Για περισσότερες information:ali.ma@wecistanche.com

Pls κάντε κλικ εδώ στο Μέρος 1

Pls κάντε κλικ εδώ στο Μέρος 3

Cistanche cistanche σκόνη οφέλη για την υγεία --νευροπροστατευτική δράση

4.3. Ρυθμιστικοί μηχανισμοί σχηματισμού δενδρίτη δενδρολιθου και σπονδυλικής στήλης

Η ομαδοποίηση και αναδιοργάνωση της ακτίνης και των μικροσωληνίσκων είναι η ραχοκοκαλιά της δενδριτικής κληματαριάς, υποστηρίζοντας την επέκταση της μεμβράνης πλάσματος. Η ακτίνη βρίσκεται στις άκρες των δενδριτών και οδηγεί σε διερευνητική δραστηριότητα. Οι μικροσωληνίσκοι σχηματίζουν το κέντρο του δενδριτικού άξονα και ενοποιούν αυτόν τον νεοσχηματισμένο άξονα. Η δυναμική διαδικασία επέκτασης, διακλάδωσης, απόσυρσης, καθώς και ο προσανατολισμός των κλάδων, συντονίζονται από πολυάριθμους μηχανισμούς σηματοδότησης. Αυτοί οι μηχανισμοί σηματοδότησης έχουν περιγραφεί λεπτομερώς από άλλους συγγραφείς (βλ. ανασκοπήσεις από [1–3]) και θα συνοψιστούν εδώ και στον Πίνακα 1.

Ο μονομερής πολυμερισμός ακτίνης επιτρέπει το σχηματισμό νημάτων ακτίνης, σταθεροποιημένων από μικροσωληνίσκους, που υποστηρίζουν την επέκταση του αξονικού και δενδριτικού κλάδου από τα αρχικά επιθέματα ακτίνης (αναθεωρήθηκε από [1]). Οι αλληλεπιδράσεις ακτίνης και μικροσωληνίσκων σταθεροποιούνται με διασταυρούμενες πρωτεΐνες όπως ο παράγοντας διασύνδεσης μικροσωληνίσκων-ακτίνης (MACF1; [94]). Ενώ η εισβολή μικροσωληνίσκων στα φιλιπόδια υποστηρίζει το σχηματισμό κλάδων, η αποσυναρμολόγηση των μικροσωληνίσκων, που ρυθμίζεται από την ουβικουιτίνη-πρωτεϊνική λιγάση 3α (Ube3a, που ονομάζεται επίσης E6AP ουβικουιτίνη-πρωτεϊνική λιγάση), συμβάλλει εξίσου στην απόσυρση των δενδριτικών κλάδων [95]. Η δυναμική επέκταση και αναδιοργάνωση των δενδριτικών κλάδων είναι μια διαδικασία που εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη δραστηριότητα. Επομένως, αυτό μπορεί να ανασταλεί από διαδικασίες που επηρεάζουν την παραγωγή ΑΤΡ. Για παράδειγμα, η διάσπαση της εξαρτώμενης από το Drp σχάσης θα εμποδίσει την παραγωγή μιτοχονδρίων αρκετά μικρών για να μετακινηθούν σε δενδριτικούς κλάδους και έχει βρεθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα την ουσιαστική αποτυχία της πρωτογενούς διακλάδωσης εντός των κυττάρων Purkinje ποντικού εντός της παρεγκεφαλίδας (in vivo και in vitro) [96]. Οι μεταβολές στα συστήματα μεταφοράς μικροσωληνίσκων μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη διακλάδωση μεταβάλλοντας την ικανότητα για φυσιολογική οργάνωση ακτίνης και μικροσωληνίσκων (π.χ., [97]). Σχετικά, υπάρχει σημαντική εξάρτηση από τη μετάφραση πρωτεϊνών. Επομένως, οι αλλαγές στη μεταφορά mRNA και στην τοπική μετάφραση πρωτεϊνών επηρεάζουν επίσης τις επιπτώσειςΝευρωνικήarborization (αναθεωρήθηκε από [98]). Αξίζει να σημειωθεί ότι η γονιδιακή εύθραυστη Χ νοητική υστέρηση 1 (Fmr1, το γονίδιο που διαταράσσεται κυρίως στο εύθραυστο σύνδρομο Χ) είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της τοπικής μετάφρασης mRNA σε δενδρίτες (αναθεωρήθηκε από [99]).

Πίνακας 1. Εξωγενείς ρυθμιστές της δενδριτικής κληματαριάς και της ανάπτυξης της σπονδυλικής στήλης.

Συντομογραφίες: Slit1—Σχισμοειδής συνδέτης καθοδήγησης 1, Epah7—υποδοχέας εφρίνης A7, Sema3A—σεμαφορίνη 3A, NGF—αυξητικός παράγοντας νεύρων, BDNF— νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο, NT—νευροτροφίνη, IGF1—αυξητικός παράγοντας τύπου ινσουλίνης 1, HGF1—αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων 1, Οικογένεια Rac-Rac 1 μικρή GTPase 1, Cdc42—κύκλος κυτταρικής διαίρεσης 42, TrK—υποδοχέας κινάσης τυροσίνης, CREST—ενεργοποιητής που ανταποκρίνεται στο ασβέστιο, CaMKIV— εξαρτώμενη από την καλμοδουλίνη πρωτεϊνική κινάση IV, CREB—πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείων απόκρισης cAMP.

Οι εξωγενείς ρυθμιστές της δενδροκομίας περιελάμβαναν τη σηματοδότηση που εξαρτάται από την επαφή (κύτταρο προς κύτταρο ή με την εξωκυτταρική μήτρα), εκκρινόμενα χημειοατραυξεστικά ή χημειοκυτταρικά μόρια και αυξητικούς παράγοντες. Οι πρωτοκανθερίνες είναι μια μεγάλη οικογένεια μορίων, όμως, που εμπλέκονται στην εξαρτώμενη από την επαφή ρύθμιση της δενδριτικής δενδροκογλυφίας (και της αξονικής επέκτασης). Οι ομαδοποιημένες πρωτοκαδερίνες έχουν βρεθεί ειδικά να ρυθμίζουν την κληματαριά μέσω της σηματοδότησης μέσω του Rho GTPases (αναθεωρήθηκε από [100]). Ένα υπό όρους νοκ-άουτ των υ-πρωτοκανθερινών στον εγκέφαλο του ποντικού έχει ως αποτέλεσμα τη διαταραγμένη δενδριτική πολυπλοκότητα, αν και η επίδραση αυτού είναι κυρίως σχετικά αργά στη φλοιώδη ανάπτυξη, από P18 έως P28 [67]. Αυτό το σχετικά καθυστερημένο αποτέλεσμα που εξαρτάται από την ηλικία είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον, καθώς οι πρωτοκαδερίδες ίνες έχουν επίσης αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν την αυτο-αποφυγή του δενδρίτη μέσα στα κληματαριά, ένα φαινόμενο που οριοθετείται σαφώς από το P12 [69]. Άλλες πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τις επαφές μεταξύ κυττάρων που επηρεάζουν την δενδριτική δενδρολίσωση περιλαμβάνουν αλληλεπιδράσεις δυστρογλυκάνης, επαφής 4 (CNTN4) και νευρεξίνης (NRXN)-νευρολιγίνης (NRLG). Η δυστρογλυκάνη, μια πρωτεΐνη εξωκυτταρικής μήτρας, έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει την ανάπτυξη των δενδριτικών κληματαριών στον ιππόκαμπο ποντικούΝευρώνεςin vitro με τρόπο που εξαρτάται από την πρωτεΐνη ελέγχου της κυτταρικής διαίρεσης 42 (Cdc42) GTPase [70]. Η CNTN4, μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη σχιζοφρένεια και πιο συχνά βρέθηκε να μεταβάλλει τη συναπτική λειτουργία, έχει επίσης αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την κληματαριά του ιππόκαμπουΝευρώνεςστο ποντίκι [101]. Ωστόσο, σε αυτή την περίπτωση, το αποτέλεσμα ήταν σχετικά μικρό, πιθανώς αντανακλώντας τον πρωταρχικό ρόλο του CNTN4 στην οργάνωση συνάψεων και, ως εκ τούτου, το τελευταίο στάδιο στο οποίο ενεργεί στην ανάπτυξη. Η νουρεξίνη και η νευρολιγίνη είναι πρωτεΐνες προσκόλλησης, οι οποίες σχετίζονται επίσης κυρίως με τον συναπτικό σχηματισμό λόγω της αντίστοιχης παρουσίας τους σε τερματικά άξονα και δενδριτικές σπονδυλικές στήλες. Έχει αποδειχθεί στον εγκέφαλο του ποντικού ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των μορίων είναι σημαντικές για την αρχική παροδική σταθεροποίηση των συνάψεων που απαιτούν δραστηριότητα για να σταθεροποιηθούν μόνιμα [102]. Ο αποκλεισμός αυτών των αλληλεπιδράσεων έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ανάπτυξη της δενδριτικής κληματαριάς καθώς και λιγότερο σχηματισμό συνάψεων [102].

Οι εκκρινόμενοι χημειοθεραπευτές που ρυθμίζουν την δενδριτική δενδρολίπανση περιλαμβάνουν τη σεμαφορίνη 3Α (Sema3A), τον συνδέτη καθοδήγησης σχισμής 1 (Slit1) και τον υποδοχέα εφρίνης Α7 (EphA7). Το Sema3A, το οποίο είναι ένα χημοιοκυτταρικό για τους άξονες, δρα ως χημειοασπλαχνιστικό για τους δενδρίτες, υποστηρίζοντας την ανάπτυξη και τον προσανατολισμό του πρωτεύοντος κορυφαίου δενδρίτη [74] και είναι απαραίτητο για τη δευτερογενή και τριτογενή διακλάδωση [75]. Το Slit1 είναι ένας άλλος εκκρινόμενος παράγοντας, στην περίπτωση αυτή που εργάζεται μέσω του υποδοχέα Robo που διεγείρει την δενδριτική ανάπτυξη και τη διακλάδωση [71]. Είναι ενδιαφέρον ότι το EphA7 φαίνεται να είναι ένα άλλο ρυθμιστικό μόριο που έχει διαφορετικά αποτελέσματα καθ 'όλη τη διάρκεια της ανάπτυξης, καθώς η σηματοδότηση EphA7 περιορίζει την δενδριτική ανάπτυξη και τον πρώιμο σχηματισμό της σπονδυλικής στήλης κατά την πρώιμη ανάπτυξη (πριν από το P10 στο ποντίκι), αλλά προάγει το σχηματισμό δενδριτικής σπονδυλικής στήλης σε μεταγενέστερα αναπτυξιακά στάδια [54].

Η οικογένεια των νευροτροφικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του αυξητικού παράγοντα νεύρων (NGF), του νευροτροπικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) και της νευροτροφίνης-3 και -4 (NT-3, NT-4), που έχουν πολλαπλούς ρόλους στη ρύθμιση της ανάπτυξης και της λειτουργίας του εγκεφάλου, έχει επίσης αναγνωριστεί ότι συμβάλλουν στηΝευρωνικήκληματαριά και σχηματισμός συνάψεων. Οι λειτουργίες του BDNF σε αυτό το πλαίσιο έχουν διερευνηθεί ευρύτερα και έχει βρεθεί ότι προάγουν την δενδριτική κληματαριά, κυρίως μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα κινάσης των υποδοχέων τροπομυοσίνης (Trk) B (TrkB, που αναθεωρήθηκε λεπτομερώς από [56]). Το NT-3, που δρα μέσω του υποδοχέα TrkC, έχει επίσης βρεθεί ότι προάγει την ανάπτυξη των κληματαριών [81]. Τα ώριμα BDNF και NT-3 έχουν και τα δύο αναπτυξιακή έκφραση και φαίνεται να συμβάλλουν κυρίως στα μεταγενέστερα στάδια της δενδριτικής επέκτασης. Σε μια κομψή μελέτη, οι Joo et al. (2014) έδειξαν ότι η μείωση της σηματοδότησης NT-3, που προέρχεται από προ-συναπτικήΝευρώνεςμε τρόπο εξαρτώμενο από τη δραστηριότητα, μείωσε την επιμήκυνση των δενδριτών από τους νευρώνες Purkinje στην επιφάνεια του πυάλ του εγκεφάλου του ποντικού μεταξύ P7 και P14 (με αποτέλεσμα τη διάσπαση που συνεχίζεται μακροπρόθεσμα) [81]. Ωστόσο, άλλοι ερευνητές έχουν δείξει την ικανότητα αναστολής του NT-3 από E21 σε P7 στο ποντίκι να οδηγήσει σε φλοιώδεις νευρώνες με μειωμένους κορυφαίους δενδρίτες στο P7 [56], υποδηλώνοντας ότι οι επιδράσεις που αφορούν την ηλικία μπορεί να είναι διαφορετικές ανάλογα με την περιοχή του εγκεφάλου ή την πηγή NT-3. Οι δράσεις του BDNF στην δενδριτική ανάπτυξη είναι πιο δύσκολο να συνοψιστούν και μπορεί να είναι τόσο συστατικές όσο και εξαρτώμενες από τη δραστηριότητα [79]. Είναι πιθανό ότι ένα μόριο τόσο πλειοτροπικό όσο το BDNF έχει σημαντική διαμερισματοποίηση των οδών σηματοδότησης και σηματοδότησης. Προς υποστήριξη αυτής της ιδέας, έχει πρόσφατα αποδειχθεί, χρησιμοποιώντας διαμερισματοποιημένες καλλιέργειες πρωτογενών νευρώνων τρωκτικών, ότι το BDNF από μετα-συναπτικούς στόχους είναι σε θέση να συνδεθεί με τους υποδοχείς TrkB στους άξονες και να προσομοιώσει την δενδριτική δενδρολίπανση μέσω μιας ξεχωριστής και σύνθετης ενδοκυτταρικής οδού σηματοδότησης [78]. Ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (HGF) δρα επίσης μέσω του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης (Met σε αυτή την περίπτωση), είναι σημαντικός στην τόνωση πολλών αναπτυξιακών συμβάντων και έχει βρεθεί ότι προάγει την δενδριτική ανάπτυξη και τη διακλάδωση [78,84]. Ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (HGF) δρα επίσης μέσω του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης (Met σε αυτή την περίπτωση), είναι σημαντικός διεγείροντας πολλά αναπτυξιακά γεγονότα και έχει βρεθεί ότι προάγει την δενδριτική ανάπτυξη και τη διακλάδωση [84]. Αυτό παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς το HGF, όπως και πολλοί άλλοι αυξητικοί παράγοντες, έχει βρεθεί ότι μειώνεται σε ασθενείς με ΔΦΑ [86]. Ομοίως, οι ουρεγκουλίνες, μέλη της οικογένειας των επιδερμικών αυξητικών παραγόντων (EGF), έχουν συνδεθεί με την αλλοιωμένη συναπτική λειτουργία στη νευρολογική νόσο [86]. Για παράδειγμα, η σύνδεση της νερουρεγολίνης 1 με τον υποδοχέα του EGF ErbB4 έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει την επεξεργασία του δενδρίτη και το σχηματισμό συνάψεων στο γλουταμινεργικό και σε κάποιο GABAergic πρωτοπαθή ιππόκαμποΝευρώνες[103].

Ενώ οι κατάντη οδοί σηματοδότησης δεν έχουν καθοριστεί για όλους τους εξωγενείς ρυθμιστές της δενδροστοιχίας, υπάρχουν σαφώς αρκετές κοινές και αλληλεπιδρώντες οδοί που τελικά ρυθμίζουν την οργάνωση της ακτίνης και των μικροσωληνίσκων. Το BDNF, για παράδειγμα, είναι καλά εδραιωμένο για να μεταβάλει την δενδριτική δενδρολίπανση μέσω του PI3K/Akt, της πρωτεΐνης δέσμευσης απόκρισης cAMP (CREB) και άλλων γονιδίων πρώιμης απόκρισης όπως το Arc και το Rho-GTPases (αναθεωρήθηκε στο [79]). Οι Ras- και Rho-GTPases, μαζί με πολλές πρωτεϊνικές κινάσες, π.χ. κινάση συνθάσης γλυκογόνου- 3 (GSK-3) και PI3K και CREB/CREB-δεσμευτική πρωτεΐνη (CBP) μπορούν να θεωρηθούν κύριοι ρυθμιστές της δενδριτικής δενδρολίπανσης (αναθεωρούνται στο [2]). Αυτά τα μόρια έχουν πολλές αλληλεπιδράσεις και μπορούν να επηρεάσουν άμεσα ή έμμεσα την κυτταροσκελετική αναδιάταξη. Για παράδειγμα, τα ενεργά φωσφορυλικά GSK-3 MACF1 που μεταβάλλουν τις αλληλεπιδράσεις του με μικροσωληνίσκους και f-ακτίνη στα πρόσθια άκρα των εκτεταμένων νευριτών [94]. Πειράματα νοκ-άουτ στο ποντίκι υποδηλώνουν ότι το MACF1 είναι σημαντικό σε όλη τη διαδικασία ανάπτυξης, με νοκ άουτ να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο αριθμό πρωτοπαθών δενδριτών, αλλά μειωμένο δενδριτικό μήκος και ανώμαλο δενδριτικό προσανατολισμό όταν τροποποιείται σε διαφορετικά στάδια ανάπτυξης in vitro, καθώς και in vivo [94]. Μια εναλλακτική μέθοδος τροποποίησης αυτών των οδών, και, ως εκ τούτου, της δενδριτικής δενδρολίπανσης, είναι μέσω μεταγραφικών ρυθμιστών και πρωτεϊνών μοντελοποίησης χρωματίνης. Το ARD1B είναι ένα παράδειγμα ενός μορίου ρύθμισης χρωματίνης που επηρεάζει την παραγωγή cfos και Arc (μέσω της φωσφορυλίωσης του CREB), και πολλές κατάντη οδούς που συμβάλλουν στην δενδριτική διακλάδωση [55]. Οι επιδράσεις της μεταβολής της δέσμευσης ARD1B στον εγκέφαλο του ποντικού (μειωμένος αριθμός και μήκος κορυφαίων και βασικών δενδριτών, σημαντική διαταραχή στην επαφή με το pial, μειωμένος αριθμός και αυξημένη ανωριμότητα των δενδριτικών σπονδύλων) είναι πολύπλοκες, αντανακλώντας τις συνδυασμένες δράσεις αυτών των οδών [55].

Ενώ πολλοί από τους μηχανισμούς που περιγράφηκαν παραπάνω είναι ανεξάρτητοι από τη δραστηριότητα, ένα μεγάλο μέρος της δυναμικής φάσης της δενδριτικής αναδιοργάνωσης εξαρτάται από τη δραστηριότητα. Η σηματοδότηση μετά την απελευθέρωση και τη δέσμευση νευροδιαβιβαστών είναι απαραίτητη για τη σταθεροποίηση της δενδριτικής ανάπτυξης και του σχηματισμού της σπονδυλικής στήλης και των συνάψεων, με πολλά από τα μόρια σηματοδότησης και τις κατάντη οδούς που περιγράφηκαν παραπάνω να είναι σημαντικά για την αναδιοργάνωση της κυτταροσκελέτας που συνεπάγεται (αναθεωρήθηκε στο [2]). Οι Sin et al. (2002) έδειξαν στο οπτικό tectum των μανταπόλων Xenopus ότι η διέγερση του φωτός αύξησε την δενδριτική δενδρολίπανση με έναν μηχανισμό που περιελάμβανε σηματοδότηση υποδοχέων γλουταμινικού, με αποτέλεσμα μειωμένη δραστηριότητα RhoA και αυξημένη σηματοδότηση Rac και Cdc42 [89]. Είναι ενδιαφέρον ότι μια μεταγενέστερη μελέτη για τον ποντικό, χρησιμοποιώντας τη σκοτεινή εκτροφή για να διερευνήσει τις επιδράσεις που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα στην δενδριτική δενδροκομία, έδειξε παρόμοιες αλλαγές αλλά πολύ μειωμένου μεγέθους [89.104]. Αυτό υποδηλώνει ότι θα μπορούσαν να υπάρχουν διαφορές μεταξύ των ειδών ή της περιοχής του εγκεφάλου στη συμβολή του ελέγχου ή της δενδροκομίας που εξαρτάται από τη δραστηριότητα. Η διαταραχή στη διαδικασία της σηματοδότησης νευροδιαβιβαστών είναι, ως εκ τούτου, σαφώς ένας παράγοντας που συμβάλλει στη νευρολογική διαταραχή. Μετάγγιση ειδικής για asd μετάλλαξης του GRIN2 (κωδικοποίηση της υπομονάδας υποδοχέα GluN2B NMDA) σε υποπληθυσμό καλλιεργημένωνΝευρώνεςπαρουσία του άγριου τύπου GluN2B δείχνει ότι ακόμη και μικρές αλλαγές στην παρουσία βασικών γονιδίων/πρωτεϊνών μπορούν να επηρεάσουν την δενδριτική δενδρολίπανση [104]. Σε αυτό το παράδειγμα, δεν υπήρξε σημαντική αλλαγή στους πρωτογενείς νευρώνες, αλλά σημαντική μείωση της διακλάδωσης και μείωση του μήκους των κλαδιών σε όλα τα επίπεδα του δενδριτικού δέντρου [104].

Μέχρι σήμερα, η έρευνα σχετικά με τη συμμετοχή των γλοίων στην επιτυχή καλωδίωση του εγκεφάλου έχει επικεντρωθεί στις επιδράσεις των αστροκυττάρων και των μικρογλοίων στο επίπεδο της σύναψης, ρυθμίζοντας συγκεκριμένα τον αριθμό και τη δομή της δενδριτικής σπονδυλικής στήλης και το σχηματισμό συνάψεων, την πλαστικότητα και τη λειτουργία. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι τα αστροκύτταρα επηρεάζουν το σχηματισμό συνάψεων μέσω ενός μείγματος μηχανισμών που εξαρτώνται από την επαφή και εκκρινόμενων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της θρομβοσπονδίνης, της χοληστερόλης και του ApoE, του hevin, του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TFG)-β και της πρωτεογλυκάνης θειικής χονδροϊτίνης (αναθεωρήθηκε από [105,106]). Αστροκύτταρα-Νευρωνικήη επαφή, που ρυθμίζεται από την y-πρωτοκαδερίνη, φαίνεται να είναι σημαντική για τη διευκόλυνση των πρώιμων φάσεων του σχηματισμού συνάψεων [68]. Το εκκρινόμενο BDNF φαίνεται να είναι ένας σημαντικός παράγοντας σχηματισμού της δενδριτικής σπονδυλικής στήλης που επηρεάζεται από μικρογλοιακά και υπάρχουν επίσης σημαντικές ενδείξεις μικρογλοιακής φαγοκυττάρωσης προ-και μετα-συναπτικών στοιχείων ως μέρος του φυσιολογικού κλαδέματος των υπερβολικών συναπτικών συνδέσεων, ιδιαίτερα εκείνων με χαμηλή δραστηριότητα (ανασκόπηση από [107]). Η φαγοκυττάρωση ρυθμίζεται από τα κλασικά ανοσοποιητικά συστήματα σηματοδότησης, όπως οι χημειοκίνες (συγκεκριμένα το Cx3cr1) και το συμπλήρωμα (συμπεριλαμβανομένων των C3 και C1q. [107–110]). Είναι σημαντικό, αν και πέρα από το πεδίο εφαρμογής αυτής της ανασκόπησης, υπάρχουν επίσης σημαντικά δεδομένα που υποστηρίζουν τον ρόλο των μικρογλοίων και των αστροκυττάρων στη ρύθμιση της συναπτικής πλαστικότητας στον ενήλικο εγκέφαλο (αναθεωρήθηκε από [106,107]). Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα ως προς το αν αυτά τα νευρογλοιακά κύτταρα συμβάλλουν σε πρώιμα στάδια της νευρωνικής ανάπτυξης, όπως η δενδριτική δενδροκτονία, αν και οι Yang et al. (2012) [82] έχουν δείξει δενδριτική δενδροκληρίωση εξαρτώμενη από τα αστροκύτταρα στον εγκέφαλο του ποντικού. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η μελέτη πρότεινε ότι το νοκ-άουτ αστροκυττάρων του Fmr1 ήταν αρκετό για να προκαλέσει τη μειωμένη δενδριτική κληματαριά, ως αποτέλεσμα της υπερπαραγωγής του NT-3 [82]. Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν επίσης ότι τα αστροκύτταρα μπορεί να ρυθμίζουνΝευρωνικήδενδρολίσθηση μέσω του υποδοχέα λιποπρωτεϊνών κατηγορίας Α επαναλαμβανόμενο πεδίο της χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνης 4 που σχετίζεται με τους υποδοχείς λιποπρωτεϊνών (LRP4, [111]).

5. Πιθανοί προστατευτικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί και φαρμακοθεραπείες

5.1. Γενετικοί παράγοντες κινδύνου που μεταβάλλουν τη νευρωνική κληματαριά και σχετίζονται με νευροαναπτυξιακές διαταραχές

Η υψηλή συχνότητα ανωμαλιών του δενδρίτη και της σπονδυλικής στήλης στις νευροαναπτυξιακές διαταραχές οφείλεται σε ένα μείγμα γενετικής προδιάθεσης και ενός μεταβαλλόμενου περιβάλλοντος κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης (πιθανώς αντανακλώντας έναν συγκεκριμένο τραυματισμό σε ορισμένες περιπτώσεις). Πολλοί από τους γενετικούς παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές (και τον νευροεκφυλισμό) αλληλεπιδρούν με τους μοριακούς ρυθμιστές της δενδριτικής ανάπτυξης που περιγράφονται παραπάνω και συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Η σαφέστερη συσχέτιση μεταξύ γενετικής και νευροαναπτυξιακών διαταραχών συμβαίνει με χρωμοσωμικές διαγραφές/διπλασιασμό (π.χ. πρωτεΐνη δέσμευσης Μεθυλο-CpG 2, MeCP2, 22q13 κ.λπ.). Ωστόσο, καθώς επηρεάζονται τόσα πολλά γονίδια, η νευροβιολογία μπορεί να είναι δύσκολο να ξεδιαλυθεί (αναθεωρείται στο [112]). Το MeCP2 είναι ένας μεταγραφικός ρυθμιστής που έχει σημαντικές επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Οι επιδράσεις αυτού του γονιδίου είναι δοσοεξαρτώμενες και εξαρτώμενες από τη χρήση φύλου: Το σύνδρομο Rett εμφανίζεται σε γυναίκες με μείωση του MeCP2 [112–114], και ο διπλασιασμός του γονιδίου οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο ΔΑΦ και διανοητικής αναπηρίας, κυρίως στους άνδρες (αναθεωρήθηκε στο [113]). Όσον αφορά την δενδρολίπανση, η ανεπάρκεια στο MeCP2 οδηγεί σε μειωμένους δενδριτικούς κλάδους, πυκνότητα σπονδυλικής στήλης και ανώμαλη μορφολογία της σπονδυλικής στήλης [113]. Είναι ενδιαφέρον ότι η προ-φλεγμονώδης ιντερλευκίνη κυτοκίνης-1β έχει αποδειχθεί ότι αλληλεπιδρά με το MeCP2 και επηρεάζει τη λειτουργία του (αναθεωρείται από [115]), έναν πιθανό μηχανισμό με τον οποίο γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν για να αυξήσουν τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακής διαταραχής.