Μέρος 1 Θαλάσσια φυσικά προϊόντα: Υποσχόμενοι υποψήφιοι στη διαμόρφωση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Αφηρημένη

Τις τελευταίες δεκαετίες, αρκετέςνευροπροστατευτικόΈχουν παρασχεθεί παράγοντες για την καταπολέμηση νευρωνικών δυσλειτουργιών. Ωστόσο, δεν έχει βρεθεί αποτελεσματική θεραπεία για την πλήρη εξάλειψη των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Από παθοφυσιολογική άποψη, αυξανόμενες μελέτες υποδεικνύουν μια αμφίδρομη σχέση μεταξύ του εντέρου και του εγκεφάλου που ονομάζεται άξονας εντέρου-εγκεφάλου στο πλαίσιο της υγείας/ασθένειας. Η αποκάλυψη του άξονα εντέρου-εγκεφάλου έχει επιβιώσει από νέες ελπίδες για την πρόληψη, τη διαχείριση και τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Κατά συνέπεια, η εισαγωγή νέων εναλλακτικών θεραπειών για τη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου φαίνεται να είναι μια αναδυόμενη ιδέα για να ανοίξει ο δρόμος στην καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Οι αυξανόμενες μελέτες έχουν αναπτύξει φυσικά προϊόντα που προέρχονται από τη θάλασσα ως ελπιδοφόρους υποψηφίους σε μια ταυτόχρονη στόχευση διαμεσολαβητών που δεν ρυθμίζονται από το έντερο-εγκέφαλο προς τη νευροπροστασία. Από θαλάσσια φυσικά προϊόντα, καροτενοειδή (π.χ. φουκοξανθίνη και ασταξανθίνη), φυτοστερόλες (π.χ. φουκοστερόλη), πολυσακχαρίτες (π.χ. φουκοϊδάνη, χιτοζάνη, αλγινικό και λαμιναρίνη), μακροενέργειες (π.χ. προλακτίνη Α), διτερπένια (π.χ. λομποκρασόλη , excavatolide B και crassumol E) και σεσκιτερπένια (π.χ. έλεγχος) έχουν αποδειχθεί πολλά υποσχόμενοι υποψήφιοι στη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου. Τα προαναφερθέντα θαλάσσια φυσικά προϊόντα είναι πιθανοί ρυθμιστές φλεγμονωδών, αποπτωτικών και οξειδωτικών μεσολαβητών του στρες προς μια αμφίδρομη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου. καθώς και τον ρυθμιστικό ρόλο των θαλάσσιων φυσικών προϊόντων προς τη νευροπροστασία.

Λέξεις-κλειδιά: θαλάσσια φυσικά προϊόντα, άξονας εντέρου-εγκεφάλου; νευροπροστασία? μονοπάτι σηματοδότησης? θεραπευτικός στόχος? φαρμακολογία

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei και Javier Echeverria

1 Κέντρο Ερευνών Φαρμακευτικών Επιστημών, Ινστιτούτο Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Ιράν; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Επιτροπή Έρευνας Φοιτητών, Φαρμακευτική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Ιράν

3 Κέντρο Έρευνας Ιατρικής Τεχνολογίας, Ινστιτούτο Τεχνολογίας Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών του Κερμανσάχ, Κερμανσάχ 6734667149, Ιράν

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Χιλή

1. Εισαγωγή

Ο σύγχρονος τρόπος ζωής με την κατανάλωση επεξεργασμένων τροφίμων, κρέατος και σιταριού έχει αλλάξει τη φυσιολογική χλωρίδα του γαστρεντερικού σωλήνα (GIT) [1]. Πρόσφατες μελέτες πυροδοτούν την ιδέα της αποκάλυψης της σχέσης μεταξύ της χλωρίδας του εντέρου και διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), όπως η νόσος του Πάρκινσον (PD), η νόσος του Alzheimer (AD), η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), οι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού (ASD) και διαταραχές διάθεσης όπως άγχος και κατάθλιψη [2]. Τα αυξανόμενα στοιχεία έχουν αποδείξει την αμφίδρομη επικοινωνία του GIT και του CNS που ονομάζεται άξονας εντέρου-εγκεφάλου. Η ρύθμιση της ανθρώπινης φυσιολογίας του εντέρου-εγκεφάλου μπορεί να επηρεαστεί από δισεκατομμύρια βακτήρια που κατοικούν στο σώμα. Το GIT είναι το κύριο μέρος που διατηρεί την πλειονότητα αυτής της χλωρίδας και αυτοί οι κάτοικοι ονομάζονται μικροβιακά εντερικά (GM) [3]. Η ομοιόσταση του εντέρου μπορεί να διακυβευτεί από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της έκθεσης στα αντιβιοτικά, της διατροφής και των λοιμώξεων και αυτή η αλλαγή στη σύνθεση του ΓΤ συμμετέχει στην παθογένεση ασθενειών που σχετίζονται με τον εγκέφαλο του εντέρου [4]. Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου είναι ο κύριος πολύπλοκος ανατομικός τρόπος με τον οποίο το έντερο και ο εγκέφαλος διατηρούν την αμφίδρομη σχέση τους και μπορούν να επικοινωνούν μεταξύ τους σε θέματα υγείας και ασθένειες. Μελέτες έχουν δείξει την επίδραση του ΓΤ στην εξέλιξη του εγκεφάλου, τη διάθεση και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού [3]. Το GM επικοινωνεί με το επιθήλιο του εντέρου για να βελτιώσει την αιμόσταση και την ανοσία του σώματος. Τα ισχυρότερα στοιχεία για το ρόλο του ΓΤ στην ανάπτυξη του εγκεφάλου ελήφθησαν από μελέτες σε ποντίκια χωρίς μικρόβια (GF) [2]. Από αυτή την άποψη, η απορρυθμισμένη σύνθεση των βακτηριδίων του εντέρου παίζει κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση των διαταραχών του εντέρου-εγκεφάλου [5]. Αυτό δείχνει μια αμφίδρομη σχέση μέσω της οποίας η διαταραχή στο GM μπορεί να επηρεάσει τα νευρολογικά σημεία και αντίστροφα [2]. Με άλλα λόγια, με τη σύλληψη ενός άξονα εντέρου-εγκεφάλου που προωθείται, υπάρχει μια αυξανόμενη πεποίθηση ότι αυτή η επικοινωνία δρα αμφίδρομα μέσω της οποίας ο GM επηρεάζει το ΚΝΣ και το ΚΝΣ επηρεάζει τον ΓΤ. Οι αυξανόμενες μελέτες υποδεικνύουν ότι η ΓΤ επηρεάζει την ανάπτυξη, τις λειτουργίες και τις διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος μέσω της ρύθμισης των σχετικών υποδοχέων και των μεσολαβητών σηματοδότησης [6]. Το νευροάνοσο και το νευροενδοκρινικό σύστημα είναι δύο κρίσιμες συνθέσεις του άξονα εντέρου-εγκεφάλου [7]. Η αποκάλυψη των λεπτομερών λειτουργιών της μικροχλωρίδας που διαμεσολαβούνται από κεντρικές απορυθμισμένες οδούς είναι απαραίτητη για την ανακάλυψή μας για το πώς ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου μπορεί να επηρεάσει τα νευρωνικά αποτελέσματα [8]. Επιπλέον, η απορρύθμιση της εντερικής διαπερατότητας και της ακεραιότητας του εντέρου επηρεάζει τους μεταβολίτες που προέρχονται από βακτήρια του εντέρου και τις σχετικές οδούς σηματοδότησης, προς την εξέλιξη/ανάπτυξη διαφορετικών νευρολογικών παθήσεων [9]. Έτσι, το GM βοηθά στην αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας του νευρικού συστήματος και της σηματοδότησης του εντέρου-εγκεφάλου. Αρκετοί μοριακοί μηχανισμοί βρίσκονται πίσω από την αμφίδρομη σχέση εντέρου-εγκεφάλου. Όσον αφορά την αποκάλυψη των μοριακών γνώσεων σχετικά με την επίδραση της ΓΤ στο ΚΝΣ, έχει αποδειχθεί ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου επικοινωνεί με το ΚΝΣ μέσω της παραγωγής πολλαπλών μεταβολιτών/νευροδιαβιβαστών με νευροτροποποιητικές ιδιότητες. Από αυτά, η φλεγμονή, η απόπτωση και το οξειδωτικό στρες, καθώς και οι σχετικές οδοί/διαμεσολαβητές σηματοδότησης παίζουν κρίσιμους ρόλους στη διευκόλυνση της αμφίδρομης σχέσης εντέρου και εγκεφάλου. Αντίστοιχα, γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), γλουταμίνη, 5-υδροξυτρυπταμίνη (5-HT), ισταμίνη, λειτουργία γλοιακών κυττάρων, συναπτικό κλάδεμα, λειτουργία αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​και μυελίωση είναι σημαντικοί παράγοντες [6,10]. Λαμβάνοντας υπόψη τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου, η μετανάστευση τοξικών παραγόντων από το έντερο στον εγκέφαλο θα μπορούσε να προκαλέσει ενεργοποίηση αστροκυττάρων μέσω της οδού φωσφοϊνοσιτίδης 3-κινάσης (PI3K)/πρωτεϊνικής κινάσης Β (Akt)/στόχου θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR) [11] . Αντίθετα, κατά τη διάρκεια παθολογικών καταστάσεων, τα προαναφερθέντα μονοπάτια/μεσολαβητές τείνουν να εμπλέκονται σε πολλές καταστροφικές νευρολογικές καταστάσεις.

Υπάρχουν επίσης αρκετοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί πίσω από τον νευροεκφυλισμό, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες, της νευροφλεγμονής, της απόπτωσης, των ανισορροπιών των ιόντων ασβεστίου, της δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων, της βλάβης της μεταφοράς σήματος μέσω των νευραξόνων, της βλάβης του DNA και των ανωμαλιών στην επεξεργασία του RNA [12,13]. Αντίστοιχα, η τροποποίηση αυτών των παραγόντων φαίνεται να ανοίγει το δρόμο στην πρόληψη/θεραπεία των διαταραχών που σχετίζονται με τους νευρώνες. Χωρίς γνώση σχετικά με τον ακριβή μηχανισμό και την αιτιολογία που κρύβεται πίσω από αυτές τις διαταραχές, έχουν κάποια επαναλαμβανόμενα χαρακτηριστικά όπως δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεΐνης και ανεπαρκή κάθαρση, τα οποία καθιστούν περίπλοκη την αντιμετώπισή τους. Πολύπλοκα παθολογικά μονοπάτια νευροεκφυλιστικών ασθενειών διασφαλίζουν την ανάγκη χρήσης φυσικών μορίων με ποικίλες φαρμακολογικές ιδιότητες [14]. Έχοντας το 70 τοις εκατό των φυτών που καλύπτουν τη γη και ζουν διαφορετικούς οργανισμούς, το θαλάσσιο περιβάλλον είναι η πιο σημαντική πηγή για φυσικά προϊόντα. Η πλούσια βιολογική και γενετική ποικιλότητα οφείλεται στις σκληρές περιβαλλοντικές συνθήκες των ωκεανών. Μία από τις προτιμήσεις της φυσικής ιατρικής έναντι της συνθετικής είναι η καλύτερη ανοχή της. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα θαλάσσια φυσικά προϊόντα έχουν αντιοξειδωτικές, ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [15].

Θαλάσσια φυσικά προϊόντα όπως καροτενοειδή, πολυσακχαρίτες, φυτοστερόλες, τερπενοειδή, μακρο-δράσεις και αλκαλοειδή εφαρμόζουν πιθανά αντιοξειδωτικά και καθαριστικά χαρακτηριστικά στη ρύθμιση των ιδιοτήτων του άξονα εντέρου-εγκεφάλου. Πρόσφατες αναφορές έχουν δείξει τη συσχέτιση του ΓΤ και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών [2,11,16] μέσω αυτών των οδών φλεγμονώδους/αποπτωτικού/οξειδωτικού στρες. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη ανασκόπηση που υπογραμμίζει τις δυνατότητες των φυσικών προϊόντων που προέρχονται από τη θάλασσα στη ρύθμιση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία. Σε αυτή την εργασία, οι πιθανοί ρόλοι των φυσικών προϊόντων που προέρχονται από τη θάλασσα έχουν ανασκοπηθεί στον άξονα του εντέρου-εγκεφάλου σε σχέση με τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Επιπλέον, έχει περιγραφεί η συσχέτιση μεταξύ της μικροβιακής σύνθεσης του εντέρου και του ΚΝΣ σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις. Επίσης, έχει αναθεωρηθεί το εφαρμοστέο σκεπτικό για τη χρήση φυσικών προϊόντων που προέρχονται από τη θάλασσα για τη θεραπεία και τη διαχείριση νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Θα μπορούσαν να εισαχθούν θαλάσσια φυσικά προϊόντα ως εναλλακτικοί υποψήφιοι στη διαμόρφωση του άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς τη νευροπροστασία.

2. Εντερικό μικροβίωμα και άξονας εντέρου-εγκεφάλου σε ασθένειες

Η ρύθμιση της ανθρώπινης φυσιολογίας μπορεί να επηρεαστεί από δισεκατομμύρια βακτήρια που κατοικούν στο σώμα. Υπολογίστηκε ότι υπάρχουν 1011 βακτήρια ανά γραμμάριο περιεχομένων του παχέος εντέρου [17,18]. Δεν είναι οι μόνοι κάτοικοι αυτού του οικοσυστήματος και υπάρχουν επίσης ιοί, πρωτόζωα, αρχαία και μύκητες [19]. Ωστόσο, η μικροβίωση φαίνεται να είναι ο βασιλιάς του GIT. Το GIT είναι το κύριο μέρος που διατηρεί την πλειοψηφία αυτής της χλωρίδας και αυτοί οι κάτοικοι ονομάζονται GM. Τέσσερις κύριες και δύο δευτερεύουσες ομάδες ΓΤ είναι οι Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, μαζί με Verrucomicrobia, Fusobacteria, αντίστοιχα [20].

Οι πρώτες έρευνες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του GIT και του εγκεφάλου επικεντρώθηκαν στην πέψη και τον κορεσμό [21]. Η ομοιόσταση του εντέρου διατηρείται από αλληλεπιδράσεις αυτών των βακτηρίων μεταξύ τους και με το στρώμα του επιθηλίου του εντέρου και αυτή η ομοιόσταση οδηγεί σε βελτίωση της ανοσίας του ξενιστή [22,23]. Η σύνθεση του ΓΤ επηρεάζεται από τόσους πολλούς παράγοντες και η φιλοξενούμενη φύση παίζει καθοριστικό ρόλο σε αυτούς τους κατοίκους. Άλλοι παράγοντες περιλαμβάνουν τη γενετική, την ηλικία, τη σωματική δραστηριότητα, τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, τη μόλυνση, την έκθεση σε αντιβιοτικά [24], την αλλαγή του στρες που προκαλείται από την έκκριση βλέννας [25] και τη διατροφή [5,26]. Τις τελευταίες δεκαετίες, η διατροφή και τα τρόφιμα έχουν λάβει ιδιαίτερη προσοχή στη ρύθμιση της ΓΤ.

Η παρουσία ΓΤ έχει διπλό ρόλο στην υγεία και τις ασθένειες, βελτιώνοντας τη λειτουργικότητα του ανοσοποιητικού και την εξέλιξη/καταστολή των ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του νευροεκφυλισμού [22,23], όπως ονομάζεται άξονας εντέρου-εγκεφάλου. Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου είναι ο κύριος πολύπλοκος ανατομικός τρόπος στο έντερο και στον εγκέφαλο που διατηρούν την αμφίδρομη σχέση τους και θα μπορούσαν να επικοινωνούν μεταξύ τους σε θέματα υγείας και ασθένειες [27]. Η πολυπλοκότητα της σχέσης μεταξύ ΓΤ και ΚΝΣ παρουσιάστηκε σε σχετικές μελέτες. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός της αμφίδρομης σχέσης εντέρου-εγκεφάλου δεν είναι γνωστός. Μελέτες έδειξαν ότι τα ποντίκια GF δεν μπορούσαν να αναπτύξουν έναν υγιή εντερικό σωλήνα σε σύγκριση με ποντίκια χωρίς συγκεκριμένα παθογόνα (SPF) και GF-συμβατικά ποντίκια, επιβεβαιώνοντας αυτή την υπόθεση ότι ο GM έχει ουσιαστική λειτουργία στην ανάπτυξη του εντερικού νευρικού συστήματος (ENS) [ 6,28], ΚΝΣ και άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) [29] σε πρώιμα στάδια της μεταγεννητικής ζωής.

Σε αυτή τη γραμμή, η ευεργετική αλλαγή της ΓΤ μέσω της χρήσης αντιβιοτικών σε ποντίκια SPF είχε ως αποτέλεσμα αυξημένο εγκεφαλικό νευροτροφικό παράγοντα υπέρ της επιβίωσης (BDNF) στον ιππόκαμπο και μειωμένη έκφραση στην αμυγδαλή [30]. Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου αποτελείται από το ΚΝΣ (εγκέφαλος), το ΕΝΣ και το πεπτικό σύστημα [24]. Η εγγενής νεύρωση του εντέρου επιτυγχάνεται από το πολύπλοκο δίκτυο των νευρώνων ENS, που περιλαμβάνει δύο δίκτυα, το μυεντερικό και το υποβλεννογόνιο δίκτυο, που ρυθμίζουν τις λειτουργίες του εντέρου όπως η περισταλτισμός, η έκκριση και η απορρόφηση [31]. Συμμετέχει στην περισταλτία, στην έκκριση ορμονών/οξέος, στην παραγωγή διττανθρακικών και βλέννας [24]. Το πνευμονογαστρικό νεύρο είναι το κύριο μέρος για τη μετάδοση των σπλαχνικών σημάτων στο ΚΝΣ για την πρόκληση αντανακλαστικών και αλλαγή του μυαλού/διάθεσης και ο εγκέφαλος σήματα στο έντερο για τη ρύθμιση της φυσιολογίας και της λειτουργίας του εντέρου [6,27].

Το αυτόνομο νευρικό σύστημα (ANS) σε συνδυασμό με τη νευρωνική και νευροορμονική σηματοδότηση, ελέγχει πολλές από τις φυσιολογικές λειτουργίες όπως η αναπνοή, ο καρδιακός παλμός, η πέψη, η περισταλτική, η έκκριση χολής, η διαπερατότητα, το επίπεδο υδατανθράκων, η κατάσταση του βλεννογόνου, η ομοιόσταση των υγρών του βλεννογόνου και η ωσμωτικότητα. παραγωγή βλέννας και ανοσολογικές λειτουργίες του βλεννογόνου [27,32]. Οι συνάψεις του ANS είναι οι θέσεις που αντιλαμβάνονται τους μικροβιακούς μεταβολίτες ως τα εργαλεία επικοινωνίας των μικροβίων μεταξύ τους [33]. Το ANS σηματοδοτεί απευθείας το έντερο μέσω του ΚΝΣ οδηγώντας σε αλλαγές στη φυσιολογία του. Ο ρόλος του εντερικού επιθηλίου στην ενεργοποίηση των ανοσολογικών αποκρίσεων μπορεί να ρυθμιστεί από το ANS με άμεσο και έμμεσο τρόπο. Με άμεσους τρόπους, ρυθμίζει την απόκριση των κυττάρων του ανοσοποιητικού του εντέρου στα μικρόβια και με έμμεσους τρόπους, ρυθμίζει τα μικρόβια [34].

Ο άξονας μικροχλωρίδας-έντερου-εγκεφάλου (MGB) δημιουργεί μια αμφίδρομη σχέση μεταξύ της μικροχλωρίδας και του εγκεφάλου [27], μέσω της οποίας οποιαδήποτε διαταραχή σε μία από τις λειτουργίες τους, όπως η σύνθεση του μικροβιακού εντέρου, θα επηρεάσει την άλλη [2]. Οποιαδήποτε διαταραχή στη συνομιλία εντέρου-εγκεφάλου θα μπορούσε να οδηγήσει στην εξέλιξη γνωστικών και νευρικών ασθενειών [35,36]. Ο άξονας MGB είναι ένα συστατικό ενός τεράστιου συμπλέγματος φυσιολογικού δικτύου, που περιλαμβάνει το ενδοκρινικό (άξονας HPA), το ανοσοποιητικό σύστημα (με τη μεσολάβηση κυτοκινών και χημειοκινών), το ANS και το ENS. Η μικροχλωρίδα του εντέρου ασκεί την επίδρασή της στον άξονα HPA και στο πνευμονογαστρικό νεύρο από μεταβολίτες που παράγονται από το μεταβολισμό της τρυπτοφάνης [24]. Σε αυτή τη γραμμή, πολλά μικροβιακά μόρια συμμετέχουν στη σηματοδότηση και την επικοινωνία που σχετίζεται με το MGB [37,38]. Έχει αποκαλυφθεί ότι οι αποκαρβοξυλάσες του Clostridium sporogenes θα μπορούσαν να μετατρέψουν την τρυπτοφάνη σε τρυπταμίνη, έναν νευροδιαβιβαστή που προκαλεί σεροτονίνη και ντοπαμίνη που απελευθερώνεται από τους νευρώνες [39]. Επιπλέον, ένας από τους σημαντικούς ανασταλτικούς νευροδιαβιβαστές όπως το GABA παράγεται από το Lactobacillus spp. και Bififidobacteria spp. από γλουταμικό [40]. Τα κύτταρα που συμμετέχουν σε αυτές τις οδούς σηματοδότησης σε συνδυασμό με ενώσεις που προέρχονται από βακτήρια είναι τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα (EECs), τα κύτταρα εντεροχρωμαφίνης (ECCs) και τα κύτταρα του βλεννογόνου του ανοσοποιητικού. Τα διεγερμένα κύτταρα EEC οδηγούν στην παραγωγή νευροπεπτιδίων όπως το πεπτίδιο YY, το νευροπεπτίδιο Y (NPY) και η ουσία P που επηρεάζουν το ENS [41]. Για την παροχή των ακριβών μοριακών πτυχών των επιδράσεων του GM στο ΚΝΣ, έχει αποδειχθεί ότι το GM επικοινωνεί το ΚΝΣ κατευθυντικά μέσω της παραγωγής πολλαπλών νευροδιαβιβαστών/μεταβολιτών με νευροτροποποιητικές ιδιότητες. Μεταξύ των μεσολαβητών/οδών, η γλουταμίνη, η ισταμίνη, το συναπτικό κλάδεμα, η λειτουργία των γλοιακών κυττάρων, η λειτουργία BBB του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και η μυελίνωση είναι σημαντικοί παράγοντες [6,10]. Εκτός από τις προαναφερθείσες μεθόδους επικοινωνίας, η μικροχλωρίδα μπορεί να συνθέσει άμεσα τους νευροδραστικούς μεσολαβητές όπως το GABA [42], 5-HT, νορεπινεφρίνη και ντοπαμίνη [43]. Λαμβάνοντας υπόψη τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου, η μετανάστευση τοξικών παραγόντων από το έντερο στον εγκέφαλο θα μπορούσε να προκαλέσει μετανάστευση κυττάρων στα αστροκύτταρα μέσω της ενεργοποίησης της οδού PI3K/Akt/mTOR [11]. Κατά συνέπεια, οι προαναφερθέντες μεσολαβητές έχουν κρίσιμους ρόλους σε διάφορες διαδικασίες του σώματος, συμπεριλαμβανομένης της απόπτωσης, της φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες, καθώς και της μετανάστευσης και πολλαπλασιασμού των κυττάρων προς την ομοιόσταση και ακόμη και παθολογικές καταστάσεις διαφορετικών οργάνων.

Οι ανοδικοί παράγοντες όπως οι υποδοχείς ανάπτυξης, οι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς (GPCRs), οι υποδοχείς κινάσες τυροσίνης (RTKs) και οι κυτοκίνες παίζουν κρίσιμο ρόλο στην εξασθένηση της κινάσης Janus (JAK)/μετατροπέα σήματος και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT). Επιπλέον, το Akt φωσφορυλιώνει την κινάση συνθάσης του γλυκογόνου 3 (GSK-3) με κρίσιμους ρόλους σε διάφορες διαταραχές, ιδιαίτερα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Το Akt επηρεάζει επίσης τις αποπτωτικές οδούς (π.χ. Bax/Bcl-2, κασπάσες), τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές (Ils, COX, NF-κB) και τους οξειδωτικούς παράγοντες (π.χ. SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) για την καταπολέμηση ασθενειών/νευροεκφυλιστικών διαταραχών [44]. Σε αυτή τη γραμμή, η θεραπεία με προβιοτικά μείωσε τις καταθλιπτικές συμπεριφορές μέσω της αύξησης του Bcl-2 και του p-Akt, ενώ μείωσε τη μηλονοδιαλδεΰδη (MDA), τη διασπασμένη κασπάση-3 και το Bax στον ορό [8].

Όπως προβλέπεται, το προαναφερθέν ΓΤ παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των φυσικών ενώσεων προς βιολογικές δραστηριότητες και οφέλη για την υγεία, ειδικά σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Σε αυτή τη γραμμή, οι ενεργά παραγόμενες ενώσεις μπορούν να εξασθενήσουν μεσολαβητές σηματοδότησης που εμπλέκονται στον νευροεκφυλισμό. Ωστόσο, ορισμένοι από αυτούς τους μεταβολίτες διασχίζουν τον εντερικό φραγμό και φτάνουν στο BBB μέσω της κυκλοφορίας του αίματος [38,45].

3. Άξονας Εντέρου-Εγκέφαλου στη Νευροεκφυλιστική Νόσο

Σήμερα, οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες θεωρούνται παγκόσμιες ανησυχίες και πολλές μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε αυτόν τον τομέα έρευνας για τη μείωση του φορτίου των σχετικών διαταραχών [46]. Οι νευρικές ασθένειες όπως η PD και η AD αποτελούνται από μια ομάδα διαταραχών που το 1 τοις εκατό και το 8 τοις εκατό του πληθυσμού υποφέρουν από επιδείνωση του ΚΝΣ και του περιφερικού νευρικού συστήματος (ΠΝΣ), αντίστοιχα [47]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η αλλοιωμένη φυσιολογική ΓΤ έχει κρίσιμο ρόλο σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η PD, η AD, η ALS και η κατάθλιψη. ωστόσο ο ακριβής μηχανισμός

Η βάση αυτού του φαινομένου πρέπει να εξεταστεί περισσότερο [48]. Μια πρόσφατη μελέτη επιβεβαίωσε τη σχέση της δυσβίωσης της μικροχλωρίδας (δηλαδή, της μεταβολής της ΓΤ) και της παθολογίας της AD [49], έχει επίσης σημειωθεί μειωμένος αριθμός gram-αρνητικών ειδών και αυξημένη εντερική διαπερατότητα [48]. Στην AD, η μείωση της βιοποικιλότητας των ΓΤ με τη λήψη αντιβιοτικών οδήγησε σε αλλαγές της νευροφλεγμονώδους και αμυλοείδωσης που επιβεβαίωσαν τον ρόλο της ΓΤ στην παθολογία της AD [50]. Ένας από τους βασικούς παράγοντες που συνεισφέρουν στην παθογένεση της ΝΑ είναι η ποικιλότητα των μικροβίων. Για παράδειγμα, διαπιστώθηκε ότι σε ανεπτυγμένες χώρες με υψηλή κατάσταση υγιεινής, η χαμηλότερη ποικιλομορφία του ΓΤ συσχετίζεται με τη συχνότητα εμφάνισης AD [16]. Κατά τη διάρκεια της μ.Χ., έχουν παρατηρηθεί ορισμένες αλλαγές στη ΓΤ, συμπεριλαμβανομένων των Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium splantium, Eubacterium hallii, και Eubacterium biostrium. Faecalibacterium prausnitzii. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη συσσώρευση εγκεφαλικού αμυλοειδούς (A )/νευροφλεγμονή, αύξηση των βακτηριακών λιποπολυσακχαριτών (LPS), καθώς και σε αυξημένη ιντερλευκίνη (IL)-1 βήτα, περιοχή πυρίνης οικογένειας NLR που περιέχει 3 (NLRP3) και χημειοκίνη (CXC). μοτίβο) συνδέτης 2 (CXCL2). Τα μη ρυθμισμένα επίπεδα υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια (TLRs), πυρηνικού παράγοντα κB (NF-κB), IL-1, IL-18, A και κασπάσης-1 προκύπτουν επίσης από την αμφίδρομη δυσρύθμιση του ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου στην AD [51-54].

Ο ρόλος της ανθρώπινης μικροχλωρίδας διερευνάται περισσότερο από την προηγμένη τεχνολογία τις τελευταίες δύο δεκαετίες τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Σε έρευνες έχουν χρησιμοποιηθεί σύγχρονες μέθοδοι μοντέλων ζώων GF, χειραγώγηση μικροβίων με τη βοήθεια αντιβιοτικών και μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων [12]. Για παράδειγμα, σε μια έρευνα για τον εντοπισμό του ρόλου του ΓΤ στον επιπολασμό της AD σε ηλικιωμένους ασθενείς, συνέκριναν τα δείγματα κοπράνων ασθενών με AD με υγιείς ηλικιωμένους. Διαπίστωσαν ότι ένας χαμηλότερος επιπολασμός βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό μαζί με υψηλότερη αφθονία βακτηριακών ταξινομικών κατηγοριών θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί παράγοντες της AD [51]. Ορισμένα είδη βακτηρίων όπως τα Firmicutes, Bacteroidetes και Proteobacteria εμπλέκονται στην παθογένεση χρόνιων φλεγμονωδών ασθενειών μέσω παραγόμενων αμυλοειδών, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών IL- 17A και IL-22 [55]. Ο ρόλος της ΓΤ στην παραγωγή της βιταμίνης Β12, η ​​οποία έχει βασικό ρόλο στις γνωστικές ικανότητες, είναι ένα άλλο παράδειγμα που τονίζει τη σημασία της [56]. Σε μια έρευνα για την εύρεση του ρόλου του ΓΤ στον επιπολασμό της AD σε ηλικιωμένους ασθενείς, οι ερευνητές συνέκριναν τα δείγματα κοπράνων ασθενών με AD με υγιείς ηλικιωμένους. Βρήκαν ότι χαμηλότεροι αριθμοί βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό με υψηλότερη αφθονία βακτηριακών ταξινομικών κατηγοριών θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί παράγοντες της AD [51].

Ένα από τα κύρια εμπόδια για την αποκατάσταση της ΓΤ είναι η ηλικία και οι σχετικές ασθένειες. Καθώς αυξάνεται η ηλικία του ασθενούς, η αποκατάσταση θα είναι πιο συμβιβαστική. Σε ασθενείς με PD, έχει παρατηρηθεί μεταβολή της ΓΤ και μόλυνση με ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού [2]. Στην PD, τα μη ρυθμισμένα επίπεδα των GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum και Bacteroides fragilis έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένο ποσοστό TLR4, IL{{{{3}, {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, παράγοντας νέκρωσης όγκου- (TNF-) και ιντερφερόνη (IFN)- [3]. Το μεταγονιδίωμα PD περιλαμβάνει περισσότερα επίπεδα γονιδίων που συμμετέχουν στη βιοσύνθεση του LPS και συστήματα βακτηριακής έκκρισης τύπου 3 που δείχνουν το υψηλότερο δυναμικό φλεγμονής από μικροβιακούς μεταβολίτες [57]. Αυτές οι μελέτες ενισχύουν τον ρόλο των κυκλοφορούντων φλεγμονωδών προϊόντων στην περιφερική φλεγμονή του ΚΝΣ που παρουσιάζεται στην PD [50]. Τα τοξικά συσσωματώματα άλφα-συνουκλεΐνης (-Syn) είναι το χαρακτηριστικό των σωμάτων Lewy που είναι ευρέως γνωστά ως ο δείκτης των νευρώνων συμπαγούς ουσίας PD substantia nigra pars pars [58]. Σε μια μελέτη, αποδείχθηκε ότι η πρώτη θέση εναπόθεσης -Syn ήταν το υποβλεννογόνιο στρώμα του εντέρου [59]. Σε μια ανάλυση που έγινε σε δείγματα κοπράνων ασθενών με PD, υψηλότερες ποσότητες Enterobacteriaceae και χαμηλότερες μετρήσεις Prevotellaceae ήταν εμφανείς σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου με την ίδια ηλικία. Τα αυξημένα επίπεδα των Enterobacteriaceae, καθώς και οι μειωμένες ποσότητες των Prevotellaceae, έδειξαν συσχέτιση με αναπηρίες στάσης και βάδισης. Η επίδραση του Prevotellaceae οφείλεται στην ικανότητά του να παράγει λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs), θειαμίνη και φολικό ως υποπροϊόντα για τη δημιουργία ενός υγιούς περιβάλλοντος [60].

Τα προβιοτικά ορίζονται ως ζωντανοί μικροοργανισμοί, που έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην υγεία των καταναλωτών όταν έχουν αφομοιωθεί αρκετές ποσότητες. Οι χρήσεις τους έχουν αυξηθεί σε ιατρικούς και κλινικούς τομείς με μεταβαλλόμενες επιπτώσεις σε άλλες διαταραχές του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένου του άγχους και της κατάθλιψης [61,62]. Η επίδρασή τους στον πολλαπλασιασμό ΓΤ έχει αποδειχθεί [24]. Σε ασθενείς με άγχος/κατάθλιψη Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella, and Phascoclaric acid αλλάζουν προς το 3}}Έκφραση HT, BDNF και κυκλοφορική IL-10 ενώ αυξάνει την ορμόνη του στρες στο πλάσμα [63,64]. Επιπλέον, απορυθμισμένα επίπεδα GABA, ντοπαμίνης, 5-HT και IL-10 έχουν επίσης αποδειχθεί στο άγχος/κατάθλιψη που σχετίζεται με τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου [63-65]. Οι ψυχικές διαταραχές που σχετίζονται με το άγχος, όπως το άγχος και το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (IBS) έχουν μεγάλη συσχέτιση. Αυτή η συσχέτιση πυροδότησε την ιδέα των μελετών του άξονα εντέρου-εγκεφάλου. Περισσότερο από το 50 τοις εκατό των ασθενών που πάσχουν από IBS έχουν συννοσηρότητες άγχους και κατάθλιψης [66]. Σε μια μελέτη που διεξήχθη από τους Sudo et al., έδειξε ότι η αδιατάρακτη σύνθεση ΓΤ στα πρώιμα στάδια της ζωής έχει τεράστιο αντίκτυπο στη διαχείριση του στρες της ενηλικίωσης [29]. Μεταγενέστερη έρευνα έδειξε ότι αυτό το θέμα θα επηρεάσει νευροχημικές ενώσεις όπως ο νευροτροφικός παράγοντας του φλοιού και του ιππόκαμπου που προέρχεται από τον εγκέφαλο [29,67], το μέγεθος του υποδοχέα 1Α του ιππόκαμπου [67], την ανακύκλωση των ραβδωτών μονοαμινών [68] και τη γονιδιακή έκφραση του συναπτική πλαστικότητα [68] που τονίζει την ισχυρή επίδραση της ΓΤ στον φαινότυπο του ΚΝΣ. Επιπλέον, άλλες επιδράσεις της ΓΤ είναι το άγχος [67,68] και η κατάθλιψη [69], η απόκριση στον πόνο [70], η σίτιση, η γεύση και οι τομείς του μεταβολισμού [71].

Εκτός από την AD, την PD, τον πόνο άγχους/κατάθλιψης και τη γήρανση, υπάρχουν και άλλες νευρολογικές επιδεινώσεις (π.χ. ALS) που συνήθως σχετίζονται με αλλοιωμένο ΓΤ και μειωμένη βιοποικιλότητα της χλωρίδας του εντέρου υποδηλώνοντας τις αλληλεπιδράσεις αυτών των παραγόντων. Η νευροάνοση ενεργοποίηση μπορεί να επιτευχθεί αυξάνοντας τα επίπεδα των ειδών που παράγουν βουτυρικό [48]. Επίσης, σε δείγματα κοπράνων ασθενών με ALS, έχουν ανιχνευθεί υψηλότερα επίπεδα φλεγμονωδών Ruminococcaceae, Enterobacteria και Escherichia coli σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [72]. Τα προκλινικά αποτελέσματα έδειξαν αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου, κατεστραμμένη δομή σφιχτού συνδέσμου και αυξημένο αριθμό ανώμαλων κυττάρων Paneth, ενός κυτταρικού τύπου υπεύθυνου για την αντιμικροβιακή άμυνα σε ζωικά μοντέλα ALS. Επιπλέον, ο GM έδειξε μια μετατοπισμένη σχετική αφθονία μικροβιακών ειδών συμπεριλαμβανομένης μιας μείωσης στα βουτυρικά που παράγουν βουτυρικά ινώδη διαλύματα Butyrivibrio [73]. Τα κλινικά στοιχεία επιβεβαίωσαν επίσης μια σημαντική αύξηση των Bacterioidetes και, κατά συνέπεια, ένα μειωμένο επίπεδο Firmicutes σε Bacteroidetes, καθώς και μείωση των ευεργετικών Anaerostipes, Lachnospiraceae και Oscillobacter στο GM ασθενών με ALS. Οι προαναφερθείσες λειτουργικές αλλαγές σε ασθενείς με ALS συμπεραίνεται ότι σχετίζονται με τα μη ρυθμισμένα επίπεδα του μονοξειδίου του αζώτου (NO), του GABA, του LPS, του AMPA/N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) και των οξειδωτικών οδών [74-76].

Η επικοινωνία του εντέρου και του εγκεφάλου μεσολαβείται από ορισμένα βακτηριακά προϊόντα προς νευρολογικά σημεία. Στη νόσο της σκλήρυνσης κατά πλάκας, μια μελέτη από τον Farrokhi και τους συνεργάτες του έδειξε χαμηλότερα επίπεδα ορού του λιπιδίου 654 ως μεταβολίτη του Bacteroides spp. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [77]. Σε μια άλλη μελέτη, αποδείχθηκε ότι οι τοξίνες B και D του Clostridium perfringens [78] θα μπορούσαν να προκαλέσουν συμπτώματα παρόμοια με τη σκλήρυνση κατά πλάκας, συμπεριλαμβανομένης της θολής όρασης και της αναπηρίας της κινητικής λειτουργίας [56]. Τα οπτικά ελαττώματα που προκαλούνται από τις τοξίνες σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας οφείλονται σε φλεγμονή του αμφιβληστροειδούς που προκαλείται από σχηματισμένα ελαττώματα στις φραγματικές φλέβες και τη σύνδεση με τους αγγειακούς υποδοχείς [79]. Οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας βιώνουν τις αλλαγές στα επίπεδα των Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia και του σχετικού γένους [77,80]. Αυτό συμφωνεί με το απορυθμισμένο GABA, μειωμένα επίπεδα 5-HT και ντοπαμίνης, ενώ αυξημένη IFN-, χημειοελκυστική πρωτεΐνη μονοκυττάρων (MCP-1), φλεγμονώδη πρωτεΐνη μακροφάγου (MIP)-1 , MIP -1 και IL-6 σε ασθενείς με ΣΚΠ [77,80-82].

Ως άλλη νευρολογική διαταραχή που έχει μια αναμφισβήτητη διασύνδεση με το ΓΤ, η ΔΑΦ έχει αρκετές αλλαγές στα βακτήρια του εντέρου, συμπεριλαμβανομένων των Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Lachnoclostrioteridium, Lachnoclostriotervo, και bacilliaus, 83]. Αυτές οι αλλαγές συνοδεύονται με παθοφυσιολογικές αλλαγές στους μεσολαβητές σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της ανοδικής ρύθμισης των mTOR, TNF-, IL{-4, IL-5, IL{-6, IL-8 ενώ προς τα κάτω ρύθμιση της IL-10, μετασχηματισμού αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF-) και 5-HT σε ASD [11,81,84-87].

Από μηχανιστική άποψη, πίσω από τη συσχέτιση εντέρου-εγκεφάλου, το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή φαίνεται να παίζουν σημαντικότερους ρόλους. Το οξειδωτικό στρες είναι ένας από τους σημαντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που έχει παρατηρηθεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Είναι το αποτέλεσμα μιας ανισορροπίας μεταξύ των παραγόμενων δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και του οπλοστασίου αντιοξειδωτικής άμυνας. Βιολογικοί στόχοι για τα μόρια ROS είναι τα λιπίδια, οι πρωτεΐνες και τα νουκλεϊκά οξέα που οδηγούν στην καταστροφή και την αποδόμησή τους [88]. Έχει φανεί ότι η επικοινωνία της μικροχλωρίδας με τα κύτταρα-ξενιστές μπορεί να γίνει με τη συγχώνευσή τους με τις μιτοχονδριακές δραστηριότητες. Πιθανώς, μπορεί να υπάρχουν αλληλεπιδράσεις του άξονα μικροχλωρίδας-έντερου-εγκεφάλου με το οξειδωτικό στρες του ΚΝΣ. Σε αυτή τη γραμμή, αυξημένες ποσότητες ROS σχετίζονται με δυσβίωση της μικροχλωρίδας που οδηγεί σε φλεγμονή του ΚΝΣ. Από την άλλη πλευρά, η δυσλειτουργία του ΚΝΣ που προκαλείται από εγκεφαλικές βλάβες θα μπορούσε να οδηγήσει σε αλλοιώσεις στη σύνθεση των ΓΤ. Η σχέση μεταξύ οξειδωτικού στρες-μιτοχονδρίων-μικροβίων και νευροεκφυλιστικών ασθενειών τονίζει τη σημασία του άξονα εντέρου-εγκεφάλου [18]. Έχει αποδειχθεί ότι το στρες έχει αντίκτυπο στη μεταγευματική γαστρεντερική κινητικότητα και προκαλεί προσωρινή μείωση της γαστρικής κένωσης στους σκύλους [25]. Το άγχος εφαρμόζει την επίδρασή του μέσω των μεσολαβητών του στρες, προκαλώντας τοπική ανοσολογική δραστηριότητα μέσω μεταβολής της εντερικής διαπερατότητας [89] και μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στη σύνθεση των μικροβίων [90].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει επίσης την επίδραση της ΓΤ στο ΚΝΣ και το ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, το σύνδρομο διαρροής εντέρου (LGS), το οποίο είναι η διείσδυση της φυσιολογικής χλωρίδας στο εξωτερικό του εντερικού αυλού και κατά συνέπεια τα αυξημένα επίπεδα νευροδραστικών μεταβολιτών προκαλεί νευροφλεγμονώδη απόκριση στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένης της παρεγκεφαλίδας και της δυσλειτουργίας του ιππόκαμπου [91,92]. Αποδείχθηκε ότι το LGS είναι συχνό σε ασθενείς με πολλαπλές διαταραχές του ΚΝΣ [93] και οι διαρροές μεταβολιτών στο αίμα θέτουν σε κίνδυνο το ΚΝΣ [94]. Η χρόνια ήπια φλεγμονή οδηγεί στην απελευθέρωση κυτοκινών στο αίμα και επηρεάζει το ανοσοποιητικό σύστημα. Η φλεγμονή που προκαλείται από τη μικροχλωρίδα προκαλείται από μόρια όπως το LPS και οι πεπτιδογλυκάνες. Η αναγνώριση του LPS γίνεται από το TLR4 το οποίο μονοκύτταρα, μακροφάγα και μικρογλοία του εγκεφάλου είναι πλούσια σε αυτά [24]. Μελέτες έδειξαν την παρουσία φλεγμονωδών αποκρίσεων που προκαλούνται από το TLR4 σε ασθενείς με καταθλιπτικό IBS [95,96]. Τα επίπεδα των προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών χημειοκινών στο αίμα μπορούν να ρυθμιστούν έμμεσα από τη μικροχλωρίδα και τα προβιοτικά που έχουν άμεση επίδραση στις εγκεφαλικές λειτουργίες [24]. Με την εισαγωγή του E. coli στα ποντίκια GF, η ενεργοποίηση των μακροφάγων και η διήθηση στον λιπώδη ιστό οδήγησε σε υψηλά επίπεδα έκφρασης προφλεγμονώδους κυτοκίνης και IFN [97].

Από άλλη μηχανιστική άποψη, ο ΓΤ έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει την εξέλιξη, τις δραστηριότητες και τις ανωμαλίες του ΚΝΣ και του ΕΝΣ δεσμεύοντας και διεγείροντας τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) όπως οι TLR2 και TLR4 [6,98]. Η ανισορροπία της κοινότητας ΓΤ, η παραμόρφωση της ακεραιότητας του εντέρου και η διαπερατότητα οδηγούν σε αυξανόμενα επίπεδα μικροβιακών προϊόντων και μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με τα μικρόβια (MAMPs) στους μεσεντερικούς λεμφικούς ιστούς που προκαλούν την εμφάνιση διαφορετικών νευρολογικών παθήσεων [2,9]. Η σύγκριση των ζώων GF με τα συμβατικά ποντίκια ελέγχου επιβεβαίωσε ότι η σηματοδότηση ορμονών, η έκφραση BDNF, η νευροδιαβίβαση και ο μεταβολισμός των αμινοξέων, ήταν μειωμένες σε μοντέλα GF [99]. Οι αλλαγές στη σύνθεση της μικροχλωρίδας λόγω λήψης αντιβιοτικών, επηρεάζουν την ακεραιότητα και τις δραστηριότητες του ΕΝΣ, τη νευροχημεία και μειώνουν τον αριθμό των γαγγλίων που κατοικούν εντερικά νευρογλοιακά κύτταρα in vivo [100].

Η σχετικά σταθερή σύνθεση του ΓΤ καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής θα τεθεί σε κίνδυνο σε μια σειρά καταστάσεων όπως ασθένειες, έκθεση σε αντιβιοτικά και αλλαγή διατροφής ή τρόπου ζωής [2]. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της κατάστασης που αντιμετωπίζει το άτομο, η χλωρίδα επανέρχεται στην προηγούμενη φυσιολογική χλωρίδα γρήγορα ή με καθυστέρηση. Αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν πηγαίνει ποτέ πίσω και μετατρέπεται σε ένα χρόνιο ζήτημα.

Συνολικά, η ΓΤ και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες βρίσκονται σε αμφίδρομη σχέση και η τροποποίηση καθενός από τα προαναφερθέντα συστήματα θα μπορούσε να επηρεάσει το άλλο. Ο Πίνακας 1 δείχνει αλλαγές στη ΓΤ κατά τη διάρκεια ορισμένων νευροεκφυλιστικών ασθενειών και σχετικών παθοφυσιολογικών εκβάσεων.

4. Φυσικά Προϊόντα Θαλάσσιας Προέλευσης και Συναφείς Πηγές

Καλύπτοντας το 70 τοις εκατό του πλανήτη Γη και αποθηκεύοντας μια τεράστια ποικιλία οργανισμών, το θαλάσσιο περιβάλλον υπήρξε μια εξαιρετική πηγή φυσικών προϊόντων [88]. Η σχετιζόμενη γενετική ποικιλότητα και οι βιολογικές δραστηριότητες των θαλάσσιων ενεργών συστατικών οφείλονται στις σκληρές περιβαλλοντικές συνθήκες των ωκεανών, στη ζωή σε συνθήκες υψηλής πίεσης, χαμηλές θερμοκρασίες, σκοτεινά πεδία και προσαρμογή σε στρεσογόνες συνθήκες [101]. Το μοριακό βάρος των φυσικών προϊόντων που προέρχονται από τη θάλασσα κυμαίνεται από 100 έως 1000 Da και είναι ειδικό για μια μεμονωμένη ταξινομική ταξινόμηση [102]. Η επιβίωση των μικροοργανισμών GIT, που ανταγωνίζονται άλλους μικροοργανισμούς, εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα παραγόμενα ή εξωτερικά χορηγούμενα φυσικά προϊόντα θαλάσσιας προέλευσης. Συμμετέχουν στην έλξη, την αναπλήρωση, ακόμη και τη δολοφονία άλλων ανταγωνιστών. Τόσο οι ευκαρυωτικοί όσο και οι προκαρυωτικοί μικροοργανισμοί μπορούν να παράγουν δευτερογενείς μεταβολίτες. Για παράδειγμα, Bacillus spp., Pseudomonas spp., ευκαρυωτικοί μύκητες (π.χ. Penicillium spp., Aspergillus spp.), νηματώδεις ακτινομύκητες (π.χ. Streptomyces spp.) και χερσαία φυτά έχει αποδειχθεί ότι παράγουν δευτερογενείς μεταβολίτες ή σχετικούς μεταβολίτες.

Πρόσφατα με την ανακάλυψη νέων δευτερογενών μεταβολιτών που είναι βιολογικά ενεργοί, ένας από τους στόχους της φαρμακευτικής και αγροχημικής βιομηχανίας είναι η παραγωγή τους σε μεγάλη κλίμακα. Με βάση την ποικιλομορφία των δομών των δευτερογενών μεταβολιτών, έχουν τεράστιες δυνατότητες να χρησιμοποιηθούν έναντι διαφορετικών σειρών ασθενειών [103]. Ένα από τα χαρακτηριστικά των θαλάσσιων φυσικών πηγών είναι ότι μπορούν να λειτουργήσουν ως συνεχής πηγή βιοδραστικών μορίων [88]. Δύο κύριες πηγές φυσικών προϊόντων που προέρχονται από τη θάλασσα είναι οι θαλάσσιοι οργανισμοί και οι μύκητες [104]. Οι έρευνες έδειξαν ότι η παραγωγή αυτών των μεταβολιτών δεν είναι τυχαίο φαινόμενο και σχετίζεται με την οικολογική θέση [105]. Σύμφωνα με αυτό το γεγονός, οι χημικοί που εργάζονται σε θαλάσσια φυσικά προϊόντα, προσπαθούν να ανακαλύψουν νέα είδη που παράγουν αυτούς τους μεταβολίτες [104] μέσω μοναδικών μεταβολικών και γενετικών οδών [88]. Έτσι, οι θαλάσσιοι οργανισμοί και οι μύκητες απορρόφησαν μεγάλη προσοχή [106].

Μέχρι τώρα, μπορούσαν να βρεθούν περισσότεροι από 100 μεταβολίτες που παράγονται από θαλάσσιους μύκητες [106]. Πολλά φυσικά προϊόντα που προέρχονται από τη θάλασσα έχει βρεθεί ότι προκαλούν ένα ευρύ φάσμα βιοδραστηριοτήτων και, ως εκ τούτου, συνεχίζουν να αποτελούν παραγωγική πηγή για την παραγωγή νέων φαρμάκων ή απαγωγών φαρμάκων. Πιστεύουμε ότι η ανακάλυψη νέων και ακραίων οικοτόπων θα προωθήσει την ανακάλυψη νέων μακρο- και μικροοργανισμών και, ως εκ τούτου, μπορεί να οδηγήσει στην ανίχνευση και απομόνωση νέων φυσικών προϊόντων που σχετίζονται με τη θάλασσα [107]. Από μικροοργανισμούς πηγή φυσικών προϊόντων που προέρχονται από τη θάλασσα, τα Eubacteria είναι τα κυριότερα, συμπεριλαμβανομένων των Actinobacteria, Cyanobacteria και άλλων βακτηρίων. Εξάλλου, Archaebacteria, Euglenoids (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinofllagellates, (Dinozoa, Dinoflagellatea, Πρωτόζωα), Ciliates (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chrysophyceacilar, Chrysophycearomig, Chrysophycearom, Chrysophyceaist, Chrysophyceaist, Chrysophyceaist, Chrysophycearom, Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophytes (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes ή grasinophytae (Grasinoophytae,Prasinophytae) , Ερυθρά μικροφύκη (Rhodophyta, Plantae) και Μύκητες (Eumycota) [108]. Συγκεκριμένα, οι θαλάσσιοι μύκητες εξακολουθούν να είναι υποτιμημένοι, αλλά η πλούσια πηγή για νέους δευτερογενείς μεταβολίτες, αν και η κατανομή τους και ο οικολογικός ρόλος τους συχνά παραμένουν σπάνιοι. Οι θαλάσσιοι μύκητες είναι οι πηγές βιολογικά ενεργών μορίων με το γνωστό αντικαρκινικό,νευροπροστατευτικό, αντι-αγγειογένεση, αντιβιοτικό,αντιικό, αντιοξειδωτικό καιαντιφλεγμονώδηδραστηριότητες [109].

5. Φυσικά Προϊόντα Θαλάσσιας Προέλευσης κατά των Ασθενειών: Προσεγγίσεις στον Άξονα Εντέρου-Εγκέφαλου

Όπως προβλέπεται, τα φυσικά προϊόντα που προέρχονται από τη θάλασσα θα μπορούσαν να εξαχθούν από διάφορες πηγές, ιδιαίτερα από βακτήρια, μύκητες, μικροφύκη. Τα φύκια με κοινή ονομασία φύκια είναι μία από τις κύριες πηγές θαλάσσιων ενώσεων που χρησιμοποιούνται ευρέως στις βιομηχανίες [110]. Μερικοί από αυτούς τους πιο σημαντικούς θαλάσσιους μεταβολίτες είναι τα καροτενοειδή, οι πολυσακχαρίτες, οι φυτοστερόλες, τα τερπενοειδή, οι φαινολικές ενώσεις και τα αλκαλοειδή [111]. Με βάση τα αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και ανοσορυθμιστικά χαρακτηριστικά τους, οι προαναφερθείσες ενώσεις έδειξαν ικανοποιητικά αποτελέσματα στη διαχείριση ασθενών με διαβήτη, παχυσαρκία, εγκεφαλικό τραύμα, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες [112]. Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι το αποτέλεσμα φυσιολογικών και παθολογικών αλλαγών όπως τα ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια και οι εγκεφαλικές κακώσεις που καταλήγουν στην απώλεια ορισμένων νευρώνων σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου [113]. Χωρίς γνώση σχετικά με τον ακριβή μηχανισμό και την αιτιολογία που κρύβεται πίσω από αυτές τις διαταραχές, όλες έχουν χαρακτηριστικά όπως οξειδωτικό στρες, νευροφλεγμονή, δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, λανθασμένη αναδίπλωση πρωτεΐνης και ανεπαρκή κάθαρση, που καθιστούν περίπλοκη την αντιμετώπισή τους [114]. Μία από τις προτιμήσεις της φυσικής ιατρικής έναντι της συνθετικής είναι η καλύτερη ανοχή της. Έχει αποδειχθεί ότι τα θαλάσσια φυσικά προϊόντα έχουν αντιοξειδωτικές, ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [115]. Πολύπλοκα παθολογικά μονοπάτια νευροεκφυλιστικών ασθενειών, διασφαλίζουν την ανάγκη χρήσης θαλάσσιων φυσικών μορίων με ποικίλες φαρμακολογικές ιδιότητες [116].

5.1. Καροτενοειδή: Φουκοξανθίνη, Ασταξανθίνη και Λυκοπένιο

Ως ενώσεις που προέρχονται από τη θάλασσα, τα καροτενοειδή είναι λιποδιαλυτές χρωστικές σε φυτά, φύκια, μύκητες και φωτοσυνθετικά βακτήρια. Αυτές οι χρωστικές δημιουργούν έντονα κίτρινα, κόκκινα και πορτοκαλί χρώματα σε φυτά, λαχανικά και φρούτα. Υπάρχουν περισσότερα από 600 διαφορετικά είδη καροτενοειδών με αντιοξειδωτική δράση [117]. Η σχέση τους με τη φωτοσύνθεση ομαδοποιείται σε δύο κατηγορίες, μια ομάδα εμπλέκεται άμεσα στη φωτοσύνθεση και μια άλλη ομάδα προστατεύει τον οργανισμό από τη φωτοοξείδωση [118]. Τα κυριότερα καροτενοειδή που παράγονται από θαλάσσιους μικροοργανισμούς περιλαμβάνουν ασταξανθίνη, φουκοξανθίνη, λυκοπένιο, σαλινιξανθίνη, σαπροξανθίνη, ζεαξανθίνη, σιφοναξανθίνη, κανθαξανθίνη, -κρυπτοξανθίνη, διαδινοξανθίνη, δινοξανθίνη, εχινενόνη, ζεαξανθίνη, ζεαξανθίνη, [3], και.

Οι ενώσεις που λαμβάνονται από θαλάσσια φύκια έχουν πιθανές αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Οι ξανθόνες είναι θαλάσσια φυσικά προϊόντα που περιέχουν μια τρικυκλική συμμετρική δομή που προέρχεται από τη διβενζο- -πιρόνη [119]. Περίπου 200 μόρια ξανθόνης έχουν αναγνωριστεί ως πηγές φυτών, λειχήνων, βακτηρίων και μυκήτων [120]. Οι βιολογικές δραστηριότητές τους περιλαμβάνουν ποικίλες σειρές αντιοξειδωτικών [121], αντιπολλαπλασιαστικών [122], αντιμικροβιακών [123], αντικαρκινικών δραστηριοτήτων [124] και αυτή η ποικιλομορφία οφείλεται στις αλληλεπιδράσεις τους με πολλαπλούς μοριακούς στόχους [125].

Μία από τις πιο σημαντικές ξανθόνες είναι η φουκοξανθίνη με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Η φουκοξανθίνη είναι ένα καροτενοειδές με αρκετές βιολογικές δραστηριότητες και οφέλη για την υγεία μέσω της άσκησης αντιφλεγμονωδών επιδράσεων in vitro και in vivo [126,127]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η φουκοξανθίνη κατέστειλε τον κυτταρικό κύκλο και προκάλεσε απόπτωση στην καταπολέμηση του καρκίνου [128]. Οι ηπατοπροστατευτικές, καρδιοπροστατευτικές και αντιδιαβητικές επιδράσεις της φουκοξανθίνης, καθώς και η επίδρασή της στο μεταβολικό σύνδρομο [129], υποδεικνύονται επίσης σε ταυτόχρονες μελέτες [130]. Η φουκοξανθίνη είναι προϊόν του Sargassum siliquastrum (καφέ φύκη) και προστατεύει το DNA από την οξείδωση [16]. Τα καφέ φύκια, ως προέλευση της φουκοξανθίνης, έδειξαν αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα στα νευρογλοιακά κύτταρα [131]. Ωστόσο, αρκετά άλλα καφέ φύκια είναι θαλάσσιες πηγές για τη φουκοξανθίνη, συμπεριλαμβανομένων των Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia και Cladosiphon okamuranus [117]. Τα αποτελέσματα της έρευνας συνιστούν τη χρήση μεταβολιτών φυκιών, ιδιαίτερα της φουκοξανθίνης σε ασθένειες του ΚΝΣ [132,133]. Η φουκοξανθίνη εξάντλησε τη δημιουργία ινιδίων A 1-42 και ολιγομερών A 1-42, όταν συνεπωάστηκε με μονομερή A 1-42 και έδειξε την ανασταλτική δράση της συσσωμάτωσης Α [134]. Επιπλέον, η φουκοξανθίνη αποτρέπει τις βλάβες του DNA μέσω του H2O2 που συνοδεύεται από αυξημένα επίπεδα γλουταθειόνης (GSH) και υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD) [135]. Προστατεύει επίσης τα ενεργοποιημένα με LPS BV-2 μικρογλοία μέσω της οδού ερυθροειδούς σχετιζόμενου με τον πυρηνικό παράγοντα 2 (Nrf2)/αιμικής οξυγενάσης (HO)-1 και προάγει την επιβίωση του κυττάρου μέσω του cAMP- εξαρτώμενη πρωτεϊνική κινάση (PKA)/απόκριση cAMP οδός σύνδεσης στοιχείων (CREB) και αυξανόμενη έκκριση BDNF [136]. Η φουκοξανθίνη προστατεύει επίσης τα επαγόμενα από το Α 42- κύτταρα BV2 από φλεγμονή μέσω της μείωσης των προφλεγμονωδών μεσολαβητών όπως TNF-, IL-6, IL-1 και προσταγλανδίνης (PG)E2. Η έκφραση της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) και της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) και η φωσφορυλίωση της οδού της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK) μειώθηκαν υπό την επίδραση της φουκοξανθίνης [135]. Η μειωμένη έκφραση iNOS και COX-2 και η έκκριση φλεγμονωδών παραγόντων όπως TNF-, IL-6, PGE2 και NO συμμετέχουν στην αναστολή των Akt/NF-κB και MAPKs/διεγερτικής πρωτεΐνης{{49 }} (AP-1), σε μικρογλοία BV-2 που ενεργοποιείται από LPS, παρατηρήθηκε ως η προστατευτική δραστηριότητα της φουκοξανθίνης [135]. Ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες που συμβάλλουν στις παθολογικές διεργασίες της ΝΑ είναι η εναπόθεση του Α [137,138].

Τα ολιγομερή του Α είναι διαβόητα για τη νευροτοξικότητά τους και είναι μία από τις βασικές ενώσεις που συμμετέχουν στον νευροεκφυλισμό της AD. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η φουκοξανθίνη με τις αντιοξειδωτικές και αντι-αποπτωτικές της ιδιότητες θα μπορούσε να παίξει προστατευτικό ρόλο έναντι των ολιγομερών του Α στα κύτταρα SH-SY5Y. Ο καταρράκτης PI3K/Akt ως προστατευτικός μηχανισμός θα διαταραχθεί από τα ολιγομερή του Α και θα ενεργοποιηθεί η καταστροφική σειρά αντιδράσεων που διέπονται από την οδό κινάσης που ρυθμίζεται με εξωκυτταρικό σήμα (ERK). Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η αναστολή της GSK-3 και της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνης κινάσης (MEK) μαζί θα μπορούσε να σταματήσει τις καταστροφικές επιδράσεις του A . Έτσι, θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι τα μονοπάτια PI3K/Akt και ERK μπορεί να συμβάλλουν στη νευροτοξικότητα που διεγείρεται από ένα ολιγομερές. Οι επιδράσεις του Α στα μονοπάτια PI3K/Akt και ERK θα μπορούσαν να σταματήσουν με τη χρήση φουκοξανθίνης. Επιπλέον, δύο αναστολείς PI3K, ο LY294002 και η wortmannin, όταν χρησιμοποιούνται, θα μπορούσαν να σταματήσουν τις επιδράσεις της φουκοξανθίνης. Αυτό το αποτέλεσμα πρότεινε ότι ο μηχανισμός με τον οποίο η φουκοξανθίνη ασκεί τα νευροπροστατευτικά της αποτελέσματα θα μπορούσε να είναι η ενεργοποίηση του καταρράκτη PI3K/Akt ταυτόχρονα με τη διακοπή της οδού ERK. Η ενεργοποίηση του Akt από τη φουκοξανθίνη θα μπορούσε επίσης να ρυθμίσει το NF-κB όσον αφορά τη μείωση του οξειδωτικού στρες [139]. Επίσης, μείωσε την απόπτωση και το οξειδωτικό στρες στα κύτταρα SH-SY5Y μέσω της ενεργοποίησης μιας οδού PI3K/Akt υπέρ της επιβίωσης και της καταστολής της προ-αποπτωτικής οδού ERK και της πρόληψης της απόπτωσης που διεγείρεται από το H2O2 [140].

Η σκοπολαμίνη [141] και το ολιγομερές [141] μπορούν να συμβάλλουν σε γνωστικές βλάβες σε ποντίκια. Η φουκοξανθίνη, αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE), τη ρύθμιση της δραστηριότητας της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης (ChAT) και την αύξηση της έκφρασης του BDNF, έχει προστατευτικό ρόλο σε αυτές τις διαταραχές. Ο νευροπροστατευτικός μηχανισμός που εξαρτάται από τα μονοπάτια της αυτοφαγίας Nrf2/ARE και Nrf{3}} εμπλέκεται στη βελτίωση της τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης που προκαλείται από τη φουκοξανθίνη [142]. Η φουκοξανθίνη έχει επίσης δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα έναντι ασθενειών που σχετίζονται με την ανθρώπινη φλεγμονή μέσω της χρήσης PI3K/Akt/CREB/υποδοχέα γάμμα ενεργοποιημένου από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος και μονοπατιών Nrf2/ARE [127,130]. Σε μια πρόσφατη μελέτη των Sun et al., η φουκοξανθίνη ανέστειλε τα Lachnospiraceae και Erysipelotrichaceae που σχετίζονται με τη φλεγμονή ενώ αύξησε τους Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium και ορισμένα βακτήρια που παράγουν βουτυρικό [143]. Οι Guo et al. έδειξε τον κρίσιμο ρόλο της φουκοξανθίνης στη ρύθμιση της αναλογίας Firmicutes/Bacteroidetes και της αφθονίας του Akkermansia, επομένως, θα μπορούσε να είναι μια ευοίωνη λειτουργική τροφή στοχευμένη στη μικροβία [144]. Έχει επίσης δείξει πολλά υποσχόμενη αλληλεπίδραση με το εντερικό Escherichia coli και τους γαλακτοβάκιλλους για την αναστολή της ανάπτυξης παθογόνων βακτηρίων [145]. Έτσι, η φουκοξανθίνη αναπτύσσει το GM και ρυθμίζει τις νευρωνικές φλεγμονώδεις/οξειδωτικές/αποπτωτικές οδούς, εξασθενώντας έτσι τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου προς νευροπροστατευτικές αποκρίσεις.

Τα περισσότερα γνωστά καροτενοειδή που παράγονται από θαλάσσιους μύκητες είναι η ασταξανθίνη και το -καροτένιο που διατίθεται στο εμπόριο [117], το οποίο είναι ένα καροτενοειδές ξανθοφύλλης με το πιο ισχυρό αντιοξειδωτικό [146]. Η εκχύλιση της ασταξανθίνης γίνεται λόγω της λιπόφιλης φύσης της με διαλύτες, οξέα, συζευγμένες με μικροκύματα και μεθόδους με τη βοήθεια ενζύμων [147]. Σε μια κόκκινη βασιδιομυκητώδη ζύμη που ονομάζεται Phaffifia rhodozyma, η ασταξανθίνη έχει εξαχθεί από την κυτταροπλασματική μεμβράνη [88]. Βασικοί μικροοργανισμοί με την ικανότητα να συνθέτουν ασταξανθίνη είναι τα μικροφύκη Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., κόκκινη ζύμη Phaffifia rhodozyma και το θαλάσσιο Agrobacterium aurantiacum [148]. Κατά συνέπεια, τα φύκια, η μαγιά και τα καρκινοειδή παράγουν ασταξανθίνη ως υποπροϊόν. Η μεγαλύτερη ευαισθησία του εγκεφάλου στο οξειδωτικό στρες οφείλεται στον υπερβολικό μεταβολισμό του, στην ύπαρξη ήδη οξειδωμένων μορίων όπως οι νευροδιαβιβαστές κατεχολαμίνης και στα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα που βρίσκονται στη δομή της κυτταρικής μεμβράνης. Περαιτέρω εξερεύνηση αποκάλυψε ότι άλλες βιολογικές δραστηριότητες και οφέλη για την υγεία θα μπορούσαν να ληφθούν από αυτή την ένωση [149,150]. Αναφέρονται επίσης οι αντικαρκινικές [151], αντι-παχυσαρκίας/τριγλυκερίδια/χοληστερόλης, καρδιοπροστατευτικές, [152,153], ηπατοπροστατευτικές [154] και αντιδιαβητικές [155] επιδράσεις της ασταξανθίνης [149].

Συνεχίστε την ανάγνωση....