Η απλοανεπάρκεια ASH1L οδηγεί σε φαινότυπους που μοιάζουν με αυτισμό σε ποντίκια και συνδέει το γονίδιο του υποδοχέα Eph με τη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού
Mar 23, 2022
joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yuze Yan, Miaomiao Tian, Meng Li, Wei Xiong, Shiguo Liu, Ji-Song Guan
Εισαγωγή
Η μεθυλίωση ομαδικών πρωτεϊνών χρησιμοποιείται ως εμφανής γενετικός μηχανισμός που παίζει σημαντικό ρόλο στην έκφραση και τη σίγαση των γονιδίων, τη διαφοροποίηση των κυττάρων και τη γονιδιακή στύπωση. Η μεθυλοτρανσφεράση ιστόνης ASH1L σχετίζεται στενά με διανοητικές διαταραχές,αυτισμός. Ο προφανής γενετικός ρυθμιστικός παράγοντας μπορεί να προσαρμόσει τη συναπτική ανάπτυξη και τη συναπτική πλαστικότητα ώστε να συμμετέχει σε γνωστικές λειτουργίες υψηλότερου επιπέδου. Η διαδοχή και η διάτμηση (υπερβολική ή πολύ μικρή συναπτική) από έναν μη φυσιολογικό νευρικό δακτύλιο έχουν γίνει ο κύριος παθολογικός μηχανισμός του αυτισμού.
Cistancheείναι ένα διάσημο παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο. Προστατεύει τα συκώτια, θρέφει τα νεφρά και προστατεύει τον νευρώνα μας. Έχει μεγάλη επίδραση στη νόσο του Alzheimer και στη νόσο του Πάρκινσον. Εν ολίγοις, είναι καλό για την προστασία των νευρώνων. Ως εκ τούτου, κάνει επίσης καλό νααυτισμός.
φρέσκοοφέλη από το κιστάνσι της ερήμου
Αποτέλεσμα
Τα ποντίκια νοκ-άουτ Ash1l πέθαναν σε έμβρυα, αλλά τα απλοειδή μεταλλαγμένα ποντίκια (Ash1l συν /-) επέζησαν. Μέσα από μια σειρά πειραμάτων συμπεριφοράς, διαπιστώθηκε ότι τα ποντίκια Ash1l plus /- είχαν διαταραχές αυτιστικής συμπεριφοράς όπως επαναλαμβανόμενη διαταραχή συμπεριφοράς, κοινωνική διαταραχή και αναπτυξιακή διαταραχή, καθώς και αγχώδη συμπεριφορά.
costanche στη νευροπροστασία
Ο in situ υβριδισμός έδειξε ότι η Ash1l εκφραζόταν κυρίως σενευρώνες. Σε σύγκριση με τα κανονικά ποντίκια, η πυκνότητα των δενδριτικών αγκάθων τουνευρώνεςστις περιοχές του φλοιού και του ραχιαίου ραβδωτού σώματος 1-ποντικών Ash1l μηνών συν /- αυξήθηκε σημαντικά, κάτι που μπορεί να προκληθεί από τη μειωμένη λειτουργία συναπτικού κλαδέματος.
Για να επιβεβαιωθεί αυτή η υπόθεση, in vitro καλλιέργεια, βρέθηκε ότι ο ρυθμός απομάκρυνσης του όζου του οπίσθιου άξονα σε φωτοενεργοποιημένονευρώνεςΗ προέλευση του ποντικιού Ash1l συν /- ήταν χαμηλότερη. Μετά από aAV-HSYN-Cre και AAV-EF1A-Dio-EYFP ειδικούς νοκ-άουτ νευρώνες, το Ash1l εγχύθηκε στον ακουστικό φλοιό, ο ρυθμός απομάκρυνσης του οζιδίου του άξονα στα νοκ-άουτ ποντίκια ήταν επίσης χαμηλότερος μετά την ακουστική προπόνηση. Αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχει διαταραχή συναπτικού κλαδέματος που εξαρτάται από τη νευρωνική δραστηριότητα στον φλοιό Ash1l συν /- ποντικού.
Προκειμένου να μάθουμε τον μοριακό μηχανισμό της διαταραχής του συναπτικού κλαδέματος που προκαλεί την Ash1l, βρήκαμε ότι το γονίδιο EphA7 είχε κοινή χωροχρονική διαφορική έκφραση μεταξύ πολλών διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων με αλληλούχιση μονοκυττάρου. 1. Τοπική κοινότητα: μειωμένη έκφραση στον ακουστικό φλοιό και στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα. 2. Κοινότητα χρόνου-ηλικίας: Το Ash1l plus /- ρυθμίστηκε προς τα κάτω τόσο σε 1-μηνών όσο και σε 12-ποντίκια μηνών.
cistanche tcm στη Νευροπροστασία
Ο υποδοχέας κινάσης τυροσίνης EphA7, μέλος της υποοικογένειας των υποδοχέων Ephrin, παίζει ρόλο στην ανάπτυξη του φλοιού και τη συναπτική λειτουργία. Χρησιμοποιώντας φθορισμού ενεργοποιημένη ταξινόμηση κυττάρων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι νευρώνες που ενεργοποιήθηκαν από φυσιολογικά ποντίκια εκφράζουν υψηλά επίπεδα EphA7, ενώνευρώνεςμη ενεργοποιημένο εξέφρασε χαμηλά επίπεδα EphA7.
Περίληψη
Τα γονίδια που σχετίζονται με το ASD εμπλουτίζονται για συναπτικές πρωτεΐνες και επιγενετικούς ρυθμιστές. Ο τρόπος με τον οποίο αυτοί οι διαμορφωτές χρωματίνης καθιερώνουν χαρακτηριστικά ASD παρέμεινε άγνωστος. Βρίσκουμε απλοανεπάρκεια τουΤέφρα1lπροκαλεί άγχος και συμπεριφορά παρόμοια με αυτισμό, συμπεριλαμβανομένης της επαναλαμβανόμενης συμπεριφοράς, και αλλάζει την κοινωνική συμπεριφορά. Συγκεκριμένη εξάντληση τουΤέφρα1lστον πρόσθιο εγκέφαλο προκαλεί παρόμοια ελαττώματα συμπεριφοράς που σχετίζονται με το ASD. Ενώ η ικανότητα μάθησης παραμένει ανέπαφη, η ικανότητα διάκρισης τουΤέφρα1lτα μεταλλαγμένα ποντίκια μειώνονται. Μηχανιστικά, διαγραφή τουΤέφρα1lσενευρώνεςπροκαλεί υπερβολικές συνάψεις λόγω των ελλειμμάτων κλαδέματος συνάψεων, ειδικά κατά τη μεταμαθησιακή περίοδο. Η δυσρύθμιση των συναπτικών γονιδίων ανιχνεύεται στοΤέφρα1lμεταλλαγμένος εγκέφαλος. Συγκεκριμένα, ο υποδοχέας Eph A7 ρυθμίζεται προς τα κάτω στο Ash1lσυν /−ποντίκια μέσω της συσσώρευσης EZH2-με τη μεσολάβηση του H3K27me3 στο γονιδιακό του σώμα. Είναι σημαντικό, η αύξηση της ενεργοποίησης τουEphA7σε Ash1lσυν /−ποντίκια με την παροχή του προσδέματός τους, την εφρίνη-Α5, προάγει έντονα το κλάδεμα των συνάψεων και διασώζει τα ελλείμματα διάκρισης. Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότιΤέφρα1lΗ απλοανεπάρκεια είναι ένας εξαιρετικά διεισδυτικός παράγοντας κινδύνου για ΔΑΦ, που προκύπτει από ελλείμματα κλαδέματος συνάψεων.
