Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2

Το Cistanche herba έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

4 Αποτυχημένες κλινικές δοκιμές στην προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση

4.1 Νευροπροστατευτικές προσεγγίσεις

4.1.1 Κανάλια ιόντων με αίσθηση οξέος — Αμιλορίδη

4.1.1.1 Ιστορικό

Μια ορισμένη ομάδα διαύλων ιόντων που συνδέονται με νευροαξονική βλάβη που εξαρτάται από Na plus - και Ca2 plus είναι η οικογένεια των καναλιών ιόντων αίσθησης οξέος (ASICs). Αυτοί είναι κατιονικοί δίαυλοι με πύλη πρωτονίων που ενεργοποιούνται από ένα όξινο pH που οδηγεί σε εισροή ιόντων Na plus και Ca2 συν [175]. Η αμιλορίδη, γνωστή ως διουρητικό, αποδείχθηκε ότι είναι ένας μη ειδικός αναστολέας των ASIC και έχει ήδη αποδειχθεί αποτελεσματική σε ζωικά μοντέλα PD [176], εγκεφαλικού επεισοδίου [177] και νόσου Huntington [178]. Με συνέπεια, επαγόμενη από την αμιλορίδηνευροπροστασίαανακούφιση του νευραξονικού εκφυλισμού καθώς και κλινικά συμπτώματα οξείας ΕΑΕ [179, 180]. Το πιο σημαντικό, η θεραπεία με αμιλορίδη βελτίωσε επίσης τα κλινικά σημεία της ΕΑΕ που πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια Biozzi ABH, ένα μοντέλο που μοιάζει με χαρακτηριστικά της προοδευτικής ΣΚΠ [179, 180]. Αν και τα ASIC εκφράζονται επίσης σε αρκετά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (π.χ. Β κύτταρα, Τ κύτταρα και μακροφάγα), πειστικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα της αμιλορίδης στην ΕΑΕ προκαλούνται ανεξάρτητα από την ανοσοτροποποίηση [180].

Πέρα από τις γνώσεις που συγκεντρώθηκαν από πειράματα σε ζώα, υπάρχουν επίσης κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν την υπόθεση της εμπλοκής των ASIC στην παθοφυσιολογία της ΣΚΠ. Πρώτον, τα SNP που βρίσκονται σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί τα ASIC σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία στη ΣΚΠ [181]. Επιπλέον, η έκφραση του αξονικού ASIC ρυθμίζεται προς τα πάνω στο όριο των οξέων βλαβών της ΣΚΠ [179]. Είναι σημαντικό ότι η θεραπεία με αμιλορίδη είχε ήδη δοκιμαστεί σε μια μη ελεγχόμενη πιλοτική μελέτη στο PPMS [182]. Εκεί, επιβράδυνε την ατροφία του εγκεφάλου και μείωσε την επιδείνωση της βλάβης των ιστών που σχετίζονται με δείκτες DTI.

φυτό κιστάνιγια μ.Χ

4.1.1.2 Μελέτες

Αμιλορίδη στην ΑΟΝ Στη δοκιμή ACTION, η αμιλορίδη αξιολογήθηκε σε ασθενείς με το πρώτο επεισόδιο μονόπλευρης ΑΟΝ [183]. Σε αυτή τη διπλά τυφλή μελέτη Φάσης ΙΙ, 48 ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία είτε σε καθημερινή θεραπεία με 10 mg αμιλορίδης είτε σε εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία ξεκίνησε εντός 28 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων και συνεχίστηκε για πέντε μήνες. Η θεραπεία με στεροειδή μετά την έναρξη του AON επιτρεπόταν αλλά όχι υποχρεωτική. Το pSE αξιολόγησε την αλλαγή του πάχους του περιθηλώδους RNFL μετά από έξι μήνες. Ωστόσο, αυτό το τελικό σημείο δεν επιτεύχθηκε. Επιπλέον, η ανάλυση των δευτερευόντων τελικών σημείων, συμπεριλαμβανομένων των δομικών, οπτικών και ηλεκτροφυσιολογικών κριτηρίων, δεν έδειξε πλεονέκτημα της θεραπείας με αμιλορίδη. Οι ασθενείς της ενεργούς ομάδας θεραπείας εμφάνισαν ακόμη και έναν σημαντικά παρατεταμένο χρόνο αιχμής των VEPs.

Αμιλορίδη στο SPMS Μετά το θετικό αποτέλεσμα της αναφερθείσας πιλοτικής μελέτης στο PPMS [182], η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αμιλορίδη στο SPMS δοκιμάστηκε σε μια δοκιμή πολλαπλών σκελών, διπλά τυφλή Φάση IIb, παράλληλα με τη φλουοξετίνη και τη ριλουζόλη (MS-SMART ) [184]. Για μια περίοδο 96 εβδομάδων, συμπεριλήφθηκαν 223 ασθενείς για να λάβουν είτε 10 mg/ημέρα αμιλορίδη είτε εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η θεραπεία με αμιλορίδη απέτυχε να προκαλέσει διαφορά σχετικά με το pSE, δηλαδή το PBVC μετά από 96 εβδομάδες. Επιπλέον, δευτεροπαθής μαγνητική τομογραφία (PBVC μετά από 24 εβδομάδες, νέες ή διευρυνόμενες βλάβες Τ2 μετά

96 εβδομάδες) και τα κλινικά καταληκτικά σημεία (π.χ. αλλαγές στο EDSS) δεν ικανοποιήθηκαν.

4.1.1.3 Σχόλιο

Εκτός από τα αρνητικά αποτελέσματα των δοκιμών ACTION και MS-SMART, μεγάλες μελέτες κοόρτης βασισμένες σε μητρώο δεν μπόρεσαν να ανιχνεύσουν συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με αμιλορίδη και ενός μειωμένου κινδύνου για MS ή σχετιζόμενη με την ΠΣ στο νοσοκομείο, αμφισβητώντας περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της αμιλορίδης στην ΠΣ [185] .

Επιπλέον, καθώς η παθοφυσιολογία της ΑΟΝ διαμεσολαβείται κυρίως από φλεγμονώδεις διεργασίες [186], η επιλεκτική στόχευση της νευραξονικής απώλειας χωρίς να επηρεάζεται η ανοσολογική απόκριση μπορεί να είναι ανεπαρκής. Συγκεκριμένα, το 20 τοις εκατό των ασθενών στο εικονικό φάρμακο αλλά μόνο το 5 τοις εκατό στην ομάδα θεραπείας έλαβαν στεροειδή μετά την έναρξη του AON στη μελέτη ACTION [183]. Λαμβάνοντας υπόψη τη βελτίωση των οπτικών λειτουργιών μέσω της θεραπείας με κορτικοστεροειδή στην ΑΟΝ [187], η υψηλότερη συχνότητα χορήγησης στεροειδών μπορεί να είχε επηρεάσει το αποτέλεσμα υπέρ της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Αυτή η σύνδεση είναι ιδιαίτερα σημαντική δεδομένου του εκτεταμένου χρονικού πλαισίου της θεραπείας εντός 28 ημερών από την έναρξη, καθώς μπορεί να έχει ήδη συμβεί κρίσιμη βλάβη πριν από την έναρξη της θεραπείας [183]. Ως εκ τούτου, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν τη θεραπεία με αμιλορίδη σε υποχρεωτικό συνδυασμό με υψηλής δόσης IVMPS γρήγορα μετά την έναρξη του AON. Οι ταυτόχρονες ανοσοκατασταλτικές στρατηγικές θα μπορούσαν, για παράδειγμα, να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της αμιλορίδης βελτιώνοντας το φλεγμονώδες περιβάλλον και τον ανοσοποιητικό νευροαξονικό τραυματισμό.

Συγκεκριμένα, υπάρχουν επίσης αβεβαιότητες που σχετίζονται με τον μηχανισμό δράσης της αμιλορίδης στη ΣΚΠ. Το άνοιγμα του ASIC προκαλείται από ένα όξινο περιβάλλον. Εντυπωσιακά, η εξωκυτταρική οξέωση αποδείχθηκε αποκλειστικά σε βρεφικές βλάβες στην ΕΑΕ [180]. Στη σκλήρυνση κατά πλάκας, η οξέωση θεωρήθηκε απλώς, καθώς οι φλεγμονώδεις βλάβες εμφάνιζαν υψηλότερη συγκέντρωση γαλακτικού [188]. Ωστόσο, αυτή η αύξηση του γαλακτικού οξέος φάνηκε να συσχετίζεται με τον βαθμό φλεγμονής και είχε ήδη μειωθεί στις ανενεργές πλάκες, αμφισβητώντας περαιτέρω την επίδραση της αμιλορίδης ιδιαίτερα στην προϊούσα ΣΚΠ. Σύμφωνα με αυτό, η έκφραση ASIC στις βλάβες της ΣΚΠ παρατηρήθηκε κυρίως στο όριο της βλάβης, το οποίο σχετίζεται με ένα πιο φλεγμονώδες περιβάλλον [179]. Μια πρόσφατη μελέτη αξιολογεί τις μετρήσεις του pH που βασίζονται στην απεικόνιση στον εγκεφαλικό ιστό ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας και μπορεί έτσι να ρίξει φως σε αυτό το ζήτημα [189].

4.1.2 Φλουοξετίνη

4.1.2.1 Ιστορικό

Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) είναι γνωστά θεραπευτικά μέσα για τη θεραπεία ψυχιατρικών διαταραχών [190]. Ένας από αυτούς τους SSRI είναι η φλουοξετίνη. Παρά την παραδοσιακή χρήση του, μια έκθεση το 1991 ανέφερε

20 ασθενείς με ΣΚΠ που παρουσίασαν κλινική βελτίωση υπό θεραπεία με φλουοξετίνη [191]. Ως εκ τούτου, οι SSRI επαναχρησιμοποιήθηκαν στον τομέα τουνευροφλεγμονήκαι νευροεκφυλισμό. Η επαναχρησιμοποίηση των SSRI υποστηρίχτηκε περαιτέρω από γνώσεις που προέρχονται από πειράματα EAE. Εκεί, τόσο η προφυλακτική όσο και η θεραπευτική εφαρμογή της φλουοξετίνης μείωσε την κλινική εξέλιξη της ΕΑΕ και ενίσχυσε την ύφεση της νόσου [192, 193]. Συζητούνται διάφοροι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η βελτίωση της ΕΑΕ. Πρώτον, ανευροπροστατευτικόλαμβάνεται υπόψη ο τρόπος δράσης. Η φλουοξετίνη αποδείχθηκε ότι διεγείρει την αστροκυτταρική γλυκογονόλυση και την απελευθέρωση γαλακτικού οξέος, παρέχοντας έτσι ενέργεια στους νευρώνες [194, 195]. Επιπλέον, η φλουοξετίνη ενισχύει την παραγωγή νευροτροφικών παραγόντων [196] και αναστέλλει το ασβέστιο [197] που ελέγχεται από την τάση καθώς και τους διαύλους νατρίου [198]. Με αυτόν τον τρόπο, η φλουοξετίνη αποτρέπει τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από Ca2 plus - και Na plus [197, 198]. Πέρανευροπροστασία, αρκετά μοντέλα υποδεικνύουν μια σταθεροποιητική επίδραση της φλουοξετίνης στο BBB μέσω της αποκατάστασης μορίων σφιχτής σύνδεσης [199, 200]. Τέλος, η φλουοξετίνη έχει αρκετές επιπτώσεις όσον αφορά τη φλεγμονώδη απόκριση. Μεταξύ αυτών είναι η αναστολή της μικρογλοιακής ενεργοποίησης [200], η εξασθενημένη παρουσίαση του αντιγόνου της γλοίας [201] και, στη συνέχεια, η μειωμένη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών από τα Τ κύτταρα [202].

Το Cistanche tubulosa έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

4.1.2.2 Μελέτες

Ξεκινώντας το 2012, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή Φάσης ΙΙ αξιολόγησε την επίδραση της φλουοξετίνης στην εξέλιξη της νόσου σε 77 ασθενείς με PPMS και 55 ασθενείς με SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Οι συμμετέχοντες έλαβαν είτε 40 mg/ημέρα φλουοξετίνη ή εικονικό φάρμακο για 108 εβδομάδες. Το pSE εκτίμησε το χρόνο έως την 12-εβδομάδα επιβεβαιωμένη αύξηση 20 τοις εκατό στο T25FW ή το 9HPT. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στην ανάλυση πρωταρχικών και δευτερευόντων στόχων (π.χ. γνωστικά τεστ και κριτήρια μαγνητικής τομογραφίας).

Η φλουοξετίνη διερευνήθηκε περαιτέρω στην ήδη περιγραφείσα δοκιμή πολλαπλών σκελών Φάσης IIb MS-SMART σε δόση 40 mg/ημέρα [184]. Εκατόν έντεκα ασθενείς με SPMS κατανεμήθηκαν στην ομάδα φλουοξετίνης και 112 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η φλουοξετίνη απέτυχε να επηρεάσει το pSE, δηλαδή το PBVC, μετά από 96 εβδομάδες. Αντίθετα, το PBVC ενισχύθηκε ακόμη και σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 24 εβδομάδες. Όσον αφορά τους δευτερεύοντες στόχους, η θεραπεία με φλουοξετίνη μείωσε τον αριθμό των νέων ή διευρυνόμενων βλαβών Τ2. Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία (π.χ. αλλαγές στο EDSS) δεν επιτεύχθηκε.

4.1.2.3 Σχόλιο

Συμπερασματικά, η θεραπεία με φλουοξετίνη δεν οδήγησε σε θετικά αποτελέσματα σε δύο δοκιμές Φάσης ΙΙ. Ενώ η μελέτη MS-SMART είχε επαρκή ισχύ [184], παρατηρήθηκε απροσδόκητα χαμηλός ρυθμός εξέλιξης της νόσου στη δοκιμή FLUOX-PMS, μειώνοντας σημαντικά την ισχύ της [203]. Επιπλέον, μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 42 ασθενείς με PPMS ή SPMS δεν έδειξε πλεονέκτημα της θεραπείας με φλουοξετίνη [204]. Λαμβάνοντας μαζί την αποτυχία της φλουοξετίνης και στις τρεις δοκιμές, ένα πειστικό ευεργετικό αποτέλεσμα στην προοδευτική ΣΚΠ είναι απίθανο.

Εξετάζοντας τον τρόπο δράσης, κυριαρχεί η αρχικά υποτιθέμενηνευροπροστατευτικόΟ ρόλος της φλουοξετίνης μπορεί να αντισταθμιστεί από την αντιφλεγμονώδη επίδρασή της. Η θεραπεία με φλουοξετίνη οδηγεί σε μια ποικιλία ανοσοτροποποιητικών διεργασιών, οι οποίες παρατηρήθηκαν τόσο σε μελέτες σε ζώα όσο και σε ανθρώπους [193, 205]. Στην ίδια γραμμή, η φλουοξετίνη αποδείχθηκε αποτελεσματική σε ζωικά μοντέλα που χαρακτηρίζονται από ισχυρή φλεγμονώδη παθοφυσιολογία [192, 193]. Η χρήση ζωικών μοντέλων που χαρακτηρίζονται από έντονη φλεγμονώδη παθοφυσιολογία μπορεί επίσης να εξηγήσει γιατί τα πολλά υποσχόμενα δεδομένα της θεραπείας με φλουοξετίνη σε προκλινικά πειράματα δεν μεταφράστηκαν σε κλινικές δοκιμές συμπεριλαμβανομένων ασθενών με προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Πιθανώς, ένα ζωικό μοντέλο προοδευτικής σκλήρυνσης κατά πλάκας, όπως η ΕΑΕ σε μη παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια, θα ήταν καταλληλότερο για τη μελέτη των επιδράσεων της φλουοξετίνης στην παθοφυσιολογία της προοδευτικής πορείας της νόσου.

Περαιτέρω υποστήριξη για τον κυρίαρχο αντιφλεγμονώδη ρόλο της φλουοξετίνης προέρχεται από δύο κλινικές μελέτες. Πρώτον, η εσιταλοπράμη, ένας άλλος SSRI, μείωσε τον σωρευτικό κίνδυνο για υποτροπές σε σύγκριση με τους ελέγχους σε μια ανοιχτή δοκιμή [206]. Επίσης, σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με RRMS και SPMS, η ίδια η φλουοξετίνη μείωσε τον σχηματισμό GEL [207]. Σε συμφωνία με μια υποτιθέμενη χρήση της φλουοξετίνης στην υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας είναι η μείωση των βλαβών Τ2 στη δοκιμή MS-SMART, αν και αυτή η παρατήρηση πρέπει να επιβεβαιωθεί λαμβάνοντας υπόψη ότι οι σαρώσεις μετά το γαδολίνιο στην αρχή έλειπαν [184]. Συνολικά, η φλουοξετίνη παρέχει δυνητικά οφέλη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα και όχι προοδευτική ΣΚΠ.

4.1.3 Ριλουζόλη

4.1.3.1 Ιστορικό

Η διεγερτοτοξικότητα του γλουταμικού είναι ένας ευρέως συζητημένος μηχανισμός που συμβάλλει στην παθοφυσιολογία του νευροεκφυλισμού [208]. Οι υποκείμενες διεργασίες διεγερτικής τοξικότητας του γλουταμικού περιλαμβάνουν αξονική βλάβη και θάνατο νευρωνικών κυττάρων [209, 210]. Επιπλέον, η διεγερτική τοξικότητα του γλουταμικού οδηγεί σε βλάβη των ολιγοδενδροκυττάρων και επακόλουθη απομυελίνωση [208]. Ως εκ τούτου, οι ανταγωνιστές γλουταμικού κέρδισαν ενδιαφέρον ωςνευροπροστατευτικόθεραπείες.

Ένας πολύ γνωστός ανταγωνιστής του γλουταμικού είναι η ριλουζόλη, η οποία χρησιμοποιείται συνήθως στη θεραπεία της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης [211]. Εκτός από την καταστολή της απελευθέρωσης γλουταμικού από τα νευρικά άκρα, η ριλουζόλη σταθεροποιεί τα κανάλια νατρίου σε αδρανοποιημένη κατάσταση [211]. Στη σειρά, τα πειράματα ΕΑΕ έδειξαννευροπροστατευτικόεπιδράσεις που προκαλούνται από την εφαρμογή ριλουζόλης [210]. Επιπλέον, μια πιλοτική μελέτη που διεξήχθη σε 16 ασθενείς με προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας έδειξε μείωση του ποσοστού ατροφίας του τραχήλου της μήτρας λόγω θεραπείας με ριλουζόλη [212].

4.1.3.2 Μελέτες

Μετά την αναφερόμενη πιλοτική μελέτη στην προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας, η ριλουζόλη διερευνήθηκε περαιτέρω στη δοκιμή πολλαπλών σκελών Φάσης IIb MS-SMART [184]. Διακόσιοι είκοσι τρεις ασθενείς με SPMS συμπεριλήφθηκαν για να λάβουν είτε 100 mg/ημέρα ριλουζόλη ή εικονικό φάρμακο για μια περίοδο 96 εβδομάδων. Ωστόσο, η ομάδα ενεργού θεραπείας απέτυχε να καλύψει το pSE (PBVC μετά από 96 εβδομάδες) και όλες τις δευτερεύουσες παραμέτρους έκβασης (π.χ. αλλαγές στο EDSS ή MSFC).

4.1.3.3 Σχόλιο

Εκτός από τη δοκιμή MS-SMART και την πιλοτική μελέτη, η ριλουζόλη αξιολογήθηκε περαιτέρω σε συνδυασμό με εβδομαδιαία χορηγούμενη ιντερφερόνη- 1a [213]. Αυτή η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης ΙΙ περιελάμβανε 43 ασθενείς με RRMS ή κλινικά απομονωμένο σύνδρομο. Αξίζει να σημειωθεί ότι η θεραπεία με ριλουζόλη δεν μείωσε την ατροφία του εγκεφάλου σε αυτή τη μελέτη. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ριλουζόλης, η θεραπεία με τον ανταγωνιστή NMDA μεμαντίνη απέτυχε να βελτιώσει τη γνωστική εξασθένηση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα και προοδευτική ΣΚΠ [214]. Δεδομένης της έλλειψης επίδρασης της θεραπείας με ριλουζόλη και μεμαντίνη τόσο στην ατροφία του ΚΝΣ όσο και στις κλινικές παραμέτρους, τίθεται το ερώτημα σε ποιο βαθμό η διεγερτική τοξικότητα του γλουταμικού είναι σχετική με τις νευροεκφυλιστικές διεργασίες στη ΣΚΠ. Από την άλλη πλευρά, ο υψηλός αριθμός κυτταρικών στόχων που εξαρτώνται από το γλουταμικό και οι μηχανισμοί δράσης οδηγούν σε πλειοτροπικά αποτελέσματα αυτών των ανταγωνιστών του γλουταμικού [208]. Τελικά, η περαιτέρω ταυτοποίηση των σχετικών μονοπατιών σηματοδότησης που εμπλέκονται, μαζί με το σχεδιασμό άκρως ειδικών ενώσεων, θα μπορούσε να προωθήσει την κατανόησή μας για τον ρόλο της διεγερτικής τοξικότητας του γλουταμικού στον νευροεκφυλισμό κατά τη διάρκεια της ΣΚΠ.

4.1.4 Ubiquinone—Idebenone

4.1.4.1 Ιστορικό

Η ουβικινόνη (CoQ) είναι ένας αντιοξειδωτικός και λιπόφιλος φορέας ηλεκτρονίων στη μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. Ωστόσο, η χαμηλή υδατοδιαλυτότητα καθιστά το CoQ μη πρακτικό για κλινική εφαρμογή [215]. Το Idebenone, ένα υδατοδιαλυτό ανάλογο βραχείας αλυσίδας του CoQ [216], χρησιμοποιείται θεραπευτικά στη θεραπεία της αταξίας του Friedreich και της κληρονομικής οπτικής νευροπάθειας του Leber, που προκαλούνται και οι δύο από μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [217]. Ακριβώς όπως το CoQ, η χορήγηση ιδεβενόνης αποδείχθηκε ότι αποτοξινώνει τις ελεύθερες ρίζες και αναστέλλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων [218]. Επιπλέον, η θεραπεία με ιδεβενόνη αναγεννά τη μιτοχονδριακή λειτουργία δυνητικά μέσω της αποκατάστασης της ροής ηλεκτρονίων χρησιμοποιώντας έναν μηχανισμό παράκαμψης [219, 220]. Καθώς το οξειδωτικό στρες και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συμβάλλουν επίσης στη νευραξονική βλάβη στη νευροφλεγμονή και τον νευροεκφυλισμό [8], η ιδεβενόνη θεωρείται υποτιθέμενος παράγοντας στη ΣΚΠ [215].

Πέρα από αυτόνευροπροστατευτικόχαρακτηριστικά, το idebenone έχει επίσης αντιφλεγμονώδεις ικανότητες. Στη μικρογλοία, κατέστειλε την παραγωγή προφλεγμονωδών παραγόντων (π.χ. ιντερλευκίνη (IL)-1 , παράγοντας νέκρωσης όγκου- ) και προκάλεσε μια στροφή προς έναν φαινότυπο Μ2 που σχετίζεται με την αντιφλεγμονή και την αναγέννηση [221] . Δεδομένου τουνευροπροστατευτικόκαι ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες, η ιδεβενόνη θα μπορούσε να είναι ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο στη σκλήρυνση κατά πλάκας.

4.1.4.2 Μελέτες

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης Ι/ΙΙ, η ιδεβενόνη αξιολογήθηκε σε 77 ασθενείς με PPMS (IPPoMS) [222]. Μια 1-ετής περίοδος προ-θεραπείας ακολουθήθηκε από μια ενεργό φάση 2 ετών με ημερήσια εφαρμογή 2250 mg ιδεβενόνης. Το pSE διερεύνησε την αλλαγή στη Συνδυαστική Βαθμολογία Προσαρμοσμένης Βάρους Αναπηρίας (CombiWISE) που αποτελείται από EDSS, T25FW, 9HPT και Scripps Neurological Disability Scale [223]. Ωστόσο, η θεραπεία δεν είχε καμία επίδραση στο CombiWISE. Επιπλέον, η αξιολόγηση των δευτερευόντων στόχων, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στη διεύρυνση του κοιλιακού όγκου καθώς και των διαφορών στις μεμονωμένες κατηγορίες του CombiWISE, δεν αποκάλυψε αξιοσημείωτες βελτιώσεις που προκλήθηκαν από την ιδεβενόνη.

Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει τη δοκιμή IPPoMS προσκλήθηκαν σε μια ανοιχτή μελέτη επέκτασης [224]. Εκεί, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ιδεβενόνη για 1 επιπλέον έτος. Δυστυχώς λείπει η δημοσίευση της μελέτης επέκτασης.

4.1.4.3 Σχόλιο

Η έλλειψη διαθέσιμων κλινικών δεδομένων παρεμποδίζει την ανάλυση του ρόλου της ιδεβενόνης στην ΠΣ. Επιπλέον, οι προκλινικές γνώσεις είναι αραιές. Το Idebenone δοκιμάστηκε κάποτε στην ΕΑΕ, αποτυγχάνοντας να επηρεάσει τη συχνότητα, την έναρξη και τη σοβαρότητα της νόσου [225]. Περαιτέρω, το idebenone δεν είχε καμία επίδραση στονευροφλεγμονήή αξονική βλάβη.

Μπορεί να υποτεθεί ότι η αποτυχία της ιδεβενόνης σχετιζόταν με την εξάρτηση της λειτουργίας της από το κυτταροπλασματικό NAD(P)H: οξειδορεδουκτάση κινόνης 1 (NQO1). Το NQO1 καταλύει την αναγωγή της ιδεβενόνης σε ιδεβενόνη [220]. Ενώ η ίδια η ιδεβενόνη παρουσιάζει οξειδωτικές ιδιότητες [226] και βλάπτει την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων [227], οι ευνοϊκές δράσεις αποδίδονται στην ιδεβενόνη [215]. Δυστυχώς, η έκφραση NQO1 περιορίζεται κυρίως στα αστροκύτταρα και σε ένα υποσύνολο ολιγοδενδροκυττάρων, ενώ είναι σπάνια στους νευρώνες [228]. Ως εκ τούτου, η δυνατότητα για άμεσηνευροπροστασίαείναι περιορισμένη [229]. Ωστόσο, καθώς η έκφραση NQO1 είναι επαγώγιμη, ο συνδυασμός με παράγοντες που ρυθμίζουν επιλεκτικά το NQO1 στους νευρώνες μπορεί να επιβάλει τη θεραπεία με ιδεβενόνη στον νευροεκφυλισμό [229].

Συμπερασματικά, η έλλειψη δεδομένων εμποδίζει την υπόθεση της επίδρασης της ιδεβενόνης στηννευροφλεγμονή. Παρόλα αυτά, η εντυπωσιακή απόδοση στη δοκιμή IPPoMS και οι γνώσεις που προέρχονται από πειράματα σε ζώα έρχονται σε αντίθεση με τον ευεργετικό ρόλο της ιδεβενόνης στο PPMS, τουλάχιστον όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία.

Cistanche κριτικές : Το Cistanche έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

4.2 Νευροαναγεννητικές προσεγγίσεις

4.2.1 Ερυθροποιητίνη

4.2.1.1 Ιστορικό

Η ερυθροποιητίνη (EPO) είναι μια ορμόνη του εσωτερικού σώματος που διεγείρει την ερυθροποίηση. Είναι ενδιαφέρον ότι μια μελέτη έκφρασης ιστού αναγνώρισε την ΕΡΟ και τον υποδοχέα της (EPOR) σε νευρώνες, γλοιακά και επίσης ενδοθηλιακά κύτταρα του ΚΝΣ [230-232]. Τα αναδυόμενα στοιχεία περιγράφουν τον άξονα EPO-EPO-R- ως ενδογενήνευροπροστατευτικόσύστημα που ενεργοποιείται ως απόκριση σε νευρωνική βλάβη όσον αφορά την υποξία, το μεταβολικό στρες ή τη φλεγμονή, όπως ακριβώς παρατηρείται στην ΕΑΕ [233, 234]. Συνεπώς, η εξωγενώς χορηγούμενη ΕΡΟ βελτίωσε τα κλινικά σημεία τουνευροφλεγμονήσε ποντίκια [235-237]. Η κλινική βελτίωση εξαρτάται τουλάχιστον εν μέρει από την πρόκληση επαναμυελίνωσης. In vitro, για παράδειγμα, η EPO προάγει τη διαφοροποίηση της OPC και την ωρίμανση των ολιγοδενδροκυττάρων [230, 238]. Περαιτέρω, ενισχύει την έκφραση των δεικτών μυελίνης μετά από απομυελίνωση που προκαλείται από χαλαζόνη και πολλαπλασιασμό των OPCs κατά τη διάρκεια της ΕΑΕ [239, 240].

Εκτός από την επαναμυελίνωση, η EPO αποτρέπει διαφορετικά χαρακτηριστικά αυτοάνοσηςνευροφλεγμονή, όπως η διάσπαση του BBB ή ο νευραξονικός τραυματισμός [235-237]. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί τουνευροπροστασίαπεριλαμβάνουν νευροτροφικές [241], αντιοξειδωτικές [242] και αντι-αποπτωτικές διεργασίες [243]. Ακόμη περισσότερο, η EPO ρυθμίζει τη φλεγμονώδη απόκριση, οδηγώντας σε αυξημένη επέκταση των ρυθμιστικών Τ κυττάρων και καταστέλλοντας τη διαφοροποίηση των κυττάρων TH 17 [236].

Εκτός από τις προαναφερθείσες προκλινικές παρατηρήσεις, μια μικρή διερευνητική ανοιχτή δοκιμή Φάσης I/IIa σε θεραπεία υψηλής δόσης EPO έδειξε μια μακροχρόνια σημαντική αύξηση στην απόσταση περπατήματος και βελτιώσεις της γνωστικής εξασθένησης στο PPMS και το SPMS [244]. Η παρατεταμένη θεραπεία με EPO αξιολογήθηκε περαιτέρω σε μια μικρή μελέτη σε μια κοόρτη SPMS, υποδεικνύοντας τα ευεργετικά αποτελέσματα της EPO όσον αφορά τα νευροφυσιολογικά κριτήρια (π.χ. αυξημένη ενδοφλοιώδη διευκόλυνση) και μια τάση βελτιωμένης κόπωσης [245].

4.2.1.2 Μελέτες

Μετά τα πρώτα ελπιδοφόρα κλινικά αποτελέσματα, πραγματοποιήθηκε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή δοκιμή Φάσης ΙΙ σε 18 ασθενείς με PPMS και 34 ασθενείς με SPMS (χωρίς υποτροπές τα τελευταία 2 χρόνια) [246]. Η μέση διάρκεια της νόσου κυμαινόταν μεταξύ 16,7 ετών στην ομάδα EPO και 14,9 ετών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι συμμετέχοντες έλαβαν είτε 48,000 IU EPO ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες (το πρώτο εξάμηνο εβδομαδιαία, στη συνέχεια κάθε δύο εβδομάδες) ακολουθούμενη από μια 24-εβδομαδιαία περίοδο παρατήρησης. Εφαρμόστηκε IVMPS 1 g πριν από την πρώτη και δεύτερη έγχυση EPO ή εικονικό φάρμακο. Το pSE διερεύνησε την αλλαγή μιας σύνθετης βαθμολογίας που αποτελείται από τη μέγιστη διαταραχή βάδισης

όψη, επιδεξιότητα χεριών και γνωστική ικανότητα μετά από 24 εβδομάδες. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΕΡΟ παρουσίασαν μια ελαφρά αύξηση στη σύνθετη βαθμολογία, υποδεικνύοντας κλινική βελτίωση. Ωστόσο, αυτή η τάση δεν ήταν σημαντική και δεν μπορούσε να παρατηρηθεί μετά από 48 εβδομάδες. Η ανάλυση των κλινικών παραμέτρων (π.χ. EDSS και MSFC), η αξιολόγηση της μαγνητικής τομογραφίας (π.χ. όγκος βλαβών T2 και PBVC) καθώς και των αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από τον ασθενή (36-Item Short-Form Health Survey [247]) δεν αποκάλυψε κανένα πλεονέκτημα της θεραπείας με EPO. Όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας, οι περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα ενεργού θεραπείας χρειάστηκαν αιμοδοσία λόγω αυξημένου αιματοκρίτη και παρουσίασαν υπερτασικά επεισόδια πιο συχνά.

4.2.1.3 Σχόλιο

Ενώ μια πρώτη διερευνητική πιλοτική μελέτη έδειξε βελτιώσεις στη θεραπεία με EPO, ειδικά όσον αφορά τις κινητικές λειτουργίες [244], αυτά τα αποτελέσματα δεν μπόρεσαν να αναπαραχθούν στην αναθεωρημένη δοκιμή Φάσης II, παρόλο που παρατηρήθηκε θετική τάση [246]. Ένας υποκείμενος λόγος αποτυχίας μπορεί να είναι η μέση διάρκεια της νόσου άνω των 16 ετών. Πράγματι, η επαναμυελίνωση μειώνεται με τη διάρκεια της ΣΚΠ και είναι λιγότερο παρούσα σε χρόνιες βλάβες [6, 87]. Έτσι, οι παράγοντες που προάγουν την επαναμυελίνωση μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικοί σε πρώιμες παθήσεις, καθώς η επίδραση σε μακροχρόνιες, ανενεργές βλάβες είναι αμφίβολη. Σύμφωνα με αυτήν την υπόθεση, μια μικρή διπλή-τυφλή μελέτη υποστήριξε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με EPO σε ασθενείς με RRMS με οξεία υποτροπή [248]. Τα πρώτα υποσχόμενα αποτελέσματα της ΕΡΟ στην ΑΟΝ σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης ΙΙ υποστηρίζουν περαιτέρω αυτήν την υπόθεση [249]. Συμπερασματικά, η επιλογή ασθενών σε προχωρημένα στάδια εξέλιξης της νόσου μπορεί να έχει συγκαλύψει τα δυνητικά υπάρχοντα ευεργετικά αποτελέσματα της θεραπείας με ΕΡΟ.

Ωστόσο, η πιθανή χρήση του EPO στη ΣΚΠ παρεμποδίζεται από παρενέργειες. Η χορήγηση της ΕΡΟ όχι μόνο προκαλεί ερυθροποίηση αλλά έχει πολλές άλλες επιπτώσεις, όπως αγγειοσυστολή ή θρομβοκυτταραιμία, ενισχύοντας έτσι τον κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια και υπέρταση [233]. Έτσι, ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων ή ακινησία αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές [246, 249, 250]. Επιπλέον, η EPO μπορεί να προκαλέσει σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρα καθαρή ερυθροκυτταρική απλασία [251]. Λόγω της έκφρασης της EPO και της EPO-R σε αρκετούς κακοήθεις όγκους [252] και των αναφορών επέκτασης του όγκου υπό θεραπεία με EPO [253, 254], οι ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας δεν θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Συνολικά, ένα αξιοσημείωτο ποσοστό ασθενών, ειδικά εκείνοι που πάσχουν από πολυνοσηρότητα, δεν θα ήταν επιλέξιμοι για θεραπεία ακόμη και αν η ΕΡΟ ήταν αποτελεσματική στη ΣΚΠ.

Από την άλλη πλευρά, οι διαδικασίες προστασίας των ιστών μπορεί όχι μόνο να μεσολαβούν μέσω του κλασικού EPO-R. Κυρίως, αυτά τα αποτελέσματα φαίνεται να προκαλούνται από την αλληλεπίδραση μιας ξεχωριστής περιοχής EPO με έναν ετερομερή υποδοχέα που αποτελείται από μία υπομονάδα EPO-R και την κοινή αλυσίδα που μοιράζεται τα μέλη της οικογένειας υποδοχέων IL-3 [233, 255] . Έτσι, παράγωγα της ΕΡΟ δείχθηκε ότι παρουσιάζονταινευροπροστασίαχωρίς να επηρεάζει την ερυθροποίηση [235]. Μεταξύ αυτών των παραγώγων είναι το JM-4 [256]. Αυτό το πεπτίδιο προστάτευσε τα ποντίκια από την απομυελίνωση και μείωσε την προ-φλεγμονώδη απόκριση, βελτιώνοντας έτσι τα κλινικά σημεία της ΕΑΕ [256]. Αξίζει να σημειωθεί ότι μια μελέτη πρώιμης Φάσης Ι ξεκίνησε πρόσφατα για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του JM-4 στο πλαίσιο της ΣΚΠ [257].

4.2.2 Ένζυμα καρβοξυλάσης-Βιοτίνη

4.2.2.1 Ιστορικό

Η βιοτίνη είναι μια πανταχού παρούσα υδατοδιαλυτή βιταμίνη, που δρα ως απαραίτητο συνένζυμο για αρκετές καρβοξυλάσες [258]. Με βάση μια αναφορά περίπτωσης σχετικά με την αποτελεσματικότητα της βιοτίνης στο SPMS, εισήχθησαν οι πρώτες μελέτες για την αξιολόγηση της βιοτίνης ως δυνητικού στόχου στην προοδευτική ΣΚΠ [259]. Τα μειωμένα επίπεδα βιοτίνης που παρατηρήθηκαν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και στον ορό ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας οδήγησαν περαιτέρω στην επαναχρησιμοποίηση της βιοτίνης στο πλαίσιο τηςνευροφλεγμονή[260]. Επιπλέον, η ανεπάρκεια βιοτινιδάσης, ενός ενζύμου που απαιτείται για την ανακύκλωση της βιοτίνης [261], οδηγεί σε απομυελίνωση και νευρολογικά συμπτώματα που είναι συγκρίσιμα με την ΠΣ [262].

Η λογική πίσω από τη χρήση της βιοτίνης βασίζεται στην υπόθεση της «εικονικής υποξίας» στη ΣΚΠ [258]. Υποτίθεται ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η αυξημένη ανάγκη για ενέργεια λόγω απομυελίνωσης έχουν ως αποτέλεσμα την αναντιστοιχία προσφοράς και ζήτησης ενέργειας. Κατά συνέπεια, αυτή η αναντιστοιχία θα οδηγούσε σε νευραξονική βλάβη. Η βιοτίνη δυνητικά αντιμετωπίζει τόσο τη μειωμένη παραγωγή ενέργειας όσο και την αυξημένη ζήτηση. Πρώτον, όντας ένα κρίσιμο συνένζυμο τριών καρβοξυλασών που εμπλέκονται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος, οι αυξημένες συγκεντρώσεις βιοτίνης μπορεί να ενισχύσουν την παροχή νευρωνικού ATP [263]. Δεύτερον, η βιοτίνη απαιτείται στα ολιγοδενδροκύτταρα για τη δραστηριότητα δύο καρβοξυλασών που παράγουν ένα υπόστρωμα σύνθεσης λιπαρών οξέων [263]. Με αυτόν τον τρόπο, η βιοτίνη μπορεί να ενισχύσει την επαναμυελίνωση λόγω των αυξημένων επιπέδων αυτών των λιπαρών οξέων, τα οποία χρειάζονται για την παραγωγή μυελίνης [264]. Αποκαθιστώντας την αλμυρή αγωγιμότητα και επομένως, περιορίζοντας τη διέγερση της μεμβράνης στους κόμβους του Ranvier, η βιοτίνη μπορεί να μειώσει τη ζήτηση ενέργειας [265].

Περαιτέρω στοιχεία που υποστηρίζουν τον ευεργετικό ρόλο της βιοτίνης στη σκλήρυνση κατά πλάκας προέρχονται από μια μικρή, ανεξέλεγκτη μελέτη σε 23 ασθενείς με PPMS και SPMS, αναφέροντας βελτιωμένες λειτουργίες όρασης και κινητικότητας σε όλους σχεδόν τους ασθενείς [266]. Μετά από αυτήν την πιλοτική μελέτη, μια πρώτη δοκιμή Φάσης ΙΙΙ σε 154 ασθενείς με PPMS και SPMS (SPI) έδειξε ανακούφιση της αναπηρίας μέσω θεραπείας με βιοτίνη [267].

4.2.2.2 Μελέτες

Μια δεύτερη διπλή-τυφλή δοκιμή Φάσης ΙΙΙ ξεκίνησε το 2016 (SPI2) [268], στην οποία 227 ασθενείς με PPMS και 415 ασθενείς με SPMS χωρίς υποτροπές τα προηγούμενα 2 χρόνια κατανεμήθηκαν τυχαία είτε σε 300 mg/ημέρα βιοτίνη είτε σε εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς παρέμειναν στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση της δοκιμής έως ότου ο συμμετέχων που εισήλθε τελευταία έφτασε στον Μήνα 15. Εκείνη τη στιγμή, όλοι οι ασθενείς άλλαξαν θεραπεία με βιοτίνη στην επόμενη προγραμματισμένη επίσκεψη. Επομένως, το ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος της μελέτης διήρκεσε μεταξύ 15 και 27 μηνών (μέση διάρκεια: 20,1 μήνες). Η συνέχιση της θεραπείας με DMTs επιτρεπόταν καθ' όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Το pSE αξιολόγησε τις διαφορές στο ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη βελτίωση στη βαθμολογία EDSS ή T25FW μετά από 12 μήνες. Δυστυχώς, η βιοτίνη απέτυχε να προσφέρει σημαντικά οφέλη όσον αφορά την pSE. Επιπλέον, η μελέτη δεν πληρούσε κανένα δευτερεύον τελικό σημείο (π.χ. χρόνος έως την εξέλιξη του EDSS, αλλαγή στο T25FW).

Εκτός από τη δοκιμή SPI2, δύο μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε πραγματικές συνθήκες. Η πρώτη διεξήχθη σε επτά ασθενείς με PPMS και 36 ασθενείς με SPMS, συμπεριλαμβανομένων και ασθενών με υποτροπή [269]. Χρησιμοποιώντας ένα σχέδιο ανοιχτής ετικέτας, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 300 mg/ημέρα βιοτίνης για 1 έτος ως πρόσθετο φάρμακο στην περίπτωση προϋπάρχοντος DMT. Το ένα τρίτο των ασθενών ανέφερε υποκειμενική επιδείνωση της ΣΚΠ, οδηγώντας σε αυξημένη βαθμολογία EDSS σε δύο περιπτώσεις. Μόνο δύο συμμετέχοντες παρουσίασαν κλινικές βελτιώσεις, οι οποίες, ωστόσο, δεν ήταν επαρκείς για τη μείωση του EDSS. Είναι εντυπωσιακό ότι μόνο 24 από τους 43 ασθενείς ολοκλήρωσαν ολόκληρη τη διάρκεια της μελέτης. Οι κύριοι λόγοι απόσυρσης ήταν η έλλειψη αποτελεσματικότητας και η επιδείνωση των συμπτωμάτων.

Η δεύτερη ανοιχτή μελέτη σε πραγματικό περιβάλλον περιελάμβανε 84 ασθενείς με PPMS και 94 ασθενείς με SPMS [270]. Επιτρεπόταν η ταυτόχρονη λήψη DMTs. Το pSE αξιολόγησε τη βελτίωση της αναπηρίας μετά από 12 μήνες θεραπείας με υψηλή δόση βιοτίνης, που μετρήθηκε από τη μείωση του EDSS. Μείωση της βαθμολογίας EDSS παρατηρήθηκε μόνο σε έξι ασθενείς. Οι δευτερεύουσες παράμετροι έκβασης, που αναλύουν την αναπηρία, την ταχύτητα επεξεργασίας και την ακτινολογική δραστηριότητα, δεν αποκάλυψαν άλλα οφέλη εκτός από μια σημαντική βελτίωση στη διάσταση του πόνου και της δυσφορίας σε ένα ερωτηματολόγιο ασθενούς. Αν και το ARR δεν ενισχύθηκε σε σύγκριση με το χρόνο πριν από τη θεραπεία με βιοτίνη, η αξιολόγηση MRI έδειξε ακτινολογική δραστηριότητα σε περίπου 30 τοις εκατό των ασθενών με μαγνητικές τομογραφίες.

4.2.2.3 Σχόλιο

Όχι μόνο η αποτυχία σε κλινικές δοκιμές, αλλά και η αβεβαιότητα του πολλαπλασιαζόμενου ρόλου της βιοτίνης στην αυτοάνοση νευροφλεγμονή αμφισβητεί την περαιτέρω εφαρμογή. Η κλινική βελτίωση μέσω υποκατάστασης βιοτίνης στην περίπτωση ανεπάρκειας βιοτινιδάσης φαίνεται συνεπής υπό το φως της σοβαρής έλλειψης βιοτίνης. Ωστόσο, φαίνεται απίθανο η απλή αύξηση της προσφοράς λιπαρών οξέων να ενισχύει τις εξαιρετικά πολύπλοκες διαδικασίες επαναμυελίνωσης στη ΣΚΠ. Επιπλέον, πρόσφατα προκλινικά δεδομένα παρέχουν στοιχεία που αντικρούουν την ευεργετική επίδραση της βιοτίνης στην αυτοάνοση νευροφλεγμονή. Οι Buonvicino et al ανέφεραν ότι η βιοτίνη απέτυχε να αυξήσει τα επίπεδα ATP στους νευρώνες του φλοιού ποντικού [271]. Επιπλέον, η βιοτίνη δεν μπόρεσε να προστατεύσει τους νευρώνες από διεγερτική τοξικότητα που προκαλείται από γλουταμικό και τα ολιγοδενδροκύτταρα από τραυματισμό που προκαλείται από χαλαζόνη. Ακόμη περισσότερο, η θεραπεία με βιοτίνη δεν επηρέασε την εξέλιξη της ΕΑΕ σε μη παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια, που μοιάζουν με την προϊούσα ΣΚΠ [271]. Από όσο γνωρίζουμε, η βιοτίνη δεν αποδείχθηκε ποτέ ότι προάγει την επαναμυελίνωση in vitro ή in vivo. Δεδομένης της έλλειψης ευεργετικών αποτελεσμάτων της θεραπείας με βιοτίνη στην ατροφία του εγκεφάλου και στα επίπεδα νευροινιδίων στον ορό στη δοκιμή SPI2 [268],νευροπροστατευτικόαποτέλεσμα είναι επίσης εξαιρετικά απίθανο.

Εκτός από τις αμφιβολίες για τον μηχανισμό δράσης του, ορισμένες μελέτες ανέφεραν αυξημένα ποσοστά υποτροπών και βλαβών MRI υπό θεραπεία υψηλής δόσης βιοτίνης ακόμη και σε ασθενείς χωρίς προηγούμενες υποτροπές [267, 269, 270, 272-276]. Πιθανή επιρροή που προκαλείται από τη βιοτίνη στην ακεραιότητα του BBB δεν έχει αξιολογηθεί. Επιπλέον, οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις της υψηλής δόσης βιοτίνης δεν έχουν διευκρινιστεί επαρκώς. Η διερεύνηση των PBMCs που ελήφθησαν από ασθενείς υπό θεραπεία με βιοτίνη με κλινική ή επιδείνωση της μαγνητικής τομογραφίας έδειξε αλλαγές στη συχνότητα των ανοσοκυττάρων [277]: μείωση του συνολικού αριθμού λεμφοκυττάρων, μείωση των CD4 plus καθώς και των CD8 συν Τ κυττάρων και αύξηση των αναφέρθηκαν IgD-CD27 συν Β κύτταρα. Δυστυχώς, υποπληθυσμοί CD4 συν Τ κύτταρα δεν χαρακτηρίστηκαν περαιτέρω, περιορίζοντας τα συμπεράσματα σχετικά με τις επιδράσεις που προκαλούνται από τη βιοτίνη στη φλεγμονώδη απόκριση.

Ωστόσο, η δοκιμή SPI2 δεν επιβεβαίωσε τον φόβο για υψηλότερο ποσοστό υποτροπής [268]. Επιπλέον, μια μεγάλη αναδρομική μελέτη (IPBio-SeP) διερευνά τη συχνότητα των υποτροπών σε ασθενείς που έλαβαν βιοτίνη [278]. Η ενδιάμεση ανάλυση 1279 ασθενών που έλαβαν βιοτίνη και 483 μαρτύρων δεν έδειξε διαφορά στη συχνότητα των υποτροπών μετά από 16 μήνες.

Ένας λόγος για τα διαφορετικά αποτελέσματα της θεραπείας με βιοτίνη στο SPI σε σύγκριση με τη δοκιμή SPI2 μπορεί να ήταν το σημαντικά υψηλότερο ποσοστό απόκρισης εικονικού φαρμάκου στη δοκιμή SPI2 που μειώνει σημαντικά τη δύναμη αυτής της μελέτης [268]. Ωστόσο, δεδομένου του πολύ μεγαλύτερου αριθμού ασθενών στη δοκιμή SPI2, είναι πιο πιθανό ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στη δοκιμή SPI προέκυψαν από σφάλμα τύπου 1 [268]. Επιπλέον, το ποσοστό εξέλιξης της αναπηρίας μειώθηκε και στις δύο ομάδες της δοκιμής SPI2. Αυτό, με τη σειρά του, μπορεί να έκανε την περίοδο παρατήρησης να είναι πολύ μικρή για να απεικονίσει τονευροαναγεννητικόεπιδράσεις. Ένα εντυπωσιακό σημείο στο σχεδιασμό της μελέτης της δοκιμής SPI2 είναι το pSE καθώς αξιολόγησε τη βελτίωση της αναπηρίας. Ωστόσο, η καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου φαίνεται να είναι πολύ πιο ρεαλιστική από μια σημαντική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων.

Συνολικά, δεδομένων των αρνητικών αποτελεσμάτων της δοκιμής SPI2 και δύο μελετών σε πραγματικές συνθήκες, μια ευεργετική επίδραση της βιοτίνης στην προοδευτική ΣΚΠ είναι απίθανη.

4.3 Άλλες προσεγγίσεις

4.3.1 Γλυκογονική συνθάση κινάση-3-λίθιο

4.3.1.1 Ιστορικό

Ως ένα από τα πρώτα φάρμακα που έχουν εγκριθεί από την FDA, το λίθιο είναι ένας σταθεροποιητής της διάθεσης απαραίτητος για τη θεραπεία των διπολικών διαταραχών [279]. Τα προκλινικά δεδομένα που λαμβάνονται από διάφορα μοντέλα ΕΑΕ οδηγούν στη χρήση λιθίου σε νευροφλεγμονώδεις καταστάσεις [280, 281]. Αν και το λίθιο επηρεάζει διάφορους στόχους, η βελτίωση τουνευροφλεγμονήφαίνεται να προκαλείται κυρίως από την καταστολή της κινάσης της συνθάσης του γλυκογόνου-3 (GSK-3) [280]. Η αναστολή του GSK-3, για παράδειγμα, παρεμβαίνει στη δημιουργία κυττάρων TH 1 [282] και TH 17 [283]. Η καταστολή του GSK-3 μπορεί επίσης να διατηρήσει την ακεραιότητα του BBB μέσω της ανοδικής ρύθμισης της οδού WNT/-κατενίνης [284]. Υπάρχουν περαιτέρω στοιχεία για τη συμμετοχή λιθίου και GSK-3 στη ΣΚΠ καθώς τα επίπεδα λιθίου στον ορό μειώνονται σε ασθενείς με RRMS [285], ενώ η έκφραση της GSK-3 ρυθμίστηκε προς τα πάνω σε ασθενείς που πάσχουν από PPMS [286] .

4.3.1.2 Μελέτες

Μετά από πολλά υποσχόμενα προκλινικά αποτελέσματα, πραγματοποιήθηκε μια ανοιχτή, τυφλή δοκιμή Φάσης Ι/ΙΙ, σε 3 ασθενείς με PPMS και 20 ασθενείς με SPMS [287]. Η διάρκεια της νόσου κυμαινόταν από 3 έως 43 χρόνια. Η μελέτη διεξήχθη σε διασταυρούμενο σχεδιασμό, με τυχαία ανάθεση σε επεξεργασία λιθίου είτε το πρώτο είτε το δεύτερο έτος. Οι δόσεις λιθίου κυμαίνονταν μεταξύ 150 και 300 mg/ημέρα. Επιτρεπόταν η ταυτόχρονη θεραπεία με DMTs (ναταλιζουμάμπη, ιντερφερόνη-, GA). Η εφαρμογή λιθίου οδήγησε σε θετικές αλλά μη σημαντικές τάσεις για το pSE, δηλαδή το PBVC. Επιπλέον, η θεραπεία με λίθιο απέτυχε να επηρεάσει τους δευτερεύοντες κλινικούς στόχους (π.χ. αλλαγή στο EDSS, MSFC), αλλά βελτίωσε σημαντικά τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς όσον αφορά τους νοητικούς τομείς του ερωτηματολογίου για την ποιότητα ζωής-54 της MS [288].

4.3.1.3 Σχόλιο

Εκτός από τον ανοιχτό σχεδιασμό, τα ετερογενή βασικά χαρακτηριστικά όσον αφορά τις αποκλίνουσες διάρκειες της νόσου και η ταυτόχρονη εφαρμογή των DMT σε ορισμένους ασθενείς εμποδίζουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Δυστυχώς, δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με συσχετίσεις μεταξύ των αποτελεσμάτων έκβασης και της πρόσληψης DMT ή των επιπέδων λιθίου στον ορό των ασθενών, τα οποία μπορεί να ήταν ενδιαφέροντα δεδομένων των χαμηλών δόσεων που χορηγήθηκαν.

Επιπλέον, λόγω της ποικιλίας των προσβεβλημένων στόχων, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επαγόμενη από το λίθιο επιδείνωση της νευροφλεγμονής. Μεταξύ των μηχανισμών που πιθανώς εμπλέκονται είναι η δυσλειτουργία της επαναμυελίνωσης που προκαλείται από WNT/κατενίνη [289]. Ένα άλλο παράδειγμα είναι η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Akt-1 από το λίθιο, καθώς πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν τον επιζήμιο ρόλο του Akt-1 στην ΕΑΕ [290]. Σύμφωνα με αυτό, μια αναδρομική ανάλυση της θεραπείας με λίθιο, συμπεριλαμβανομένων 101 βετεράνων των ΗΠΑ με όλους τους τύπους σκλήρυνσης κατά πλάκας, αποκάλυψε αυξημένα ποσοστά υποτροπής. Η επιδείνωση του EDSS, ωστόσο, επιβραδύνθηκε σημαντικά [291].

Δεδομένου του μικρού αριθμού συμμετεχόντων, των μεθοδολογικών περιορισμών και της έλλειψης άλλων μελλοντικών δοκιμών, ο ρόλος του λιθίου στη ΣΚΠ παραμένει ασαφής.

5 Συζήτηση

Σε αυτήν την ανασκόπηση, δίνουμε μια ενημέρωση σχετικά με τις κλινικές δοκιμές που αξιολογούν τις στρατηγικές που προωθούν την επαναμυελίνωση,νευροπροστατευτικόθεραπείες και άλλες προσεγγίσεις που είτε απέτυχαν είτε διακόπηκαν για άλλους λόγους. Ως εκ τούτου, συνεχίζουμε τη σειρά προηγούμενων ανασκοπήσεων σχετικά με αποτυχημένες δοκιμές στο πλαίσιο της ΣΚΠ [292-295]. Αξίζει να σημειωθεί ότι μια τρέχουσα ενημέρωση σχετικά με τις αποτυχημένες ή διακοπείσες μελέτες ανοσοτροποποιητικών παραγόντων δόθηκε πρόσφατα σε ξεχωριστό άρθρο [9].

Το πιο σημαντικό μάθημα που αντλήθηκε από τις αποτυχημένες δοκιμές είναι η απαίτηση για περαιτέρω έρευνα. Πολλά από τα εμπλεκόμενα μονοπάτια είναι γνωστά. Ωστόσο, δεν κατανοούμε τελικά την αλληλεπίδρασή τους με αποτέλεσμα την επαναμυελίνωση και, το πιο σημαντικό, τους μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται η ανεπάρκειά της [6]. Υπάρχει έλλειψη κατανόησης του γιατί η επαναμυελίνωση αποτυγχάνει σε ορισμένους ασθενείς, ενώ άλλοι εμφανίζουν υψηλό ποσοστό επαναμυελινωμένων βλαβών [87]. Απαιτούνται περαιτέρω γνώσεις σχετικά με τις κρίσιμες διαδικασίες επαναμυελίνωσης για να αντιμετωπιστούν επαρκώς. Συνεπώς, δεδομένης της ετερογένειας των βλαβών, της ποικιλίας των μορφών της νόσου και της πολυπλοκότητας της ΣΚΠ, φαίνεται απίθανο η στόχευση μεμονωμένων οδών να είναι αποτελεσματική [296]. Ως εκ τούτου, ένας συνδυασμός προσεγγίσεων που προάγουν όχι μόνο τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των OPC αλλά και δημιουργούν ένα ευνοϊκό μικροπεριβάλλον φαίνεται να είναι πιο ελπιδοφόρος [297]. Επιπλέον, ο συνδυασμός με ανοσοτροποποιητικά φάρμακα μπορεί να δημιουργήσει ένα λιγότερο φλεγμονώδες αλλά πιο ευνοϊκό περιβάλλον ενισχύοντας την επαναμυελίνωση και παρέχοντας περαιτέρω όφελος αντιμετωπίζοντας ευρύτερα την παθοφυσιολογία της ΣΚΠ. Από τα αναθεωρημένα φάρμακα που δοκιμάστηκαν σε συνδυασμό με ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες, οι περισσότεροι παράγοντες εξετάστηκαν ως πρόσθετα θεραπευτικά στην ιντερφερόνη- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Λόγω της πληθώρας μηχανισμών που διαμεσολαβούνται από την ιντερφερόνη, ωστόσο, υπάρχει υψηλός κίνδυνος για (απρόβλεπτες) αλληλεπιδράσεις [38]. Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις απρόβλεπτες αλληλεπιδράσεις, η χρήση ενώσεων σε συνδυασμό με ιντερφερόνη- μπορεί να οδηγήσει σε ανταγωνιστικά φαινόμενα. Στην περίπτωση της ατορβαστατίνης, για παράδειγμα, η συνδυασμένη χρήση με ιντερφερόνη- έχει δυνητικά ανταγωνιστεί την καταστολή των MMPs που προκαλείται από την ιντερφερόνη και τη φωσφορυλίωση του STAT 1 [36, 37]. Αυτό μπορεί να έχει μετριάσει τα ευεργετικά κλινικά αποτελέσματα στην ενεργό ομάδα θεραπείας. Από την άλλη πλευρά, ο συνδυασμός ιντερφερόνης με ενώσεις που προκαλούν συγκρίσιμες διεργασίες μπορεί να καλύψει διαφορές μεταξύ της δραστικής θεραπείας και της ομάδας ελέγχου, όπως περιγράφεται για την ινοσίνη (βλ. 3.1.4) και τη μινοκυκλίνη (βλ. 3.3.2). Αντίθετα, τα μονοκλωνικά αντισώματα όπως το natalizumab θα μπορούσαν να είναι μια πιο κατάλληλη εναλλακτική λύση, καθώς παρέχουν αρκετά πλεονεκτήματα έναντι της ιντερφερόνης. Πρώτον, οι πιο εκλεκτικοί μηχανισμοί δράσης διευκολύνουν τους συνδυασμούς με πολλά υποσχόμενες ενώσεις, καθώς οι αλληλεπιδράσεις σε μοριακό επίπεδο είναι ευκολότερο να προβλεφθούν [298]. Δεύτερον, οι θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα παρέχουν υψηλότερο βαθμό ελέγχου της νόσου καθώς και ισχυρότερη καταστολή της φλεγμονώδους δραστηριότητας, καθιστώντας τους ευνοϊκό συνεργάτη σε πρόσθετες μελέτες μενευροαναγεννητικόπράκτορες [299].

Παρατηρήσαμε επίσης μια τάση επαναχρησιμοποίησης γνωστών θεραπειών που έχουν άδεια για άλλες ασθένειες στο πλαίσιο των αυτοάνοσωννευροφλεγμονή. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές όχι μόνο ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο απρόβλεπτων ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά μειώνουν επίσης το κόστος και επιταχύνουν την εξέλιξη μέσω των διαφορετικών φάσεων των κλινικών δοκιμών για την είσοδο στην αγορά. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα φάρμακα δεν ήταν εξαιρετικά επιτυχημένο [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Μαζί με την έλλειψη αποτελεσματικότητας, σε ορισμένες περιπτώσεις, η αρχική ένδειξη για έγκριση αποδεικνύεται ότι προκαλεί παρενέργειες που περιορίζουν τη χρήση στη ΣΚΠ, όπως φαίνεται για την ΕΡΟ [233]. Ωστόσο, το τελευταίο παράδειγμα δείχνει ότι ο σχεδιασμός νέων και πιο συγκεκριμένων παραγώγων μπορεί να είναι ένας τρόπος μείωσης των παρενεργειών, αλλά εξακολουθεί να επωφελείται από την αρχική λογική.

Δεδομένης της συχνής αποτυχίας των προσεγγίσεων που απέδειξαν αποτελεσματικότητα σε προκλινικά πειράματα, γίνεται προφανές ότι τα ζωικά μοντέλα βοηθούν στη μελέτη συγκεκριμένων πτυχών της αυτοανοσίας του ΚΝΣ, αλλά δεν μπορούν να μοιάζουν με την όλη πολυπλοκότητα της ΣΚΠ. Το μοντέλο cupzone, για παράδειγμα, δίνει πολύτιμες γνώσεις σχετικά με τις διαδικασίες επαναμυελίνωσης, αλλά παραμελεί τη φλεγμονώδη επίδραση [110]. Ένα άλλο χρήσιμο εργαλείο για τη μελέτη των νευροαναγεννητικών ικανοτήτων είναι ένα μοντέλο που χρησιμοποιεί ενέσεις της λευκής ουσίας γλοιοτοξίνης λυσολεκιθίνη [300]. Αυτός ο οξύς τραυματισμός σε μια εντοπισμένη περιοχή επιτρέπει την αξιολόγηση της επαναμυελίνωσης απουσία συνεχιζόμενης βλάβης ιστού [301]. Ωστόσο, αυτός ο τραυματισμός συμβαίνει χωρίς τη χρόνια συμμετοχή λεμφοκυττάρων [296]. Η ΕΑΕ, από την άλλη πλευρά, μοιράζεται πολλά ανοσολογικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά με την ΠΣ. Ωστόσο, η ένταση της συνεχιζόμενης φλεγμονώδους απόκρισης μπορεί να εμποδίσει τη διερεύνηση της επαναμυελίνωσης [296].

Επιπλέον, είναι πολύ σημαντικό να επιλέγονται ζωικά μοντέλα σύμφωνα με τον υποτιθέμενο μηχανισμό δράσης των ελεγχόμενων ενώσεων. Για παράδειγμα, οι παράγοντες που θεραπεύουν τον νευροεκφυλισμό θα πρέπει να μελετώνται σε μοντέλα που μοιράζονται παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά της προοδευτικής ΣΚΠ, όπως η ΕΑΕ σε μη παχύσαρκους διαβητικούς ποντικούς ΣΚΠ [271, 302]. Ωστόσο, οι πολλά υποσχόμενοι παράγοντες πρέπει να αξιολογηθούν όχι μόνο σε ένα ζωικό μοντέλο, αλλά σε διαφορετικές προσεγγίσεις in vivo και in vitro, καλύπτοντας μια ποικιλία πτυχών που εμπλέκονται στη ΣΚΠ.

Μια άλλη σημαντική πτυχή περιλαμβάνει προβλήματα που παρατηρούνται συχνά σχετικά με την αναπαραγωγιμότητα των προκλινικών δεδομένων μεταξύ διαφορετικών εργαστηρίων. Αυτά τα προβλήματα βασίζονται εν μέρει στην ισχυρή εξάρτηση των πειραμάτων από παράγοντες όπως το στέλεχος ή το γενετικό υπόβαθρο των ζώων, το περιβάλλον ή η διατροφή [303]. Μια ελπιδοφόρα προσέγγιση για τη βελτίωση της αναπαραγωγιμότητας των γνώσεων που αποκτήθηκαν από πειράματα σε ζώα μπορεί να είναι οι προκλινικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (pRCTs) που διεξάγονται σε έναν αριθμό διαφορετικών εργαστηρίων υπό τυποποιημένες συνθήκες [304]. Αυτά τα RCT θα μπορούσαν να παρέχουν υψηλότερο βαθμό συγκρισιμότητας και εγκυρότητας των προκλινικών δεδομένων. Επομένως, αυτά τα pRCT θα μπορούσαν να είναι ένα σημαντικό βήμα για τη γεφύρωση του χάσματος μεταξύ των προκλινικών μελετών και των κλινικών δοκιμών Φάσης Ι.

Επιπλέον, πρέπει να συζητηθεί σε ποιο βαθμό οι ενώσεις σε πρώιμες κλινικές δοκιμές θα πρέπει απαραίτητα να αξιολογούνται αποκλειστικά με βάση την επίτευξη στατιστικής σημασίας των τελικών σημείων της μελέτης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως το GSK239512 [120], το μέγεθος του εφέ μπορεί να έχει υπερεκτιμηθεί. Ως εκ τούτου, πιθανώς και υπό το πρίσμα του ήδη υψηλού κόστους, πολλές μελέτες ήταν πιθανό να υποβαθμίστηκαν. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες μπορούν να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τους μηχανισμούς δράσης των αξιολογούμενων ενώσεων. Το πιο σημαντικό, οι αναλύσεις υποομάδων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν από τη θεραπεία σε επόμενες κλινικές δοκιμές. Ως εκ τούτου, οι υποσχόμενοι υποψήφιοι δεν πρέπει να απορρίπτονται μόνο και μόνο επειδή δεν ανταποκρίθηκαν στο pSE.

6. Συμπεράσματα

Το βασικό συμπέρασμα είναι η κρίσιμη απαίτηση κατάλληλων σχεδίων μελέτης. Το πιο σημαντικό, εξακολουθεί να υπάρχει ανάγκη για αξιόπιστες και ευαίσθητες παραμέτρους έκβασης στις δοκιμές που ερευνούννευροαναγεννητικόθεραπευτική. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει διαθέσιμος δείκτης που να μπορεί να διακρίνει μεταξύ προϋπάρχουσας και επαναμυελινωμένης μυελίνης [6]. Επιπλέον, δεν είναι σαφές πώς να ποσοτικοποιηθεί σωστά η επαναμυελίνωση. Μια ποικιλία τεχνικών απεικόνισης, συμπεριλαμβανομένων των MTR, DTI ή τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων, έχουν προκύψει και έχουν ήδη αποδειχθεί ότι απεικονίζουν την έκταση της επαναμυελίνωσης [305-307]. Ωστόσο, αυτές οι μέθοδοι δεν χρησιμοποιούνται ευρέως ή επαρκώς επικυρωμένες [308]. Στις δοκιμές που εξετάστηκαν, μόνο η μελέτη για το GSK239512 χρησιμοποίησε μία από αυτές τις τεχνικές σύμφωνα με το [120]. Μια άλλη προσέγγιση για την ανίχνευση επαναμυελινωτικών επιδράσεων είναι η μέτρηση των πολυεστιακών VEP, μια τεχνική που χρησιμοποιεί ταυτόχρονες διεγέρσεις του οπτικού πεδίου [96]. Με αυτόν τον τρόπο, τα πολυεστιακά VEP παρέχουν υψηλότερο βαθμό ευαισθησίας και ειδικότητας στην ανίχνευση της αναγέννησης της πρόσθιας οπτικής οδού σε σύγκριση με τα συμβατικά VEPs [309].

Όσον αφορά τις μελέτες που διερευνούννευροπροστατευτικόπροσεγγίσεις, μελλοντικές δοκιμές μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν μέτρηση ελαφριάς αλυσίδας νευροινημάτων (NFL). Τα νευρονήματα αποτελούν μέρος του νευρωνικού κυτταροσκελετού και είναι ιδιαίτερα εμπλουτισμένα σε άξονες. Έτσι, νευροινίδια απελευθερώνονται στο ΕΝΥ και στον ορό μετά από νευραξονικό τραυματισμό [310] καθιστώντας τη μέτρηση του NFL ένα πολλά υποσχόμενο εργαλείο διευκρίνισηςνευροπροστατευτικόεπιδράσεις. Αν και δεν είναι ειδικό για την ΠΣ, το NFL αποδείχθηκε ότι είναι ένας βιοδείκτης της δραστηριότητας της νόσου και προγνωστικός παράγοντας της μακροπρόθεσμης έκβασης στη ΣΚΠ παρακολουθώντας τόσο τη νευροφλεγμονώδη όσο και τη νευροεκφυλιστική βλάβη [310-312].

Εκτός από αυτές τις παραμέτρους, η ζήτηση για επαρκή κριτήρια κλινικής έκβασης είναι ακόμη πιο κρίσιμη. Οι ενώσεις θα είναι επιτυχημένες θεραπευτικές επιλογές για τη φροντίδα των ασθενών μόνο εάν όχι μόνο βελτιώνουν τις παρακλινικές παραμέτρους αλλά παρέχουν σχετικό όφελος στους ασθενείς. Επομένως, απαιτούνται επειγόντως ευαίσθητα κλινικά τελικά σημεία που απεικονίζουν τις επιδράσεις της νευροαναγέννησης (π.χ. βελτιώσεις των γνωστικών συμπτωμάτων). Συγκεκριμένα, οι ολοκληρωμένες κλινικές βαθμολογίες που αντικατοπτρίζουν διαφορετικές κλινικές διαστάσεις, όπως χρησιμοποιούνται στις δοκιμές SYNERGY [98] και IPPoMS [222], φαίνεται να είναι ευνοϊκές για την αξιολόγηση των κλινικών επιπτώσεων τουνευροπροστατευτικόκαινευροαναγεννητικόπράκτορες.

Περαιτέρω, οι ευεργετικές επιδράσεις τουνευροπροστασίααποδίδονται κυρίως στην αναγέννηση από τραυματισμό νευραξόνων και στη μειωμένη συσσώρευση νευρωνικής βλάβης με την πάροδο του χρόνου [6]. Έτσι, κλινικές επιδράσεις είναι απίθανο να παρατηρηθούν μετά από μία μόνο υποτροπή. Μπορεί να εμφανιστούν μετά από χρόνια από την άποψη της καθυστερημένης αναπηρίας και της εξέλιξης της νόσου, με αποτέλεσμα να διεκδικούν μακροχρόνιες δοκιμές [308]. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις τρέχουσες δοκιμές δεν ικανοποιούν αυτήν την ανάγκη για εκτεταμένη περίοδο παρακολούθησης.

Μια άλλη σημαντική πτυχή όσον αφορά τον σχεδιασμό της μελέτης, ειδικά των θεραπειών αναμυελίνωσης, είναι η ηλικία των ασθενών που περιλαμβάνονται. Λαμβάνοντας ως παράδειγμα την ανάλυση της υποομάδας της μελέτης RENEW, οι εξαρτώμενες από την ηλικία διαφορές στην αποτελεσματικότητα των προσεγγίσεων επαναμυελίνωσης γίνονται σαφείς [106]. Οι ικανότητες επαναμυελίνωσης, για παράδειγμα, μειώνονται με την ηλικία [107]. Μελλοντικές μελέτες πρέπει να δείξουν εάν αυτή η μείωση οδηγεί σε μειωμένη επιτυχία των θεραπειών αναμυελίνωσης ή ενδεχομένως, αντίθετα, σε βελτιωμένο αποτέλεσμα των θεραπειών αναμυελίνωσης λόγω ευρύτερου περιθωρίου βελτίωσης. Ως εκ τούτου, η ηλικία των συμμετεχόντων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στο σχεδιασμό της μελέτης αυτών των θεραπειών με τη μορφή αυστηρότερων ηλικιακών περιορισμών και προσεγγίσεων αντιστοίχισης ηλικίας. Εκτός από την επίδραση της ηλικίας, η διάρκεια της νόσου φαίνεται επίσης να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα τουνευροαναγεννητικόκαθώςνευροπροστατευτικόθεραπείες. Οι υποκείμενοι λόγοι φαίνεται να περιλαμβάνουν προχωρημένη βλάβη των νευραξονικών δομών. Πρώτον, η παρουσία λειτουργικά ανέπαφων νευραξόνων είναι υποχρεωτική προϋπόθεση για την επαναμυελίνωση [6]. Δεύτερον, η ακεραιότητα των νευρωνικών δικτύων φαίνεται να μειώνεται σημαντικά σε προχωρημένα στάδια της νόσου, μειώνοντας την πιθανή επιτυχίανευροπροστατευτικόπροσεγγίσεις [111]. Ως εκ τούτου, μια πιο ακριβής εξέταση της διάρκειας της νόσου είναι απαραίτητη για το σχεδιασμό της μελέτης μελλοντικών δοκιμών.

Τα αντιφατικά αποτελέσματα του ίδιου παράγοντα σε διαφορετικές ασθένειες, όπως παρατηρήθηκαν σε δοκιμές με ατορβαστατίνη (βλ. 3.1.1) ή EPO (βλ. 4.2.1), υπογραμμίζουν τη σημασία ενός αυστηρού διαχωρισμού αυτών των οντοτήτων στις κλινικές μελέτες. Μαζί με τη συνάφεια των διαφορετικών παθοφυσιολογικών εννοιών στις οποίες βασίζεται η πορεία της νόσου [3], αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει τη σημασία της προσεκτικής επιλογής του κατάλληλου πληθυσμού ασθενών για την επιτυχία των κλινικών δοκιμών.

Τέλος, η κριτική του υπογραμμίζει περαιτέρω την ανάγκη για δημοσίευση αποτυχημένων κλινικών μελετών. Αν και αυτές οι δοκιμές δεν ανταποκρίθηκαν στις προσδοκίες, παρόλα αυτά παρέχουν ουσιαστικές πληροφορίες για την παθοφυσιολογία της ΣΚΠ. Επιπλέον, βοηθούν στην κατανόηση ζητημάτων που αφορούν τη μετάφραση των γνώσεων που αποκτήθηκαν από προκλινικές μελέτες και είναι απαραίτητες για την πρόοδο στον σχεδιασμό της μελέτης. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές και τα περιοδικά θα πρέπει να ενθαρρύνονται περαιτέρω να δημοσιεύουν αρνητικά αποτελέσματα.

Το Cistanche έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

Δηλώσεις

Χρηματοδότηση Χρηματοδότηση Ανοιχτής Πρόσβασης ενεργοποιημένη και οργανωμένη από το Projekt DEAL.

Σύγκρουση συμφερόντων Niklas Huntemann: δεν δηλώνει σύγκρουση συμφερόντων. Η Leoni Rolfes δεν δηλώνει σύγκρουση συμφερόντων. Marc Pawlitz-ki: δεν δηλώνει σύγκρουση συμφερόντων. Tobias Ruck: έλαβε προσωπικές αμοιβές από την Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche και Teva, επιχορηγήσεις από την Alexion και τη Sanofi-Genzyme και μη οικονομική υποστήριξη από τη Merck Serono. Stefen Pfeufer: έλαβε επιστροφές ταξιδιού από τη Sanofi Genzyme και τη Merck Serono, τιμητικές διαλέξεις από τις Sanofi Genzyme, Biogen και Mylan Healthcare και ερευνητική υποστήριξη από τη Merck Serono, την Diamed και τη Γερμανική Εταιρεία Σκλήρυνσης κατά Πλάκας Βόρειας Ρηνανίας-Βεστφαλίας. Heinz Wiendl: έλαβε επιχορηγήσεις από το γερμανικό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Fresenius Foundation, Ευρωπαϊκή Ένωση, Hertie Foundation, NRW Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας, Διεπιστημονικό Κέντρο Κλινικών Μελετών (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo- SmithKline GmbH, Roche και Sanofi-Genzyme; Συμβουλευτικές αμοιβές από τις AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, την Swiss Multiple Sclerosis Society και την UCB. υποστήριξη για ταξίδια σε συναντήσεις για άλλους σκοπούς από την Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva και WebMD Global. αμοιβές για συμμετοχή σε δραστηριότητες αναθεώρησης, όπως πίνακες παρακολούθησης δεδομένων από την Polpharma Biologics. πληρωμή για διαλέξεις από Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva και WebMD Global. αμοιβή για πραγματογνωμοσύνη από την Επιτροπή Φαρμάκων του Γερμανικού Ιατρικού Συλλόγου. Sven G. Meuth: έλαβε αμοιβή για διαλέξεις και αποζημίωση ταξιδιού για συμμετοχή σε συναντήσεις από την Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS και Teva. Η έρευνά του χρηματοδοτείται από το Γερμανικό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), German Academic Exchange Service, Hertie Foundation,Διεπιστημονικό Κέντρο Κλινικών Μελετών (IZKF) Muenster, German Foundation Neurology and Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche, και Teva.

Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικού Δεν ισχύει.

Έγκριση δεοντολογίας Δεν ισχύει.

Συγκατάθεση για συμμετοχή Δεν ισχύει.

Συγκατάθεση για δημοσίευση Δεν ισχύει.

Η διαθεσιμότητα κωδικού δεν ισχύει.

Συνεισφορές συγγραφέα NH: μελέτη έννοιας και σχεδίασης, απόκτηση δεδομένων, ανάλυση και ερμηνεία δεδομένων, συγγραφή του χειρογράφου. LR: μελέτη ιδέας και σχεδίασης, απόκτηση δεδομένων, συγγραφή του χειρογράφου. Μ.Π.: κριτική αναθεώρηση του χειρογράφου για πνευματικό περιεχόμενο. TR: κριτική αναθεώρηση του χειρογράφου για πνευματικό περιεχόμενο. SP: κριτική αναθεώρηση του χειρογράφου για πνευματικό περιεχόμενο. HW: κριτική αναθεώρηση του χειρογράφου για πνευματικό περιεχόμενο. SGM: μελέτη ιδέας και σχεδίου, κριτική αναθεώρηση του χειρογράφου για πνευματικό περιεχόμενο.

Ανοιχτή πρόσβαση Αυτό το άρθρο αδειοδοτείται με άδεια Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Διεθνής Άδεια, η οποία επιτρέπει οποιαδήποτε μη εμπορική χρήση, κοινή χρήση, προσαρμογή, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, αρκεί να δώσετε την κατάλληλη πίστωση στον αρχικό συγγραφέα(ους) και στην πηγή, δώστε έναν σύνδεσμο προς την άδεια Creative Commons και υποδείξτε εάν έγιναν αλλαγές. Οι εικόνες ή άλλο υλικό τρίτων σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνονται στην άδεια Creative Commons του άρθρου, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά σε ένα πιστωτικό όριο για το υλικό. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στην άδεια Creative Commons του άρθρου και η χρήση για την οποία προορίζεται δεν επιτρέπεται από νομοθετική ρύθμιση ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα χρειαστεί να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων. Για να δείτε ένα αντίγραφο αυτής της άδειας, επισκεφτείτε τη διεύθυνση http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.