηκαν με υψηλότερα 6-μηνιαία eGFR σε λήπτες με καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος. Οι προστατευτικές επιδράσεις της εγγενούς νεφρικής βλάβης από την ΑΚΙ πιστεύεται ότι οφείλονται σε ισχαιμική προετοιμασία, η οποία περιλαμβάνει την ανοδική ρύθμιση των αντι-ισχαιμικών μεσολαβητών. Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, η ισχαιμική προετοιμασία έχει αποδειχθεί ότι παρέχει τόσο οξεία όσο και καθυστερημένη προστασία έναντι τραυματισμού νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε μοντέλα ποντικών μέσω διακριτών οδών σηματοδότησης (108).
Επιπλέον, το YKL{{0}}, ένας βιοδείκτης προσαρμοστικής αποκατάστασης μετά από νεφρική βλάβη, έχει αποδειχθεί ότι είναι κυτταροπροστατευτικό στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης νεφρού. Οι νεκροί δότες νεφρών που είχαν τα υψηλότερα επίπεδα YKL-40 είχαν υψηλότερα eGFR στους 6 μήνες σε σύγκριση με ασθενείς των οποίων οι δότες είχαν τα χαμηλότερα επίπεδα YKL-40, μετά από προσαρμογή για παράγοντες δότη και λήπτη, καθώς και για τον βαθμό τραυματισμό των νεφρών. Επιπλέον, οι λήπτες με τα υψηλότερα επίπεδα δότη YKL-40 είχαν επίσης 50 τοις εκατό χαμηλότερους κινδύνους αποτυχίας μοσχεύματος (προσαρμοσμένο HR 0.50, 95 τοις εκατό CI: 0,27–0,94) (109) .
Χρόνια νεφρική νόσος
In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >25 τοις εκατό πτώση του eGFR από την αρχική τιμή (111).
Ωστόσο, όταν χάνεται το απόθεμα νεφρικής διήθησης, κάθε προσβολή στο νεφρό θα αντιστοιχεί με μια πρόσθετη μείωση στη σπειραματική διήθηση και, επομένως, η κρεατινίνη ορού μπορεί να παρέχει τόσες πληροφορίες όσες και οι βιοδείκτες σωληναριακής βλάβης. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη μελέτη συμμετεχόντων στην Κοόρτη Χρόνιας Νεφρικής Ανεπάρκειας (CRIC) με αρχική ΧΝΝ έδειξε ότι τα επίπεδα KIM{0}}, NGAL και L-FABP στα ούρα συσχετίστηκαν σημαντικά με την εξέλιξη της ΧΝΝ σε μη προσαρμοσμένες αναλύσεις. Ωστόσο, από τη στιγμή που ελέγχεται ο eGFR με βάση την κρεατινίνη ορού και η αναλογία λευκωματίνης/κρεατινίνης ούρων, δύο παραδοσιακοί δείκτες της νεφρικής λειτουργίας, αυτοί οι βιοδείκτες δεν συσχετίζονται πλέον ανεξάρτητα με την εξέλιξη της ΧΝΝ. Επιπλέον, κανένας από τους βιοδείκτες δεν βελτίωσε τη διαστρωμάτωση κινδύνου του κλινικού μοντέλου για την εξέλιξη της ΧΝΝ, υποδηλώνοντας ότι οι βιοδείκτες σωληναριακής βλάβης μπορεί να έχουν περιορισμένη χρησιμότητα σε ασθενείς που έχουν μειωμένη νεφρική εφεδρεία (112). Πρόσθετες μελέτες σε άτομα με ΧΝΝ έχουν επίσης δείξει ότι οι δείκτες σωληναριακής βλάβης δεν αυξάνουν την πρόβλεψη κινδύνου εξέλιξης της νόσου αφού ληφθούν υπόψη οι παραδοσιακοί δείκτες της νεφρικής λειτουργίας (113-115).
θεραπεία ΧΝΝ: εκχύλισμα κιστάνχης
Διαβητική νεφροπάθεια.—Ο διαβήτης είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου και η κύρια αιτία ΧΝΝ και ESRD. Ωστόσο, το 20-30 τοις εκατό των ατόμων με διαβήτη έχουν ταχέως φθίνουσα νεφρική λειτουργία ακόμη και όταν βρίσκονται σε βέλτιστη θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η εξέλιξη της νεφρικής νόσου στον διαβήτη είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να οφείλεται σε συνεχιζόμενη φλεγμονή, εγγενή σωληναριακή βλάβη ή δυσπροσαρμοστική αποκατάσταση, μεταξύ άλλων οδών (116, 117), και οι βιοδείκτες μπορεί να βοηθήσουν στη διάκριση των κυρίαρχων υποκείμενων αιτιολογιών (Εικόνα 5). Η αντιμετώπιση αυτού του βασικού κλινικού ερωτήματος με βιοδείκτες της σωληναριακής υγείας μπορεί να βελτιώσει τη διαστρωμάτωση του κινδύνου και να επιτρέψει την αποτελεσματική θεραπεία της προοδευτικής διαβητικής νεφρικής νόσου.
Για παράδειγμα, οι βιοδείκτες της σωληναριακής βλάβης έχουν βρεθεί ότι σχετίζονται με νεφρική νόσο σε διαβητικούς ασθενείς, υποδεικνύοντας την υποκείμενη εγγενή σωληναριακή βλάβη. Το KIM πλάσματος-1 μετρήθηκε σε άτομα από τις ομάδες δράσης για τον έλεγχο του καρδιαγγειακού κινδύνου στο διαβήτη (ACCORD) και τη Νεφροπάθεια από την αμερικανική διοίκηση βετεράνων στον διαβήτη (VA-NEPHRON-D). Στην κοόρτη ACCORD, όσοι συνέχισαν να ανέπτυξαν περιστατικό ΧΝΝ είχαν υψηλότερα βασικά επίπεδα KIM-1. Ομοίως, στη μελέτη VA-NEPHRON-D, όσοι συνέχισαν να αναπτύσσουν προοδευτική ΧΝΝ είχαν υψηλότερα βασικά επίπεδα (118). Και στις δύο αυτές μελέτες, όσοι είχαν το υψηλότερο τεταρτημόριο συγκεντρώσεων KIM-1 είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν ανεπιθύμητες νεφρικές εκβάσεις, σε σύγκριση με εκείνους με τα χαμηλότερα τεταρτημόρια συγκεντρώσεων KIM-1 (119, 120).
Σε αυτές τις δύο κοόρτες, οι TNFR1 και TNFR2 πλάσματος βρέθηκαν επίσης να είναι υψηλότεροι μεταξύ εκείνων με προχωρημένη διαβητική νεφρική νόσο, σε σύγκριση με εκείνους με τη νόσο σε πρώιμο στάδιο κατά την έναρξη, και υψηλότερα επίπεδα αυτών των δύο υποδοχέων κυτοκίνης προέβλεπαν μείωση του eGFR, ακόμη και μετά την προσαρμογή. για το αρχικό eGFR και τη λευκωματουρία (118). Αυτοί οι βιοδείκτες έχουν εμπλακεί σε μια φλεγμονώδη οδό που αντιπροσωπεύει συνεχιζόμενη ενδοθηλιακή φλεγμονή, μια γνωστή αιτιολογία της διαβητικής νεφρικής νόσου (121). Σύμφωνα με αυτή την αντίληψη, η οδός TNF έχει συνδεθεί με τη διαβητική νεφρική νόσο: Μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα έχουν δείξει ότι τα μεταγραφήματα συσχετίζονται αντιστρόφως με το GFR συγκεντρωμένα γύρω από το TNF- , το οποίο δρα άμεσα στα ποδοκύτταρα για να διαδώσει τον καταρράκτη της φλεγμονής μέσω των TNFRs (122). Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν βρει ότι οι TNFR1 και TNFR2 του πλάσματος σχετίζονται με περιστατική διαβητική νεφρική νόσο και ESRD σε διαβητικούς ασθενείς (59, 60, 123, 124). Είναι ενδιαφέρον ότι οι TNFR1 και TNFR2 μπορεί να αντιπροσωπεύουν ξεχωριστές οδούς, αλλά οι αποχρώσεις εξακολουθούν να διευκρινίζονται (125).
Επιπλέον, η MCP ούρων-1 έχει επίσης βρεθεί ότι είναι σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια και αυτά τα επίπεδα συσχετίζονται σημαντικά με τη λευκωματουρία στους ανθρώπους καθώς και με την πειραματική διαβητική νεφροπάθεια (126-129). Σε μια προοπτική μελέτη παρατήρησης ασθενών με διαβητική νεφροπάθεια, τα επίπεδα MCP{3}} στα ούρα συσχετίστηκαν με μακρολευκωματινουρία και συσχετίστηκαν με τον επακόλουθο ρυθμό μείωσης του eGFR σε διάμεση παρακολούθηση έξι ετών. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το MCP-1 σχετίζεται με νόσο μεταγενέστερου σταδίου και δυνητικά αντιπροσωπεύει μια οδό δυσπροσαρμοστικής αποκατάστασης (130).
Η χρόνια νεφρική νόσος που σχετίζεται με τον HIV.Τα άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο νεφρικής νόσου, καθώς ο ιός είναι γνωστό ότι δέχεται ξενιστές και καταστρέφει τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, ακόμη και σε εκείνα με ελεγχόμενη ιαιμία (131). Επιπλέον, ο πληθυσμός που έχει μολυνθεί με HIV έχει πολυάριθμες μεταβολικές και αγγειακές συννοσηρότητες και παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη θεραπεία που αυξάνουν τον κίνδυνο νεφρικής νόσου. Η κρεατινίνη ορού δεν μπορεί να διακρίνει μεταξύ των πολλών πιθανών αιτιολογιών νεφρικής νόσου, γεγονός που εμποδίζει την κλινική αντιμετώπιση. Οι βιοδείκτες της σωληναριακής δυσλειτουργίας και τραυματισμού είναι ιδιαίτερα υποσχόμενοι σε αυτό το πλαίσιο για την ανίχνευση πρώιμου τραυματισμού που αποδίδεται στον ιό. Για παράδειγμα, τα επίπεδα 1 Μ σε γυναίκες που είχαν μολυνθεί με HIV συσχετίστηκαν τόσο με μείωση της νεφρικής λειτουργίας όσο και με θνησιμότητα (132). Σε σύγκριση με εκείνους με τα χαμηλότερα επίπεδα 1M, εκείνοι με τα υψηλότερα επίπεδα είχαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ (προσαρμοσμένο OR 2,1, 95 τοις εκατό CI: 1,3–3,4) και 2,{15}}πλάσιο κίνδυνο μείωσης 10 τοις εκατό. στο eGFR. Αυτή η συσχέτιση στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της ΧΝΝ ήταν ξεχωριστή από τον 1.{18}}προσαρμοσμένο κίνδυνο θνησιμότητας, ο οποίος αντιπροσώπευε την αρχική νεφρική λειτουργία καθώς και την παρουσία λευκωματουρίας (132). Επιπλέον, η IL ούρων-18 συσχετίστηκε με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου σε μια κοόρτη της Γυναικείας Διαφορετικής Μελέτης HIV. Το IL-18 ήταν υψηλότερο σε γυναίκες που είχαν μολυνθεί από τον ιό HIV σε σύγκριση με εκείνες που δεν είχαν μολυνθεί, καθώς επίσης σχετίστηκε σημαντικά με υψηλότερα επίπεδα HIV RNA και χαμηλότερους αριθμούς CD4, χαμηλότερο ποσοστό μόλυνσης από ηπατίτιδα C και χαμηλότερα επίπεδα HDL χοληστερόλης ( 133, 134). Παρόμοια ευρήματα με το IL-18 αναφέρθηκαν επίσης σε μια συγχρονική μελέτη 1.144 ανδρών της Πολυκεντρικής Μελέτης κοόρτης για το AIDS (MACS), η οποία βρήκε σημαντικές αυξήσεις των IL-18, KIM-1, PIIINP, και αναλογία λευκωματίνης/κρεατινίνης σε άνδρες που έχουν μολυνθεί με HIV, σε σύγκριση με μη μολυσμένους άνδρες (135).
Αυτοί οι βιοδείκτες μπορούν επίσης να προσδιορίσουν τη νεφρική βλάβη από το tenofovir disoproxil fumarate (TDF), ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιρετροϊκό πρώτης γραμμής που είναι γνωστό ότι προκαλεί νεφρική νόσο μέσω παθολογίας του εγγύς σωληναρίσματος (136, 137). Μελέτες διατομής έχουν δείξει ότι η αθροιστική έκθεση σε TDF σε άνδρες μολυσμένους με HIV που εγγράφηκαν σε MACS συσχετίστηκε ανεξάρτητα με αυξήσεις στις συγκεντρώσεις των ούρων 1M, IL{-18, KIM-1 και PIIINP, αλλά όχι με λευκωματουρία , συνεπής με την ιδέα ότι το TDF είναι μια εγγύς σωληναριακή τοξίνη (138, 139). Αυτοί οι βιοδείκτες σωληναριακής βλάβης μπορούν να αναγνωρίσουν τον υποκλινικό τραυματισμό πριν από την εμφάνιση εμφανούς, μη αναστρέψιμης νόσου και να διακρίνουν τη νεφρική βλάβη που αποδίδεται στη χρήση TDF. Η συνεχιζόμενη εργασία διερευνά την ικανότητα των μοτίβων και των υπογραφών βιοδεικτών να διακρίνουν διάφορες αιτιολογίες νεφρικής βλάβης μεταξύ ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV.
Το Cistanche είναι αποτελεσματικό για τη Νεφρική νόσο
ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ
Η χρήση βιοδεικτών στη νεφρολογία έχει αποκτήσει σημαντική έλξη. Ωστόσο, υπάρχουν ακόμη βήματα που πρέπει να γίνουν πριν μπορέσουν να περάσουν το κατώφλι της κλινικής εφαρμογής. Καθώς μια ποικιλία βιοδεικτών της υγείας των νεφρών έχουν επιδείξει ισχυρές συσχετίσεις με δυσμενή αποτελέσματα σε διαφορετικά κλινικά περιβάλλοντα, έχουν αρχίσει να ρίχνουν φως σε μοναδικές βιολογικές οδούς που μεσολαβούν στον τραυματισμό και την αποκατάσταση. Η μελέτη βιοδεικτών σε κλινικά μοντέλα έχει επίσης τονίσει τους περιορισμούς των ζωικών μοντέλων που δεν προσομοιώνουν την πολυπλοκότητα των επικαλυπτόμενων συννοσηροτήτων, όπως ο διαβήτης, η υπέρταση και η γήρανση. Μελλοντικές μελέτες θα χρειαστεί να αναπτύξουν ζωικά μοντέλα που να μπορούν να συλλάβουν τέτοια πολυπλοκότητα. Αυτή η βαθύτερη κατανόηση μπορεί να οδηγήσει στον εντοπισμό και την εξατομίκευση αποτελεσματικών θεραπευτικών παραθύρων και στόχων που μπορούν να περιορίσουν στο μέγιστο τον τραυματισμό, να προάγουν την αποκατάσταση και να αποτρέψουν την ίνωση χωρίς να εμποδίζουν την κατάλληλη άμυνα του ξενιστή.
Αυτοί οι βιοδείκτες μπορούν να εφαρμοστούν ως εργαλεία σε κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση νέων θεραπευτικών μεθόδων (Εικόνα 6). Οι βιοδείκτες της σωληναριακής βλάβης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε κλινικές δοκιμές για να εμπλουτίσουν τον πληθυσμό για πραγματικές περιπτώσεις ενδογενούς τραυματισμού έναντι αιμοδυναμικής βλάβης (ως διαγνωστικοί βιοδείκτες), να επιλεγούν για συμμετέχοντες υψηλού κινδύνου για συναφή αποτελέσματα (ως προγνωστικοί βιοδείκτες) και να εντοπιστούν εκείνοι που μπορεί να είναι είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν σε μια συγκεκριμένη παρέμβαση (ως προγνωστικοί βιοδείκτες). Αυτές οι πιο ευαίσθητες και ειδικές μετρήσεις για την εγγραφή δοκιμαστικών μπορούν να αυξήσουν τη στατιστική ισχύ, να μειώσουν το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος και να μειώσουν το κόστος δοκιμής. Σε μια σειρά προσομοιωμένων κλινικών δοκιμών που χρησιμοποιούν διαγνωστικούς βιοδείκτες για την εγγραφή ασθενών υψηλού κινδύνου για AKI μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση στην κοόρτη TRIBE-AKI, οι ερευνητές απέδειξαν ότι το κόστος των δοκιμών θα μπορούσε να μειωθεί σημαντικά από 29 τοις εκατό σε 64 τοις εκατό, με τον συμβιβασμό να απαιτεί μεγαλύτερη ομάδα προσυμπτωματικού ελέγχου συμμετεχόντων και περιορισμένη γενίκευση (140). Επιπλέον, όταν το IL-18 και το NGAL χρησιμοποιήθηκαν ως τα αποτελέσματα για μια προσομοιωμένη δοκιμή χρήσης στατίνης κατά την περιεγχειρητική περίοδο, το AKI που ορίζεται από αυξήσεις στους βιοδείκτες μπορούσε να διακρίνει σημαντικές διαφορές στην έκβαση και τις νενοπροστατευτικές επιδράσεις των στατινών, ενώ το AKI ορίζεται από την κρεατινίνη ορού δεν μπορούσε (141). Αυτά τα ευρήματα αμφισβητούν εάν οι προηγούμενες αποτυχημένες δοκιμές στη νεφρολογία χρησιμοποιούν ίσως λάθος στόχο ή υποβέλτιστα σχέδια.
Επιπλέον, αυτοί οι βιοδείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες ασφάλειας για την παρακολούθηση της τοξικότητας ή της βλάβης σε κλινικές δοκιμές. Στην πραγματικότητα, η FDA, μαζί με τους Ευρωπαίους και Ιάπωνες ομολόγους της, έχουν εγκρίνει από κοινού μια ομάδα βιοδεικτών ούρων για νεφρική βλάβη που περιλαμβάνει KIM{0}}, αλβουμίνη, ολική πρωτεΐνη, κυστατίνη C, κλασστερίνη, παράγοντα τριφυλλιού 3 και 1Μ για χρήση σε προκλινικά μοντέλα νεφροτοξικότητας (142-144).
Παρόμοια με τους προγνωστικούς βιοδείκτες που έχουν προχωρήσει το πεδίο της θεραπείας στην ογκολογία, όπως με τη χρήση του Herceptin σε θετικούς καρκίνους μαστού υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2), οι στοχευμένες παρεμβάσεις μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην αποτελεσματική θεραπεία του νεφρού νόσος. Για παράδειγμα, ένα φάρμακο που δρα στο μονοπάτι της απόπτωσης μέσω του συμπλέγματος φλεγμονώδους υποδοχέα πρωτεΐνης 3 (NLRP3) ολιγομερισμού που δεσμεύει με νουκλεοτίδια μπορεί να είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς στους οποίους αυτή η οδός AKI είναι ενεργή. Ένας βιοδείκτης, όπως η IL ούρων-18, που απελευθερώνεται κατά την ενεργοποίηση της οδού φλεγμονώδους NLRP3 θα μπορούσε να είναι ένας προγνωστικός βιοδείκτης για την επιλογή ασθενών για εγγραφή σε μια δοκιμή ενός τέτοιου φαρμάκου. Επιπλέον, άτομα με διαβητική νεφροπάθεια που προκαλείται από υψηλά επίπεδα TNFR1 και TNFR2 μπορεί να υποδεικνύουν ότι οι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες θα μπορούσαν να επαναχρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία αυτών των καταστάσεων.
Για να επιτευχθούν αυτοί οι στόχοι, χρειάζεται περισσότερη δουλειά για τον περαιτέρω φαινότυπο αυτών των συνδρόμων νεφρικής νόσου με βιοδείκτες σωληναριακής βλάβης και άλλα βιολογικά δεδομένα. Προκειμένου να αποτυπωθούν πλήρως οι διάφορες εκδηλώσεις και να εφαρμοστούν αξιόπιστα στο σχεδιασμό κλινικών δοκιμών, θα χρειαστούν νέες στρατηγικές που βασίζονται σε ένα πάνελ αρκετών νέων βιοδεικτών, ίσως ως σύνθετη βαθμολογία βιοδεικτών. Η συνεχιζόμενη έρευνα εργάζεται για την αντιμετώπιση αυτής της πολυπλοκότητας με τη χρήση μεθόδων όπως το προφίλ μεταβολισμού (145) και με τη διερεύνηση των κυκλοφορούντων microRNA, τα οποία έχει αποδειχθεί ότι αλλάζουν ειδικά σε διάφορες νεφρικές παθήσεις (146). Επιπλέον, γίνονται προσπάθειες μεγάλης κλίμακας για την αποσαφήνιση και τον εντοπισμό αυτών των οδών της νεφρικής νόσου. Το εν εξελίξει Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικών και Νεφρικών Νοσημάτων (NIDDK) που χρηματοδοτείται από το Kidney Precision Medicine Project (147) στοχεύει στη λήψη βιοψιών νεφρού από AKI και CKD και να κατασκευάσει έναν άτλαντα ιστού νεφρού για να ορίσει υποομάδες ασθενειών με γενετική, μεταγραφική και αντίστοιχο πλάσμα και βιοδείκτες ούρων. Η διαθεσιμότητα αυτών των ατλαντών με βάση τον ιστό θα επιτρέψει συγκρίσεις βιοδεικτών με το πραγματικό χρυσό πρότυπο των βιοψιών νεφρού και την ανακάλυψη νέων βιοδεικτών. Αυτές οι μελλοντικές μελέτες μπορεί να αποκαλύψουν την πιο ισχυρή χρησιμότητα των βιοδεικτών, οι οποίοι μπορεί να φαινόταν ότι δεν είναι βέλτιστοι λόγω συγκρίσεων με το ατελές πρότυπο κρεατινίνης ορού. Παρόμοια με τον τομέα της ογκολογίας, ο μοριακός φαινότυπος από αυτόν τον πόρο μπορεί να οδηγήσει σε εξατομικευμένες θεραπείες για ασθενείς με νεφρική νόσο που βασίζονται σε διακριτές υπογραφές της νόσου. Μαζί με αυτές τις εξελίξεις, θα χρειαστούν νέες στατιστικές προσεγγίσεις για την αξιολόγηση της ακρίβειας των βιοδεικτών στην πρόβλεψη κινδύνου, ειδικά καθώς αυτοί οι δείκτες συγκρίνονται με το ατελές χρυσό πρότυπο της κρεατινίνης ορού. Επιπλέον, με τον μεγάλο αριθμό βιοδεικτών που είναι τώρα διαθέσιμοι, οι βιοδείκτες μπορεί να χρειαστεί να συνδυαστούν σε σύνθετες βαθμολογίες για την ενίσχυση των προγνωστικών ικανοτήτων και τη βελτίωση της σκοπιμότητας εφαρμογής στην κλινική πράξη (148-150).
Θεραπεία νεφρικής νόσου: Cistanche
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Συμπερασματικά, αρκετοί πολλά υποσχόμενοι βιοδείκτες της υγείας των νεφρών που εμπλέκονται στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό της νεφρικής βλάβης έχουν δείξει τη δυνατότητα βελτίωσης της κλινικής θεραπείας των νεφρικών παθήσεων. Αυτοί οι βιοδείκτες έχουν αποδείξει την ικανότητα να ανιχνεύουν πρώιμη βλάβη, να εντοπίζουν τον τραυματισμό και να προβλέψουν την εξέλιξη της νόσου, τη σοβαρότητα και τη σχετική μακροπρόθεσμη θνησιμότητα. Μελλοντικές εργασίες βρίσκονται σε εξέλιξη για τον χαρακτηρισμό βιολογικών οδών που προάγουν την επισκευή των νεφρών και τη μακροπρόθεσμη επιβίωση, γεγονός που μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων στον τομέα της νεφρολογίας.
ΣΑΣ ΠΑΡΑΚΑΛΟΥΜΕ ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΑΝΑΛΥΣΗⅢ
