Μέρος 1: Ο υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 2 προάγει την ίνωση των νεφρών μέσω της ενορχήστρωσης της σηματοδότησης β-κατενίνης

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Σαν Ζου, κ.ά.

Κρατικό Βασικό Εργαστήριο Έρευνας για την Ανεπάρκεια Οργάνων, Εθνικό Κέντρο Κλινικών ΕρευνώνΝεφρόςΑρρώστια, Τμήμα Νεφρολογίας, Νοσοκομείο Nanfang, Νότιο Ιατρικό Πανεπιστήμιο, Guangzhou, Κίνα·» Τμήμα Νεφρολογίας, Συνδεδεμένο Νοσοκομείο του Ιατρικού Πανεπιστημίου Youjiang για εθνικότητες, Baise, Guangxi, Κίνα;>Τμήμα νεφρολογίας, Λαϊκό Νοσοκομείο περιοχής Huadu, Νότιο Ιατρικό Πανεπιστήμιο, Guangzhou, Κίνα; Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Πίτσμπουργκ, Πίτσμπουργκ, Πενσυλβάνια, ΗΠΑ. και Εργαστήριο Bioland (Αναγεννητική Ιατρική και Υγεία της Γκουανγκζού, Εργαστήριο Γκουανγκντόνγκ), Γκουανγκζού. Κίνα

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχει πολλαπλά αποτελέσματα. Μέσω της αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 1 και τύπου 2, αυτό το σύστημα μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την εξέλιξη της νόσου.

Το Cistanche μπορεί να θεραπεύσει τη νεφρική νόσο

Προηγουμένως, δείξαμε ότι ο ενεργοποιημένος υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 2 (CB2) μεσολαβούσενεφρόςΊνωση. Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν απροσδιόριστοι. Εδώ, αναφέρουμε ότι η CB2 αναπροσαρμόστηκε κυρίως σενεφρόςΣωληνωτούςεπιθηλιακά κύτταρα σε μοντέλα ετερόπλευρης απόφραξης του ουροποιητικού συστήματος και τραυματισμού από ισχαιμία-επαναιμάτωση σε ποντίκια και σε ασθενείς με ποικιλίανεφρόςΑσθένειες. Η έκφραση CB2 συσχετίστηκε στενά με την εξέλιξη της ίνωσης των νεφρών και συνοδεύτηκε από την ενεργοποίηση της β-κατενίνης.

Επιπλέον, το CB2 προκάλεσε το σχηματισμό ενός συμπλέγματος β-σύλληψης σε 1/Src/β-κατενίνης, το οποίο προκάλεσε περαιτέρω την πυρηνική μετατόπιση της β-κατενίνης και προκάλεσε ινωτικό τραυματισμό. Η επώαση με XL-001, έναν αντίστροφο αγωνιστή στο CB2, ή η νοκ-άουτ του β-arrestin 1 ανέστειλε την ενεργοποίηση του CB2 της β-κατενίνης και του ινωτικού τραυματισμού. Συγκεκριμένα, η CB2 ενίσχυσε την ενεργοποίηση της β-ανακοπής 1/β-κατενίνης που προκλήθηκε από το CB2 και αύξησε την παθογένεση τηςνεφρόςΊνωσησε ποντίκια με μονομερή τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης ή νεφροπάθεια που προκαλείται από φολικό οξύ. Η κατάργηση της β-σύλληψης 1 ανέστειλε την ενεργοποίηση της β-κατενίνης που προκλήθηκε από τον αγωνιστή CB2 AM1241 καινεφρόςΊνωση. Με την ανάλυση αλληλουχίας υποκινητών, βρέθηκαν υποτιθέμενες θέσεις δέσμευσης παραγόντων μεταγραφής για τον παράγοντα Τ-κυττάρων/ τον λεμφικό ενισχυτή στις περιοχές υποκινητή του γονιδίου CB2 ανεξάρτητα από το είδος. Η υπερέκφραση της β-κατενίνης προκάλεσε τη δέσμευση του παράγοντα Τ-κυττάρων / του λεμφικού ενισχυτή παράγοντα-1 σε αυτές τις θέσεις, προώθησε την έκφραση του CB2, του β-ανακοπής 1 και του πρωτο-ογκογονιδίου Src και προκάλεσε τη συσσώρευσή τους. Έτσι, η οδός CB2/β-κατενίνης φαίνεται να δημιουργεί έναν αμοιβαίο βρόχο ανάδρασης ενεργοποίησης που παίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεση τουνεφρόςΊνωση.

Μεταφραστική Δήλωση

Οι υποδοχείς κανναβινοειδών εμπλέκονται στην ίνωση των ιστών. Αν και έχει αναφερθεί ενεργοποίηση του υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 1 ότι μεσολαβεί στη νεφρική ίνωση, ο ρόλος του υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 2 (CB2) παραμένει να αποδειχθεί λεπτομερώς. Αυτή η μελέτη παρέχει στοιχεία για τον επιζήμιο ρόλο της CB2 στην παθογένεση της νεφρικής ίνωσης. Τα ευρήματα αναδεικνύουν μια νέα οδό CB2/β-κατενίνης που προάγει τη νεφρική ίνωση. Ο αποκλεισμός του CB2 είναι μια πιθανή θεραπευτική παρέμβαση για την πρόληψη της νεφρικής ίνωσης σε μια ποικιλία νεφροπαθειών. Τα ευρήματα παρέχουν επίσης προειδοποιήσεις για την υγεία στην ταχέως αναπτυσσόμενη ομάδα των καταναλωτών ενδοκανναβινοειδών, τόσο για ψυχαγωγικούς όσο και για ιατρικούς σκοπούς.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στα καρδιαγγειακά, νευροεκφυλιστικά και μεταβολικά νοσήματα.-Μέσω της αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς κανναβινοειδών τύπου 1 (CB1) και τύπου 2 (CB2), το ενδοκανναβινοειδές σύστημα θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει την πρόγνωση τουνεφρόςΑσθένειες. CB1 παίζει επιζήμιο ρόλο στη νεφρική ίνωση.-Ωστόσο, ο ρόλος του CB2 στη νεφρική ίνωση παραμένει άπιαστος.

Η CB2 είχε προηγουμένως αναφερθεί ότι εμπλέκεται στο ανοσοποιητικό σύστημα». Πρόσφατα, το CB2 βρέθηκε να εκφράζεται σε kid-neys.5,1-1 Στην πρώιμη διαβητική νεφροπάθεια και τα ποδοκύτταρα,το CB2 παίζει προστατευτικό ρόλο στην κυτταρική ακεραιότητα. Ωστόσο, σε ινώδη τραυματισμό, η CB2 ρυθμίζεται σε σωληνοειδή κύτταρα και εμπλέκεται σε ινωδογόνες αποκρίσεις, όπως αναφέρθηκε στην προηγούμενη εργασία μας. Η CB2 εκφράζεται επίσης σε διάμεσους ινοβλάστες και μακροφάγα και μεσολαβεί στην ενεργοποίησή τους. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα της 2-αραχιδονοϋλογλυκερίλης (2-AG), του κύριου ενδογενούς συνδέτη του CB2, αυξάνονται επίσης σε αποφρακτικάΝεφρά. Αν και μια προηγούμενη μελέτη επεσήμανε ότι η ενεργοποίηση

Σχήμα 1| Ο υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 2 (CB2) προκαλείται χρονικά σε τραυματισμένα νεφρά και σχετίζεται με ινογένεση. α) Αντιπροσωπευτικές μικρογραφίες που δείχνουν την έκφραση CB2 και την εναπόθεση κολλαγόνου στα νεφρά μετά από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRl). Η χειρουργική επέμβαση IRI πραγματοποιήθηκε σε ποντίκια και τα ποντίκια θυσιάστηκαν στα υποδεικνυόμενα χρονικά σημεία. Οι κρυοτομήσεις υποβλήθηκαν σε χρώση φθορισμού in situ υβριδισμού (FISH) για CB2 (κορυφή) και τα τμήματα παρατίνης υποτάχθηκαν στην τρίχρωμη χρώση του Masson για εναπόθεση κολλαγόνου (πυθμένας). Τα βέλη υποδεικνύουν θετική χρώση. Για χρώση CB2 FISH, ράβδος = 75 um; για την τρίχρωμη χρώση του Masson, bar = 50 um. β, Γ) Η γραμμική ανάκτηση που δείχνει νεφρική CB2 συσχετίζεται θετικά με την έκταση της ίνωσης ή της έκφρασης της λιποκαλίνης που σχετίζεται με τη ζελατινάση των ουδετερόφιλων (NGAL) στο μοντέλο ποντικού IRl. Τα ποντίκια θυσιάστηκαν στις 3 ή 7 ημέρες μετά το IRI. Τα επίπεδα του mRNA των CB2 και NGAL στα νεφράθμα αξιολογήθηκαν με ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Ο βαθμόςνεφρόςη ίνωση αναλύθηκε με ποσοτικοποίηση της τρίχρωμης χρώσης του Masson. Εμφανίζονται ο συντελεστής συσχέτισης Spearman (Rs) και η τιμή P. δ-ζ) Αντιπροσωπευτική δυτική κηλίδα και ποσοτικά δεδομένα που δείχνουν νεφρική έκφραση της ινονεκτίνης, g-λείου μυός ακτίνης (SMA) και μόριο νεφρικής βλάβης-1 (Kim-1) σε υποδεικνυόμενα χρονικά σημεία μετά την IRl. Οι αριθμοί (1-3) υποδεικνύουν κάθε μεμονωμένο ζώο σε μια ομάδα aiven.**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">