Μέρος 1 Οξυγενάση αίμης 1: Ένας αμυντικός μεσολαβητής στις νεφρικές παθήσεις

Μέρος 1

Anne Grunenwald¹, Λούμπκα Τ. Ρουμενίνας¹και η Marie Frimat ^2,3,*

Αφηρημένη:Η συχνότητα εμφάνισηςνεφρόΗ ασθένεια αυξάνεται, επιβαρύνοντας σημαντικά το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και καθιστά τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών στόχων όλο και πιο επείγουσα. Το σύστημα οξυγενάσης της αίμης (HO) εκτελεί μια σημαντική λειτουργία στη ρύθμιση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής και, μέσω αυτών των μηχανισμών, θεωρείται ότι παίζει ρόλο στην πρόληψη μη ειδικών τραυματισμών μετά από οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή που προκύπτουν από χρόνια νεφρική νόσο. Η έκφραση του HO-1 επάγεται έντονα από ένα ευρύ φάσμα ερεθισμάτων στονεφρό, ως συνέπεια του ρόλου διήθησης του νεφρού που σημαίνει ότι το HO-1 εκτίθεται σε ένα ευρύ φάσμα ενδογενών και εξωγενών μορίων και έχει αποδειχθεί ότι είναι προστατευτικό σε μια ποικιλία νευροπαθολογικών ζωικών μοντέλων. Είναι ενδιαφέρον ότι η θετική επίδραση του HO-1 εμφανίζεται τόσο σε ασθένειες που κυριαρχούν στην αιμόλυση όσο και στη ραβδομυόλυση, όπου ηνεφρόεκτίθεται εκτενώς στην αίμη (κύριος επαγωγέας HO-1), καθώς και σε ασθένειες που δεν εξαρτώνται από την αίμη, όπως η υπέρταση, η διαβητική νεφροπάθεια ή η εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Αυτό υπογραμμίζει την πολυπλοκότητα των λειτουργιών του HO-1, η οποία φαίνεται επίσης από το γεγονός ότι, παρά την πληθώρα των προκλινικών δεδομένων, κανένα φάρμακο που στοχεύει HO-1 δεν έχει μεταφραστεί μέχρι στιγμής σε κλινική χρήση. Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να αξιολογήσει την τρέχουσα γνώση σχετικά με τον ρόλο του HO-1 στον νεφρό και το πιθανό ενδιαφέρον του ως παράγοντα νεφροπροστασίας. Τα πιθανά θεραπευτικά ανοίγματα θα παρουσιαστούν, ιδίως μέσω της αναγνώρισης κλινικών δοκιμών που στοχεύουν αυτό το ένζυμο ή τα προϊόντα του.

Λέξεις-κλειδιά:αίμη-οξυγενάση-1; αίμη;νεφρό; αιμόλυση; ραβδομυόλυση; τοξικότητα; ισχαιμία-επαναιμάτωση

Επικοινωνία:ali.ma@wecistanche.com

Οφέλη από εκχύλισμα Cistanche για νεφρική νόσο, κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το δείγμα

1. Εισαγωγή

Ο αριθμός των ανθρώπων παγκοσμίως με χρόνιανεφρόνόσος (CKD), οξεία νεφρική βλάβη (AKI) ή που απαιτείται θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης υπερβαίνει τα 850 εκατομμύρια [1]. Η προβλεπόμενη επίπτωση προκαλεί ανησυχία, καθώς η ΧΝΝ αναμένεται να γίνει η πέμπτη κύρια αιτία θανάτου στον κόσμο έως το 2040 [2]. Είναι γενικά αποδεκτό ότινεφρόΟι ασθένειες είναι ένα σημαντικό ζήτημα δημόσιας υγείας και ότι η ανάγκη για μια πολυτροπική προσέγγιση για τον περιορισμό αυτής της υποτιθέμενης εξέλιξης είναι επειγόντως απαραίτητη [3]. Βασικής σημασίας είναι ο εντοπισμός νέων θεραπευτικών στόχων, τόσο για τον περιορισμό των επιπτώσεων των οξέων νεφρικών επεισοδίων όσο και για τη βελτίωση των φτωχών εκβάσεων στη ΧΝΝ, σε όλο το φάσμα των υποκείμενων αιτιολογιών. Επί του παρόντος μελετώνται αρκετοί υποψήφιοι για νεφροπροστασία [4,5]. Το σύστημα οξυγενάσης της αίμης (HO) είναι ένας από τους στόχους που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την προστασία των δομών των νεφρών από βλάβες που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες, περιορίζοντας τη φλεγμονή και κατά συνέπεια την επιτάχυνση της γήρανσης.

Το HO ανακαλύφθηκε το 1968 από τον Tenhunen και τους συνεργάτες του, οι οποίοι πρώτοι περιέγραψαν την ικανότητά του να καταλύει τη διάσπαση της αίμης (Fe-πρωτοπορφυρίνη IX) σε ελεύθερο σίδηρο, μονοξείδιο του άνθρακα (CO) και μπιλιβερδίνη, η οποία μετατρέπεται γρήγορα σε χολερυθρίνη [6]. Περιγράφηκαν δύο κύριες ισομορφές του HO: επαγώγιμη HO-1 και συστατική HO-2. Αρχικά θεωρήθηκε απλώς ένα σύστημα ανακύκλωσης για την αίμη από γηρασμένα ερυθρά αιμοσφαίρια, στο HO αποδόθηκε έκτοτε ένας αριθμός κυτταροπροστατευτικών ιδιοτήτων μέσω των μεταβολιτών του και της κατάντη σηματοδότησης, επεκτείνοντας τον ορισμό του από εκείνον της «σφαίρας μοριακής καταστροφής» σε μια «μαγευτική» ενεργοποίηση κυτταρικά συμβάντα, σύμφωνα με τους Maines et al. [7]

Με γνώμονα τις πιθανές αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ικανότητές του, το HO-1 αποτελεί αντικείμενο αυξανόμενου ενδιαφέροντος για τον ρόλο του σε διάφορες ανθρώπινες παθολογίες. Μεταξύ των οργάνων που μελετήθηκαν, ο νεφρός έχει συχνά επισημανθεί τα τελευταία 30 χρόνια, ιδίως μέσω της αναγνώρισης του ρόλου του HO-1 σε διάφορες νεφρικές, μεταβολικές και αγγειακές παθήσεις τόσο οξείας όσο και χρόνιας φύσης [8-11 ]. Το HO-1 είναι απαραίτητο για αποτελεσματικότητανεφρόλειτουργία, όπως φαίνεται από τη νεφρική βλάβη σε ανθρώπους με ανεπάρκεια ΗΟ-1 και από πολυάριθμες μελέτες σε ζώα (που περιγράφονται παρακάτω). ονεφράΟι φυσιολογικές λειτουργίες επηρεάζουν ειδικά τη ρύθμιση HO-1. Πράγματι, ο νεφρικός ιστός είναι πολύ ευαίσθητος στην υποξία [12], μια κύρια κινητήρια δύναμη της έκφρασης του HO-1 και είναι ιδιαίτερα εκτεθειμένος σε τοξικά μόρια λόγω των λειτουργιών διήθησης και επαναρρόφησης. Αυτή η ιδιαιτερότητα του να είναι ένα όργανο «αποτοξίνωσης», κοινό με το ήπαρ, σημαίνει ότι ο νεφρός εκτίθεται σε μεγάλο βαθμό σε μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) και σε μεσολαβητές στρες. Είναι ενδιαφέρον ότι τονεφρόέχει την ικανότητα σύνθεσης λευκωματίνης, πρωτεΐνης άλφα και απτοσφαιρίνης υπό ισχαιμική ή τοξική ισχαιμική βλάβη, υπογραμμίζοντας την παράλληλη με το ήπαρ [13,14]. Τα νεφρικά κύτταρα, επομένως, απαιτούν στρατηγικές προσαρμογής για να διατηρήσουν τις λειτουργίες και την ακεραιότητά τους σε ένα τόσο σκληρό περιβάλλον. Ο νεφρός είναι μια κύρια θέση έκθεσης στην αίμη σε περίπτωση εξωαγγειακής αιμόλυσης ή ραβδομυόλυσης, και ως εκ τούτου και για την επαγωγή έκφρασης HO-1. Κάτω από αυτές τις συνθήκες, η υπερέκφραση HO-1 εξηγείται εύκολα από την ανάγκη καταβολισμού της υπερφόρτωσης ελεύθερης αίμης. Ωστόσο, η εμπλοκή του HO-1 σε ασθένειες των νεφρών υπερβαίνει το πλαίσιο των ασθενειών που σχετίζονται με την αίμη, απεικονίζοντας την πολυπλοκότητα των μηχανισμών δράσης του που εκτείνονται πέρα ​​από τον καταβολισμό της αίμης μόνο [15].

Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να συνοψίσει τον μεγάλο όγκο των πειραματικών και κλινικών δεδομένων που περιγράφουν τη σημασία του HO-1 στηννεφρό, χωρίς να ξεχνάμε ότι το HO-2 είναι επίσης σημαντικό: εκφράζεται συστατικά στο νεφρό υπό ομοιοστατικές συνθήκες, βρίσκεται στην πρώτη γραμμή άμυνας έναντι της ισχαιμίας και άλλων προσβολών και τα νεφρικά κυτταροπροστατευτικά του αποτελέσματα έχουν αποδειχθεί στην πρωτεΐνη αίμης- και ΑΚΙ που προκαλείται από ισχαιμία [16]. Σε σύγκριση με τη βιβλιογραφία για το HO-1, ωστόσο, υπάρχουν πολύ λίγες μελέτες που εξετάζουν τη λειτουργική σημασία του HO-2 σε παθήσεις των νεφρών. Επομένως, αυτή η κριτική θα επικεντρωθεί στο HO-1. Μετά από μια γενική εισαγωγή στα χαρακτηριστικά του HO-1 στο νεφρό, θα περιγράψουμε τον ρόλο αυτού του ενζύμου σε διαφορετικούς πληθυσμούς νεφρικών κυττάρων και σε νεφρικές παθήσεις. Δεδομένης της κύριας λειτουργίας της ανακύκλωσης της αίμης, θα προσεγγίσουμε αυτές τις παθολογικές καταστάσεις ανάλογα με το εάν υπάρχει ή όχι μαζική απελευθέρωση ελεύθερης αίμης. Τέλος, θα παρουσιαστούν οι τρέχουσες κλινικές εφαρμογές, αποκαλύπτοντας τη διαφορά μεταξύ της αφθονίας των διαθέσιμων πειραματικών δεδομένων και της σχετικής έλλειψης θεραπευτικών εφαρμογών.

2. Σχετικά με την Αιμική Οξυγενάση-1 στο Νεφρό

2.1. Γιατί το HO-1 είναι ιδιαίτερα σημαντικό για το νεφρό;

Τις τελευταίες δεκαετίες, ο βασικός ρόλος του συστήματος HO-1 στην παθοφυσιολογία τουνεφρόασθένειες έχουν υποστηριχθεί από διάφορες μελέτες. Στους δύο ασθενείς με ανεπάρκεια HO που αναφέρθηκαν μέχρι σήμερα, ο νεφρός ήταν μεταξύ των κατεστραμμένων οργάνων. Και οι δύο ασθενείς είχαν αιματουρία και πρωτεϊνουρία.ΝεφρόΟι βιοψίες αποκάλυψαν αυξημένο μεσαγγειακό πολλαπλασιασμό και εστιακή πάχυνση των τριχοειδών βρόχων με μικροσκόπιο φωτός και αποκόλληση ενδοθηλίου στο σπειραματικό τριχοειδές με ηλεκτρονική μικροσκοπία [17,18]. Νεφρικές βλάβες ήταν επίσης παρόντες και στα δύο ζωικά μοντέλα που είχαν ακυρωθεί για HMOX1, με ορισμένες διαφορές εμφανείς μεταξύ των μοντέλων ποντικού [19] και αρουραίων [20]. Σε ποντίκια Hmox1-/-, η έλλειψη λειτουργικής οξυγενάσης αίμης ήταν υπεύθυνη για αυξημένη ευαισθησία στο οξειδωτικό στρες [19], μειωμένη αιμοφαγοκυττάρωση γηρασμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων από μακροφάγα ιστού, αυξημένη αιμόλυση και ανακατανομή σιδήρου από τον σπλήνα και το ήπαρ μακροφάγα προς ηπατοκύτταρα και κύτταρα εγγύς νεφρικών σωληναρίων [21]. Ομοίως, οι αρουραίοι Hmox1-/- εμφάνισαν αναιμία, σπληνομεγαλία και προεξέχουσες διηθήσεις διάμεσων φλεγμονωδών κυττάρων και ουλές ίνωσης στους νεφρούς τους. Ενώ οι σπειραματικές βλάβες ήταν ανέκδοτες στο μοντέλο ποντικού, οι Atsaves et al. βρήκε αύξηση στη μεσαγγειακή ουσία και τις εστιακές και τμηματική σπειραματοσκλήρωση σε αρουραίους Hmox1-/-. Αυτά τα μορφολογικά ευρήματα συσχετίστηκαν με αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος, κρεατινίνη ορού και λευκωματουρία, αλλά είναι ενδιαφέρον ότι δεν υπήρξε αύξηση των εναποθέσεων σιδήρου στα σπειράματα, στα σωληνάρια ή στο διάμεσο [20].

Η αυθόρμητη νεφρική βλάβη τόσο σε ανθρώπινα όσο και σε ζωικά μοντέλα που έχει ακυρωθεί για HMOX υποδηλώνει ότι το HO-1 είναι σημαντικό για την αποτελεσματική νεφρική λειτουργία. Ο νεφρικός προστατευτικός ρόλος αυτού του ενζύμου έχει επιβεβαιωθεί σε πολλαπλά μοντέλα νεφρικής πρόκλησης σε συνθήκες ακύρωσης/αναστολής ή υπερέκφρασης HO [22]. Ωστόσο, οι ιστολογικές διαφορές που αναφέρθηκαν παραπάνω απεικονίζουν τις δυσκολίες μεταφοράς των αποτελεσμάτων από το ένα είδος στο άλλο. Οι διαφορές στη ρύθμιση του HO-1 μεταξύ ανθρώπων και ποντικών περιγράφονται καλά, κινητοποιώντας τη δημιουργία ανθρώπινων διαγονιδιακών ποντικών hHO-1 BAC [23]. Σε αυτό το μοντέλο, το HO-1 υπερεκφράζεται και παραμένει άγνωστο εάν αυτή η υψηλότερη έκφραση φόντου μπορεί να κρύβει ανεπαίσθητη ζημιά για μεγάλες χρονικές περιόδους ή ακόμη και να έχει αρνητικές επιπτώσεις από μόνη της.

Καλύτερη κατανόηση του τρόπου λειτουργίας του HO-1 στονεφρό, και πώς ελέγχεται η έκφραση ή η λειτουργία του, είναι ουσιαστικό για την κατανόησή μαςνεφρόφυσιολογία και παθολογία, αλλά είναι (όπως πάντα) σημαντικό να θυμόμαστε τα όρια οποιασδήποτε μελέτης στην ερμηνεία και τη μετάφρασή της: θα προσπαθήσουμε να διατηρήσουμε αυτήν την κριτική άποψη σε όλη αυτή την ανασκόπηση.

2.2. Ρύθμιση της έκφρασης HO-1 στα νεφρά

Η πρωτεΐνη HO-1 είναι πανταχού παρούσα, αγκυροβολημένη στη μεμβράνη του ενδοπλασματικού δικτύου και επίσης εντοπίζεται στους μιτοχονδριακούς πυρήνες και στην καμπεολίνη, ενώ το γονίδιο HO-1 (HMOX1), το οποίο κωδικοποιεί το HO-1, βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22. Πολλά ερεθίσματα μπορούν να ρυθμίσουν τη μεταγραφή του HMOX1, αντανακλώντας το ευρύ φάσμα των μοτίβων δέσμευσης DNA εντός του προαγωγέα του και τον μεγάλο αριθμό οδών σηματοδότησης που οδηγούν στη μεταγραφή του. Ο κύριος ρυθμιστής του γονιδίου HMOX1 είναι ο πυρηνικός ερυθροειδής παράγοντας 2 (Nrf2), του οποίου η ενεργοποίηση εξαρτάται από την αλληλεπίδρασή του με την πρωτεΐνη τύπου Kelch, που σχετίζεται με την ECH (Keap1). Η αλληλεπίδραση Keap-Nrf2 προάγει την υποβάθμιση του Nrf2 (υγιή κατάσταση), ενώ η αποσταθεροποίηση αυτού του συμπλέγματος απελευθερώνει Nrf2 που μετατοπίζεται στον πυρήνα και ρυθμίζει προς τα πάνω ορισμένα γονίδια, συμπεριλαμβανομένου του HO-1 (κατάσταση πίεσης). Υπάρχουν πολλοί άλλοι ενεργοποιητές ή καταστολείς του ΗΟ-1 που σχηματίζουν ένα σύνθετο βιομοριακό δίκτυο (αναλυτικά σε προηγούμενες ανασκοπήσεις [7,10]). Λεπτομέρειες σχετικά με αυτά είναι πέρα ​​από το πεδίο αυτής της ανασκόπησης και εδώ θα επικεντρωθούμε στα ειδικά για τους νεφρούς χαρακτηριστικά της έκφρασης HO-1.

Στονεφρό, τα επίπεδα πρωτεΐνης HO-1 είναι μη ανιχνεύσιμα υπό ομοιοστατικές συνθήκες, εκτός από τα σωληνάρια όπου ωστόσο παραμένει χαμηλή [24]. Πολλές καταστάσεις στρες είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν προς τα πάνω τη νεφρική μεταγραφή HO-1, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες, του θερμικού σοκ, της υποξίας, των βαρέων μετάλλων και των τοξινών (ανασκόπηση στο Bolisetty et al. [8]). Υπό αυτές τις συνθήκες, η έκφραση HO-1 παραμένει ετερογενής μεταξύ των διαφορετικών νεφρικών διαμερισμάτων. Ο νεφρός αποτελείται από δύο κύριες περιοχές: τον φλοιό εξόδου και τον μυελό στην εσώτατη περιοχή. Ο μυελός περιέχει το μεγαλύτερο μέρος του μήκους των νεφρώνων, των λειτουργικών συστατικών του νεφρού που φιλτράρουν το υγρό από το αίμα. Ο νεφρικός φλοιός περιλαμβάνει τα σπειράματα, εκείνες τις «τούφες» τριχοειδών αγγείων όπου το πλάσμα φιλτράρεται μέσω της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. Το φιλτραρισμένο υγρό ρέει στη συνέχεια κατά μήκος του σπειροειδούς εγγύς σωληνίσκου στον βρόχο του Henle, και στη συνέχεια στον περιελιγμένο άπω σωληνάριο και στους αγωγούς συλλογής, οι οποίοι παροχετεύονται στον ουρητήρα (Εικόνα 1). Η σπειραματική διήθηση και η επαναρρόφηση των διαλυμένων ουσιών (οι δύο κύριες λειτουργίες του νεφρού) υποστηρίζονται από τη νεφρική ροή αίματος, η οποία είναι από τις υψηλότερες στο σώμα, με τα νεφρά να λαμβάνουν περίπου το 20 έως 25 τοις εκατό της καρδιακής παροχής. Σε σύγκριση με τον φλοιό, η ροή του αίματος στον νεφρικό μυελό είναι σχετικά χαμηλή. Αυτή η διαφορά απαιτείται για να ενεργοποιηθεί ένας αποτελεσματικός μηχανισμός συγκέντρωσης ούρων και εξηγεί επίσης την ιδιαίτερη ευαισθησία του μυελού σε μειωμένη ροή αίματος. Κάτω από συνθήκες στρες, το HO-1 εκφράζεται έτσι περισσότερο στον μυελό παρά στον φλοιό [25]. Η έκφρασή του είναι πολύ ισχυρή στα σωληνάρια (ειδικά τα εγγύς σωληνάρια), αλλά ελάχιστη ή απουσιάζει στα σπειράματα, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2 τόσο σε αιμολυτικούς ασθενείς όσο και σε ποντίκια με ένεση αίμης. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η προηγούμενη επαγωγή HO-1 στα σπειράματα απέτρεψε την επακόλουθη ανάπτυξη νεφροτοξικής σπειραματονεφρίτιδας σε ένα μοντέλο επίμυος Lewis, αλλά ο κύριος παραγωγός HO-1 στα σπειράματα ήταν τα διεισδυτικά μακροφάγα. όχι τα εγγενή σπειραματικά κύτταρα [26]. Αυτή η χαμηλότερη ικανότητα των σπειραμάτων να εκφράζουν HO-1, που είναι ένας βασικός κυτταροπροστατευτικός μηχανισμός, θα μπορούσε να εξηγήσει την ιδιαίτερη ευαισθησία των σπειραμάτων σε στρεσογόνους παράγοντες σε ορισμένες παθολογίες [27].

Συνολικά, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι τα επίπεδα HO-1 είναι συνήθως μη ανιχνεύσιμα στονεφρόαλλά ότι το HO-1 είναι εξαιρετικά επαγώγιμο στα σωληνάρια κατά τη διάρκεια παθολογιών, ιδίως μέσω του κύριου μεταγραφικού παράγοντα Nrf2. Ωστόσο, η ικανότητα των σπειραμάτων να επάγουν HO-1 είναι μικρότερη.

2.3. HO-1 και Nephroprotection

Όπως το HO-2, το HO-1 οδηγεί την εξαρτώμενη από το NADPH προσθήκη ενός μορίου οξυγόνου στον δακτύλιο πορφυρίνης της αίμης, καταλύοντας έτσι την οξείδωση της αίμης και την ισομοριακή απελευθέρωση μπιλιβερδίνης, ελεύθερου σιδήρου και οξειδίου του άνθρακα (CO). Όλα αυτά τα συμβάντα είναι κυτταροπροστατευτικά αφαιρώντας την ελεύθερη αίμη, ρυθμίζοντας την εκροή σιδήρου και αυξάνοντας τα επίπεδα χολερυθρίνης και CO. Πράγματι, οι επιβλαβείς επιδράσεις της ελεύθερης αίμης περιγράφονται καλά, ιδιαίτερα στην αγγειακή θέση μέσω άμεσης τοξικότητας, αλλά και μέσω της διέγερσης των προφλεγμονωδών οδών σηματοδότησης (όπως τα DAMPs) και της ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος [28]. Παρόμοια με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται σε άλλους τύπους κυττάρων όταν εκτίθενται μαζικά στην αίμη. Αυτό ισχύει για τις ανθρώπινες σκελετικές μυϊκές ίνες, στις οποίες η έκθεση στην αίμη προκαλεί συσταλτική δυσλειτουργία [29] και τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα [30]. Επιπλέον, ο σίδηρος είναι ιδιαίτερα τοξικός ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Συμμετέχει στην αντίδραση Fenton, παράγοντας υδροξύλιο και μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο με φερρόπτωση, μια οδό κυτταρικού θανάτου που χαρακτηρίζεται από μια εξαρτώμενη από τον σίδηρο μείωση των επιπέδων γλουταθειόνης (GSH) και τη συσσώρευση υδροϋπεροξειδίων λιπιδίων σε θανατηφόρα επίπεδα [31]. Έτσι, έχει αναφερθεί ότι η κυτταροπροστασία του ΗΟ-1 οφειλόταν, τουλάχιστον εν μέρει, σε αυξημένη ροή σιδήρου [32], η οποία μετά την απελευθέρωσή του είτε αποθηκεύεται στη φερριτίνη είτε εξάγεται από τα μακροφάγα στο πλάσμα για εκ νέου -χρήση μέσω του διαμεμβρανικού εξαγωγέα σιδήρου ferroportin. Το CO καταπολεμά την αγγειοσύσπαση και έχει ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες, όπως και η μπιλιβερδίνη, η οποία μετατρέπεται ενζυματικά σε χολερυθρίνη μέσω της αναγωγάσης της μπιλιβερδίνης [33].

Μεταφέροντας αυτές τις ιδιότητες στο νεφρικό επίπεδο, είναι εύκολο να γίνει κατανοητό το ερευνητικό ενδιαφέρον για την αξιοποίηση αυτού του μορίου για τη θεραπείανεφρόνόσος. Οι θετικές επιδράσεις έχουν περιγραφεί για σχεδόν 30 χρόνια, μετά την εργασία των Nath et al., οι οποίοι ανέφεραν ότι το HO-1 προσέφερε προστασία σε ένα μοντέλο αρουραίου οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που προκαλείται από τη γλυκερίνη. Στο μοντέλο τους, μια μεμονωμένη προηγούμενη ένεση αιμοσφαιρίνης προκάλεσε γρήγορα RNA αγγελιοφόρου HO-1 και πρωτεΐνη εντός του νεφρού, γεγονός που απέτρεψε την εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια [34]. Οι νεφροπροστατευτικές επιδράσεις του ΗΟ-1 και των μεταβολιτών του έχουν αναφερθεί έκτοτε σε διαφορετικά μοντέλα νεφρικής νόσου [8,35]. Η πιθανή σημασία του HO-1 στην παθογένεση των νεφρικών παθήσεων υποδηλώνεται επίσης από τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών στο γονίδιο HO-1 και νεφρικής έκβασης. Τα άτομα με μικρότερες (GT)n επαναλήψεις στην περιοχή του προαγωγέα HO{10}} έχουν υψηλότερη μεταγραφική δραστηριότητα και επομένως υψηλότερα επίπεδα HO-1 από τα άτομα με μεγαλύτερες (GT)n επαναλήψεις [36]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι μακρές επαναλήψεις (GT)n έχουν συσχετιστεί με χειρότερη πρόγνωση σε διάφορα πλαίσια, συγκεκριμένα, υψηλότερο κίνδυνο για AKI μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση ή μειωμένη νεφρική λειτουργία μετά από μεταμόσχευση νεφρού [37,38]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ενδείξεις προστατευτικής επίδρασης της βραχείας επανάληψης (GT)n για την επιβίωση του μοσχεύματος ή του λήπτη μετά από μεταμόσχευση νεφρού [39], υπογραμμίζοντας την πολυπλοκότητα των μηχανισμών που εμπλέκονται. Τα επίπεδα έκφρασης HO-1 μπορεί επίσης να διαφέρουν ανάλογα με την ηλικία. Η νεφρική έκφραση του γονιδίου HO-1 σε ποντικούς ελέγχου C57Bl6 μειώθηκε σημαντικά στα 18 σε σύγκριση με την ηλικία των 3 μηνών [40]. Σε μια άλλη μελέτη, η έκφραση πρωτεΐνης HO-1 δεν ήταν σημαντικά διαφορετική κατά την έναρξη μεταξύ ποντικών ηλικίας 6-8-εβδομάδων και ποντικών 1-ετών, αλλά η ικανότητα των ηλικιωμένων ζώων να ρυθμίζουν προς τα πάνω την HO Το -1 ως απόκριση σε τραυματισμούς ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI) ήταν εξασθενημένο (ειδικά στον μυελό) και εμφάνισαν χειρότερη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με νεαρά ζώα [41]. Αυτά τα αποτελέσματα απηχούν τη νεφρική ευαισθησία των ηλικιωμένων ανθρώπων σε νεφροτοξικούς παράγοντες.

Συνοψίζοντας, η προληπτική ή γενετική επαγωγή της έκφρασης HO-1 έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες ότι παρέχει νεφρική προστασία. Μια μείωση της νεφρικής έκφρασης HO-1 μπορεί να συμβάλει στηννεφράευαισθησία σε ορισμένες παθολογίες.

3. HO-1 σε πληθυσμούς νεφρικών κυττάρων

Οι συγκριτικές αναλύσεις έχουν αποκαλύψει ότι το HO-1 δεν εκφράζεται στον ίδιο βαθμό στους διαφορετικούς κυτταρικούς πληθυσμούς τουνεφρόγια ένα δεδομένο ερέθισμα (Εικόνα 1). Κατά τη διάρκεια της ενδαγγειακής αιμόλυσης ή παρουσία ερεθισμάτων στρες ή φαρμάκων που προκαλούν HO στην κυκλοφορία, τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι τα πρώτα κύτταρα που προκαλούνται από αυτούς τους συστημικούς στρεσογόνους παράγοντες. Εάν ο στρεσογόνος παράγοντας φιλτραριστεί στα σπειράματα, τότε τα ποδοκύτταρα εκτίθενται και μπορεί να καταστραφούν, όπως φαίνεται στη διαβητική νεφροπάθεια. Επιπλέον, ο στρεσογόνος παράγοντας θα μπορούσε να συναντήσει μεσαγγειακά κύτταρα που έχουν εκκριτικό και ανοσοτροποποιητικό ρόλο και πολλαπλασιάζονται κατά τη διάρκεια της ανεπάρκειας ΗΟ-1. Τέλος, ο στρεσογόνος παράγοντας μπορεί να φτάσει στο σωληναριακό επιθήλιο που είναι ο πιο μελετημένος κυτταρικός τύπος σε σχέση με το HO-1 (οι εγγύς και οι άπω σωληνίσκοι πρέπει να εξετάζονται χωριστά σε σχέση με το επιθήλιο). Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα έχουν την πιο ισχυρή ικανότητα να υπερεκφράζουν HO-1 και υφίστανται τον πιο σοβαρό τραυματισμό σε περίπτωση έλλειψής του ή κατά τη διάρκεια της ενδαγγειακής αιμόλυσης και της ραβδομυόλυσης. Αυτή η ενότητα περιγράφει τις βασικές λειτουργίες των κύριων τύπων νεφρικών κυττάρων και τον ειδικό ρόλο του HO-1 μέσα σε αυτούς.

3.1. Ενδοθηλιακά Κύτταρα

Το ενδοθήλιο αποτελείται από μια μονοστιβάδα ενδοθηλιακών κυττάρων (EC) που επιτελούν κρίσιμες λειτουργίες στα αιμοφόρα αγγεία. Καλύπτουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων και εκτελούν λειτουργίες φραγμού, αλλά χρησιμεύουν επίσης ως διεπαφή ανταλλαγής με παρακείμενους ιστούς, αισθητήρας για τον ιστό και το ενδοαγγειακό στρες και ως πηγή αμυντικών μεσολαβητών [42]. Ως εκ τούτου, τα EC είναι η πρώτη γραμμή κυττάρων που αντιμετωπίζουν κυκλοφορούντες στρεσογόνους παράγοντες και η έκφραση HO{1}} είναι απαραίτητη για την επιβίωσή τους, με ασθενείς με ανεπάρκεια HO και μοντέλα ποντικού να παρουσιάζουν εκτεταμένη ενδοθηλιακή βλάβη [19,43]. Οι επιδράσεις υπέρ της επιβίωσης του HO-1 στην EC συμβαίνουν σε κάθε όργανο και υπάρχει μεγάλος όγκος εργασίας σχετικά με την επαγωγή του από διάφορα μόρια [44,45]. Ανάλογα με τον εντοπισμό του (σε διαφορετικά όργανα, σε αγγεία ή τριχοειδή αγγεία), η δομή, η εξειδίκευση και οι λειτουργίες της ΕΚ ποικίλλουν. Έτσι, η ΕΚ από διαφορετικές αγγειακές κλίνες έχουν δυναμικά προφίλ έκφρασης (τόσο χωρικά όσο και χρονικά) και αυτό μπορεί να εξηγήσει την επιλεκτική εμπλοκή τους σε διαφορετικές διαδικασίες της νόσου [42].

Στονεφρό, μπορούν να διακριθούν τρεις κύριοι τύποι ενδοθηλίου: σπειραματικό, περισωληνοειδές τριχοειδές και ενδοθήλιο μεσαίου/μεγάλου αγγείου [46], ο καθένας με διαφορετικά επίπεδα έκφρασης ή λειτουργίας ΗΟ-1. Το σπειραματικό EC είναι «στρωμένο» και καλύπτεται από έναν γλυκοκάλυκα [47] που είναι υπεύθυνος για τον περιορισμό της διέλευσης των μακρομορίων στον ουροποιητικό θάλαμο [48]. Παρά τον γλυκοκάλυκα, μικρά υδρόφοβα μόρια (π.χ. αίμη) μπορούν να εισέλθουν στις κυτταρικές μεμβράνες και να ενεργοποιήσουν προφλεγμονώδεις και προθρομβωτικές οδούς, συμπεριλαμβανομένης της σηματοδότησης TLR{4}}, προάγοντας έτσι την προσκόλληση των αιμοσφαιρίων και την αγγειοαπόφραξη (Schaer et al., 201). Το EC των περισωληναρίων τριχοειδών αγγείων είναι επίσης στριμωγμένο και απλώνεται σε ένα λεπτό στρώμα. Μεταφέρουν επαναρροφημένα συστατικά, διατηρώντας τη λειτουργία των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων [46]. Τέλος, τα ενδοθήλια τόσο των μεσαίων όσο και των μεγάλων αγγείων είναι συνεχόμενα, με διασυνδεδεμένο EC. Η δομική και λειτουργική ποικιλομορφία του EC στους νεφρούς ως συνάρτηση του εντοπισμού τους τα καθιστά διαφορικά ευαίσθητα σε συγκεκριμένους στρεσογόνους παράγοντες, όπως τοξικά ή προφλεγμονώδη διηθημένα μόρια για το σπειραματικό EC, υποξία για περισωληνάρια τριχοειδή αγγεία ή αλλαγές στη διατμητική τάση, με αντίστοιχα χαρακτηριστικά σε τέτοιες επιθέσεις [46].

Οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την έκφραση του HO-1 στην ΕΚ είναι η υποξία, η διατμητική καταπόνηση, η παρουσία αίμης και άλλων κυκλοφορούντων στρεσογόνων παραγόντων (αμμωνία [49], S-αδενοσυλ μεθειονίνη [50], κ.λπ.), κυκλοφορούντες ουσίες (στατίνες [51], ρεσβερατρόλη [52], κ.λπ.) ή φάρμακα. Η μερική πίεση οξυγόνου μειώνεται κατά μήκος του περισωληναρίου τριχοειδούς αγγείου, ιδιαίτερα υπό συνθήκες πίεσης με υπερβολική κατανάλωση O2. Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση HO-1 έχει αναφερθεί ότι μειώνεται κατά την υποξία ενώ η έκφραση HO-2 διατηρήθηκε σε μακροαγγειακή ανθρώπινη ομφαλική φλέβα EC (HUVEC) [53]. Ωστόσο, η έκφραση του HO{10}} επάγεται σε EC των μικροαγγειακών περισωληναριακών τριχοειδών κάτω από διαφορετικές συνθήκες που μπορεί να προκαλέσουν υποξία (αίμη, αγγειοτασίνη II, κ.λπ.). Η φυσιολογική διατμητική καταπόνηση είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της επιβίωσης της ΕΚ, όπως φαίνεται in vivo στις αθηρωματικές πλάκες της καρωτίδας του ανθρώπου [54] και στις καρωτίδες κουνελιού με μειωμένη ροή αίματος [55]: επάγει επίσης την έκφραση αντιφλεγμονωδών παραγόντων (in vitro σε HUVEC και in vivo σε αορτή κουνελιού [56]) και αγγειοδιασταλτικά (in vitro και in vivo σε ποντίκια [57]). Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση HO-1 προκαλείται από διατμητική τάση, in vitro σε μακροαγγειακή (αορτή) και μικροαγγειακή (HMEC) ανθρώπινη EC [58], και αυτή η έκφραση αναφέρθηκε σε αρουραίους ότι σχετίζεται άμεσα με το επίπεδο της διατμητικής τάσης : υψηλότερη έκφραση σε επίπεδα υψηλής ροής (στις αρτηρίες), αλλά απαιτείται η έκφραση άλλων παραγόντων για το HO{18}} σε χαμηλά επίπεδα ροής (σε μικροαγγεία) [59]. Αυτό το φαινόμενο μέχρι στιγμής έχει αναφερθεί μόνο σε εντερικά αγγεία. Ωστόσο, εάν αυτά τα αποτελέσματα επαληθευτούν σε άλλα όργανα, μπορεί να εξηγηθεί η μειωμένη επαγωγή HO-1 σε τριχοειδή αγγεία όπως το σπειραματικό EC υπό πίεση [27]. Η EC εκτίθεται σε μεγάλο βαθμό σε προϊόντα που προέρχονται από κυτταροτοξική αιμόλυση και οι ενδοθηλιακές αποκρίσεις σε αυτές τις προσβολές αντανακλούν την ετερογένεια της EC. Το μικροαγγειακό EC, και ιδιαίτερα το σπειραματικό EC, είναι λιγότερο επιρρεπές στην ανοδική ρύθμιση του HO-1 σε σύγκριση με το μακροαγγειακό EC, τόσο in vitro όσο και σε ένα μοντέλο αιμόλυσης ποντικού [27]. Αυτό τα καθιστά ιδιαίτερα επιρρεπή σε τραυματισμό λόγω των διαφορών στη ρύθμιση του συμπληρώματος C3 και στην αποικοδόμηση της αίμης σε σύγκριση με το μακροαγγειακό EC [27]. Λίγα είναι γνωστά για την ικανότητα επαγωγής ΗΟ{-1 του EC των περισωληναρίων τριχοειδών.

Το νεφρικό μακροαγγειακό EC παραμένει ελάχιστα μελετημένο σε σχέση με την έκφραση και τη λειτουργία του ΗΟ-1. Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο στη μελέτη της μακροαγγειακής EC είναι το EC της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HUVEC). Η έκθεση στην αίμη στο HUVEC είναι υπεύθυνη για την ταχεία μεταγωγή σήματος, την κινητοποίηση των ενδοθηλιακών σωμάτων Weibel Palade και την ενεργοποίηση του NF-kB, προσδίδοντάς τους έτσι έναν προφλεγμονώδη και προθρομβωτικό φαινότυπο [60-62]. Ωστόσο, η μεγαλύτερη έκθεση τους επιτρέπει να αναπτύξουν μηχανισμούς προσαρμογής και να γίνουν ιδιαίτερα ανθεκτικοί σε τραυματισμούς που προκαλούνται από οξειδωτικό στρες και προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων. Αυτά περιλαμβάνουν την επαγωγή φερριτίνης και HO-1 [63], αν και η επαγωγή HO-1 σε σπειραματική EC in vitro και σε μοντέλα αιμόλυσης ποντικών είναι πολύ πιο αδύναμη [27,64]. Επαγωγή HO-1 σε μακροαγγειακή EC ιδιαίτερα ρυθμιζόμενη ενεργοποίηση συμπληρώματος [27,65], έκφραση θρομβομοντουλίνης σε συνθήκες αιμόλυσης [27] και στο πλαίσιο σηπτικήςνεφρότραυματισμό [66] και έκφραση μορίων προσκόλλησης που σχετίζονται με ενεργοποίηση EC [67].

Συνολικά, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι τονεφρόΤο ενδοθήλιο επηρεάζεται έντονα από τοξίνες και στρεσογόνους παράγοντες ως αποτέλεσμα της διηθητικής λειτουργίας του. Τέτοιοι στρεσογόνοι παράγοντες φαίνεται να ενεργοποιούν ισχυρούς μηχανισμούς προσαρμογής στη μακροαγγειακή ΕΚ που τους επιτρέπουν να αντιστέκονται στις προσβολές σε ένα ορισμένο επίπεδο, κυρίως από την ανοδική ρύθμιση του HO-1 και των σχετικών γονιδίων του. Ενώ υπάρχει έντονη έλλειψη δεδομένων στη βιβλιογραφία, οι διαθέσιμες μελέτες υποδεικνύουν ότι, σε αντίθεση με το μακροαγγειακό EC, αυτή η ανοδική ρύθμιση του HO-1 είναι λιγότερο έντονη στο σπειραματικό μικροαγγειακό ενδοθήλιο, καθιστώντας το ιδιαίτερα ευαίσθητο στο περιβαλλοντικό στρες.

3.2. Ποδοκύτταρα

Τα ποδοκύτταρα είναι υπερ-εξειδικευμένα κύτταρα που διατηρούν τον φραγμό σπειραματικής διήθησης μέσω της σύνθεσης των συστατικών της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (GBM) και του σχηματισμού του διαφράγματος της σχισμής συνδέοντας τις διαδικασίες του ποδιού τους στα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα [68] (Εικόνα 1). Ο στρατηγικός εντοπισμός τους, που επιτρέπει τη λειτουργία διήθησής τους, τα καθιστά ιδιαίτερα ευαίσθητα στο μηχανικό, οξειδωτικό και ανοσολογικό στρες. Τα ποδοκύτταρα έχουν μοναδικές προσαρμοστικές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της ανοδικής ρύθμισης της βιμεντίνης και της δεσμίνης [69] ή αντιοξειδωτικών πρωτεϊνών όπως η Sirtuin1 και η μεταλλοθειονεΐνη. Το Sirtuin ρυθμίζει προς τα πάνω το Nrf2, ενισχύοντας έτσι την έκφραση HO-1. [70,71] Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση sirtuin-1 (μαζί με Nrf2 και HO{-1) έχει αναφερθεί ότι αυξάνεται λόγω έκθεσης σε προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης [71] και HO{{14} } αποδείχθηκε ότι ενισχύεται ειδικά στα ποδοκύτταρα σε ασθενείς με διαβήτη [72]. Αν και λιγότερο μελετημένη, η έκφραση του HO-1 έχει επίσης περιγραφεί υπό αιμολυτικές συνθήκες [27,73], με την αίμη να προκαλεί την έκφραση HO-1 με τρόπο εξαρτώμενο από το Nrf2- στα ποδοκύτταρα. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποντίκια με έλλειψη Nrf2-αυθόρμητα ανέπτυξαν πρωτεϊνουρία με εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού μειωμένη έκφραση συναπτοποδίνης και νεφρίνης και απόπτωση των ποδοκυττάρων [73].

Αν και η βιβλιογραφία για το HO-1 στα ποδοκύτταρα δεν είναι άφθονη, τα στοιχεία που υπάρχουν υποδηλώνουν έναν προστατευτικό φυσιολογικό ρόλο για τον άξονα Nrf2/HO{-1 με τη διατήρηση των μίσχων και την αναστολή του θανάτου και της αποκόλλησης των ποδοκυττάρων. Σε παθολογικά πλαίσια, το HO{3}} υπερεκφράζεται ως αμυντικός μηχανισμός, αλλά θα μπορούσε επίσης να είναι ένα υποπροϊόν εξαντλημένων μηχανισμών αντίστασης που προκύπτουν από υπερβολικό στρες, στο πλαίσιο του οποίου είναι ανεπαρκές για την πρόληψη τραυματισμού των ποδοκυττάρων.

3.3. Μεσαγγειακά κύτταρα

Τα μεσαγγειακά κύτταρα, μαζί με τη μεσαγγειακή μήτρα που παράγουν, σχηματίζουν το μεσάγγιο, έναν ιστό υποστήριξης για το σπειράμα. Μεταξύ των μεσαγγειακών κυττάρων είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού, τα μονοκύτταρα/μακροφάγα (5 έως 15 τοις εκατό) και τα συσταλτικά κύτταρα, τα οποία είναι παρόμοια με τα λεία μυϊκά κύτταρα (85 έως 95 τοις εκατό) και παρέχουν δομική υποστήριξη και συστολή [74,75]. Η αίμη προάγει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων [76] και ο υποδοχέας της TLR4 εκφράζεται σε μεσαγγειακά κύτταρα [77], αλλά ο ρόλος του ΗΟ-1 σε αυτά τα κύτταρα έχει μελετηθεί ελάχιστα. Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) έχει αποδειχθεί ότι επάγει HO-1 σε μεσαγγειακά κύτταρα [78], οι ασθενείς με ανεπάρκεια HO έχουν ήπιο μεσαγγειακό πολλαπλασιασμό [17,18,43] και HO{{17} } έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων μέσω της ρύθμισης της ρ21 προς τα πάνω [79]. Απαιτείται περαιτέρω εργασία για να καθοριστεί εάν ο μεγάλος όγκος γνώσης που έχει συσσωρευτεί για τα μακροφάγα είναι εφαρμόσιμος για τα μεσαγγειακά κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγους.

3.4. Σωληνοειδή κύτταρα

Εάν η έκφραση HO-1 περιγράφηκε σε σωληνάρια πριν από λίγο καιρό, μόλις πρόσφατα η ρύθμισή της περιγράφηκε ως ειδική για το τμήμα. Το HO-1 παίζει επίσης διακριτούς ρόλους σε διαφορετικά τμήματα του σωληναρίου προκειμένου να διατηρήσει τις νεφρικές λειτουργίες [80].

3.4.1. Εγγύς Σωληνάριο

Τα εγγύς σωληνάρια είναι τα κύτταρα στονεφρόπου δείχνουν την υψηλότερη ικανότητα για την υπερέκφραση του HO-1. Πράγματι, τα εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα έχουν αποδειχθεί ότι είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στο οξειδωτικό στρες in vitro [81]. Βασίζονται σε μεγάλο βαθμό στο HO-1 για προστασία και προσαρμογή σε στρεσογόνους παράγοντες, όπως αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η σωληναριακή βλάβη είναι το βασικό παθολογικό χαρακτηριστικό στην ανθρώπινη ανεπάρκεια ΗΟ-1 [82]. Η κύρια λειτουργία του εγγύς νεφρικού σωληναρίου είναι η πρόσληψη νερού, ιόντων, αμινοξέων και φιλτραρισμένων πρωτεϊνών. Απουσία σπειραματικής βλάβης, οι φιλτραρισμένες πρωτεΐνες έχουν ως επί το πλείστον μέγεθος κάτω από 68 kDa. Η εσωτερίκευση των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με την αίμη, όπως η μυοσφαιρίνη ή η αιμοσφαιρίνη, αλλά και η αιμοπηξίνη, συμβαίνει μέσω των υποδοχέων της μεγαλίνης και της τουμπουλίνης [83]. Αυτή η λειτουργία επαναρρόφησης απαιτεί μεγάλη ποσότητα ενέργειας (ATP) που παρέχεται από τη βήτα-οξείδωση των μιτοχονδρίων [84]. Ωστόσο, η σοβαρή εξάντληση του ATP οδηγεί σε μιτοχονδριακή βλάβη, προκαλώντας περαιτέρω εξάντληση των αποθεμάτων ενέργειας και σχηματισμό ενεργών ειδών οξυγόνου [85]. Αυτή η υψηλή μεταβολική απαίτηση προκαλεί μια κατάσταση σχετικής υποξίας στον μυελό των νεφρών και τα εγγύς σωληνάρια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στην ισχαιμία/επαναιμάτωση και στην περίσσεια αίμης [86,87]. Η ευαισθησία στην αίμη εξηγείται επίσης από τη συστατική έκφραση του TLR4 (υποδοχέας αίμης) από τα εγγύς σωληνάρια [61], και η έκφραση του TLR4 αυξάνεται σε τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και σηπτικούς τραυματισμούς [77].

Ενώ το HO-1 εκφράζεται μόνο ασθενώς στονεφρόυπό κανονικές συνθήκες, είναι ισχυρά επαγώγιμη στα εγγύς σωληνάρια υπό διαφορετικές μορφές στρες [88], μεταξύ των οποίων και η πρωτεϊνουρία [80]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της πρόσληψης πρωτεϊνών που περιέχουν αίμη, της οσμωτικής πίεσης που οδηγεί την εισροή αίμης, της έκφρασης TLR4 και της αυξημένης σύνθεσης της αίμης στα εγγύς σωληνάρια μπορεί μαζί να εξηγήσουν αυτή τη συγκεκριμένη, ισχυρή ανοδική ρύθμιση του HO-1. Έχει προταθεί ότι η έκφραση HO-1 στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα εξαρτάται περισσότερο από την βασεοπλευρική έκθεση στην αίμη (από τα περισωληνοειδή τριχοειδή υπό αιμολυτικές συνθήκες) παρά από την περιεκτικότητα της ενδοαυλικής αίμης. Ωστόσο, υπό συνθήκες υποξίας και της αλλοιωμένης πολικότητας της νεφρικής EC, η ανοδική ρύθμιση του HO-1 έχει αναφερθεί ότι εξαρτάται περισσότερο από την κορυφαία έκθεση στην αίμη [89]. Στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, η ανοδική ρύθμιση του HO-1 από την αίμη εξαρτάται από τη σταθεροποίηση του Nrf2 [90]. Το HO{11}} έχει διπλό ρόλο στο σωληναριακό EC, καθώς είναι ταυτόχρονα αντιοξειδωτικό και ρυθμιστής του κυτταρικού θανάτου. Πράγματι, το HO-1 είναι υπεύθυνο για την ανοδική ρύθμιση της ρ21, ενός αναστολέα κινάσης που εξαρτάται από την κυκλίνη που είναι υπεύθυνος για τη διακοπή της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου, ο οποίος μειώνει την απόπτωση στο σωληναριακό EC [91,92]. Επιπλέον, η έκφραση ΗΟ-1 μειώνει τη φερρόπτωση στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, έναν μη αποπτωτικό ρυθμιζόμενο κυτταρικό θάνατο που σχετίζεται με τη συσσώρευση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) που προέρχονται από υπεροξείδωση λιπιδίων [93]. Τέλος, το HO-1 έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την αυτοφαγία σε εγγύς σωληναριακά κύτταρα [94].

Συνολικά, τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα εκτίθενται μαζικά σε επαγωγείς ΗΟ-1 σε παθολογικά πλαίσια (διήθηση αιμοσφαιρίνης, μυοσφαιρίνης, συμπλέγματα αιμοπεξίνης-αίμης, ισχαιμία, διήθηση τοξικών προϊόντων ή φαρμάκων, κ.λπ.) και βασίζονται σε HO{{2 }} για την προστασία τους, αλλά το HO-1 είναι επίσης δείκτης σωληνοειδούς καταπόνησης και τραυματισμού όταν η ικανότητά τους για προσαρμογή είναι υπερβολική.

3.4.2. Περιφερικό Σωληνάριο

Το άπω σωληναριακό EC κατά μήκος του μυελού, ιδιαίτερα στο παχύ, ανιούσα άκρο του βρόχου του Henle (mTAL) και του άπω σπειροειδούς σωληνίσκου (DCT), εμπλέκονται στη συγκέντρωση και αραίωση των ούρων και στη διατήρηση των ομοιοστατικών επιπέδων άλατος και διαλυμένης ουσίας εκφράζοντας διαφορετικά κανάλια ειδικά για τον εντοπισμό τους και τον υποτύπο κελιών. Κατά την επαναρρόφηση του νερού, η συγκέντρωση των τοξινών (κυρίως της αίμης) γίνεται πολύ υψηλότερη στα απομακρυσμένα τμήματα του νεφρώνα. Λόγω της χαμηλής μερικής πίεσης του οξυγόνου κατά μήκος των περισωληναριακών τριχοειδών αγγείων, αυτά τα άπω σωληναριακά EC είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στην υποξία και βασίζονται περισσότερο στην αναερόβια, γλυκολυτική παραγωγή ATP παρά στα εγγύς κύτταρα. Τα άπω σωληνάρια έχουν μεγαλύτερη ικανότητα επιβίωσης και προσαρμογής στο υποξικό στρες [95], όντας λιγότερο ευαίσθητα στον κυτταρικό θάνατο, ειδικά μετά από ισχαιμικό τραυματισμό [96].

Τα άπω σωληνάρια, όπως τα εγγύς σωληνάρια, εκφράζουν ασθενώς το HO-1 σε βασικό επίπεδο. Κατά τη διέγερση, ωστόσο, η επαγωγή της από την αίμη έχει τεθεί υπό αμφισβήτηση [88]. (Είναι ενδιαφέρον ότι το HO-2 μπορεί να ενισχυθεί από την αίμη σε άπω σωληνάρια [97].) Ωστόσο, ο ρόλος του HO- 1 στα απομακρυσμένα σωληνάρια παραμένει να διευκρινιστεί πλήρως καθώς η έκφρασή του έχει επίσης συσχετιστεί με βελτιωμένη νεφρική λειτουργία μετά από ισχαιμία/επαναιμάτωση σε μεταμόσχευση πτωματικού δότη [98], καθώς και σε ΧΝΝ [99]. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη λειτουργία αναγέννησης των άπω σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων, αλλά απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την καλύτερη περιγραφή της σχέσης μεταξύ του HO-1 και των λειτουργιών των άπω σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων.

Συμπερασματικά, ενώ λείπουν δεδομένα σχετικά με τα απομακρυσμένα σωληνάρια, ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ενισχυμένη έκφραση HO-1 θα μπορούσε να προσφέρει προστασία στο EC των απομακρυσμένων σωληναρίων.