Μέρος 2: Ποιος είναι ο ρόλος του BDNF στον Πειραματικό και Κλινικό Τραυματικό Εγκεφαλικό Τραυματισμό;

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 1

3.5.2. Διατροφή

Συνολικά 15 μελέτες εξέτασαν διαφορετικές διατροφικές επιδράσεις στη θεραπείατραυματικόςεγκέφαλοςβλάβησε ζωικά μοντέλα. Αυτό περιελάμβανε θεραπεία με ασταξανθίνη (ένα φυτικό φάρμακο που προέρχεται από θαλασσινά με αντιοξειδωτικά αποτελέσματα) [77], βατόμουρο [51], θερμιδικός περιορισμός [94], εκχύλισμα ελαίου σέλινου [82], κουρκουμίνη [53,61], αιθανόλη [95] , Immunocal (συμπλήρωμα πρωτεΐνης πλούσιο σε κυστεΐνη) [96], procyanide [65], resolvin [97], trelahose [98], βιταμίνη Ε [60] και θεραπεία με λιπαρά οξέα nx3 [55,99], ή ανεπάρκεια λιπαρών οξέων nx3 [ 54].

Οι Chandrasekar et al. εξέτασε την επίδραση της οξείας δηλητηρίασης με αιθανόλη σε συνδυασμό με τραύμα και διαπίστωσε ότι το τραύμα αύξησε το mRNA του BDNF στον ιππόκαμπο αμφοτερόπλευρα σε 1 και 3 ώρες μετά το τραύμα σε σύγκριση με το εικονικό τραύμα και ότι η προκαλούμενη από TBI ανοδική ρύθμιση του BDNF μειώθηκε σημαντικά με την προεπεξεργασία με αιθανόλη [95] .

Οι Ren et al. εξέτασε το Resolvin, ένα βασικό παράγωγο n-3 λιπαρών οξέων εικοσιδυοεξανοϊκού (DHA). Η μελέτη εξέτασε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στον ιππόκαμπο σε 7 DPI και διαπίστωσε επίσης ότι η TBI προκάλεσε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF και ότι η Resolvin D1 αύξησε περαιτέρω την έκφραση BDNF και βελτίωσε τις γνωστικές επιδράσεις της TBI στις δοκιμασίες προετοιμασίας φόβου και βάδισης δέσμης [97].

Agrawal et al. διαπίστωσε ότι το FPI μείωσε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στον μετωπιαίο φλοιό σε 7 DPI ειδικά σε ζώα που εκτέθηκαν σε ανεπάρκεια λιπαρού οξέος nx3, αλλά ότι η προεπεξεργασία με λιπαρό οξύ nx3 το απέτρεψε. Έδειξαν επίσης ότι n-3 ομάδες που έλαβαν θεραπεία με λιπαρά οξέα πέρασαν περισσότερο χρόνο στις ανοιχτές αγκάλες του ανυψωμένου συν-λαβύρινθου, υποδεικνύοντας μειωμένο άγχος [99]. Οι Ji et al. έδειξε ότι η θεραπεία με ασταξανθίνη βελτίωσε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF σε 7 DPI στον ομόπλευρο φλοιό, καθώς και ταχύτερη ανάκτηση NSS και βελτιωμένη απόδοση στη δοκιμή rotarod [77]. Οι Krishna et al. διαπίστωσε ότι η συμπλήρωση βατόμουρου αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στον ομόπλευρο ιππόκαμπο σε 14 DPI, καθώς και βελτιωμένη απόδοση στον λαβύρινθο Barnes, ωστόσο, στον αυξημένο λαβύρινθο συν δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλλαγή σε ομάδες τραύματος ή θεραπείας [51]. Οι Wu et al. εξέτασε τον ομόπλευρο ιππόκαμπο σε 4 DPI και διαπίστωσε ότι η διατροφική κουρκουμίνη βελτίωσε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF μετά από τραύμα καθώς και την απόδοση στο MWM [53]. Επιπλέον, αργότερα έδειξαν ότι η διαιτητική κουρκουμίνη βελτίωσε επίσης την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF σε 8 DPI και βελτίωσε την έκβαση στο περπάτημα με δέσμη [61]. Ignowski et al. διαπίστωσε ότι η θεραπεία με Immunocal αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF συνολικάεγκέφαλοςλύμα σε 3 DPI, και επίσης βελτιωμένα αποτελέσματα σε δοκιμές βάδισης δέσμης, περιστροφικού κύματος και λαβύρινθου Barnes [96]. Οι προκυανιδίνες εξετάστηκαν από τους Mao et al. ο οποίος διαπίστωσε ότι η θεραπεία αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF σε 14 DPI στον ομόπλευρο ιππόκαμπο και βελτίωσε την απόδοση MWM [65]. Τέλος, οι Aiguo et al. διαπίστωσε ότι η θεραπεία με βιταμίνη Ε αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF 1 εβδομάδα μετά το τραύμα στον ομόπλευρο ιππόκαμπο και βελτίωσε την έκβαση όπως δοκιμάστηκε από το MWM [60]. Συνοπτικά, αρκετές διατροφικές θεραπείες φαίνεται να επηρεάζουν την έκφραση του BDNF και υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης έκφρασης του BDNF και της βελτιωμένης έκβασης.

Το Cistanche έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

3.5.3. Θεραπεία Βλαστοκυττάρων

Στο αναθεωρημένο υλικό, 9 μελέτες εξέτασαν τις θεραπείες με βλαστοκύτταρα και την επίδρασή τους στην έκφραση του BDNF μετά από TBI. Mahmood et al. εξέτασαν ενδοφλέβια θεραπεία με στρωματικά κύτταρα μυελού σημασμένα με βρωμοδεοξυουριδίνη (BrdU). Βρήκαν αυξημένα BrdU-θετικά κύτταρα στις περιβληματικές περιοχές, υποδεικνύοντας τη μετανάστευση των στρωματικών κυττάρων του μυελού (MSCs). Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με MSC αύξησε σημαντικά το BDNF σε 8 DPI αλλά όχι 2 ή 5 DPI σε σύγκριση με το όχημα. Τέλος, διαπίστωσαν ότι η ομάδα που έλαβε θεραπεία με MSC είχε βελτιωμένες βαθμολογίες στο mNSS και στο rotarod σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου [100]. Mahmood et al. εξέτασε επίσης τη μακροχρόνια ανάκτηση (90 DPI) και διαφορετικές δόσεις ενδοφλέβιας θεραπείας με στρωματικά βλαστοκύτταρα μυελού των οστών (BMSCs). Διαπίστωσαν ότι υψηλότερες δόσεις BMSC (4 × 106 και 8 × 106) αύξησαν σημαντικά τα επίπεδα πρωτεΐνης BDNF σε σύγκριση με τη χαμηλή δόση (2 × 106) και το όχημα. Διαπίστωσαν επίσης ότι οι υψηλές και οι ενδιάμεσες δόσεις (4 × 106 και 8 × 106) βελτίωσαν το NSS σε σύγκριση με τις ομάδες χαμηλών και υπό θεραπεία με όχημα. Τέλος, βρήκαν μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην έκφραση του GFAP από περισπασμούς [101]. Feng et al. εξέτασαν ενδοφλέβια χορήγηση BMSCs και διαπίστωσαν ότι τα ζώα που έλαβαν θεραπεία με BMSC είχαν σημαντικά αυξήσει τον αριθμό των κυττάρων που εκφράζουν την καθοριστική για το φύλο περιοχή Y (SRY) συνεπισημασμένη είτε με νευρικό πυρηνικό αντιγόνο (NeuN) είτε με νευρογλοιακή ινώδη όξινη πρωτεΐνη (GFAP) στον ομόπλευρο φλοιό αρουραίων σε σύγκριση με ζώα που έλαβαν θεραπεία με όχημα, υποδεικνύοντας ότι τα BMSC μετανάστευσαν στην τραυματισμένη περιοχή και διαφοροποιήθηκαν σενευρώνεςκαι αστροκύτταρα. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι η TBI από μόνη της δεν είχε καμία επίδραση στην έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στα 14 DPI του ομόπλευρου φλοιού, αλλά ότι η θεραπεία με BMSC αύξησε σημαντικά την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF σε σύγκριση με τις ομάδες εικονικής και τραυματικής ομάδας [81]. Deng et al. εξέτασε την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας με BMSC και του παράγοντα που προέρχεται από στρωματικά κύτταρα-1 (SDF-1), που είναι μια χημειοκίνη που εμπλέκεται στη μετανάστευση και την επιβίωση των βλαστοκυττάρων. Συγκεκριμένα, εξέτασαν τη μετατραυματική μικροέγχυση BMSC που καλλιεργήθηκαν σε διαλύματα με και χωρίς SDF-1. Διαπίστωσαν ότι ο αριθμός των θετικών σε BDNF κυττάρων αυξήθηκε στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με BMSC και αυξήθηκε περαιτέρω στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με BMSC που καλλιεργήθηκε με SDF-1. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι η ομάδα BMSC συν SDF-1 είχε καλύτερη έκβαση στις δοκιμές NSS και MWM σε σύγκριση με τις δύο ομάδες BMSC χωρίς SDF-1 και με ομάδες οχημάτων [102].

Οι Kim et al. διαπίστωσε ότι η πρωτεΐνη BDNF αυξήθηκε στο ομόπλευρο ημισφαίριο σε 2 DPI, αλλά δεν βρήκε σημαντική αλλαγή έκφρασης σε 8, 15 ή 29 DPI στις ομάδες TBI σε σύγκριση με την εικονική. Βρήκαν επίσης ότι η ενδοφλέβια θεραπεία με ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (hMSCs) αύξησε περαιτέρω την έκφραση του BDNF την ημέρα 2, αλλά δεν είχε σημαντική επίδραση στις άλλες ημερομηνίες μετά τον τραυματισμό. Αν και η μετανάστευση του hMSC στην τραυματισμένη ζώνη επιβεβαιώθηκε με χρώση αντισωμάτων κατά του ανθρώπινου πυρήνα σε 2 DPI, η αύξηση ήταν παροδική και βρέθηκε ότι μειώθηκε στα 15 DPI. Επιπλέον, υπήρξε μόνο μια μικρή αύξηση στα θετικά NeuN ή GFAP κύτταρα. Τέλος, διαπίστωσαν ότι τα hMSC βελτίωσαν τα αποτελέσματα στις δοκιμές rotarod και mNSS σε σύγκριση με την ομάδα TBI που έλαβε θεραπεία με όχημα [103]. Qi et al. εξέτασαν μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα ομφάλιου λώρου (UC-MSCs) που μεταμοσχεύθηκαν στην περιαλιωτική περιοχή και διαπίστωσαν ότι τα UC-MSCs αύξησαν την έκφραση πρωτεΐνης BDNF στις 2, 3 και 4 εβδομάδες, αλλά όχι στη 1 εβδομάδα, μετά τον τραυματισμό σε σύγκριση με TBI που έλαβε θεραπεία με όχημα. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι η ομάδα που έλαβε θεραπεία με UC-MSC είχε αυξημένο αριθμό θετικών σε GFAP κυττάρων καθώς και βελτιωμένες βαθμολογίες στο NSS σε σύγκριση με τα οχήματα [104]. Οι Wang et al. διαπίστωσε ότι η ενδοκοιλιακή μεταμόσχευση UC-MSC αύξησε σημαντικά τον αριθμό των θετικών σε BDNF και GFAP κυττάρων σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι η ομάδα που έλαβε θεραπεία με UC-MSC είχε χαμηλότερες βαθμολογίες στο NSS σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [105].

Νευροπροστατευτικές επιδράσεις του εκχυλίσματος κιστάνι

Οι Cheng et al. εξέτασε το Wharton's Jelly, το οποίο είναι μια μήτρα ομφάλιου λώρου που περιλαμβάνει ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα ομφάλιου λώρου. Δεν βρήκαν καμία σημαντική αλλαγή στην έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στον ομόπλευρο φλοιό σε 14 DPI σε εικονικό σε σύγκριση με τις ομάδες τραύματος, αλλά ότι τόσο η πρωτεΐνη BDNF όσο και το mRNA ήταν σημαντικά υψηλότερα στην ομάδα TBI που έλαβε μεταμόσχευση Wharton's Jelly στην περιαλικτική περιοχή σε σύγκριση με το όχημα- αρουραίους που έλαβαν θεραπεία [72]. Οι Xiong et al. διαπίστωσε ότι το τραύμα μείωσε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στον ομόπλευρο φλοιό σε 7 DPI. Εξέτασαν νευρικά βλαστοκύτταρα (NSC) από νεογνικό ιππόκαμπο που επωάστηκαν γιανευρόσφαιρασχηματισμός, καθώς καινευροσφαίρεςπου προέρχονται από ποντίκια με νοκ ντάουν BDNF. Βρήκαν ότι η μεταμόσχευση NSCs στην περιαλιωτική περιοχή ανέστρεψε τη μείωση των επιπέδων πρωτεΐνης BDNF και ότι η καταστροφή του BDNFνευροσφαίρεςπαρήγαγαν λιγότερο BDNF και συναπτοφυσίνη. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με NSC είχαν μειωμένη NSS σε σύγκριση με τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με τα NSCs BDNF-KD καθώς και την ομάδα TBI που έλαβε θεραπεία με όχημα. Η ομάδα που έλαβε θεραπεία με NSC είχε επίσης βελτιωμένη απόδοση στη δοκιμή rotarod σε σύγκριση με την ομάδα TBI που έλαβε θεραπεία με όχημα. Συμπερασματικά, διαπίστωσαν ότι η μεταμόσχευση NSC αύξησε την έκφραση του BDNF και βελτίωσε το αποτέλεσμα στις δοκιμές NSS και rotarod μέσω της ενεργοποίησης του BDNF [79].

Συνοπτικά, όλες οι αναθεωρημένες μελέτες που εξέταζαν τη θεραπεία με βλαστοκύτταρα διαπίστωσαν ότι αρκετοί τύποι βλαστοκυττάρων αύξησαν την έκφραση του BDNF. Πέντε στις εννέα μελέτες δεν περιελάμβαναν μια εικονική ομάδα ξεχωριστή από όχημα ή τραύμα. Όσον αφορά τα λειτουργικά αποτελέσματα, οι δύο μελέτες που εξέτασαν τη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων ομφάλιου λώρου μαζί με τη μελέτη που εξέτασε τη μεταμόσχευση Wharton's Jelly βρέθηκαν βελτιωμένεςνευρολογικόςβαθμολογίες σοβαρότητας στις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με το όχημα [72,104,105]. Η μελέτη που εξέτασε το Wharton's Jelly διαπίστωσε επίσης ότι οι αρουραίοι που έλαβαν θεραπεία αφιέρωσαν περισσότερο χρόνο στο σωστό τεταρτημόριο και είχαν μικρότερο λανθάνοντα χρόνο για να βρουν την πλατφόρμα στο MWM, καθώς επίσης ξόδεψαν σημαντικά περισσότερο χρόνο εξερευνώντας το νέο αντικείμενο στο τεστ αναγνώρισης νέου αντικειμένου. Αυτό δείχνει ότι η μεταμόσχευση Wharton's Jelly βελτιώνει τη μνήμη αναγνώρισης χώρου και αντικειμένων μετά από TBI σε αρουραίους. Οι τρεις μελέτες που εξέτασαν τη θεραπεία με στρωματικά κύτταρα μυελού βρήκαν βελτιωμένο NSS στις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με τις ομάδες οχημάτων και δύο από αυτές βρήκαν επίσης βελτιωμένα κινητικά ελλείμματα στο τεστ rotarod σε ομάδες που έλαβαν θεραπεία με βλαστοκύτταρα προερχόμενου από μυελό σε σύγκριση με τον έλεγχο [81,100,101]. Τα βλαστοκύτταρα μυελού βελτίωσαν επίσης τα αποτελέσματα τόσο σε μικρότερους χρόνους καθυστέρησης διαφυγής όσο και σε έναν αριθμό διασταυρώσεων πλατφόρμας σε σύγκριση με τον έλεγχο στο MWM, υποδεικνύοντας βελτιωμένη χωρική μνήμη [102]. Στη μελέτη που εξέτασε τη μεταμόσχευση ανθρώπινων μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων, βρήκαν βελτιωμένα αποτελέσματα στις δοκιμές NSS και rotarod σε ομάδες που έλαβαν θεραπεία σε σύγκριση με τον έλεγχο [103]. Τέλος, η μελέτη που εξέτασε νευρικά βλαστοκύτταρα διαπίστωσε ότι οι ομάδες που έλαβαν θεραπεία είχαν βελτιωμένη έκβαση NSS καθώς και την κινητική λειτουργία στο τεστ rotarod μετά από τραύμα [79].

Cistanche κατά της νόσου του Πάρκινσον

3.5.4. BDNF Pathway Treatment

Ο αριθμός των μελετών που εξετάζουν την άμεση παρέμβαση της οδού BDNF στην TBI είναι λίγος και αυτή η ανασκόπηση περιλάμβανε τέσσερις μελέτες. Sen et al. διαπίστωσε ότι η TBI μείωσε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στον ομόπλευρο φλοιό 21 ημέρες μετά τον τραυματισμό. Επιπλέον, εξέτασαν την κινάση της πρωτεΐνης του ενδοπλασματικού δικτύου (PERK), μια κινάση στο ενδοπλασματικό δίκτυο που ενεργοποιείται από το στρες, όπως η TBI, η οποία μεσολαβεί στην κατάντη αναστολή της μετάφρασης. Προηγούμενες μελέτες έχουν βρει ότι η φωσφορυλίωση του PERK οδηγεί σε αυξημένη ενεργοποίηση του CREB και συνεπώς σε μείωση της ρύθμισης του BDNF. Διαπίστωσαν ότι ένας ανταγωνιστής PERK GSK2656157 αύξησε την έκφραση του BDNF και βελτίωσε τη γνωστική απόδοση στη δοκιμή Morris Water Maze. Αυτό δείχνει ότι η αναστολή αυτής της οδού αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF που θα μπορούσε να συμβάλει στη βελτιωμένη απόδοση στο MWM [83]. Alders et al. και Yin et al. εξέτασε το BDNF συντηγμένο με μια περιοχή δέσμευσης κολλαγόνου και την έκφραση BDNF στον ομόπλευρο φλοιό 28 ημέρες μετά τον τραυματισμό και διαπίστωσε ότι το BDNF ήταν περισσότερο αυξημένο στα ποντίκια που έλαβαν BDNF συντηγμένο με τον τομέα δέσμευσης κολλαγόνου, ακολουθούμενα από ζώα που έλαβαν μόνο BDNF ακολουθούμενο από το TBI. Δεν βρήκαν καμία σημαντική διαφορά στην έκφραση του BDNF μεταξύ εικονικών ζώων και τραυματισμένων ποντικών [57,86].

Το BDNF έχει σύντομο χρόνο ημιζωής και χαμηλό αίμα-εγκέφαλο διαπερατότητα φραγμού και μια ομάδα χρησιμοποίησε νανοσωματίδια επικαλυμμένα με επιφανειοδραστικό, poloxamer 188 (PX), για να αυξήσει τη συγκέντρωση BDNF στις περιοχές στόχους. Βρήκαν ότι η TBI αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στα ομόπλευρα και ετερόπλευρα ημισφαίρια 4 ώρες μετά τον τραυματισμό. Επιπλέον, η έκφραση του BDNF αυξήθηκε ομόπλευρα σε ζώα που έλαβαν θεραπεία με BDNF μαζί με νανοσωματίδια με και χωρίς PX σε σύγκριση με ομάδες αγωγής φορέα και BDNF χωρίς νανοσωματίδια. Αντίθετα, η έκφραση του BDNF αυξήθηκε μόνο στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με BDNF μαζί με τον συνδυασμό νανοσωματιδίων και PX. Στις λειτουργικές αξιολογήσεις, βρήκαν αυθόρμητη βελτίωση του NSS τις ημέρες 1 έως 6, χωρίς διαφορά μεταξύ των ομάδων. Ωστόσο, την 7η ημέρα υπήρξε σημαντική βελτίωση του NSS στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με BDNF μαζί με τα νανοσωματίδια και την ομάδα PX σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες θεραπείας. Στη δοκιμή παθητικής αποφυγής, η εικονική ομάδα και η ομάδα που έλαβαν θεραπεία με BDNF μαζί με νανοσωματίδια και PX ξεπέρασαν τις άλλες ομάδες που δεν είχαν καλύτερη απόδοση από τα ζώα που δεν έλαβαν θεραπεία [106].

3.5.5. 7,8-DHF & EVT901

Πρόσφατα, το συνθετικό φλαβονοειδές 7,8-διυδροξυφλαβόνη (7,8-DHF) ανακαλύφθηκε μετά από έλεγχο για μικρά μόρια που θα μπορούσαν να ενεργοποιήσουν επιλεκτικά τον υποδοχέα BDNF TrkB. Αυτό σημαίνει ότι το 7,8-DHF μπορεί να προκαλέσει παρόμοια αποτελέσματα, όπως το BDNF στοεγκέφαλοςκαι είναι πιο θεραπευτικά χρήσιμο λόγω της καλύτερης απορρόφησής του και της ικανότητάς του να διασχίζει αίμα-εγκέφαλο εμπόδιο. Το 7,8-DHF έχει δείξει την ικανότητα να προωθεί την ανάπτυξη αυτών των δενδριτών σε συνάψεις για να βοηθήσει στην αποκατάσταση της επικοινωνίας μεταξύνευρώνεςσε ζωικά μοντέλα γνωστικής έκπτωσης.

Σε ένα πειραματικό μοντέλο TBI χορήγηση 7,8-DHF πριν από τραυματισμό μείωσε τον κυτταρικό θάνατο τουνευρώνεςστον ιππόκαμπο. Μειωμένη κυτταρική νέκρωση και απόπτωση μπορεί επίσης να παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση (7,8-DHF) μετά από προσομοίωση TBI σε ενήλικα ποντίκια [107]. Πρόσφατα 7,8-Η θεραπεία με DHF συνδυάστηκε με άσκηση μετά τον τραυματισμό σε αρουραίους και έδειξε ότι προάγει βελτιωμένα επίπεδα κυτταρικού μεταβολισμού, συναπτική πλαστικότητα και αυξημένηεγκέφαλοςσυνάρτηση κυκλώματος [108].

Επιπλέον, ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του p75NTR, ο EVT901, εντοπίστηκε πρόσφατα [109]. Το EVT901 αναστέλλει το p75NTR in vitro ενώ αυξάνει τη φωσφορυλίωση του TrkA, μπλοκάρει την απόπτωση και αυξάνει την ανάπτυξη νευρίτη στονευροβλάστωμακύτταρα. Επιπλέον, η θεραπεία με EVT901 σε αρουραίους που εκτέθηκαν σε TBI μειώθηκενευρωνικόθάνατος στον ιππόκαμπο και τον θάλαμο, μείωσε τα μακροχρόνια γνωστικά ελλείμματα και μείωσε την εμφάνιση μετατραυματικής επιληπτικής δραστηριότητας.

Αυτά τα δύο πρόσφατα ανακαλυφθέντα φάρμακα δεν έδειξαν επιβλαβή επίδραση σε ζωικά μοντέλα και προσφέρουν μια πολλά υποσχόμενη ευκαιρία για συμπληρωματική φαρμακολογική θεραπεία της ΤΒΙ.

εκχύλισμα κιστάνι

3.6. BDNF σε διαγονιδιακά ζώα

Η έκφραση του BDNF σε διαγονιδιακά ζώα μετά από TBI είναι ένα νέο πεδίο και έχουμε συμπεριλάβει συνολικά τρεις μελέτες. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών διαφέρουν φυσικά από τα μη διαγονιδιακά ζώα και γι' αυτό τα αποτελέσματα και οι μέθοδοι αυτών των μελετών δεν έχουν συμπεριληφθεί στα προηγούμενα γραφήματα.

Οι Giarratana et al. εξέτασαν διαγονιδιακά ποντίκια Val66Met (Met plus) και χρησιμοποίησαν ένα επαναλαμβανόμενο ήπιο μοντέλο TBI χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τραυματισμού από κρουστικό πλευρικό υγρό. Οι Giarratana et al. διαπιστώθηκε ότι η συνολική πρωτεΐνη BDNF μειώθηκε σε Met συν τραυματισμένα ζώα στον ομόπλευρο φλοιό σε 21 DPI, αλλά ότι η πρωτεΐνη pro/ώριμης-BDNF αυξήθηκε στον ομόπλευρο ιππόκαμπο σε 1 DPI σε σύγκριση με το Met-. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι τα ζώα Met plus είχαν μεγαλύτερο όγκο φλεγμονής σε σύγκριση με το Val66Val σε 21 DPI και ότι τα ζώα Met plus είχαν αυξημένη ενεργοποίηση μικρογλοίας τόσο στον ιππόκαμπο όσο και στον φλοιό ιστών τόσο στο 1 όσο και στο 21 DPI. Το Met plus έχει επίσης αυξημένη ενεργοποίηση των κυττάρων Caspase-3 συν (δείκτης απόπτωσης) σε σύγκριση με το Met- στο 1 DPI και έχει αυξημένα επίπεδα FluorojadeC plus κύτταρα (δείκτης γιανευροεκφυλισμός) σε σύγκριση με το Met- σε 1 και 21 DPI. Τέλος, διαπίστωσαν επίσης ότι τα ζώα που τραυματίστηκαν από Val66Met είχαν αυξημένο αριθμό φωσφορυλιωμένων κυττάρων tau plus (δείκτης γιανευροεκφυλιστικόπαθολογία) σε σύγκριση με το Met- σε 1 και 21 DPI και αυξημένο αριθμό κυττάρων GFAP plus στον ομόπλευρο φλοιό στο Met plus σε σύγκριση με το Met- σε 21 DPI, αλλά όχι 1 DPI, υποδεικνύοντας αυξημένη ενεργοποίηση αστροκυττάρων και κίνδυνο δημιουργίας γλοιακών ουλών. 110].

Οι Gao et al. χρησιμοποίησε ένα cre/ox υπό όρους νοκ άουτ (KO) του BDNF το οποίο επιτρέπει ένα ειδικό νοκ άουτ του BDNF στο κοκκώδεςνευρώνεςτης οδοντωτής έλικας του ιππόκαμπου. Στα ζώα ελέγχου flox/flox, βρήκαν ότι η TBI αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF στον ιππόκαμπο. Στα υπό όρους ζώα KO, βρήκαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα BDNF στην οδοντωτή έλικα σε ζώα που έλαβαν ψευδή θεραπεία και ότι η TBI αύξησε τα επίπεδα της πρωτεΐνης BDNF στην οδοντωτή έλικα των ποντικών KO σε μικρότερο βαθμό από την αύξηση του ελέγχου ox/ox των ζώων. Επιπλέον, βρήκαν έναν σημαντικά αυξημένο αριθμό FJB συν-κυττάρων σε ζώα KO σε σύγκριση με τραυματισμένα ζώα ελέγχου flox/flox, γεγονός που δείχνει ότι η υπό όρους νοκ-άουτ του BDNF οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό θάνατο στην οδοντωτή έλικα μετά από τραύμα. Επιπλέον, έδειξαν ότι ο τραυματισμός της ΤΒΙ προκαλεί σημαντικά νεογνάνευρώναςθάνατος 24 ώρες μετά τον μέτριο τραυματισμό TBI και ότι η υπό όρους KO BDNF αυξάνει περαιτέρω τον θάνατο του νεογέννητου νευρώνα στην οδοντωτή έλικα [111].

Οι Cheng et al. μελέτησε ζώα ΚΟ θρομβοσπονδίνης-1 (TSP-1) μετά από ελεγχόμενο τραυματισμό του φλοιού. Το TSP-1 είναι μια πρωτεΐνη εξωκυτταρικής μήτρας που εκκρίνεται από αστροκύτταρα στοεγκέφαλοςκαι έχει συνδεθεί με αρκετές εγκεφαλικές παθολογίες. Οι Chang et al. διαπίστωσε ότι σε ζώα άγριου τύπου (WT), η TSP-1 αυξήθηκε στον ομόπλευρο φλοιό σε 6 ώρες έως 3 ημέρες, και στη συνέχεια επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα. Εξετάζοντας τη σχέση με την έκφραση του BDNF, βρήκαν ότι το TBI αύξησε την έκφραση της πρωτεΐνης BDNF τόσο στον αντίθετο όσο και στον ομόπλευρο φλοιό στο WT στις 21 ημέρες μετά το τραύμα. Ωστόσο, στο TSP-1 KO BDNF αυξήθηκε μόνο στον ομόπλευρο φλοιό και όχι στον ετερόπλευρο φλοιό. Αυτό μπορεί να υποδηλώνει αντίσταση του BDNF που σχετίζεται με την εξάντληση του γονιδίου TSP-1. Επιπλέον, βρήκαν ότι η μέτρηση της συναπτοφυσίνης (ένας δείκτης για τον ποσοτικό προσδιορισμό των συνάψεων) δεν έδειξε διαφορά μεταξύ των ομάδων KO και WT πριν από την TBI, αλλά ότι η TBI μείωσε σημαντικά τη συναπτοφυσίνη στον ετερόπλευρο φλοιό σε σύγκριση με την εικονική και την WT. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην έκφραση της συναπτοφυσίνης στον ομόπλευρο φλοιό μεταξύ των ομάδων. Επιπλέον, η TBI αύξησε την εξαγγείωση στο ομόπλευρο ημισφαίριο, η οποία εξοργίστηκε σημαντικά στα ποντίκια TSP-1 KO σε σύγκριση με το WT. Στις λειτουργικές δοκιμές, το TSP-1 KO χειροτέρεψε σημαντικά την απόδοση στο NSS σε σύγκριση με το WT μετά το TBI, υποδεικνύοντας χειρότερη απόκριση αισθητήρα κινητήρα. Η λαβή σύρματος και η δοκιμή γωνίας δεν διέφεραν σημαντικά στις ομάδες KO και WT και επέστρεψαν στο κανονικό στα 10 DPI. Στο MWM, τα ποντίκια TSP-1 KO είχαν αυξημένη καθυστέρηση για την εύρεση της πλατφόρμας σε σύγκριση με το WT, αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στους χρόνους εισόδου ή στο τεταρτημόριο στόχο. Το TSP-1 KO μπορεί να επιδεινώσει την ανάκτηση χωρικής μνήμης μετά το TBI [112].

Οφέλη από το εκχύλισμα Cistanche: προστατεύουν τους νευρώνες και αποτρέπουν την απόπτωση των κυττάρων

Συζήτηση

Το υλικό που εξετάζεται είναι πολύ ετερογενές ως προς το εξεταζόμενοεγκέφαλοςπεριοχές, χρονική ανάλυση της έκφρασης του BDNF μετά από τραυματισμό, τύπος μοντέλου τραύματος και λειτουργικές δοκιμασίες, καθώς και εάν παρουσιάστηκε ή αναφέρθηκε μια εικονική ομάδα. Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για την τυποποίηση του πειραματικού σχεδιασμού προκειμένου να παρέχονται πιο αναπαραγώγιμα αποτελέσματα και στέρεα συμπεράσματα. Ωστόσο, υπάρχει ένα συνολικό μοτίβο παροδικής αυξημένης έκφρασης του BDNF-mRNA την πρώτη ημέρα μετά το τραύμα στον ομόπλευρο ιππόκαμπο ακολουθούμενο από ομόπλευρη μείωση και ετερόπλευρη αύξηση. Ομοίως, στον ομόπλευρο φλοιό, το BDNF-mRNA αυξήθηκε την πρώτη ημέρα μετά το τραύμα, ακολουθούμενο από μια τάση μειωμένης έκφρασης.

Όσον αφορά τις μελέτες σε ανθρώπους, υπάρχει παρόμοια ανάγκη για τυποποίηση και μεγαλύτερες κοόρτες. Γενικά, οι μελέτες είναι μικρές, οι περισσότερες έχουν πληθυσμό μελέτης<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Ανθρώπινα επαγόμενα πολυδύναμα μοντέλα βλαστοκυττάρων στην έρευνα TBI

Όπως περιγράφηκε προηγουμένως, η TBI είναι μια ετερογενής και πολύπλοκη κατάσταση που περιλαμβάνει πολλούς τύπους κυττάρων του ΚΝΣ. Οι κυτταρικές αλληλεπιδράσεις και οι υποκυτταρικές διεργασίες ακολουθούν χρονικά και χωρικά μοτίβα που ποικίλλουν μεταξύ των προσβεβλημένων ατόμων και μεταξύ διαφορετικών τραυματισμών. Κατά συνέπεια, η πειραματική TBI συνήθως μελετάται χρησιμοποιώντας μοντέλα in vivo, συνήθως τρωκτικά, ανακεφαλαιώνοντας πολλά από τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά. Ωστόσο, ορισμένες πτυχές της ΤΒΙ, όπως η συμβολή των αυτόνομων παραγόντων έναντι των μη κυτταρικών αυτόνομων παραγόντων μπορούν επίσης να μελετηθούν in vitro, επιτρέποντας πιο μηχανιστικές μελέτες μεμονωμένων διεργασιών. Επιπλέον, ένα μειονέκτημα με τα τρέχοντα in vivo μοντέλα είναι πιθανές διαφορές μεταξύ ανθρώπινων και ζωικών κυττάρων όσον αφορά την έκφραση γονιδίων και πρωτεΐνης ή την απόκριση σε φαρμακολογικές παρεμβάσεις. Αυτές οι διαφορές μπορεί να αποτελούν τη βάση ορισμένων από τις δυσκολίες στη μετάφραση των αποτελεσμάτων από τη βασική έρευνα σε κλινικές εφαρμογές.

4.2. Πιθανά πλεονεκτήματα με τα μοντέλα iPSC

Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, προτείνουμε τα in vitro μοντέλα να χρησιμοποιούννευρωνικόκυτταρικοί τύποι που διαφοροποιούνται από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) από ανθρώπους θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως συμπληρωματικό μοντέλο, π.χ. για τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων κυττάρου σε κύτταρο, διάχυτη αξονική βλάβη (DAI),νευροφλεγμονή, και η προβολή τουνευροπροστατευτικόφάρμακα [113-115]. Τα πλεονεκτήματα της χρήσης μοντέλων που βασίζονται σε iPSC περιλαμβάνουν ότι δεν απαιτούνται πειραματόζωα. ο αντίκτυπος των γενετικών παραλλαγών μπορεί να μελετηθεί σε κυτταρικό επίπεδο. ικανότητα μελέτης του ανθρώπουνευρώνες, τα οποία δεν είναι προσβάσιμα σε ζώντες ασθενείς. και ότι οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των πιθανών φαρμάκων μπορούν να προσδιοριστούν στους τύπους ανθρώπινων κυττάρων-στόχων. Επιπλέον, υποπληθυσμοί τωννευρώνεςκαι τα γλοιακά κύτταρα ενδιαφέροντος μπορούν να μελετηθούν μεμονωμένα ή σε συνκαλλιέργειες.

Τα πιο προηγμένα μοντέλα περιλαμβάνουν τη χρήση τουεγκέφαλοςοργανοειδή που προέρχονται από iPSC, τα οποία μοιάζουν καλύτερα με το τρισδιάστατο περιβάλλον στοεγκέφαλοςκαι επιτρέπουν πιο σύνθετες αναλύσεις [116,117], αλλά συνεπάγονται προκλήσεις σχετικά με την απόκτηση και την ανάλυση δεδομένων. Συγκεκριμένα, αυτά τα μοντέλα μπορούν επίσης να ανακεφαλαιώσουν μη οξείες πτυχές της ΤΒΙ, συμπεριλαμβανομένης της συσσώρευσης υπερφωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης 43 που δεσμεύει το DNA tau και πίσσας (TDP43) [117], η οποία έχει συνδεθεί μενευροεκφυλιστικόδιεργασίες όπως η χρόνια τραυματική εγκεφαλοπάθεια (CTE).

4.3. Μελετώντας την επίδραση του πολυμορφισμού BDNF Val66met

Προτείνουμε οι μελέτες που προέρχονται από το iPSCνευρώνεςκαι γλοία από ασθενείς με TBI με πολυμορφισμούς BDNF val66met θα μπορούσαν να δώσουν στοιχεία για το πώς αυτή η γενετική παραλλαγή επηρεάζει, π.χ. την έκκριση και τη σηματοδότηση του BDNF, τη συναπτική πλαστικότητα καινευρωνικόκαι νευρογλοιακή απόκριση σε τραυματισμό. Επιπλέον, ένα τέτοιο μοντέλο θα ήταν κατάλληλο για φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές μελέτες των επιδράσεων των δύο πιθανώννευροπροστατευτικόενώσεις 7,8-DHF και EVT901.

Ωστόσο, δεδομένου ότι ο πολυμορφισμός val66met έχει συνδεθεί με διάφορανευροαναπτυξιακήκαινευροεκφυλιστικόδιαταραχές [118,119], επομένως, προτείνουμε ότι η ανίχνευση φαινοτύπων που σχετίζονται με TBI απαιτεί πρωτίστως τον συνδυασμό με ένα καθιερωμένο in vitro μοντέλο για TBI, όπως scratch, blast, εστιασμένο υπερηχογράφημα υψηλής έντασης, υποξία ή τραυματισμούς διάτασης [113,117].

4.4. Θεωρήσεις σχετικά με τη μετάφραση στους ανθρώπους

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το μνημειώδες άλμα από ασθενή σε κύτταρα σε ένα πιάτο μπορεί να οδηγήσει σε λεπτούς, τεχνητούς ή κλινικά άσχετους φαινότυπους [113]. Επομένως, κατά το σχεδιασμό μιας τέτοιας μελέτης, η υπόθεση πρέπει να ορίζεται με σαφήνεια και να βασίζεται στην υπάρχουσα γνώση, αντί να αποτελεί μέθοδο διαλογής για κυτταρικούς φαινοτύπους.

Επιπλέον, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNP) συχνά καταλήγουν σε λεπτούς και πολυπαραγοντικούς φαινοτύπους, οι οποίοι μπορεί να περιλαμβάνουν «πολλαπλά χτυπήματα» σε ασθενείς. Ορισμένοι φαινότυποι που σχετίζονται με SNPs μπορεί επομένως να μην εκδηλώνονται in vitro.

Δεδομένου ότι τα κύτταρα iPS που προέρχονται από ανθρώπους είναι γενετικά ετερογενή, οι φαινοτυπικές διαφορές μεταξύ μιας γραμμής ασθενούς και μιας γραμμής ελέγχου μπορεί να οφείλονται σε άλλους παράγοντες από αυτούς που πρόκειται να μελετηθούν. Μια προσέγγιση για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα θα μπορούσε να είναι η χρήση πολλαπλών γραμμών ελέγχου, αλλά ως απόδειξη της ιδέας, θα τροποποιούσε κανείς τη γενετική παραλλαγή στη γραμμή ενδιαφέροντος του ασθενούς χρησιμοποιώντας στοχευμένη διόρθωση γονιδίου προκειμένου να δημιουργηθεί μια ισογονική γραμμή ελέγχου.

Συνοπτικά, τα μοντέλα TBI που βασίζονται στο iPSC θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα στις μελέτες για το πώς επηρεάζουν οι γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο BDNFνευρωνικόκαι της νευρογλοιακής λειτουργίας και για την αξιολόγηση νέων υποψηφίων φαρμάκων, αλλά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με σύνεση προκειμένου να δημιουργηθεί το κλινικά σχετικό αποτέλεσμα.

4.5. Θεραπεία TBI και Μελλοντική Έρευνα

Σχετικά με τη θεραπεία τουτραυματικόςεγκέφαλοςβλάβη, αρκετές από τις μελέτες έδειξαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα και υπάρχουν ενδείξεις θετικής συσχέτισης μεταξύ της αυξημένης έκφρασης του BDNF και της βελτιωμένης λειτουργικής έκβασης, τουλάχιστον σε μελέτες σε ζώα. Αυτό γίνεται ιδιαίτερα σαφές στις περιπτώσεις όπου τα θετικά αποτελέσματα της θεραπείας ακυρώθηκαν από έναν ανταγωνιστή BDNF, αλλά δυστυχώς, αυτό δεν χρησιμοποιήθηκε συχνά στο αναθεωρημένο υλικό.

όφελος από το εκχύλισμα κιστάνς: πρόληψη εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων

συμπέρασμα

ΤραυματικόςεγκέφαλοςΟ τραυματισμός είναι ένα παγκόσμιο ζήτημα υγείας με δυνητικά καταστροφικές συνέπειες για τη ζωή του κάθε ασθενή. Τόσο ο τραυματισμός όσο και η αποκατάσταση είναι πολύ περίπλοκες και απαιτείται περισσότερη έρευνα για την κατανόηση των παθολογικών μηχανισμών και την παροχή νέων θεραπευτικών επιλογών για τον πρωτοπαθή τραυματισμό. Η θεραπεία της οδού BDNF θα μπορούσε να προσφέρει μια νέα θεραπευτική επιλογή για τη βελτίωση των λειτουργικών αποτελεσμάτων. Αν και η δυνατότητα θεραπείας με το ίδιο το μόριο BDNF είναι περιορισμένη λόγω της χαμηλής διαπερατότητας του αίματος-εγκεφάλου φραγμός και σύντομος χρόνος ημιζωής, μια επιλογή θα μπορούσε να είναι η θεραπεία με αγωνιστή TrkB, όπως 7, 8-διυδροξυφλαβόνη.

Συνεισφορές συγγραφέα:Οι DG, AK, ST και ER, έγραψαν το χειρόγραφο. Ο ΓΔ δημιούργησε τα στοιχεία. Η ER παρείχε εννοιολόγηση, επίβλεψη και αναθεώρηση. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Ο Elham Rostami είναι κλινικός συνεργάτης του Wallenberg που υποστηρίζεται από την SciLife, τη Σουηδική Εταιρεία Ιατρικής Έρευνας.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων:Δεν εφαρμόζεται.

Σύγκρουση συμφερόντων:Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.