για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2

Ορισμένα γονίδια σε αυτά τα χρωμοσώματα (π.χ. SH3 και πολλαπλή πρωτεΐνη επαναλαμβανόμενης περιοχής αγκυρίνης 2, Shank2) έχουν συνδεθεί ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών στον ανθρώπινο πληθυσμό ή πειραματικά μοντέλα, καθώς έχουν αρκετούς άλλους γενετικούς παράγοντες κινδύνου (ανασκόπηση στο [113 ]). Πολλά γονίδια που προσδιορίζονται από τη συσχέτισή τους με νευροαναπτυξιακές διαταραχές έχει βρεθεί ότι ρυθμίζουν τον αριθμό και τη λειτουργία των συνάψεων, αν και πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι ορισμένα από αυτά μπορεί επίσης να επηρεάσουν την δενδριτική δενδρίτιδα υπό ορισμένες συνθήκες. Για παράδειγμα, ο μεταγραφικός παράγοντας ενισχυτής μυοκυττάρων παράγοντας 2c (MEF2c), ο οποίος σχετίζεται με το σύνδρομο εύθραυστου Χ, έχει αναγνωριστεί ως αρνητικός ρυθμιστής του αριθμού συνάψεων στον εγκέφαλο του ποντικού [160]. Υπάρχουν πρόσφατα στοιχεία από τους Kamath & Chen (2020) ότι αυτός ο μεταγραφικός παράγοντας είναι επίσης ενεργός στην παρεγκεφαλίδα Purkinje ποντικούνευρώνεςκατά τη μεταγεννητική ανάπτυξη και ρυθμίζει αρνητικά την δενδριτική ανάπτυξη σε αυτάνευρώνεςμε μικρές μόνο επιπτώσεις στον αριθμό της σπονδυλικής στήλης [161]. Ομοίως, μια κομψή μελέτη των ειδικών για την ασθένεια μεταλλάξεων του Shank2 στονευρωνικάΤα διαφοροποιημένα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) έχουν πρόσφατα δείξει αλλοιώσεις στην δενδριτική μορφολογία εκτός από τις συναπτικές αλλαγές [128]. Σε αυτή τη μελέτη, η μετάλλαξη Shank2 οδήγησε σε υπερανάπτυξη δενδριτικών κληματαριών που φαινόταν να οφείλεται σε ευαισθησία του αυτόνομου κυττάρου σε ερεθίσματα υπέρ της ανάπτυξης. Υπήρξαν επίσης αυξήσεις στον αριθμό των συνάψεων και σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα του αυθόρμητου διεγερτικού μετασυναπτικού δυναμικού (EPSP) [128]. Οι γενετικοί παράγοντες κινδύνου για νευροαναπτυξιακή νόσο αλληλεπιδρούν αποτελεσματικά με όλες τις πτυχές της μοριακής ρύθμισης της δενδριτικής δενδρίτιδας και περιλαμβάνουν γονίδια για πρωτεΐνες συνδεόμενες με μικροσωληνίσκους και διασταυρούμενες πρωτεΐνες, πρωτεΐνες κυτταρικής προσκόλλησης και σκαλωσιάς, αυξητικούς παράγοντες και τους υποδοχείς τους τυροσινοκινάσες, μεταγραφικούς ρυθμιστές. κινάσες, φωσφατάσες και λιγάσες (βλέπε Πίνακα 2). Ο γενετικός παράγοντας κινδύνου για νευροαναπτυξιακή διαταραχή φαίνεται να επηρεάζει ιδιαίτερα τα εξαρτώμενα από τη δραστηριότητα στοιχεία της δενδρώσεως και του σχηματισμού συνάψεων (ανασκοπείται λεπτομερώς στο [113,162]). Συγκεκριμένες μεταλλάξεις που σχετίζονται με νευροαναπτυξιακές διαταραχές περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων τα GluN2B, GABARA3 και GABARB3 [113,163].

προϊόντα του φαινομένου cistanche του νευροπροστατευτικού αποτελέσματος

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, οι μορφολογικές αλλαγές που παράγονται ως αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης Shank2 είχαν ως αποτέλεσμα σαφείς αλλαγές στην ηλεκτρική δραστηριότητα των προσβεβλημένων κυττάρων. Συγκριτικά, η σημαντική μείωση της πολυπλοκότητας και του μήκους και του σχηματισμού της σπονδυλικής στήλης που βρέθηκε μετά την καταστροφή του ARDIB σε ποντίκια οδήγησε σε πολύ περιορισμένες αλλαγές στα ηλεκτροφυσιολογικά χαρακτηριστικά των κυττάρων (καμία αλλαγή στο πλάτος, τη συχνότητα και τα ρεύματα αποσύνθεσης των EPSPs ή IPSPs) [ 55]. Ωστόσο, σημαντικές αλλαγές στο διάστημα μεταξύ συμβάντων [55] σε αυτά τα κελιά υποδηλώνουν ότι αυτές οι μορφολογικές αλλαγές μπορεί να οδηγήσουν σε αλλοίωση της λειτουργίας του κυκλώματος. Αυτό εγείρει ενδιαφέροντα ερωτήματα σχετικά με τους δεσμούς μεταξύ δομής και λειτουργίας, και σαφώς, χρειάζεται περισσότερη δουλειά για την πλήρη κατανόηση της σχέσης μεταξύ δομικών αλλαγών και λειτουργίας σε επίπεδο κυψέλης, τοπικού δικτύου και ολόκληρου του εγκεφάλου. Στη μελέτη των Viale et al. (2019) οι μακροπρόθεσμες αλλαγές συμπεριφοράς σε ποντίκια, συμπεριλαμβανομένης της υπερκινητικότητας και των μαθησιακών ανωμαλιών, προέκυψαν από τις μειώσεις κατά 30-50 τοις εκατό στην δενδροποίηση που παρήχθη από την αλλαγμένη κανονική σηματοδότηση Wnt, αλλά δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στις ιδιότητες πυροδότησης των κυττάρων [56].

Είναι ενδιαφέρον ότι η αλλοιωμένη δενδριτική δενδρύλωση έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα από τα πρώιμα συμβάντα που οδήγησαν στην παραγωγή κρίσεων σε ένα μοντέλο ζέβρα του συνδρόμου Dravet [164], υποδηλώνοντας ότι οι γενετικοί παράγοντες κινδύνου μπορεί να επηρεάσουν άμεσα την δενδρίωση πριν από την ευρύτερη δυσωρίμανση ή εκφυλισμό και την ασθένεια. Σε αυτό το παράδειγμα, μια μετάλλαξη στο ανάλογο ζέβρα του καναλιού νατρίου SCN1A με πύλη τάσης, οδήγησε σε μειωμένη δενδριτική δενδρίτιδα εντός του GABAergicνευρώνεςήδη 3 ημέρες μετά τη γονιμοποίηση (dpf), πριν από την έναρξη της επιληπτικής εγκεφαλικής δραστηριότητας από 4–5 dpf και απώλεια GABAergicνευρώνεςπερίπου 7 dpf [164].

Οι δενδριτικές σπονδυλικές στήλες είναι σαφώς απαραίτητες για τη συμβολή στο σχηματισμό των συνάψεων και στη λειτουργική έξοδο των δικτύων που προκύπτουν. Αυτές οι εξειδικεύσεις του δενδρίτη αντιμετωπίζουν συχνές αλλαγές μορφολογίας ως απόκριση σε ερεθίσματα, περιβάλλον και τοποθεσία, κάτι που είναι μια ουσιαστική ικανότητα για συναπτική πλαστικότητα. Ανάλογα με τις περιστάσεις, αυτές οι σπονδυλικές στήλες μπορεί να γίνουν σχετικά σταθερές και να αυξήσουν (δηλ. ως απόκριση στη μακροπρόθεσμη ενίσχυση, LTP) ή να μειώσουν (δηλαδή, ως απόκριση στη μακροχρόνια κατάθλιψη, LTD) τον αριθμό, το σχήμα και το μέγεθός τους [64,165 ]. Ο κυτταροσκελετός των σπονδύλων αποτελείται από μια πυκνή μήτρα ακτίνης, ενώ οι δενδρίτες κατασκευάζονται από μικροσωληνίσκους [166]. Αλλαγές στη δομή και τη λειτουργία της ακτίνης (και των μικροσωληνίσκων), καθώς και η μη φυσιολογική ανάπτυξη των τύπων και του αριθμού των σπονδύλων στους δενδρίτες, έχουν συσχετιστεί τόσο με νευροαναπτυξιακές διαταραχές όσο και με νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Στους αυτιστικούς εγκεφάλους, η μετάλλαξη ή η έλλειψη μορίων κυτταρικής προσκόλλησης NRXNs και NLGNs έχει συσχετιστεί με εξασθενημένη συναπτική επικοινωνία και ωρίμανση της σπονδυλικής στήλης. Ωστόσο, η υπερέκφρασή τους μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική παραγωγή ανώριμων αγκάθων που μοιάζουν με φιλοπόδια [121,167]. Μια μη φυσιολογική έκφραση των γονιδίων Shank3 ή κορτακτίνης οδηγεί σε υπερβολική διέγερση των μετασυναπτικών τερματικών και συναπτική δυσλειτουργία. Οι πρωτεΐνες της οικογένειας του κορμού και του Homer είναι μετασυναπτικές πρωτεΐνες σκαλωσιάς που εμπλέκονται στη μεταγωγή συναπτικών σημάτων από τους υποδοχείς mGluR και NMDA και είναι ζωτικής σημασίας για την ωρίμανση και τη μεγέθυνση των δενδριτικών σπονδύλων. Η μη φυσιολογική έκφραση αυτών των γονιδίων, όπως φαίνεται σε άτομα με ΔΑΦ, οδηγεί σε υπερβολική διέγερση των μετασυναπτικών τερματικών και συναπτική δυσλειτουργία [64]. Η καλσινευρίνη (CaN) είναι μια ευαίσθητη στο ασβέστιο φωσφατάση που ενεργοποιείται από την αύξηση της εισροής ασβεστίου στη σπονδυλική στήλη, όπως μετά από TBI, διεγερτική τοξικότητα γλουταμικού και ισχαιμία/υποξία. Το ενεργοποιημένο CaN μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αποφωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης αποπολυμερισμού της ακτίνης coflin. Η υπερβολική δραστηριότητα της κοφίνης οδηγεί στη συρρίκνωση και την αστάθεια των σπονδυλικών στήλης [168,169].

5.2. Μαθήματα για τις στρατηγικές θεραπείας από πειράματα σε ζώα

Όπως περιγράφηκε παραπάνω, οι διαδικασίες σχηματισμού δενδριτών μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε επικαλυπτόμενα στάδια, τα οποία ρυθμίζονται από ένα μείγμα εγγενών, εξωγενών και εξαρτώμενων από τη δραστηριότητα διεργασιών. Πολλές πειραματικές μελέτες έχουν παράσχει δεδομένα που υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η ειδική ρύθμιση των μοριακών μονοπατιών μπορεί να αλλάξει την δενδροποίηση και, ως εκ τούτου, τη συμπεριφορά (μέσω αλλαγών στις συνάψεις και επικοινωνίας κυττάρου σε κύτταρο). Ενώ πολλές από αυτές τις πειραματικές συνθήκες περιλαμβάνουν γενετικές τροποποιήσεις που εξαρτώνται από το χρόνο και τα κύτταρα, οι οποίες επί του παρόντος δεν είναι θεραπευτικά ρεαλιστικές, παρέχουν ορισμένα σημαντικά μαθήματα για την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπευτικών σχημάτων. Ένα τέτοιο μάθημα είναι η σημασία της στόχευσης μονοπατιών με τρόπο που εξαρτάται από την ηλικία. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ένα μόνο μονοπάτι σηματοδότησης μπορεί να παράγει διαφορετικά αποτελέσματα δενδριτικής δενδρίτιδας σε όλη την αναπτυξιακή διαδικασία. Ως παράδειγμα αυτού, η απώλεια της λειτουργίας της κανονικής σηματοδότησης Wnt, μέσω της έκφρασης μιας κυρίαρχης-αρνητικής μορφής ενός τελεστή Wnt στο ποντίκι (dnTCF4, [56]), μειωμένη δενδριτική αρθροποίηση (μειωμένο μήκος κλάδου, αριθμός , και αρκετούς κλάδους υψηλότερης τάξης) καθώς και με αποτέλεσμα μακροπρόθεσμες αλλαγές στην πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης [56]. Αυτό οδηγήθηκε κυρίως από τη συνάρτηση Wnt από το E21 στο P7, που φάνηκε από πειράματα ηλεκτροδιάτρησης ειδικά για την ηλικία, η οποία ήταν επαρκής για να προκαλέσει δενδριτικές δυσπλασίες με τρόπο ανεξάρτητο από τη δραστηριότητα. Συγκριτικά, η απώλεια λειτουργίας από το P21-30 προκάλεσε μειωμένο σχηματισμό σπονδυλικής στήλης και συνάψεων που εξαρτιόταν από τη δραστηριότητα [56]. Ομοίως, οι Heppt et al. (2020) [170] έχουν δείξει αλλοιώσεις στη σηματοδότηση -κατενίνης στον ενήλικα ιπποκάμπονευρώνεςστο ποντίκι μπορεί να προκαλέσει μια αρχική αύξηση της δενδρόμησης, αλλά τελικά έχει ως αποτέλεσμα τα κληματαριά λιγότερο επεξεργασμένα από αυτά που βρίσκονται συνήθως. Στο παράδειγμα της σηματοδότησης EphA7 που συζητήθηκε παραπάνω, οι εξαρτώμενες από την ηλικία δράσεις βρέθηκαν να οδηγούνται από διαφορετικές ισομορφές υποδοχέα, η μία σηματοδοτεί μέσω θηλαστικού στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR) για την αναστολή της δενδριτικής ανάπτυξης και η άλλη διεγείρει τον σχηματισμό σπονδυλικής στήλης [54,171]. Μαζί, αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι το αποτέλεσμα για ένα άτομο θα εξαρτηθεί σε μεγάλο βαθμό από τη συγκεκριμένη φύση της αλλοιωμένης σηματοδότησης που εμφανίζεται, όχι μόνο ως προς το ποιες πρωτεΐνες επηρεάζονται, αλλά και πότε. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία όταν εξετάζεται η επίδραση των περιβαλλοντικών επιδράσεων στην ανάπτυξη του εγκεφάλου και στον κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών.

Δεν είναι σαφές πόση ικανότητα έχει ο εγκέφαλος κατά την ανάπτυξη να αντισταθμίσει τις πρώιμες παθολογικές αλλαγές. Υπάρχουν ενδείξεις δομικής «κανονικοποίησης» των δενδριτικών κληματαριών με την πάροδο του χρόνου. Για παράδειγμα, νοκ-άουτ της νευρεγουλίνης 4, μιας από τις οικογένειες των επιθηλιακών αυξητικών παραγόντων που εμπλέκονται σενευρωνικόΗ ανάπτυξη και συνδέεται με ασθένειες όπως η σχιζοφρένεια και η κατάθλιψη, βρέθηκε ότι μειώνει σημαντικά την δενδριτική επιμήκυνση και διακλάδωση στον εγκέφαλο του ποντικού που ήταν ανιχνεύσιμη στο P10, αλλά όχι στον φλοιό των ενηλίκων [172]. Ο μηχανισμός αυτής της ομαλοποίησης δεν έχει ακόμη μελετηθεί εκτενώς, αν και δεδομένου ότι οφείλεται σε γενετική μετάλλαξη, συνεπάγεται είτε μια εξειδίκευση ως προς την ηλικία στη δράση του εν λόγω γονιδίου/πρωτεΐνης ή/και την ικανότητα αντιστάθμισης από μετέπειτα ανάπτυξη - διεργασίες. Οι πιθανοί αντισταθμιστικοί μηχανισμοί θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν δυναμικές διαδικασίες αναδιοργάνωσης κληματαριών που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα. Θεμελιώδης σε αυτά είναι η ικανότητα να αποσταθεροποιήσει τον κυτταροσκελετό και να επιτρέπει την δενδριτική ανάκληση, ένας μηχανισμός που μπορεί να συμβάλει στην ευαισθησία σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Μια κομψή μελέτη από τον Khatri και τους συνεργάτες του (2018) [95] σε εγκεφάλους ποντικών και πρωτοβάθμια εκπαίδευσηνευρώνεςέδειξε ότι η λιγάση E6AP E3 (ένα γονίδιο που σχετίζεται με το ASD) μπορεί να ουμπικιτίνει το XAIP, μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών αναστολέων της απόπτωσης (IAP), με αποτέλεσμα την αποικοδόμησή του και, επομένως, τη μειωμένη αναστολή της παραγωγής κασπάσης. Η επακόλουθη αύξηση της κασπάσης-3 βρέθηκε ότι αποσταθεροποιεί την τουμπουλίνη, οδηγώντας σε δενδριτική ανάκληση (εν μέρει αντισταθμίζεται από τη συνεχιζόμενη ανάπτυξη άλλων δενδριτών). Η αλλοιωμένη λειτουργία αυτού του γονιδίου σε ασθενείς με ΔΑΦ μπορεί να συμβάλει στη νόσο από μόνη της ή σε περαιτέρω διαταραχή σε συνδυασμό με άλλα γονίδια κινδύνου ή περιβαλλοντικές προκλήσεις.

Η δυνατότητα για αντισταθμιστική αποκατάσταση (αναπτυξιακή ή φαρμακολογική) είναι η κύρια εστίαση των μοντέλων τραυματισμού νευροαναπτυξιακών διαταραχών, όπως αυτά που προκύπτουν από φλεγμονή ή υποξία-ισχαιμία, που γενικά μοντελοποιούν έναν πρώιμο μεμονωμένο τραυματισμό στον εγκέφαλο. Σε ένα τέτοιο μοντέλο, μια αναπτυξιακή εγκεφαλική βλάβη προκλήθηκε από την πρόωρη παράδοση κιτ κουνελιών που είχε ως αποτέλεσμα αλλοιωμένη δενδροκομία του ιππόκαμπουνευρώνεςκαθώς και μειωμένος αριθμός δενδριτικών σπονδύλων [173]. Συμπληρώματα οιστρογόνων παρασχέθηκαν σε μια υποομάδα κιτ πρόωρων γεννήσεων, η οποία βρέθηκε ότι βελτιώνει την παθολογία της σπονδυλικής στήλης στους κορυφαίους δενδρίτες, σύμφωνα με την υπόθεση ότι η μειωμένη έκθεση σε μητρικά οιστρογόνα μπορεί να είναι η αιτία αυτής της νευροπαθολογίας. Η θεραπεία με τον αγωνιστή TrkB 7,8- διυδροξυφλαβόνη (DHF) μπόρεσε επίσης να βελτιώσει αυτήν την παθολογία της κορυφαίας σπονδυλικής στήλης και και οι δύο θεραπείες μειώνουν επίσης τη συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος στους απογόνους [173]. Είναι ενδιαφέρον ότι, ενώ τα μειωμένα επίπεδα των πρωτεϊνών Cdc42 και Rac ταυτοποιήθηκαν εκτός από τις μορφολογικές αλλαγές που παράγονται από τον πρόωρο τοκετό, αυτά δεν βελτιώθηκαν με τα οιστρογόνα της θεραπείας με DFH, υποδηλώνοντας ότι μια εναλλακτική οδός ήταν υπεύθυνη για την παθολογία της σπονδυλικής στήλης σε αυτό το μοντέλο τραυματισμού. Αυτή η μελέτη υποστηρίζει την ιδέα ότι η νευρολογική βλάβη μπορεί να αντιμετωπιστεί με φαρμακολογικές προσεγγίσεις που είτε στοχεύουν στην αιτία του τραυματισμού είτε διεγείρουν την αποκατάσταση ενεργοποιώντας τη μοριακή ανάπτυξη των προσβεβλημένων εγκεφαλικών δομών. Φυσικά, ενώ οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές που προκαλούνται από τραυματισμό είναι γενικά το αποτέλεσμα ενός μεμονωμένου γεγονότος, μπορεί να έχουν μια πολύπλοκη αιτιολογία ασθένειας, η οποία πρέπει να ξεμπερδευτεί εάν πρόκειται να επιλεγεί η κατάλληλη θεραπεία. Για παράδειγμα, στην περίπτωση ενός μοντέλου εγκεφαλικής βλάβης που προκαλείται από φλεγμονή σε ποντίκια, έχει παρατηρηθεί μειωμένη πυκνότητα σπονδυλικής στήλης στον ενήλικο εγκέφαλο μετά από συστηματική φλεγμονώδη προσβολή που συνέβη πριν από το σχηματισμό της σπονδυλικής στήλης [174]. Σε αυτή την περίπτωση, η μακροχρόνια διαταραχή της σπονδυλικής στήλης είναι πιθανόν αποτέλεσμα μιας παροδικής διαταραχής στην ωρίμανση της παρβαλβουμίνηςενδονευρώνες[174]. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές επιλογές θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν βραχυπρόθεσμα αντιφλεγμονώδη πρώιμα στην ανάπτυξη ή την καθυστερημένη χρήση φαρμάκων για την τόνωση της ανάπτυξης του σχηματισμού της σπονδυλικής στήλης μεταξύ των νευρώνων. Η εγκυρότητα αυτής της προσέγγισης μένει να επιβεβαιωθεί.

Επιπρόσθετα μενευρωνικόεγγενές γενετικά ρυθμιζόμενο υπερ-κλάδεμα που περιγράφηκε παραπάνω, υπάρχει επίσης η πιθανότητα υπερκλάδεματος που προκαλείται από γλοίες. Αυτή είναι μια άλλη περιοχή πιθανής επικάλυψης μεταξύ γενετικά ρυθμιζόμενων και νευρολογικών τραυματισμών που προκαλούνται από τραυματισμό. Είναι ενδιαφέρον ότι η μικρογλοιακή και η δυσλειτουργία των αστροκυττάρων έχει συσχετιστεί με ένα ευρύ φάσμα νευροαναπτυξιακών διαταραχών (ανασκόπηση από [105,106]) και η μετάλλαξη των γονιδίων που σχετίζονται με τη νόσο ειδικά στα αστροκύτταρα μπορεί να ανακεφαλαιώσει πολλές πτυχές της νόσου [82] (ανασκόπηση στο [82] [8106]) . Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι η φαγοκυτταρική δραστηριότητα της άγριου τύπου μικρογλοίας (που προέρχεται από μεταμόσχευση μυελού των οστών) μπορεί να βελτιωθείνευρωνικόδιαταραχές μορφολογίας της σπονδυλικής στήλης και ελλείμματα συμπεριφοράς σε ένα γενετικό μοντέλο ποντικού του συνδρόμου Rett [175]. Η εξάρτηση από τη μικρογλοιακή ρύθμιση των δενδριτικών σπονδύλων και των συνάψεων στα κλασικά μόρια σηματοδότησης του ανοσοποιητικού υποδηλώνει έναν πιθανό μηχανισμό με τον οποίο οι περιβαλλοντικές αλλαγές και οι τραυματισμοί μπορούν να συμβάλλουν, μαζί με γενετικούς παράγοντες, σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Οι Sellgren et al. (2019) έδειξε ότι το επαγόμενο μικρογλοιακό κύτταρο με την παραλλαγή κινδύνου C4 (από το iPSC που προέρχεται από σχιζοφρενείς ασθενείς) αύξησε τη φαγοκυτταρική καταπίεση των συναπτικών δομών σενευρώνεςπροέρχονται επίσης από iPSC. Η θεραπεία με μινοκυκλίνη, ως παράδειγμα αντιφλεγμονώδους θεραπείας, αποδείχθηκε ότι μειώνει αυτή τη μικρογλοιακή φαγοκυττάρωση των συνάψεων σε αυτό το μοντέλο in vitro [176]. Μια αναδρομική μελέτη που διεξήχθη από τους ίδιους ερευνητές σε άτομα που συνταγογραφήθηκαν αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένης της μινοκυκλίνης και της δοξυκυκλίνης, για τουλάχιστον 90 ημέρες, έδειξε μειωμένη επίπτωση ψύχωσης σε αυτά τα άτομα, σε σύγκριση με τον πληθυσμό συνολικά [176].

Εκτός από ενδιαφέρον, ένα από τα πρώιμα παθολογικά σημάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ είναι η παρουσία μη φυσιολογικών και απώλειας σπονδυλικής στήλης [177]. Υπάρχει η πιθανότητα αυτό να οφείλεται σε νευροφλεγμονή σχετικά αργά στην εξέλιξη της νόσου, αλλά καθώς η λεπτή νευροπαθολογία συνεχίζει να εντοπίζεται νωρίς και πριν από τα κλινικά σημεία, θα πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη εναλλακτικές επιλογές. Μία από τις πρωτεΐνες που έχει φανεί ότι επηρεάζεται περισσότερο από τις πλάκες Α είναι η κοφιλίνη, πρωτεΐνη αποπολυμερισμού του νήματος ακτίνης, η οποία ενεργοποιείται υπερβολικά από την διεγερτική τοξικότητα του ασβεστίου και μέσω της δραστηριότητας χρήσης Rho-GTP και της οδού σηματοδότησης PI3K/Akt/mTOR. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της δυναμικής της ακτίνης, η οποία οδηγεί σε μείωση της σταθερότητας και συρρίκνωσης της σπονδυλικής στήλης και τελικά σε κατάρρευση της σπονδυλικής στήλης [8,178]. Ομοίως, η νόσος του Πάρκινσον χαρακτηρίζεται από απώλεια σπονδυλικής στήλης στο ραβδωτόνευρώνες: για παράδειγμα, μεσαίο αγκαθωτόνευρώνεςπαρουσιάζουν απώλεια 30-40 τοις εκατό των σπονδυλικών στήλης καθώς η νόσος εξελίσσεται [179,180]. Υποψήφιος για απώλεια σπονδυλικής στήλης στη νόσο του Πάρκινσον είναι το CaN (γνωστό και ως PP2B), του οποίου η υπερβολική ενεργοποίηση ενεργοποιεί τις οδούς σηματοδότησης του MEF2 και της coflin καθώς και την επαναλαμβανόμενη κινάση 2 (Lrrk2) πλούσια σε λευκίνη, η οποία οδηγεί σε συρρίκνωση και απώλεια της σπονδυλικής στήλης. Ως εκ τούτου, καθώς προχωράμε προς τον εντοπισμό ρεαλιστικών φαρμακολογικών επιλογών για την υποστήριξη της δενδριτικής δενδρίτιδας και του σχηματισμού της σπονδυλικής στήλης, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι μπορεί να έχουν μια χρησιμότητα εκτός του πεδίου των νευροαναπτυξιακών διαταραχών.

5.3. Επιλογή Θεραπείας για Μελλοντική Φαρμακολογική Παρέμβαση

Όταν εξετάζονται πιθανές θεραπευτικές επιλογές για νευροαναπτυξιακές διαταραχές, υπάρχει μια κοινή ανάγκη για υποστήριξη της ανάπτυξης και σταθεροποίησης των δενδριτικών κληματαριών. Η απόκριση της σπονδυλικής στήλης σε αυτές τις συνθήκες είναι πιο περίπλοκη και είναι πιθανό ότι απαιτείται μια δεύτερη, πιο ειδική για την ασθένεια, θεραπευτική επιλογή σε μεταγενέστερο αναπτυξιακό χρονικό σημείο για να υποστηρίξει την κατάλληλη ανάπτυξη των εξειδικευμένων δομών. Στην περίπτωση της δενδριτικής δενδρίτιδας, στις περισσότερες περιπτώσεις, φαίνεται να υπάρχει επαρκής ανάπτυξη των πρωτογενών δενδριτών, επομένως είναι πιθανό ότι η θεραπεία κατά τα ενδιάμεσα στάδια ανάπτυξης για την υποστήριξη δευτερογενούς και τριτογενούς διακλάδωσης και επιμήκυνσης μπορεί να είναι πιο ωφέλιμη. Για να παραχθούν αυτά τα αποτελέσματα, μπορούν να εξεταστούν πολλές θεραπευτικές επιλογές. Επί του παρόντος, το πιο θεραπευτικά ρεαλιστικό από αυτά είναι πιθανώς η χρήση αυξητικών παραγόντων. Αυτά έχουν τα επιθυμητά αποτελέσματα στην δενδροκομία και μπορούν να παραχθούν και να παραδοθούν σταθερά. Όπως περιγράφηκε παραπάνω, ο αγωνιστής TrkB DHF έχει αποδειχθεί ότι υποστηρίζει την δενδριτική ανάπτυξη σε ένα in vivo μοντέλο κουνελιού πρόωρου τοκετού. Η προσθήκη ανασυνδυασμένων αυξητικών παραγόντων έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία in vitro (π.χ. [84]). Σε μια κλινική κατάσταση, μπορεί να είναι δυνατή η χορήγηση αυτών των παραγόντων με μίνι-αντλία στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αν και μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια πιο προηγμένη τεχνολογικά προσέγγιση. Μια διεπιστημονική προσέγγιση οδήγησε στην ανάπτυξη μιας βιοαποικοδομήσιμης μικροκάψουλας που περιέχει NGF που μπορεί να χορηγηθεί στα στοχευόμενα κύτταρα. Έδειξαν επιτυχώς ότι οι μικροκάψουλες με NGF αυξάνουν την ανάπτυξη νευρίτη, την πολυπλοκότητα διακλάδωσης και το σχηματισμό συνάψεων σε πρωτογενείς συνκαλλιέργειες ιππόκαμπου και αστροκυττάρων επίμυος [181]. Αυτή η εργασία έχει τη δυνατότητα να επιτρέψει τη μορφολογική και λειτουργική ανακατασκευή των νευριτών και την πιθανή αναγέννηση του κυκλώματος με την παροχή καψουλών απευθείας στην πληγείσα περιοχή. Αν και απαιτούνται περαιτέρω in vivo μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό, έχουν αποδείξει με επιτυχία, σε προηγούμενη δημοσίευση, ότι η στοχευμένη και in situ παράδοση είναι δυνατή και αποτελεσματική. άμεση in vivo μικροένεση του αναστολέα διαύλων νατρίου QX-314 (για να αναστέλλει πιθανότατα την ενεργοποίηση του υποδοχέα πόνου TRPV1) γεμάτες μικροκάψουλες μείωσαν σημαντικά τον πόνο σε ένα μοντέλο επίμονου φλεγμονώδους πόνου σε αρουραίους [182]. Αυτή η τεχνολογία θα μπορούσε να ανοίξει νέους δρόμους στην ανάπτυξη εξατομικευμένης ιατρικής για την αντιμετώπιση μεμονωμένων και μοναδικών αλλά και κοινών και ευρέως κοινών ανωμαλιών. Η φυλή, το CDC42, το Rho και το CREB συνεισφέρουν στα μονοπάτια σηματοδότησης του πυρήνα στην δενδριτική δενδρίτιδα, όπως περιγράφεται παραπάνω, και μπορούν, επομένως, να κάνουν ελκυστικούς θεραπευτικούς στόχους με ευρεία εφαρμογή. Το συσχετιζόμενο με Rho περιελιγμένο πηνίο που περιέχει τον αναστολέα της κινάσης πρωτεΐνης (ROCK) φασουδίλ έχει χρησιμοποιηθεί σε ένα μοντέλο ποντικού με χρόνια διαταραχή που προκαλείται από το στρες στην δενδριτική δενδριτική ιππόκαμπη [183]. Αυτή η συγκεκριμένη μελέτη δεν έχει ουσιαστική εφαρμογή στο τρέχον κλινικό ερώτημα, καθώς χρησιμοποιείται σε ενήλικα ποντίκια ως προ-θεραπεία. Ωστόσο, παρέχει απόδειξη της αρχής ότι η συστηματική χορήγηση ενός αναστολέα σε αυτό το μονοπάτι μπορεί να βελτιώσει μια σημαντική μείωση του αριθμού της σπονδυλικής στήλης και να αποτρέψει τη διαταραχή της συμπεριφοράς [183]. Μια πιθανή ανησυχία για τη θεραπευτική στόχευση αυτών είναι ότι μπορεί να είναι πολύ πανταχού παρόντα για το είδος της επιλεκτικής διόρθωσης της διαταραχής της κληματαριάς που είναι πιθανό να απαιτείται. Ωστόσο, αυτό θα μπορούσε επίσης να είναι ένα πλεονέκτημα, καθώς θα μπορούσε να λειτουργήσει σε ασθένειες με διαφορετικό γονότυπο αλλά ισοδύναμους φαινότυπους. Η μελέτη των Hayashi-Takagi et al. (2015) έχει δείξει ότι η αναστολή του Rac1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για τη βελτίωση της μάθησης και της μνήμης [184]. Αυτή η μελέτη είναι μια από τις πολλές που χρησιμοποιούν γενετικές τεχνικές για την παροχή στοχευμένης θεραπείας, μια προσέγγιση που χρησιμοποιείται επίσης με επιτυχία από τον Shields (2017) για να μειώσει συγκεκριμένα την ενεργοποίηση των υποδοχέων AMPA στα ντοπαμινεργικάνευρώνεςγια θεραπεία και για μείωση συμπεριφορών που μοιάζουν με τη νόσο του Πάρκινσον [185]. Επί του παρόντος, δεν είναι σαφές εάν μια τέτοια χορήγηση φαρμάκων "διευκολυνόμενη από γονιδιακή τροποποίηση" είναι ρεαλιστική σε έναν κλινικό πληθυσμό, αλλά είτε με τη βελτίωση των μεθόδων γονιδιακής στόχευσης, τη συγκεκριμένη στρωματοποίηση των ασθενών ή την ανάπτυξη άλλων συστημάτων στοχευμένης παράδοσης, αυτό είδος θεραπείας για τα κύτταρα μπορεί να είναι πραγματικότητα στο μέλλον.

Υπάρχει μια μακρά φάση αναδιοργάνωσης των δικτύων του φλοιού που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα που γενικά θεωρείται ότι είναι μια φυσική περίοδος πλαστικότητας που επιτρέπει την αύξηση της πρόσφυσης ή την αυξημένη αποσταθεροποίηση και το κλάδεμα των ανεπιθύμητων συνδέσεων όπως απαιτείται. Ωστόσο, τέτοιες κανονικές διεργασίες μπορεί να επηρεαστούν εάν υπάρχει απώλεια κυττάρων ή καθυστερημένη ωρίμανση των κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της δενδρώσεως) σε κρίσιμες περιόδους για να διευκολυνθεί η κατάλληλη αναδιοργάνωση που εξαρτάται από τη δραστηριότητα. Ενώ ορισμένοι από τους θεραπευτικούς μας στόχους μπορεί να είναι η πρόληψη αυτών των προηγούμενων συμβάντων, η υποστήριξη διαδικασιών που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα σε μεταγενέστερα αναπτυξιακά στάδια μπορεί να είναι μια εναλλακτική επιλογή. Η αλλοστερική τροποποίηση των υποδοχέων νευροδιαβιβαστών μπορεί να είναι μια επιλογή για αυτό. Βεβαίως, η αρνητική αλλοστερική διαμόρφωση του mGluR5 έχει βρεθεί ότι βελτιώνει επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές και διαταράσσει την κοινωνική αλληλεπίδραση σε ένα γενετικό μοντέλο ASD [186]. Έχει επίσης δημιουργηθεί μια περίπτωση για τη διαμόρφωση των mGluR2 και 3, ως αποτέλεσμα δεδομένων από ένα μοντέλο ποντικιού ασθένειας παρόμοια με τη σχιζοφρένεια μετά από προγεννητικό στρες [187]. Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι η θετική ή αρνητική αλλοστερική τροποποίηση της οικογένειας mGluR μπορεί να αλλάξει τη λειτουργία των νευρογλοιακών κυττάρων [188], η οποία μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της διαταραγμένης ανάπτυξης που προκαλείται από την ενεργοποίηση αυτών των κυττάρων. Είναι σημαντικό το έργο των LaCrosse et al. (2015) καταδεικνύει ότι η αλλοστερική τροποποίηση του mGluR5 είναι επίσης ικανή να τροποποιήσει την δενδριτική δενδρίτιδα και το σχηματισμό της σπονδυλικής στήλης στον εγκέφαλο του αρουραίου [189]. Θα απαιτηθεί περισσότερη δουλειά για να διασφαλιστεί ότι μια θεραπεία αυτού του είδους δόθηκε τη σωστή στιγμή, και μπορεί να είναι ότι σε συγκεκριμένα στάδια ανάπτυξης ή στο πλαίσιο ενός συγκεκριμένου γενετικού υποβάθρου, η ενισχυμένη ανασταλτική σηματοδότηση θα ήταν πιο κατάλληλη.

Μια τελική κατηγορία πιθανών θεραπειών που είναι ήδη κλινικά ρεαλιστικές είναι οι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Το έργο των Sellgren et al. (2019) [176], που περιγράφεται παραπάνω, υπογραμμίζει τη δυνατότητα για αντιφλεγμονώδη θεραπεία για τη μείωση της υπερδραστηριότητας των γλοιακών αγγείων και της υπερβολικής φαγοκυττάρωσης της αναπτυσσόμενης δενδριτικής σπονδυλικής στήλης. Η οξεία φλεγμονή συνδέεται συνήθως με την ενεργοποίηση της ΜΜΡ{5}}, η οποία μπορεί να αποικοδομήσει πρωτεολυτικά τη -δυστρογλυκάνη, οδηγώντας σε μειωμένη επέκταση νευρίτη [70]. Αυτός είναι ένας πιθανός μηχανισμός για διαταραχή της δενδροκομίας σε καταστάσεις όπως ο πρόωρος τοκετός και η υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, όπου υπάρχει υψηλό προφλεγμονώδες φορτίο [190,191]. Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι, με διεγερτική-ανασταλτική ανισορροπία, μια κατάσταση που συνήθως πιστεύεται ότι υπάρχει στις περισσότερες νευροαναπτυξιακές διαταραχές, η υπερβολική διέγερση μπορεί από μόνη της να είναι προφλεγμονώδης [192] και, επομένως, μπορεί να υπάρχει ένας πιθανός ρόλος για ήπια αντι- φλεγμονώδη θεραπεία για τη βελτίωση αυτού και την πρόληψη διεργασιών όπως το υπερβολικό κλάδεμα που προκαλείται από γλοίες σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Υπάρχει ανησυχία ότι η χρήση αντιφλεγμονωδών παραγόντων κατά την πρώιμη ανάπτυξη μπορεί να επηρεάσει επιζήμια τις φυσιολογικές αναπτυξιακές διεργασίες [190], αλλά αυτό είναι λιγότερο σημαντικό στα σχετικά όψιμα αναπτυξιακά στάδια που θα ήταν κατάλληλα για τις θεραπείες που προτείνονται εδώ. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα στεροειδή αντιφλεγμονώδη δεν είναι πιθανώς ιδανικές θεραπευτικές επιλογές. Βεβαίως, η μακροχρόνια αύξηση της κορτικοστερόνης στον ενήλικο ποντικό έχει συσχετιστεί με μειωμένο αριθμό και μήκος βασικών δενδριτών που επιμένει μετά την περίοδο θεραπείας [193].

6. Συμπεράσματα

Στη σύνθετη νευροβιολογία των νευροαναπτυξιακών διαταραχών, η αλλοιωμένη δενδριτική δενδρίτιδα και ο σχηματισμός της σπονδυλικής στήλης παίζουν βασικό ρόλο. Η προσεκτικά ενορχηστρωμένη μοριακή ρύθμιση της ανάπτυξης της κληματαριάς παρουσιάζει πολλαπλές πιθανές οδούς για θεραπευτική παρέμβαση σε αυτές τις συνθήκες για την ομαλοποίηση της αναπτυξιακής τροχιάς. Ορισμένες από αυτές τις στοχεύσιμες οδούς μπορεί να είναι επαρκώς πανταχού παρούσες για να είναι χρήσιμες σε ένα ευρύ φάσμα διαταραχών, αν και υπάρχει η πιθανότητα ότι η συγκεκριμένη στόχευση για την ασθένεια (και για τα κύτταρα) θα προσφέρει τελικά το πιο θεραπευτικό κέρδος. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις από το σώμα της επιστημονικής έρευνας που εξετάζεται εδώ ότι ο χρόνος της παρέμβασης είναι σημαντικός, αλλά επίσης ότι η έγκαιρη θεραπεία δεν είναι απαραίτητα η μόνη θεραπευτική επιλογή και ότι τα οφέλη μπορούν να επιτευχθούν με μια παροδική-στοχευμένη αλλαγή της βασικής διαδικασίας σε δενδριτική δενδρίτιδα και σχηματισμό σπονδυλικής στήλης. Για να επιτευχθεί αυτός ο στόχος, χρειαζόμαστε μια συντονισμένη και θεραπευτικά κατευθυνόμενη εστίαση στην έρευνα σε αυτόν τον τομέα τα επόμενα χρόνια.

Συνεισφορές Συγγραφέων: Και οι δύο συγγραφείς συνέβαλαν εξίσου σε αυτό το έργο. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Η AGV υποστηρίζεται από Ph.D στο Bloomsbury. Φοιτητική.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων. Οι χρηματοδότες δεν είχαν κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης. στη συλλογή, αναλύσεις ή ερμηνεία δεδομένων· στη συγγραφή του χειρογράφου ή στην απόφαση δημοσίευσης των αποτελεσμάτων.