Μέρος 1: Σύνδεση της Νευροβιολογίας της Αναπτυξιακής Βλάβης του Εγκεφάλου: Η νευρωνική δενδροποίηση ως ρυθμιστής δυσλειτουργίας και δυνητικός θεραπευτικός στόχος

ali.ma@wecistanche.com

Κάντε κλικ στοCistancheβότανο κατά της νόσου Αλτσχάιμερ

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2

Ane Goikolea-Vives και Helen B. Stolp *

Department of Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Αλληλογραφία: hstolp@rvc.ac.uk

Περίληψη: Οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές μπορεί να προκύψουν από έναν πολύπλοκο συνδυασμό γενετικής διαφοροποίησης και περιβαλλοντικών πιέσεων σε βασικές αναπτυξιακές διαδικασίες. Παρά αυτή τη σύνθετη αιτιολογία και την εξίσου περίπλοκη σειρά συνδρόμων και καταστάσεων που διαγιγνώσκονται υπό τον τίτλο της νευροαναπτυξιακής διαταραχής, υπάρχουν παραλληλισμοί στη νευροπαθολογία αυτών των καταστάσεων που υποδηλώνουν επικαλυπτόμενους μηχανισμούς κυτταρικής βλάβης και δυσλειτουργίας.ΝευρωνικόΗ δενδροποίηση είναι μια διαδικασία επέκτασης δενδρίτη και άξονα που είναι απαραίτητη για τη συνδεσιμότητα μεταξύ των νευρώνων που αποτελεί τη βάση της φυσιολογικής εγκεφαλικής λειτουργίας. Η διαταραχή της δενδροκομίας και ο σχηματισμός συνάψεων αναφέρονται συνήθως σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Εδώ, συνοψίζουμε τα στοιχεία για διαταραγμένο νευρωνικό δενδροκομικό έλεγχο για Παράθεση: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Connecting the Neurobiology of Development Brain Injury:ΝευρωνικόΤο Arborisation ως ρυθμιστής της δυσλειτουργίας και δυνητικός θεραπευτικός στόχος. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Ακαδημαϊκός συντάκτης:

Τζουζέπε Λαζαρίνο

Λήψη: 2 Ιουλίου 2021

Αποδοχή: 28 Ιουλίου 2021

Δημοσιεύθηκε: 30 Ιουλίου 2021

Σημείωση εκδότη: Το MDPI παραμένει ουδέτερο όσον αφορά τις διεκδικήσεις δικαιοδοσίας σε δημοσιευμένους χάρτες και θεσμικές σχέσεις.

Πνευματικά δικαιώματα: © 2021 από τους συγγραφείς. Δικαιούχος άδειας MDPI, Βασιλεία, Ελβετία. Αυτό το άρθρο είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης που διανέμεται με τους όρους και

προϋποθέσεις των Creative Commons

Άδεια Attribution (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

σε αυτές τις συνθήκες, εστιάζοντας κυρίως στον φλοιό και τον ιππόκαμπο. Επιπλέον, διερευνούμε τους αναπτυξιακά συγκεκριμένους μηχανισμούς με τους οποίουςνευρωνικόρυθμίζεται η δενδροκομία. Τέλος, συζητάμε βασικούς ρυθμιστές τουνευρωνικόδενδροκομία που θα μπορούσε να συνδεθεί με νευροαναπτυξιακή νόσο και την πιθανότητα φαρμακολογικής τροποποίησης της δενδροκομίας και το σχηματισμό συναπτικών συνδέσεων που μπορεί να προσφέρουν θεραπευτικό όφελος στο μέλλον.

Λέξεις-κλειδιά: δενδριτική δενδροποίηση; δενδριτική σπονδυλική στήλη? σχηματισμός συνάψεων? νευροαναπτυξιακή διαταραχή? περιγεννητική εγκεφαλική βλάβη

1. Εισαγωγή

Οι δενδριτικές κληματαριές, μαζί με τις δενδριτικές ράχες σε ακανθώδεις νευρώνες, είναι θεμελιώδεις για τη ρύθμιση τόσο της πληροφορίας που λαμβάνει ένας νευρώνας όσο και του τρόπου με τον οποίο αυτές οι πληροφορίες επεξεργάζονται και επεξεργάζονται. Ως αποτέλεσμα, οι αλλαγές στην δενδριτική δενδρίτιδα, ή ο σχηματισμός δενδριτικών αγκάθων, έχουν δραματική επίδραση στη λειτουργία του εγκεφάλου. Αυτό αποδεικνύεται από ένα σημαντικό σύνολο ερευνών που συσχετίζουν τις αλλοιώσεις στους δενδρίτες και τις δενδριτικές σπονδυλικές στήλες με τη σοβαρότητα των γνωστικών και συμπεριφορικών συμπτωμάτων νευροαναπτυξιακών, νευροψυχιατρικών και νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Ο σχηματισμός δενδρίτη είναι ένα σχετικά όψιμο και εκτεταμένο αναπτυξιακό συμβάν, μετά από μια παρατεταμένη περίοδο πολλαπλασιασμού, που ακολουθεί ένα ευρέως στερεοτυπικό πρότυπο για όλους τους νευρώνες. Καθοδηγείται από έναν συνδυασμό εγγενών γενετικά ρυθμιζόμενων διεργασιών, ιδιαίτερα σημαντικές κατά τις πρώιμες φάσεις της επέκτασης νευρίτη, οι οποίες στη συνέχεια επηρεάζονται δυναμικά από μια πληθώρα εξωτερικών ενδείξεων, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης που εξαρτάται από τη δραστηριότητα [1-3]. Για τον εντοπισμό πιθανών θεραπειών για τη διόρθωση της διαταραγμένης δενδροκομίας και της συνδεσιμότητας σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές, είναι απαραίτητο να κατανοηθούν οι συνέπειες των γενετικών και περιβαλλοντικών γεγονότων στην δενδριτική δενδρίτιδα, η χρονική εξάρτηση αυτών των διαταραχών και η ικανότητα για δομική ή λειτουργική αντιστάθμιση ως μέρος της φυσιολογικής ανάπτυξης. Ενώ σημειώνεται πρόοδος στην κατανόησή μας για πολλούς από αυτούς τους τομείς, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη επισκόπησης και ενσωμάτωσης των πληροφοριών που είναι απαραίτητες για την επίτευξη της απαιτούμενης προόδου στη θεραπευτική ανακάλυψη. Για να διευκολυνθεί αυτή η πρόοδος, θα εξετάσουμε τους δεσμούς μεταξύ νευροαναπτυξιακών διαταραχών και διαταραγμένης δενδριτικής ανάπτυξης, λαμβάνοντας υπόψη τις πιθανές συνέπειες της διακοπής στη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από τις αλλαγές στην δενδριτική και συναπτική πυκνότητα σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές θα διερευνηθούν, εστιάζοντας ιδιαίτερα σε εκείνους τους μηχανισμούς που δείχνουν υπόσχεση για θεραπευτική παρέμβαση.

2. Διαταραγμένη νευρωνική δενδροποίηση σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές

ΝευρωνικόΗ μορφολογία είναι βασικός καθοριστικός παράγοντας τηςνευρωνικόσυνδεσιμότητα και φυσιολογική εγκεφαλική λειτουργία [4,5]. Το μοτίβο δενδριτικής διακλάδωσης, καθώς και η πυκνότητα, το μέγεθος και η μορφολογία των δενδριτικών και της σπονδυλικής στήλης, καθορίζουν την αποτελεσματικότητα της μετάδοσης, της ολοκλήρωσης και της επεξεργασίας της συναπτικής εισόδου [5,6]. Πολλές νευροαναπτυξιακές παθολογίες εμφανίζουν δενδριτικές ανωμαλίες και ανωμαλίες της σπονδυλικής στήλης, που συνοψίζονται στο Σχήμα 1 [7-10]. Για παράδειγμα, μεταθανάτιες μελέτες εγκεφάλου από αυτιστικούς ασθενείς ανέφεραν μειωμένη πολυπλοκότητα δενδριτικής διακλάδωσης στις περιοχές CA1 και CA4 του ιππόκαμπου [11], μείωση στον αριθμό των δενδριτών στον ραχιονοπλάγιο προμετωπιαίο φλοιό [12] και αυξημένες πυκνότητες της σπονδυλικής στήλης στη φλοιώδη πυραμιδική νευρώνες [13]. Οι δενδριτικές ανωμαλίες είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό συνδρόμων όπως το σύνδρομο Down, το σύνδρομο Rett, το σύνδρομο εύθραυστου Χ και η φαινυλκετονουρία. Οι ασθενείς εμφάνισαν μειωμένο αριθμό και μήκος δενδριτικών κερκίδων καθώς και ανώμαλη μορφολογία και αριθμό δενδριτικών σπονδύλων στον εγκεφαλικό φλοιό (ανασκόπηση στο [14]). Διαταραχές όπως η επιληψία και οι τραυματικές βλάβες του εγκεφάλου (TBI), στις οποίες εμπλέκεται η διεγερτοτοξικότητα, έχουν επίσης συσχετιστεί με ανώμαλη δομή και κατανομή της δενδριτικής σπονδυλικής στήλης [15]. Οι μεταθανάτιες αναφορές από ασθενείς με επιληψία έδειξαν μειωμένη πολυπλοκότητα δενδριτικών διακλαδώσεων, λιγότερους κλάδους, καθώς και μειωμένη πυκνότητα σπονδυλικής στήλης και δενδριτικό οίδημα στους φλοιώδεις πυραμιδικούς νευρώνες του στρώματος III [16]. Στον ιππόκαμπο αυτών των ασθενών έχουν παρατηρηθεί δενδριτικές κιρσώδεις και απώλεια δενδριτικών σπονδύλων [17]. Η περιγεννητική υποξική/ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνιες νευρολογικές ανωμαλίες ή θάνατο του νεογέννητου (ανασκόπηση στο [18]). Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι τα υποξικά-ισχαιμικά συμβάντα οδηγούν σε απώλεια δενδριτικών σπονδύλων, εμφάνιση δενδριτικών κιρσών, μειωμένο μήκος δενδριτών και δενδριτική διακλάδωση στους πυραμιδικούς νευρώνες του φλοιού αρουραίου [19,20] και στους φλοιώδεις και υποφλοιώδεις νευρώνες προβάτου [21-24] .

Σχήμα 1. Σχηματικό διάγραμμα που συνοψίζει τις σχετιζόμενες με νόσο αλλοιώσεις στην δενδριτική δενδρίτιδα και στο σχηματισμό της σπονδυλικής στήλης. Ένας νευροτυπικός νευρώνας επεξεργάζεται πολύπλοκες διακλαδώσεις και μακρούς και πολυάριθμους δενδρίτες. Αναπτύσσει επίσης σχετικά σταθερές και ώριμες σπονδυλικές στήλες. Τα άτομα με ΔΑΦ συχνά εμφανίζουν μειωμένη πολυπλοκότητα δενδριτικών διακλαδώσεων και αυξημένη παρουσία ανώριμων/ακανθωδών σπονδυλικών άκρων και αυξημένη πυκνότητα σπονδυλικής στήλης. Οι νευρώνες από ασθενείς με εύθραυστο Χ και σύνδρομο Rett έχουν βρεθεί ότι εμφανίζουν βραχύτερους και λιγότερο άφθονους δενδρίτες και ασυνήθιστα μακριές και λεπτές ράχες αυξημένης πυκνότητας. Σε ασθενείς με επιληψία, έχει παρατηρηθεί ότι οι νευρώνες σχηματίζουν μικρότερες και λιγότερο διακλαδισμένες κληματαριές που συχνά εμφανίζουν κιρσώδεις και παραμορφωμένες σπονδυλικές στήλες, ενώ η πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης είναι επίσης μειωμένη. Οι νευρώνες από σχιζοφρενικά άτομα εμφανίζουν μειωμένο μέγεθος σπονδυλικής στήλης και μη φυσιολογικό αυχένα της σπονδυλικής στήλης, μικρότερα σώματα και μειωμένο αριθμό δενδριτών. Σε άτομα με υποξία/ισχαιμία ή ΤΒΙ, οι νευρώνες επεξεργάστηκαν λιγότερους και βραχύτερους δενδρίτες, με κιρσούς και συστολές και εμφάνισαν μειωμένη πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης και παρουσία μη φυσιολογικών σπονδύλων. Μειωμένο δενδριτικό μήκος και διακλάδωση καθώς και απώλεια σπονδυλικής στήλης έχει παρατηρηθεί σε νευρώνες από ασθενείς με AD και PD. AD—Νόσος Alzheimer, ASD—διαταραχή του φάσματος του αυτισμού, PD—Νόσος του Πάρκινσον, TBI—τραυματική εγκεφαλική βλάβη.

3. Νευρονική δενδροποίηση και σχηματισμός συνάψεων ως μέρος του σχηματισμού φλοιικού κυκλώματος

Τα πιο πρώιμα κυκλώματα φλοιού στους ανθρώπους σχηματίζονται στον προκαθήμενο μέχρι την εβδομάδα κύησης 5 [25-28]. Οι νευρώνες μέσα στον πρόεδρο δημιουργούν πρωτόγονες και προσωρινές συναπτικές συνδέσεις με γειτονικά κύτταρα που λειτουργούν σαν προσωρινοί στόχοι μέχρι να φτάσουν οι μεταναστευτικοί νευρώνες για να σχηματίσουν πιο σταθερές συνδέσεις. Αυτοί οι νευρώνες της προπλάκας είναι επίσης οι πρώτοι νευρώνες που προβάλλουν έξω από τον εγκεφαλικό φλοιό. Καθώς αναπτύσσονται τα φλοιώδη ελάσματα, οι νευρώνες δημιουργούν συνδέσεις μικρής και μεγάλης απόστασης για να δημιουργήσουν τοπικά και παγκόσμια διασυνδεδεμένα νευρωνικά δίκτυα. Οι αναπτυξιακές διαδικασίες μετά τη μετανάστευση και τη διαφοροποίηση καταλήγουν αρχικά σε υπερβολικέςνευρωνικόδενδροκομία και συναπτική συνδεσιμότητα. Αυτά απαιτούν βελτίωση, πρώτα με αυθόρμητη δραστηριότητα και αργότερα από εξωγενή δραστηριότητα που εξαρτάται από ερεθίσματα, προκειμένου να σχηματιστούν και να δημιουργηθούν ώριμα νευρικά κυκλώματα [29]. ΑυθόρμητοςνευρωνικόΗ δραστηριότητα είναι απαραίτητη για την αρχική ανάπτυξη της συνδεσιμότητας και φτάνει στον εγκεφαλικό φλοιό μέσω της θαλαμοφλοιώδους οδού, ακόμη και πριν ολοκληρωθεί η ακτινική μετανάστευση των νευρώνων του φλοιού [30]. Σπερματικές μελέτες που διεξήχθησαν στο οπτικό σύστημα προγεννητικών γατών έδειξαν ότι η απόφραξη της αυθόρμητης πυροδότησης των δυνατοτήτων δράσης πριν από το άνοιγμα των ματιών βλάπτει τη φυσιολογική τελική διακλάδωση του νευράξονα των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς [31] και των νευρώνων της θαλαμοφλοιικής οδού, που οδήγησε στον ανώμαλο σχηματισμό οφθαλμικής κυριαρχίας στήλες στον πρωτογενή οπτικό φλοιό [32]. Στον αναπτυσσόμενο σωματοαισθητικό φλοιό του ποντικού, προτού ληφθούν οποιαδήποτε αισθητήρια ερεθίσματα, η απουσία αυθόρμητης δραστηριότητας που προέρχεται από τον θάλαμο έχει ως αποτέλεσμα φλοιώδη υπερδιεγερτικά κυκλώματα και ανώμαλη ανάπτυξη λειτουργικών στηλών δομών [33].

Καθώς ο εγκέφαλος ωριμάζει και αρχίζει να λαμβάνει αισθητήρια εισροή, ο αριθμός, ο τύπος και η ισχύς των συνάψεων ποικίλλει ως αποτέλεσμανευρωνικόδραστηριότητα. Αυτή η νευρωνική δραστηριότητα όχι μόνο επιτρέπει την προσθήκη μοναδικών πληροφοριών σε νευρωνικά μοτίβα, αλλά προάγει επίσης τη βελτίωση του κυκλώματος και είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη ώριμων κυκλωμάτων. Μετά τη γέννηση, η δενδριτική μορφογένεση είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη σε εισροές που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα και είναι σημαντικό να προσδιοριστεί ηνευρωνικόδενδριτική δομή και ο τύπος των συνδέσεων που πρέπει να δημιουργηθούν [34]. Επιπλέον, οι δενδριτικοί κλάδοι μπορούν να αναδιαμορφωθούν ως απάντηση σε ζημιά που προκαλείται από τραυματισμό ή ασθένεια. Η ικανότητα αναμόρφωσης και προσαρμογής στην αλλαγή ονομάζεται πλαστικότητα και έχει αποδειχθεί ότι είναι παρούσα σε όλη την ενήλικη ζωή [35,36].

Κατά τη διάρκεια των πρώτων 18 μηνών της ζωής, ο ρυθμός της δενδριτικής μορφογένεσης και συναπτογένεσης αυξάνεται και οι αναπτυξιακές διεργασίες όπως η εξαρτώμενη από την εμπειρία αναδιαμόρφωση συνάψεων και το κλάδεμα προσεγγίζουν μια κρίσιμη περίοδο κατά την οποία έχει προταθεί λανθασμένος χρόνος και ρυθμός που οδηγεί στην ανάπτυξη αρκετών νευροαναπτυξιακών διαταραχές [26,37,38]. Το δενδριτικό και συναπτικό κλάδεμα καθοδηγείται από μια αλληλεπίδραση νευρώνων, μικρογλοίας και αστροκυττάρων [39]. Το κλάδεμα γίνεται σε δύο φάσεις: αμέσως μετά τη γέννηση - πρώιμη παιδική ηλικία - για να διασφαλιστεί ο σωστός σχηματισμός των αισθητηριακών κυκλωμάτων. και κατά τη διάρκεια της μετάβασης από την παιδική ηλικία, την εφηβεία και την ενηλικίωση για την αναδιαμόρφωση κυκλωμάτων που εμπλέκονται σε ανώτερες γνωστικές λειτουργίες συμπεριλαμβανομένης της αυτορρύθμισης [39,40]. Το μη φυσιολογικό κλάδεμα οδηγεί σε ανώμαλη δενδριτική δενδρίτιδα και συναπτική λειτουργία.

Είναι ενδιαφέρον ότι φαίνεται ότι η ωρίμανση των δενδριτών και η έκφραση συμπτωμάτων συμπεριφοράς ορισμένων νευροαναπτυξιακών διαταραχών συσχετίζονται χρονικά [41]. Για παράδειγμα, η έναρξη της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού (ASD) ταιριάζει με την δενδριτική ανάπτυξη και την δενδρίτιδα που εμφανίζεται κατά την πρώιμη παιδική ηλικία [42] και την έκφραση των συμπτωμάτων της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ) στη μέση και όψιμη παιδική ηλικία και τη σχιζοφρένεια κατά την ύστερη εφηβεία με δενδριτικό και συναπτικό κλάδεμα [40,41]. Η παθολογία της ΔΑΦ έχει συσχετιστεί με διαταραγμένη διεγερτική/ανασταλτική ισορροπία και μη φυσιολογική συνδεσιμότητα περιοχών συσχέτισης υψηλότερης τάξης [43]. Δεδομένου ότι η ΔΑΦ συνοδεύεται συχνά από αυξημένο μέγεθος εγκεφάλου κατά τα πρώτα 3 χρόνια της ζωής, έχει υποτεθεί ότι μπορεί να οφείλεται σε δενδριτική υπερανάπτυξη ή ανεπάρκεια στο κλάδεμα και στη διατήρηση του φυσιολογικού αριθμού κυττάρων [42]. Η ΔΕΠΥ και το σύνδρομο Tourette εμφανίζονται αργά στην παιδική ηλικία και χαρακτηρίζονται από ελλιπή συνδεσιμότητα στα νευρωνικά κυκλώματα που σχετίζεται με την αυτορρύθμιση και την ανασταλτική ικανότητα. Οι ασθενείς με ΔΕΠΥ έχει επίσης αποδειχθεί ότι φθάνουν στο μέγιστο πάχος του φλοιού αργότερα από τους νευροτυπικούς ομολόγους τους [44]. Η τυπική έναρξη της σχιζοφρένειας εμφανίζεται κατά την εφηβεία ή τη νεαρή ενήλικη ζωή. Σε σχιζοφρενείς ασθενείς, κατά την εφηβεία, η λέπτυνση του φλοιού εμφανίζεται με ταχύτερο ρυθμό και επεκτείνεται σε γειτονικές περιοχές σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταιριάζουν με την ηλικία [45]. Ο λόγος για την υπερβολική αραίωση έχει προταθεί είτε λόγω μειωμένης δενδριτικής διακλάδωσης και μειωμένου αριθμού κυττάρων, είτε συνηθέστερα λόγω υπερβολικού συναπτικού κλαδέματος ή ακανόνιστης συναπτικής αναδιαμόρφωσης [46,47]. Από αυτές τις πληροφορίες, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η αποτυχία διατήρησης της σωστής δενδριτικής ωρίμανσης οδηγεί σε ανώμαληνευρωνικόλειτουργία και εγκατάσταση κυκλώματος, που τελικά οδηγεί στην ανάπτυξη άτυπων συμπτωμάτων συμπεριφοράς που σχετίζονται με νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Σε αυτό το πλαίσιο, είναι σημαντικό να εξεταστεί τώρα ο συγκεκριμένος χρόνος των γεγονότων ωρίμανσης δενδριτικών και οι μηχανισμοί σηματοδότησης που τα στηρίζουν.

4. Αναπτυξιακό Χρονοδιάγραμμα και Ρύθμιση Νευρονικής Δενδρώσεως και Σχηματισμού Συνάψεων

Η μορφολογία των ώριμων νευρώνων χαρακτηρίζεται από το πλήθος των εξαιρετικά διακλαδισμένων διεργασιών που εκτείνονται από το κυτταρικό σώμα. Αυτοί οι νευρίτες αρχικά επεκτείνονται με παρόμοιο τρόπο, πριν από την εξειδίκευση, σε άξονες και δενδρίτες, με τον σχηματισμό της σπονδυλικής στήλης μέρος της όψιμης δενδριτικής εξειδίκευσης στους ακανθώδεις νευρώνες [2,3,8]. Οι φάσεις της δενδριτικής δενδρίτιδας μπορούν να συνοψιστούν ως (i) ανάπτυξη (χαρακτηρίζεται από μια αρχική αργή φάση και την επακόλουθη γρήγορη επιμήκυνση), που ακολουθείται από (ii) δυναμική επέκταση και ανάκληση, που οδηγεί σε μια τελική περίοδο (iii) σταθεροποίησης δενδρίτη (Εικόνα 2). ) [2]. Εκτός από αυτάνευρωνικό-εξαρτώμενες από διαδικασίες, υπάρχει μια παρατεταμένη περίοδος κλαδέματος που εξαρτάται ιδιαίτερα από περιβαλλοντικά στοιχεία (ανασκόπηση στο [1]). Επομένως, υπάρχει ένα στερεότυπο στοιχείο της δενδριτικής δενδρίτιδας, αν και υπάρχει διακύμανση στο χρόνο των γεγονότων μεταξύ των μεμονωμένων τύπων κυττάρων, των περιοχών του εγκεφάλου και των ειδών.

Σχήμα 2. Σχηματικό διάγραμμα που συνοψίζει το συγκριτικό χρονικό πλαίσιο στο οποίο συμβαίνουν βασικά γεγονότα στην δενδριτική δενδροποίηση. Η δενδριτική διακλάδωση ξεκινά με το σχηματισμό πρωτογενούς κλάδου, αμέσως μετάνευρωνικόμετανάστευση στην τελική της θέση. Στη συνέχεια συμβαίνουν διαδικασίες διακλάδωσης για να σχηματιστούν δευτερεύοντες και τριτογενείς κλάδοι, καθώς και επιμήκυνση κλάδου. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, είναι ο αρχικός σχηματισμός των δενδριτικών σπονδύλων και, στη συνέχεια, των συνάψεων. Η αναδιοργάνωση και η σταθεροποίηση των δενδριτικών κλάδων, των σπονδύλων και των συνάψεων συμβαίνει σχετικά αργά στις αναπτυξιακές διαδικασίες. Το συγκριτικό χρονικό πλαίσιο αυτών των γεγονότων εμφανίζεται για το ποντίκι, το πρόβατο, τα πρωτεύοντα μη ανθρώπινα θηλαστικά και τον ανθρώπινο εγκέφαλο. E-εμβρυϊκή ημέρα, GW-εβδομάδα κύησης, P-μεταγεννητική ημέρα.

4.1. Πρόοδος και Χρονισμός Ανάπτυξης Δενδρίτη

Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν από πολλά είδη δείχνουν ένα γενικό μοτίβο δενδριτικής επέκτασης κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής, όπου η επιμήκυνση των δενδριτικών κλάδων και η αυξανόμενη πολυπλοκότητα των κλάδων συσχετίζονται με τον συναπτικό σχηματισμό. Αυτή η διαδικασία σταθεροποιείται πριν από μια περίοδο αναδιοργάνωσης και συναπτικού κλαδέματος κατά την πρώιμη εφηβεία καθώς καθιερώνονται πρότυπα δενδροκομίας και συναπτικής συνδεσιμότητας σε ενήλικες (βλ. Εικόνα2). Τυπικά μοτίβα πρώιμης διακλάδωσης, που απεικονίζονται με χρώση Golgi, δείχνουν έναν μόνο κορυφαίο πρωτογενή δενδρίτη μαζί με 3-9 βασικούς δενδρίτες [48]. Αυτά επεκτείνονται μετά την ολοκλήρωση της μετανάστευσης, με το κύριο μεταναστευτικό άκρο να θεωρείται ότι μεταβαίνει από τον πρωτογενή κορυφαίο νευρίτη σε αυτό το σημείο. Η μετάβαση από τη μετανάστευση στην δενδριτική επέκταση φαίνεται, τουλάχιστον στο ποντίκι, να διευκολύνεται από την αφαίρεση της αναστολής του Sox11 στον πρώιμο μεταγεννητικό φλοιό.49]. Ο άξονας εξειδικεύεται γενικά από έναν βασικό νευρίτη, ενώ οι υπόλοιποι συμβάλλουν στο δενδριτικό δέντρο. Στον ανθρώπινο εγκέφαλο, η πρώτη δενδριτική διακλάδωση έχει αναφερθεί μεταξύ 16-26 εβδομάδων κύησης, αυξάνοντας έως και τις 36 εβδομάδες.50,51] και μια καθιερωμένη, αν και στοιχειώδης, δενδριτική δομή είναι παρούσα στο τέλος, με φλοιώδεις νευρώνες 30-55 τοις εκατό του μέγιστου μήκους τους [52]. Μια παρόμοια καθιερωμένη δενδροκομία έχει περιγραφεί ως όρος για πρωτεύοντα μη ανθρώπινα [53]. Στους νευρώνες του φλοιού, οι βασικοί δενδρίτες φαίνεται να καθιερώνουν την πολυπλοκότητά τους νωρίτερα από τους κορυφαίους δενδρίτες, χωρίς να εντοπίζονται νέες τάξεις κλάδου στους βασικούς δενδρίτες μετά την ολοκλήρωση [52]. Στον εγκέφαλο του ποντικού, αυτά τα βήματα συμβαίνουν σε μεγάλο βαθμό την πρώτη μεταγεννητική εβδομάδα, με διακλάδωση σε γενικές γραμμές ισοδύναμη με τον όρο του ανθρώπου, γύρω από την ημέρα μετά τον τοκετό (P)7-10 (βλ. συγκριτικά δεδομένα στο [49,54–56] ως παραδείγματα). Στο πρόβατο, ένα άλλο κοινό ζώο για τη διαμόρφωση της αναπτυξιακής βλάβης του εγκεφάλου, η δενδριτική δενδρίτιδα εντός του φλοιού αρχίζει περίπου στις {{0}}.7–0,85 της κύησης (βλ. δεδομένα στο [21,23,24]).

Μια ανάλυση των νευρώνων του στρώματος V στον ανθρώπινο προμετωπιαίο φλοιό υποδηλώνει ότι υπάρχει μια ταχεία φάση δενδριτικής επέκτασης και διακλάδωσης που συνεχίζεται μέχρι την ηλικία των 5 ετών.57]. Στη συνέχεια ακολουθεί μια μακρά περίοδος τοπικής δυναμικής αναδιοργάνωσης των δενδριτικών κλάδων. Η πλειονότητα των δεδομένων σχετικά με αυτήν την περίοδο δυναμικής αναδιοργάνωσης προέρχεται από μελέτες τρωκτικών ή κυτταροκαλλιέργειας που διερευνούν τους μοριακούς μηχανισμούς που ρυθμίζουν αυτά τα στάδια της δενδριτικής δενδρίτιδας (που συζητούνται παρακάτω). Υπάρχει επίσης ένας σημαντικός όγκος εργασιών στο ζέβρα, που χρησιμοποιεί την ικανότητα για γενετικά βελτιωμένη απεικόνιση χρονικής καθυστέρησης για να ξεχωρίσει συγκεκριμένα αναπτυξιακά γεγονότα. Ενώ αυτή η ανασκόπηση εστιάζει κυρίως σε ευρήματα από τον εγκέφαλο θηλαστικών, τα δεδομένα για το ζέβρα είναι μια σημαντική προσθήκη στον τομέα και εξετάζονται στο [58]. Τα δεδομένα από τον εγκέφαλο του ποντικιού δείχνουν ξεκάθαρα τον σχηματισμό πρωτογενών κλάδων από το P10, με συνεχή επεξεργασία δευτερογενών και τριτογενών κλάδων μέχρι περίπου το P40 [50]. Διακύμανση στην δενδριτική δενδρίτιδα μεταξύ των περιοχών του φλοιού είναι ανιχνεύσιμη στον νεογνικό ανθρώπινο εγκέφαλο, με τον πρωτογενή κινητικό φλοιό να φαίνεται να αναπτύσσεται πρώτος (με βάση τον εντοπισμό μακρύτερων δενδριτών και μεγαλύτερου αριθμού δενδριτικών σπονδύλων) [59]. Η συναπτική πυκνότητα στις οπτικές και ακουστικές περιοχές φαίνεται επίσης να αναπτύσσεται σχετικά νωρίς [60]. Και στις δύο μετρήσεις, ο προμετωπιαίος φλοιός φαίνεται να καθυστερεί στην ωρίμανση του, με λιγότερο σύνθετους δενδριτικούς κλάδους [52] και μειωμένο αριθμό συνάψεων στην πρώιμη ζωή [60]. Τα δεδομένα από τον εγκέφαλο του χιμπατζή δείχνουν ένα παρόμοιο μοτίβο ωρίμανσης: οι νευρώνες στον προμετωπιαίο φλοιό συνεχίζουν να είναι λιγότερο περίτεχνοι μέχρι μετά το κλάδεμα της εφηβείας, αν και τελικά παρουσιάζουν μεγαλύτερη πολυπλοκότητα στο μοτίβο διακλάδωσης από τους νευρώνες σε άλλες περιοχές του φλοιού.53].

Οι ενδείξεις για διαφορές φύλου στην δενδροποίηση των δενδριτών αρχίζουν να αυξάνονται, από ένα μείγμα in vivo και in vitro μελετών. Αυτές οι μελέτες δείχνουν μια σαφώς αυξημένη πολυπλοκότητα εντός των δενδριτικών κληματαριών των νευρώνων του ιππόκαμπου σε αρσενικά ποντίκια στο P28, σε σύγκριση με τα θηλυκά τους αντίστοιχα [61]. Αυτό το αποτέλεσμα επαναλήφθηκε στο πρωτογενέςνευρωνογλοιακήκαλλιέργειες από P{0}} ιστό του ιππόκαμπου στο ίδιο στέλεχος ποντικού και φάνηκε να εξαρτώνται τουλάχιστον εν μέρει από τα οιστρογόνα [61]. Αυτές οι διαφορές στον σχηματισμό δενδριτικών κληματαριών μεταξύ αρσενικών και θηλυκών μπορεί να βοηθήσουν στην εξήγηση των καλά αναγνωρισμένων διαφορών του φύλου στην παρουσίαση και τη διάγνωση νευροαναπτυξιακών διαταραχών. Ενώ η μελέτη των Keil et al. (2017) συνδέει αυτές τις διαφορές φύλου με την ενεργοποίηση του υποδοχέα οιστρογόνου [61], μια μελέτη από τους Beyer και Karolczah (2000) σχετικά με πρωτογενή ντοπαμινεργικά μεσεγκέφαλο ποντικώννευρωνικόΟι καλλιέργειες υποδηλώνουν ότι τα οιστρογόνα μπορεί επίσης να διεγείρουν την ανάπτυξη νευρώνων ανεξάρτητα από το

υποδοχέα οιστρογόνων, αντί να εξαρτάται από την προερχόμενη από cAMP και PKA φωσφορυλίωση του CREB [62]. Επιπλέον, υπάρχουν ορισμένα στοιχεία από μελέτες σε ποντίκια που υποδηλώνουν ότι οι διαφορές φύλου στην ανάπτυξη μικρογλοίων (έμφυτη και μετά από φλεγμονή) μπορεί να συμβάλλουν στις παρατηρούμενες διαφορέςνευρωνικόδενδροκομία και αριθμός συνάψεων [63].

4.2. Δενδριτικές σπονδυλικές στήλες και συναπτική ανάπτυξη

Οι δενδριτικές ράχες είναι μικροσκοπικές προεξοχές μεμβράνης που περιλαμβάνουν το δεκτικό μετασυναπτικό διαμέρισμα των συνάψεων στον εγκέφαλο.15]. Οι σπονδυλικές στήλες περιέχουν νευροδιαβιβαστές, νευροπεπτίδια, υποδοχείς, μόρια σηματοδότησης, κανάλια ιόντων και άλλες πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη συναπτική μετάδοση. Οι νεοσχηματισμένοι δενδρίτες στερούνται συνάψεων και ράχης. Κατά τη διάρκεια της σπινογένεσης, αναδύονται λεπτές δυναμικές προεξοχές που μοιάζουν με δάχτυλα που ονομάζονται φιλοπόδια από την δενδριτική κληματαριά. Αυτά τα φιλοπόδια μπορούν να σχηματίσουν ανώριμες συνάψεις σε επαφή με άξονες. οι συνάψεις μπορούν να εμφανιστούν σε όλο το μήκος του φιλοπόδρου και στη βάση του και μπορούν να λάβουν πολλαπλές συνάψεις [64]. Καθώς προχωρά η σπινογένεση, το μήκος και η συχνότητα των φιλοπόδων μειώνονται και οι δενδρίτες αρχίζουν να παράγουν λεπτές, άκαμπτες και ώριμες ράχες σε σχήμα μανιταριού από συσταλμένα φιλοπόδια.65].

Ο σχηματισμός δενδριτικής σπονδυλικής στήλης σε ακανθώδεις νευρώνες ακολουθεί την δενδριτική διακλάδωση μετά από φυσική καθυστέρηση, με ανώριμες σπονδυλικές στήλες ανιχνεύσιμες σε νευρώνες στον ανθρώπινο ιππόκαμπο έως την 36η εβδομάδα κύησης, περίοδος κατά την οποία υπάρχουν πολλαπλοί δενδριτικοί κλάδοι.50]. Ο σχηματισμός της σπονδυλικής στήλης είναι πιθανό να συμβεί ακόμη νωρίτερα στον φλοιό, καθώς οι συνάψεις μπορούν να ανιχνευθούν ήδη από την ηλικία των 27 εβδομάδων μετά τη σύλληψη, που κυμαίνονται από 3-10 συνάψεις/100 μm ανάλογα με την περιοχή του φλοιού.60]. Η συναπτική πυκνότητα αυξάνεται στο μέγιστο (~60 συνάψεις/100 um) περίπου στην ηλικία των 4 ετών και στη συνέχεια μειώνεται κατά την εφηβεία σε μια πυκνότητα ενηλίκου περίπου 35 συνάψεων/100 um [60]. Στον φλοιό του ποντικιού, οι σπονδυλικές στήλες είναι εμφανώς παρούσες σε ανώριμες καταστάσεις πριν από την P10 και εμφανώς ώριμες έως την P20 [54]. Οι συνάψεις είναι ανιχνεύσιμες από το P5, αυξάνοντας γρήγορα σε έναν μεγάλο σταθερό αριθμό μεταξύ P10-17 [66]. Τα μοτίβα σχηματισμού συνάψεων ποικίλλουν σε όλο τον εγκέφαλο, ξεκινώντας νωρίτερα στις εσωτερικές φλοιώδεις στοιβάδες (V, VI) σε σύγκριση με τις εξωτερικές (II, III), μετά την ανάπτυξη του φλοιού από μέσα προς τα έξω.60].