Ο ρόλος της παραοξονάσης στις ανθρώπινες νευροεκφυλιστικές ασθένειες Μέρος 2

Οι απολιποπρωτεΐνες έχουν συσχετιστεί με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, Πίνακας 1. Η χαμηλή δραστηριότητα της PON1 έχει επίσης συσχετιστεί με αρκετές νευροεκφυλιστικές ασθένειες καθώς και με αλλαγές λιπιδίων και διεργασίες απομυελίνωσης (σε ένα ζωικό μοντέλο) [38,40,88,89].

Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες επιστημονικές έρευνες ανακαλύπτουν ότι μια ειδική πρωτεΐνη στο ανθρώπινο σώμα, η απολιποπρωτεΐνη, σχετίζεται στενά με τη μνήμη μας. Η απολιποπρωτεΐνη είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται φυσικά από το ανθρώπινο σώμα. Η κύρια λειτουργία του είναι να βοηθά το σώμα να μεταφέρει λιπιδικές ουσίες όπως λιπαρά οξέα και χοληστερόλη σε διάφορα όργανα του σώματος. Ωστόσο, ταυτόχρονα, οι απολιποπρωτεΐνες παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στο ανθρώπινο νευρικό σύστημα.

Στον ανθρώπινο εγκέφαλο, οι απολιποπρωτεΐνες βρίσκονται κυρίως σε κυτταρικές μεμβράνες, συνάψεις και νευρογλοιακά κύτταρα. Αυτά τα μέρη είναι όπου μεταδίδονται σημαντικές πληροφορίες και σχηματίζονται μνήμες στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές άρχισαν να αναρωτιούνται εάν οι απολιποπρωτεΐνες μπορεί να επηρεάσουν την ανθρώπινη μνήμη.

Μετά από μια σειρά πειραμάτων και παρατηρήσεων, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η απολιποπρωτεΐνη δεν υπάρχει μόνο στον ανθρώπινο εγκέφαλο αλλά μπορεί επίσης να επηρεάσει την ανθρώπινη μνήμη. Σε μια μελέτη σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι όσοι είχαν υψηλότερα επίπεδα απολιποπρωτεϊνών στο αίμα είχαν καλύτερη μνήμη και γνωστικές ικανότητες σε σύγκριση με την ηλικία τους. Ομοίως, άλλες μελέτες έχουν βρει ότι η άσκηση, οι καλές συνήθειες ύπνου και οι υγιεινές διατροφικές συνήθειες μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα των απολιποπρωτεϊνών στο σώμα, με αποτέλεσμα να έχουν θετικό αντίκτυπο στη μνήμη.

Επιπλέον, ορισμένες μελέτες έχουν βρει ότι οι ενέσεις απολιποπρωτεϊνών ή η τροποποίηση των επιπέδων τους μπορεί να οδηγήσει σε θετικά γνωστικά αποτελέσματα. Αυτό υποδηλώνει ότι η αύξηση των απολιποπρωτεϊνών μπορεί να είναι ένας πολύ ασφαλής και αποτελεσματικός τρόπος για τη βελτίωση της μνήμης και των γνωστικών ικανοτήτων των ανθρώπων.

Συνοψίζοντας, οι απολιποπρωτεΐνες σχετίζονται στενά με την ανθρώπινη μνήμη. Με τη συνεχή πρόοδο της επιστημονικής τεχνολογίας και της ιατρικής, πιστεύουμε ότι θα υπάρξει περισσότερη επιστημονική έρευνα για να εξερευνήσουμε αυτόν τον τομέα στο μέλλον και να μας φέρουμε καλύτερη υγεία και ζωή. «Ζήσε μέχρι να γεράσεις και μάθε μέχρι να γεράσεις». Θα πρέπει να ξεκινήσουμε από τώρα δίνοντας προσοχή, ερευνώντας και μαθαίνοντας περισσότερες γνώσεις που σχετίζονται με το σώμα και την υγεία μας για να κάνουμε τη ζωή μας πιο υγιή και καλύτερη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Εδώ εξετάζουμε τις μελέτες, σε ανθρώπους, της συσχέτισης μεταξύ PON1 και τεσσάρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών: Σκλήρυνση κατά πλάκας, αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, νόσος του Αλτσχάιμερ και νόσος του Πάρκινσον.

3.1. Πολλαπλή σκλήρυνση

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) χαρακτηρίζεται ως χρόνια, φλεγμονώδης και αυτοάνοση-ευροεκφυλιστική νόσος, που προκαλεί απομυελίνωση των νευραξόνων του ΚΝΣ και διαταραχή της ικανότητας εκτέλεσης κίνησης. Η εξέλιξη της νόσου είναι αργή και η επιβίωση των ασθενών με ΣΚΠ είναι μεγάλη.

Περίπου δύο εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως έχουν ΣΚΠ [117]. Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι μια ετερογενής νόσος που περιλαμβάνει διάφορες μεταβολικές οδούς που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα, που σχετίζονται με γενετικούς, επιγενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η παρεγκεφαλίδα είναι το τμήμα του εγκεφάλου όπου συμβαίνουν παθολογικές αλλαγές λόγω σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ωστόσο, οι συμπτωματικές αλλαγές είναι δύσκολο να εντοπιστούν στο πρώιμο στάδιο της ΣΚΠ. Τα σημαντικά συμπτώματα της σκλήρυνσης κατά πλάκας ξεκινούν όταν η διαδικασία νευροεκφυλισμού προχωρά, που σχετίζεται με υπερβολική φλεγμονή στο ΚΝΣ [118-121]. Η διαδικασία νευροεκφυλισμού χαρακτηρίζεται από την παθολογική παρουσία εστιακών περιοχών απομυελίνωσης ή πλακών.

Στην πληγείσα περιοχή, το BBB διασπάται, επιτρέποντας τη διήθηση κυττάρων, κυρίως Β λεμφοκυττάρων, κυττάρων του μονοκυτταρικού φαγοκυτταρικού συστήματος και δενδριτικών κυττάρων. Στη συνέχεια, αυτά τα κύτταρα ενεργοποιούν καταρράκτες σηματοδότησης που επάγουν τη διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων Τ μνήμης σε προφλεγμονώδη βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα, κυρίως κύτταρα T helper 1 και T helper 17. Αυτό ακολουθείται από μια έντονη φλεγμονώδη διαδικασία με αύξηση των τελεστικών κυττάρων στο παρέγχυμα του ΚΝΣ που σχετίζεται με αύξηση των φλεγμονωδών μεσολαβητών, στρατολόγηση λευκοκυττάρων και αυξημένη έκφραση μορίων ενδοθηλιακής προσκόλλησης.

Η προφλεγμονώδης διέγερση των μικρογλοιακών κυττάρων οδηγεί στην καταστροφή του ελύτρου μυελίνης στους νευρώνες που υπάρχουν στη λευκή και γκρίζα ουσία που σχετίζεται με αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων του ΚΝΣ [120,122-127]. Η συσχέτιση μεταξύ της οξειδωτικής βλάβης και της δραστηριότητας PON1 αξιολογήθηκε για πρώτη φορά στο MS από τους Ferretti et al. [128]. Οι συγγραφείς παρατήρησαν μια συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων υδροϋπεροξειδίων του εστέρα της χοληστερόλης (CE-OOH), ενός προϊόντος της οξείδωσης της χοληστερόλης που περιέχει λιποπρωτεΐνη, και της μειωμένης δραστηριότητας της παραοξονάσης του πλάσματος σε 24 άτομα με ΣΚΠ.

Πράγματι, οι Jamroz–Wisniewska et al. [129] παρατήρησαν ότι η δραστηριότητα PON1 ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS) σε υποτροπή σε σύγκριση με άλλους τύπους σκλήρυνσης κατά πλάκας (RRMS ασθενείς σε ύφεση και προοδευτικοί ασθενείς με RRMS) και ότι παρατηρήθηκε υπερχοληστερολαιμία σε ασθενείς με ΣΚΠ. Moghtaderiet al. [130] έδειξαν ότι οι δραστηριότητες παραοξονάσης και αρυλεστεράσης ορού του PON1 δεν ήταν διαφορετικές μεταξύ ασθενών με υποτροπιάζοντα RRMS και υγιών ατόμων και ότι δεν υπήρχε διαφορά στην κατανομή του SNP Q192R.

 Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Το οξειδωτικό στρες συμβάλλει στην παθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας και σχετίζεται με αυξημένη απομυελίνωση των κινητικών νευρώνων [131-133]. Σε ασθενείς με RRMS, έχει παρατηρηθεί ότι οι δραστηριότητες της PON1 στον ορό και η συνολική αντιοξειδωτική κατάσταση ήταν χαμηλές, ενώ η συνολική οξειδωτική κατάσταση ήταν υψηλή [134].Palavra et al. [135] αξιολόγησε την παρουσία παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε 30 άτομα RRMS με την κλινική δραστηριότητα της νόσου (αξιολογήθηκε από τη διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS)). Τα άτομα με RRMS εμφάνισαν αυξημένα τριγλυκερίδια ορού, αναλογία ox-LDL andox-LDL/LDL και μειωμένα επίπεδα HDL.

Η συγκέντρωση της ox-LDL συσχετίστηκε με το EDSS και τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF). Η δραστηριότητα του PON1 δεν άλλαξε και δεν συσχετίστηκε με κανένα λιπιδικό δείκτη [135]. Η ιολακτόνη της ομοκυστεΐνης (HTL) είναι ένας κυκλικός θειοεστέρας ομοκυστεΐνης (Hcy). Το HTL αντιδρά αυθόρμητα με υπολείμματα πρωτεΐνης λυσίνης, τροποποιώντας τις φυσιολογικές και δομικές λειτουργίες των πρωτεϊνών. Το PON1 μπορεί να υδρολύσει τον δακτύλιο λακτόνης σε ομοκυστεϊνη θειολακτόνης σε ομοκυστεΐνη θειοεστέρα [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] αξιολόγησε το επίπεδο Hcy, HTL και αυτοαντισωμάτων στο πλάσμα έναντι των πρωτεϊνών Ν-ομοκυστεΐνης και της δραστικότητας PON1 σε 61 ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, σε έξαρση-ύφεση (n {= 25) και στον δευτερογενή προοδευτικό τύπο (n {{13} }).

Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με μια υγιή ομάδα αποτελούμενη από 44 άτομα. Το επίπεδο ομοκυστεΐνης ήταν υψηλότερο και στις δύο ομάδες με ΣΚΠ. Η συγκέντρωση της HTL έτεινε να είναι αυξημένη σε ασθενείς με ύφεση εστίας. Ωστόσο, ο τίτλος αντι-Ν-ομοκυστεϊνικών αντισωμάτων ήταν παρόμοιος μεταξύ των ομάδων. Η δραστηριότητα της PON1 ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με δευτερογενή-προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες. Η κλαδριβίνη είναι ένα ανάλογο που προέρχεται από πουρίνη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας μορφής της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Η θεραπεία με κλαδριβίνη μειώνει τον αριθμό των Β και Τ λεμφοκυττάρων, ειδικά T CD{4 + και T CD8 +, για τη μείωση της φλεγμονής και διήθηση λεμφικών κυττάρων στο ΚΝΣ [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] έδειξε ότι η θεραπεία με υποδόρια κλαδριβίνη δεν άλλαξε καμία από τις δραστηριότητες της PON1 (παραοξονάση, αρυλεστεράση, και λακτονάση), ακόμη και με μείωση των επιπέδων Hcy [139]. Σε μια μικρή μελέτη με 27 άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν ισοθερμιδική κετογονική μεσογειακή δίαιτα για 4 μήνες, παρατηρήθηκε αύξηση της PON1δραστικότητας [140].

Επιπλέον, σε μια μελέτη παρατήρησης (n=57) αποδείχθηκε ότι η πρόσληψη θρεπτικών συστατικών από ασθενείς με ΣΚΠ έχει μια ανισορροπία των μακροθρεπτικών συστατικών που ευνοεί την κοιλιακή παχυσαρκία που σχετίζεται με αυξημένη συγκέντρωση της προφλεγμονώδους ιντερλευκίνης6 [141] δραστηριότητα PON1. αλλά δεν συσχετίστηκε με υψηλές προφλεγμονώδεις τιμές [141].Sidoti et al. [142] ερεύνησε τη συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών των ενζύμων PON1 (Q192R και L55M) και γλυοξαλάσης Ι (GI) (GI A111E) με την ευαισθησία στο MSin 209 άτομα με RRMS σε συνδυασμό με 213 άτομα κλινικά υγιή. Η συχνότητα του ετερόζυγου γονότυπου LM (SNP L55M PON1) ήταν υψηλή (περίπου 50%) σε άτομα με RRMS [142].

Επιπλέον, η παρουσία του ομόζυγου γονότυπου ΜΜ (SNP L55M PON1) οδήγησε σε αύξηση του κινδύνου ΣΚΠ περίπου 2,8 φορές. Η συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών L55M και A11E έδειξε ότι το Glo1EE/PON1 55MM και το Glo1AE/PON1 55LM μπορεί να συμβάλει σε μια ενδιάμεση και υψηλού κινδύνου ευαισθησία στην ΠΣ σε έναν ιταλικό πληθυσμό [142].

Ωστόσο, μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε έναν ισπανικό πληθυσμό του Καυκάσου που αποτελείται από 228 άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας και 220 υγιείς μάρτυρες δεν βρήκε διαφορές στην κατανομή συχνότητας των γονότυπων PON1 (Q192R και L55M) [143]. Τα αλληλόμορφα PON1-55Land PON1-192R δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΚΠ [143]. Επιπλέον, δεν έχει παρατηρηθεί διαφορά στη συχνότητα L55M, Q192R και A-162G στο γονίδιο PON1 και στους πολυμορφισμούς του γονιδίου C311S PON2 στον πολωνικό πληθυσμό με σκλήρυνση κατά πλάκας [144].

3.2. Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια με μια από τις χειρότερες ιατρικές προγνώσεις λόγω εκφυλισμού, απώλειας λειτουργίας και θανάτου των κινητικών νευρώνων που υπάρχουν στον εγκεφαλικό φλοιό, το εγκεφαλικό στέλεχος και το νωτιαίο μυελό, που ελέγχουν τις κινήσεις των εκούσιων μυών. . Η προοδευτική απώλεια νευρώνων οδηγεί σε εξουθενωτική κινητική αδυναμία και αυξημένη παράλυση. [145-147].

Ο χρόνος επιβίωσης είναι πολύ μικρός, περίπου 2-5 χρόνια μετά την έναρξη των κινητικών συμπτωμάτων. Επί του παρόντος, η ALS ταξινομείται σε δύο μορφές λόγω της αιτιολογίας της: Οικογενής και σποραδική. Η οικογενής μορφή χαρακτηρίζεται από μια αυτοσωμική επικρατούσα μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί το αντιοξειδωτικό ένζυμο SOD1· αυτή η αλλαγή είναι παρούσα στο 20% περίπου των περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται με ALS στον κόσμο.

Σε αυτούς τους ασθενείς, υπάρχει σημαντική αύξηση του οξειδωτικού στρες. Ωστόσο, η αιτία της ανάπτυξης της σποραδικής ALS παραμένει άγνωστη [145-147]. Αν και ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ως παράγοντες κινδύνου για σποραδική ALS την έκθεση σε φυτοφάρμακα στις καλλιέργειες και στο αγροτικό περιβάλλον. επαγγελματική έκθεση σε βαρέα μέταλλα, όπως το κάδμιο και τοξικά προϊόντα, το κάπνισμα και άλλα, δεν υπάρχουν ακόμη ισχυρές ενδείξεις που να αποδεικνύουν ποιος παράγοντας κινδύνου είναι καθοριστικός για την ανάπτυξη του ASL [22,147-151].

Είναι πιθανό ότι η συσχέτιση συνόλου παραγόντων, μεταλλάξεων, επιγενετικών αλλαγών και πολυμορφισμών μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση των κινητικών νευρώνων και δυσλειτουργία των αστροκυττάρων. Πράγματι, το οξειδωτικό στρες στο ΚΝΣ παίζει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ALS [22,147-150]. Η συσχέτιση των πολυμορφισμών PON1 και η ανάπτυξη της ALS ξεκίνησε μετά την παρατήρηση της υψηλής συχνότητας σποραδικής ALS σε νεαρούς βετεράνους του Πολέμου του Κόλπου [152] .

Στην πραγματικότητα, κατά τη διάρκεια του πολέμου του Κόλπου, οι βετεράνοι εκτέθηκαν σε οργανοφωσφορικά φυτοφάρμακα, νευρικούς παράγοντες, εντομοαπωθητικό DEET (N, N'-Diethyl-3-methylbenzamide) και στη χρήση πυριδοστιγμίνης. Όλοι αυτοί οι παράγοντες συμβάλλουν στην αύξηση των χρόνιων ασθενειών [153]. Επιπλέον, η συχνότητα του αλληλόμορφου R (QR ή RR) του πολυμορφισμού Q192R PON1 βρέθηκε να είναι υψηλότερη σε βετεράνους που είχαν κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με ψυχονευρολογική δυσλειτουργία. Επομένως, η χαμηλή δραστηριότητα αρυλεστεράσης του PON1 τύπου Q σε βετεράνους συσχετίστηκε με προχωρημένη οξεία τοξικότητα μετά τη λήψη πυριδοστιγμίνης [154].

Ο τύπος Q είναι το αλλόζυμο POase-AREase που υδρολύει εύκολα ενώσεις οξόνων [154]. Επιπρόσθετα, ο πολυμορφισμός Q192R PON1 μελετήθηκε σε 116 ασθενείς με σποραδικές ασθένειες ταιριάσματος φύλου με 437 υγιή χαρακτηριστικά. Μια υψηλότερη συχνότητα του αλληλόμορφου R παρατηρήθηκε σε ασθενείς με σποραδική ALS. ο κίνδυνος εμφάνισης σποραδικής ALS ήταν 1,8 φορές υψηλότερος στα άτομα με το αλληλόμορφο R. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ του SNP Q192R και άλλων κλινικών μεταβλητών του ALS [155]. Το ALS είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των εγκεφαλικών κυττάρων και μιτοχονδριακή αλλοίωση.

Συνδέεται με προοδευτική αύξηση της νευροφλεγμονής, γενικευμένου οξειδωτικού στρες και μεταβολικών αλλοιώσεων [156,157]. Οι Saeed et al. [158] έχουν δείξει μια σημαντική σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών που υπάρχουν στο γονίδιο PON και του ALS. Οι συγγραφείς έχουν εντοπίσει μια υψηλή ανισορροπία σύνδεσης στα γονίδια PON2 και PON3 και την παρουσία του πολυμορφισμού rs10487132 (INS2 + 3651A > G) στο PON3 και το rs11981433(T > C/G) στο PON2. Το αλληλόμορφο G του PON3 (INS2 + 3651A > G) συσχετίστηκε με σποραδικά ALS μεταξύ απογόνων της ίδιας οικογένειας [158].

Το αλληλόμορφο C του C311S PON2 και το Rallele του πολυμορφισμού Q192R PON1 συσχετίστηκαν με σποραδικό ALS. Η παρουσία του απλότυπου RC έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη του ALS [155]. Επιπλέον, η έκφραση του αγγελιαφόρου RNA του γονιδίου PON2 μειώθηκε στον νωτιαίο μυελό και τον κορμό ασθενών με ALS και η PON1 ήταν μη ανιχνεύσιμη [159]. Morahan et al. [160] διερεύνησε την αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος μεταξύ επτά πολυμορφισμών PON1 σε 143 ασθενείς με σποραδική ALS σε συνδυασμό με 143 μάρτυρες.

Σε αυτή τη μελέτη, αξιολογήθηκαν οι κωδικοποιητές πολυμορφισμοί PON1 L55M, Q192R και I102V, καθώς και οι πολυμορφισμοί της περιοχής προαγωγέα που μπορούν να αλλάξουν την έκφραση του PON1: C909G, G-832A, G-162A, και C-108T. Είναι ενδιαφέρον ότι η ανάλυση των συγγραφέων έδειξε ότι η έκθεση σε φυτοφάρμακα ενέχει κίνδυνο για την ανάπτυξη ALS. Ωστόσο, όταν η έκθεση ήταν παρούσα εκτός από το αλληλόμορφο ευαισθησίας, η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου αυξήθηκε κατά περίπου δύο φορές για τα SNPs G-832A, G{-162A και C-108T, και σε χαμηλές δόσεις φυτοφαρμάκων το SNP: G-162A.

Από την άλλη πλευρά, το Q192R παρουσίασε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ALS μόνο σε άτομα που εκτέθηκαν σε υψηλές δόσεις ζιζανιοκτόνου ή φυτοφαρμάκου που σχετίζονται με το αλληλόμορφο R. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή η μελέτη βρήκε συσχέτιση μεταξύ αλληλόμορφου και ευαισθησίας στο ALS. Δεν υπήρχε αλληλεπίδραση μεταξύ γονότυπου και/ή απλότυπου με σποραδικό ALS. Σε αυτή τη μελέτη, το L55M SNP δεν συσχετίστηκε με την πιθανότητα εμφάνισης ALS [160].

Αντιφατικά, σε έναν ιρλανδικό πληθυσμό, βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του SNP L55MPON1 (55M) και του PON3 (INS{4}} G), με σποραδική ALS [161]. Επιπλέον, ο Diekstraet al., [162] αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ αγροτικού και αστικού περιβάλλοντος με το SNPL55M PON1 σε 98 άτομα με ALS [162]. Παρατήρησαν μια συσχέτιση μεταξύ του περιβάλλοντος έκθεσης και του SNP L55M. Τα άτομα με κάτοικο ALS στην αγροτική περιοχή έδειξαν υψηλότερη συχνότητα του αλληλόμορφου Μ και χαμηλότερη επιβίωση σε σύγκριση με κατοίκους της αστικής περιοχής [162].

Επιπλέον, οι Wills et al. [163] παρατήρησε υψηλή συχνότητα αλληλόμορφου R (Q192R) σε άτομα με ALS. Ωστόσο, δεν υπήρχε διαφορά στα επίπεδα πρωτεΐνης PON1 ή στις δραστηριότητες παραοξονάσης, αρυλεστεράσης ή διαζοξονάσης και οι ρυθμοί υδρόλυσης οργανοφωσφορικών δεν επηρέασαν την επιβίωση των ασθενών με ALS. Οι Landers et al. [164] περιέγραψε τους πολυμορφισμούςrs987539 (C > T) στο γονίδιο PON2 και rs2074351 (G > A) στο γονίδιο PON1 που σχετίζεται με σποραδικό ALS. Επιπλέον, οι συγγραφείς εντόπισαν ότι η παρουσία της απλοτυπικής ακολουθίας GACGT στους πολυμορφισμούς (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) και rs41 (C > T)) αποτελούν κίνδυνο για την ανάπτυξη σποραδικών ALS [164].

Οι Valdmanis et al. [165] διεξήγαγε μια μελέτη σε τρεις διαφορετικές χώρες (Γαλλία, Καναδά και Σουηδία) για να ελέγξει τη συσχέτιση του συμπλέγματος γονιδίων PON με το AAnS. Ένας απλότυπος SNP βρέθηκε στο C-τερματικό τμήμα του PON2 που περιελάμβανε την αλλαγή των αμινοξέωνPON2 C311S στους γαλλικούς και καναδικούς πληθυσμούς, καθώς και στους άλλους συνδυασμένους πληθυσμούς.

Η κασουιστική διαστρωμάτωση έδειξε ότι αυτή η μεταβολή ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της ALS, ανεξάρτητα από την εθνικότητα του ασθενούς [165]. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν επτά μεταλλάξεις που βρέθηκαν στο γονίδιο PON σε ασθενείς με οικογενή και σποραδική ALS [166]. Ωστόσο, σε έναν ιταλικό πληθυσμό, τα SNPs L55M, Q192R στο PON1 και C311S στοPON2, τόσο γονότυπος όσο και απλότυπος, δεν συσχετίστηκαν με την ALS [167].

Επιπλέον, σε μια μελέτη με εννέα πολυμορφισμούς παρόντες στο σύμπλεγμα γονιδίων PON, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) και rs757158 (C > T) στο γονίδιο PON1, rs7493(G > C) και rs11981433 (T > C, G) στο γονίδιο PON2 και INS2+3651A > G σε Το γονίδιο PON3, στον κινεζικό πληθυσμό, δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ αυτών των SNPs και των σποραδικών ALS [168].

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ολλανδικό πληθυσμό [169]. Ωστόσο, δύο μετα-αναλύσεις [170,171], μία από αυτές στρωματοποιημένη για τον ευρωπαϊκό πληθυσμό [171], δεν επιβεβαίωσαν τη συσχέτιση μεταξύ των SNPs (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) και ALS. Αυτά τα αποτελέσματα ενισχύουν την ανάγκη για μεγαλύτερη και πιο ισχυρή έρευνα, καθώς και τη συσχέτιση των γενετικών καθοριστικών παραγόντων και την αλληλεπίδρασή τους με το περιβάλλον στην ευαισθησία στο ALS [172,173].

Πρόσφατα, οι Verde et al. [174] περιέγραψε ότι το SNP Q192R PON1 μπορεί να λειτουργήσει ως τροποποιητής του σποραδικού φαινοτύπου ALS. Τα άτομα που είχαν τον ομόζυγο γονότυπο RR και ετερόζυγο GQ είχαν χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με τον ομόζυγο γονότυπο QQ. Επιπλέον, το αλληλόμορφο R συσχετίστηκε με βολβική έναρξη.

3.3. Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ

Η άνοια χαρακτηρίζεται από προοδευτική μείωση των γνωστικών λειτουργιών. Μεταξύ των άνοιών που διαγιγνώσκονται στους ηλικιωμένους, περίπου το 80% αντιστοιχεί στη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD).

Τα άτομα που έχουν διαγνωστεί με AD παρουσιάζουν αλλαγές στον ιππόκαμπο και τις δομές του φλοιού, με δυσρύθμιση του χολινεργικού συστήματος στο ΚΝΣ [175-177]. Επί του παρόντος, υπάρχουν δύο μορφές AD: Η οικογενειακή μορφή με πρώιμη έναρξη (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

Στο ενδοκυτταρικό μέσο των νευρώνων, η εναπόθεση του σχηματισμού νευροϊνιδικού πλέγματος (NFT) συμβαίνει λόγω εσφαλμένης αναδίπλωσης και υπερφωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης Tau [180-182]. Η αύξηση των γεροντικών πλακών παρεμβαίνει στο συναπτικό σήμα και την επικοινωνία νευρώνα-νευρώνα. Τα μπερδέματα του ταυ εμποδίζουν τη μεταφορά των θρεπτικών ουσιών, καθώς και αλλοιώνουν την ενδοκυτταρική σηματοδότηση. Και οι δύο διαδικασίες οδηγούν σε απώλεια της κυτταρικής λειτουργίας, ακολουθούμενη από νευρωνικό θάνατο [180-183].

Περίπου το 1% των διαγνωσμένων περιπτώσεων AD σχετίζεται με γενετικές μεταλλάξεις. Επομένως, οι πιο συχνές μεταλλάξεις σχετίζονται με το γονίδιο της πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP) και τα γονίδια για τις πρωτεΐνες πρεσενιλίνη 1 και πρεσενιλίνη 2.

Άτομα με μεταλλάξεις σε οποιοδήποτε από αυτά τα τρία γονίδια είναι πιθανό να αναπτύξουν συμπτώματα Alzheimer πριν από την ηλικία των 65 ετών. Επιπλέον, οι ισομορφές του γονιδίου Apo-E (ε2, ε3 και ε4) σχετίζονται με νόσο, κυρίως με ισόμορφες ε4 [184-187]. Οι καρδιαγγειακές παθήσεις και οι μεταβολές του μεταβολισμού των λιπιδίων αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες για την ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Η συσχέτιση μεταξύ του ενζύμου PON1 και της ανάπτυξης της AD περιγράφηκε στα τέλη της δεκαετίας του 1990 [188,189]. Επιπλέον, η θεραπεία με στατίνες έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με AD [190-193].

Οι παραοξονάσες-1 και -2 εκφράζονται στον ανθρώπινο μετωπιαίο φλοιό [194]. Τα επίπεδα του mRNA του PON2 ρυθμίζονται θετικά στην AD σε σύγκριση με μάρτυρες χωρίς άνοια [194]. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί συνέργεια μεταξύ των SNPs PON1 Q192R και L55M και της απολιποπρωτεΐνης Ε (Apo-E) για ευαισθησία στην AD, καθώς και για αγγειακή άνοια (VD) [195].

Περιγράφηκε μια διαδραστική συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας του αλληλόμορφου S (SNP C311S PON2) και του ε4 αλληλόμορφου της απολιποπρωτεΐνης-Ε σε AD και VD [196]. Ωστόσο, υπάρχει μια απόκλιση μεταξύ των μελετών που συσχετίζουν αυτό το SNP με την άνοια [197]. Στον κινεζικό πληθυσμό με AD, η συχνότητα του αλληλόμορφου PON2 C ήταν υψηλότερη και δεν υπήρχε συσχέτιση με το αλληλόμορφο Apo-Eε4 της απολιποπρωτεΐνης-Ε [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com