Νέες ιδέες και πιθανή θεραπευτική στόχευση των υποδοχέων κανναβινοειδών CB2 σε διαταραχές του ΚΝΣ Μέρος 3

4.1.5. CB2R-ECS στη Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος (ASD)

Με τις πρόσφατες εξελίξεις στην έρευνα για την κάνναβη και τα κανναβινοειδή, μαζί με την αυξημένη αποδοχή του φαρμάκου κάνναβης, τα κανναβινοειδή έχουν εγκριθεί σε παιδικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της επιληψίας, όπως συζητείται παρακάτω, και στη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ASD).

Η επιληψία είναι μια σοβαρή νευρολογική ασθένεια. Κατά τη διάρκεια ολόκληρης της πορείας της νόσου, οι ασθενείς όχι μόνο θα υποστούν σωματικές και ψυχολογικές επιπτώσεις αλλά και θα προκαλέσουν σοβαρή βλάβη στη μνήμη. Ωστόσο, θα πρέπει να δούμε αυτό το θέμα θετικά και αισιόδοξα.

Αρχικά, πρέπει να καταλάβουμε τι είναι η επιληψία. Με απλά λόγια, η επιληψία είναι η μη φυσιολογική ηλεκτρική δραστηριότητα στον εγκέφαλο που προκαλείται από νευρώνες στον εγκέφαλο που χάνουν την κανονική συχνότητά τους. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά συμπτωμάτων όπως απώλεια συνείδησης, σπασμούς, διαταραχές της όρασης κ.λπ. Η εμφάνιση επιληψίας συχνά επηρεάζει τη ζωή και την εργασία των ασθενών, γεγονός που έχει μεγάλο αντίκτυπο στη μνήμη τους. Ωστόσο, πρέπει να συνειδητοποιήσουμε ότι αυτό είναι μόνο μια προσωρινή επίδραση της επιληψίας στη λειτουργία του εγκεφάλου και δεν σημαίνει ότι η επιληψία θα προκαλέσει μόνιμη απώλεια μνήμης.

Δεύτερον, πρέπει να σημειώσουμε ότι τα προβλήματα μνήμης σε επιληψικούς ασθενείς μπορούν να ανακουφιστούν. Στην πραγματικότητα, ορισμένα φάρμακα και άλλες θεραπείες μπορούν να βοηθήσουν στον έλεγχο των συμπτωμάτων, βοηθώντας έτσι τους ασθενείς να διατηρήσουν τη μνήμη τους. Επιπλέον, οι ασθενείς με επιληψία μπορούν επίσης να χρησιμοποιήσουν διάφορες μεθόδους για να ασκήσουν τον εγκέφαλό τους και να βελτιώσουν τη μνήμη τους. Για παράδειγμα, μάθετε νέα πράγματα, παίξτε παιχνίδια ανάγνωσης, ορθογραφίας και μνήμης και πολλά άλλα. Η διέγερση του εγκεφάλου από αυτές τις δραστηριότητες μπορεί να προωθήσει τις συναπτικές συνδέσεις, ενισχύοντας έτσι τη λειτουργία της μνήμης.

Τέλος, πρέπει να βοηθήσουμε τα άτομα με επιληψία να αντιμετωπίσουν τη ζωή θετικά και αισιόδοξα. Ενώ η επιληψία μπορεί να έχει κάποιο αντίκτυπο στη μνήμη τους, δεν είναι ένα πρόβλημα που δεν μπορούν να ξεπεράσουν. Πολλοί άνθρωποι με επιληψία συνεχίζουν να ζουν επιτυχημένες ζωές, με εξαιρετικές δουλειές και σχέσεις. Θα πρέπει να τους ενθαρρύνουμε και να τους ενημερώσουμε ότι μπορούν να πραγματοποιήσουν τα όνειρά τους.

Συνοψίζοντας, υπάρχει σχέση μεταξύ επιληψίας και μνήμης, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι η επιληψία θα σας κάνει να χάσετε τη μνήμη σας. Αντίθετα, θα πρέπει να εργαστούμε ενεργά για την ανακούφιση των συμπτωμάτων και την ενίσχυση των μνημονικών δεξιοτήτων των ασθενών με επιληψία, βοηθώντας τους έτσι να ξεφύγουν από τον αντίκτυπο της νόσου και να ζήσουν μια δραστήρια, υγιή και επιτυχημένη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η ΔΑΦ έχει μια πρώιμη παιδική έναρξη και μια δια βίου εξέλιξη. Χαρακτηρίζεται από φτωχές κοινωνικές δεξιότητες, ελλείμματα στην επικοινωνία, καθώς και στερεότυπες συμπεριφορές [111]. Το TheECS παίζει σημαντικό ρόλο στη ΔΑΦ. Μια ανασκόπηση του ρόλου του ECS στον αυτισμό διαπίστωσε ότι η σηματοδότηση ενδοκανναβινοειδών διαδραματίζει βασικό ρόλο σε πολλές καταστάσεις ανθρώπινης υγείας και ασθένειας του ΚΝΣ [112].

Ωστόσο, υπάρχει περιορισμένη βιβλιογραφία, προκλινική και κλινική, σχετικά με τον ρόλο των CB2Rs στη ΔΑΦ. Τα CB2Rs αναγνωρίστηκαν επίσης ως πιθανός στόχος για τον αυτισμό σε προκαταρκτική έρευνα. Πράγματι, σε προηγούμενες μελέτες μας, στην παρεγκεφαλίδα του BTBR T + tF/J, ενός μοντέλου ποντικού ASD, αναφέραμε αυξημένο επίπεδο έκφρασης mRNA του CB2A, αλλά όχι των ισομορφών γονιδιακής μεταγραφής CB2BR [15].

Μια ελεγχόμενη μελέτη της ΔΑΦ που διεξήχθη σε αυτιστικά παιδιά έδειξε ότι η γονιδιακή έκφραση για το CNR2 αλλά όχι το CNR1 ρυθμίστηκε προς τα πάνω στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs). Το αποτέλεσμα έδειξε ότι η έκφραση του γονιδίου CNR2 ήταν σημαντικά υψηλότερη σε άτομα με ΔΑΦ σε σύγκριση με τους ελέγχους. Επιπλέον, η έκφραση του γονιδίου για ένα από τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση της ενδοκανναβινοειδανανταμίδης (NAPE-PLD) ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε άτομα με ΔΑΦ.

Αυτό θα μπορούσε να έχει προκαλέσει αύξηση των CB2Rs ως αποτέλεσμα της μείωσης της σύνθεσης AEA, η οποία ίσως είναι ενδεικτική ενός μειωμένου τόνου ECS στο ASD [113]. Ενώ υπάρχει μια πολυπαραγοντική και πιθανή σύνδεση μεταξύ του ECS και των ΔΑΦ, δεν υπάρχουν στερεοί βιοδείκτες. Άλλοι είναι ολοένα και περισσότερο πεπεισμένοι ότι μια ιατρική θεραπεία κάνναβης μπορεί να αποφέρει βιοδείκτες που ανταποκρίνονται στην κάνναβη και ότι το ECS μπορεί να μεταβληθεί σε ΔΑΦ. Ωστόσο, οι έρευνές μας χρησιμοποιώντας BTBR T + tF/J και άλλα προκλινικά μοντέλα ποντικών βασίζονται στον χαρακτηρισμό αλλαγών συμπεριφοράς [15].

Υπάρχει έλλειψη βασικής και κλινικής έρευνας, αν και οι προηγούμενες μελέτες μας μπορεί να υποστηρίξουν την ανάπτυξη κανναβινοειδών που στοχεύουν τα συστατικά του ECS. Υπάρχει υποστήριξη για μια τέτοια άποψη, καθώς τα συστατικά του ECS παρέχουν νευροανοσοτροποποιητικούς στόχους CB2R για ASDs [114].

Είναι σημαντικό να διεξαχθεί περισσότερη βασική και κλινική έρευνα και οι δοκιμές μπορεί να αποκαλύψουν την αιτιολογία των ΔΑΦ, οι οποίες περιλαμβάνουν όχι μόνο πολυγονιδιακούς παράγοντες κινδύνου αλλά και περιβαλλοντικούς παράγοντες νευροανάπτυξης στη μήτρα. Με την αυξανόμενη γνώση σχετικά με την αλλοίωση του ECS σε ΔΑΦ, η αρχική ανακούφιση των συμπτωμάτων ΔΑΦ απαιτεί δοκιμές για να εξακριβωθεί η χρήση κάνναβης και κανναβινοειδών που ρυθμίζουν το ECS σε ΔΑΦ.

4.1.6. CB2R-ECS σε Διατροφικές Διαταραχές

Είναι γνωστό ότι το ECS ρυθμίζει την όρεξη - μια βάση για επικουρική χρήση κανναβινοειδών για την αντιμετώπιση της καχεξίας του AIDS - και ρυθμίζει το μεταβολισμό της γλυκόζης στο πάγκρεας και στο ήπαρ. Ο όρος «διαβήτης» αναφέρεται στη σχέση μεταξύ διαβήτη και παχυσαρκίας.

Ακόμη και αν πιστεύαμε ότι η κύρια αιτία αυτής της μεταβολικής διαταραχής είναι ο κακός τρόπος ζωής, η διαβήτη συνδέεται εν μέρει με τη σηματοδότηση ECS στο λίπος και το μεταβολισμό. Αυτό δείχνει ότι η απορρύθμιση του ECS του εντέρου και τα μεταβαλλόμενα επίπεδα των PCB σχετίζονται με την παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο. Οι φυσιολογικοί ρόλοι του ECS στο γαστρεντερικό σωλήνα (GIT), τη λιπογένεση και τη λιπογένεση παρέχουν μια αυξανόμενη σύνδεση στη δυσλειτουργία του ECS με την παχυσαρκία , μεταβολικό σύνδρομο και άλλες διαταραχές στην περιφέρεια.

Οι πιο συχνές διατροφικές διαταραχές νευρική ανορεξία (AN) και νευρική βουλιμία (BN), που παρουσιάζουν μη φυσιολογική διατροφική συμπεριφορά που γενικά οδηγούν σε σοβαρό περιορισμό της τροφής με επεισόδια υπερφαγίας και εμετού, χωρίς σημαντικές αλλαγές στο σωματικό βάρος στη ΒΝ και δραματική απώλεια σωματικού βάρους ΑΝ [111].

Τα υποθαλαμικά eCBs έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν τη διατροφική συμπεριφορά σε ζώα και ανθρώπους, υποδεικνύοντας έτσι τον ρόλο του ECS στην παθοφυσιολογία των διατροφικών διαταραχών [115,116]. Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε 20 γυναίκες με ΝΑ, 23 γυναίκες με ΒΝ και 26 υγιείς γυναίκες, εξετάστηκαν τα επίπεδα έκφρασης CB1R και CB2R. Η μελέτη δεν βρήκε διαφορές στα επίπεδα mRNA του CB2R στο αίμα ασθενών με AN και BN σε σύγκριση με τους ελέγχους, χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων [117,118].

Μέχρι στιγμής, υπάρχει μόνο μία μελέτη για την ανθρώπινη γενετική συσχέτιση για να προσδιοριστεί εάν το γονίδιο CNR2 εμπλέκεται σε διατροφικές διαταραχές [119]. Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 204 άτομα με διατροφικές διαταραχές (94 AN και 111 BN) και 1876 υγιείς Ιάπωνες εθελοντές.

Ο ανώνυμος πολυμορφισμός CNR2 βρέθηκε να συνδέεται τόσο με το AN όσο και με το BN. Το αλληλόμορφο TheR είναι ουσιαστικά πιο διαδεδομένο σε άτομα με διατροφικές διαταραχές παρά σε μάρτυρες, σύμφωνα με τα ευρήματα. Επιπλέον, δεν υπήρξε αλλαγή στη συχνότητα των αλληλόμορφων μεταξύ ασθενών με ΑΝ και ΒΝ όταν διαχωρίστηκαν. Οι μελέτες καταδεικνύουν μια σύνδεση μεταξύ των CB2R και των διατροφικών διαταραχών όταν λαμβάνονται μαζί, αλλά απαιτείται περισσότερη έρευνα για να επιβεβαιωθούν αυτά τα ευρήματα.

4.2. Πιθανός ρόλος των CB2Rs σε Νευρολογικές και Νευροεκφυλιστικές Διαταραχές

4.2.1. CB2R-ECS στη Νόσο του Αλτσχάιμερ (AD)

Λόγω του νευροπροστατευτικού ρόλου των CB2Rs σε διαταραχές του ΚΝΣ με νευροφλεγμονώδεις βιοδείκτες, υπήρξε ενδιαφέρον και εστίαση στη δυνατότητα στόχευσης των CB2R στη νόσο του Alzheimer (AD) σε πολλά ζωικά μοντέλα AD. Η ΝΑ χαρακτηρίζεται από την ανώμαλη συσσώρευση αμυλοειδούς (Α) σε γεροντικές πλάκες στον εγκέφαλο, η οποία προκαλεί γνωστική εξασθένηση, απώλεια μνήμης και αλλαγές συμπεριφοράς λόγω νευροεκφυλισμού και φλεγμονής [120].

Μελέτες καταδεικνύουν ότι τα ΕΚΤ έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν την ενεργοποίηση μικρογλοίας που προκαλείται από Α και τη νευροφλεγμονή [121-123]. Πρόσφατα, τα CB2Rs έχουν προσελκύσει την προσοχή στην έρευνα της AD λόγω της έκφρασής τους σε κύτταρα του ανοσοποιητικού και της ενισχυμένης έκφρασής τους κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει αυξημένη έκφραση των CB2Rs στον εγκεφαλικό ιστό σε ασθενείς με AD και μοντέλα ποντικών που εκφράζουν παθογόνες παραλλαγές της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP) [121,124,125].

Προηγούμενη έρευνα βρήκε ότι η γενετική διαγραφή των CB2Rs αύξησε τη χρώση Iba1 και επιδείνωσε την εναπόθεση διαλυτού A42 και πλάκας [126], υπονοώντας ότι τα CB2Rs διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην πρόληψη της παθολογίας της αμυλοειδούς πλάκας στην AD [127]. Σε ποντίκια, η χορήγηση JWH-133 βελτίωσε τη γνωστική εξασθένηση, ανέστειλε τη νευροφλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, μείωσε την υπερφωσφορυλίωση tau, προκάλεσε αγγειοδιαστολή [128,129] και ενίσχυσε την πρόσληψη γλυκόζης, υποδεικνύοντας ότι οι αγωνιστές CB2R θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως notropics [130].

Μια πρόσφατη μελέτη που αξιολογούσε τον ρόλο της AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) σε ποντίκια APP/PS1 που μιμούνται το μοντέλο AD έδειξε ότι το NITyr προστάτευε τους νευρώνες από τραυματισμό Α, ο οποίος μεσολαβείται κυρίως από τους CB2Rs [131]. Είναι ενδιαφέρον οι Rivas-Santisteban et al. [132] έδειξε ότι η ενεργοποίηση CB2R αμβλύνει τη σηματοδότηση με τη μεσολάβηση του υποδοχέα NMDA σε πρωτογενείς νευρώνες ιππόκαμπου από ένα μοντέλο APPSw/Indmice της AD, υποδηλώνοντας έναν ρόλο των CB2Rs στην παθογένεση της AD. Επιπλέον, σε ποντίκια ADmodel, η ενεργοποίηση CB2R από τον JWH-015 βρέθηκε ότι βελτιώνει τις δυνατότητες αναγνώρισης νέων αντικειμένων, ενώ παράλληλα ρυθμίζει τη νευροφλεγμονή που προκαλείται από μικρογλοία και την πολυπλοκότητα των δενδριτών με συγκεκριμένο τρόπο για την περιοχή (Li et al., 2019) [133] .

Παρεντερική χορήγηση 1-((3-βενζυλ-3-μεθυλ-2,3-διυδρο-1-βενζοφουραν-6-υλ) καρβονυλ) πιπεριδίνης (MDA7), νέος εκλεκτικός αγωνιστής CB2R, ανέστειλε την ενεργοποίηση μικρογλοιακών κυττάρων και αστροκυττάρων, μείωσε το επίπεδο έκφρασης του CB2R, ενίσχυσε την κάθαρση του Α και βελτίωσε τη γνώση και τη μνήμη σε μοντέλα AD τρωκτικών [134,135]. Σε διάφορα in vitro και in Τα μοντέλα AD vivo, η ενεργοποίηση CB2R μείωσε τα επίπεδα νευροτοξικών παραγόντων και προφλεγμονωδών μεσολαβητών που παράγονται από αντιδραστικά αστροκύτταρα και μικρογλοιακά κύτταρα, διέγειρε τον μικρογλοιακό πολλαπλασιασμό και μετανάστευση και μείωσε τα επίπεδα Α [136-138].

Παρά το μεγάλο σύνολο αποδεικτικών στοιχείων για τη συμμετοχή των CB2R στη μείωση και την επεξεργασία του Α σε ένα μοντέλο AD σε ποντίκια, είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η θεραπευτική αξία των φαρμάκων με βάση την κάνναβη στην AD [139]. Ορισμένες αναφορές δείχνουν ότι τα ποντίκια με ανεπάρκεια CB2R εμφάνισαν μείωση στα μικρογλοιακά κύτταρα και τα μακροφάγα, μειωμένα επίπεδα έκφρασης των εγκεφαλικών προφλεγμονωδών κυτοκινών, μειωμένες συγκεντρώσεις διαλυτού Α 40/42 και βελτιωμένα γνωστικά και μαθησιακά ελλείμματα [121]. Σε λίγες κλινικές μελέτες, υπάρχουν αντιφατικές αναφορές σχετικά με το δυναμικό του συνδέτη CB2R στην AD και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον προσδιορισμό του πιθανού ρόλου των CB2R σε ανθρώπους και ζωικά μοντέλα AD.

4.2.2. CB2R-ECS στη νόσο του Πάρκινσον (PD)

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν αλλαγές στο ECS ιδιαίτερα με την αλληλεπίδραση του ντοπαμινεργικού συστήματος και των eCBs στα βασικά γάγγλια που σχετίζονται με κινητικές διαταραχές, ένα από τα χαρακτηριστικά της νόσου του Parkinson (PD). Η PD είναι μια διαταραχή κίνησης που χαρακτηρίζεται από τον εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων, που οδηγεί σε κινητική δυσλειτουργία [140,141].

Η εξέλιξη της νόσου χαρακτηρίζεται από φλεγμονή μέσω της ενεργοποίησης μικρογλοίας [142] και αύξησης των κυτοκινών [143,144]. Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι υπάρχει ισχυρή δυνατότητα για το ECS να παρέχει νευροπροστασία έναντι οξειών οχρόνιων νευροεκφυλιστικών διαταραχών [145-149]. Τα επίπεδα CB2R ήταν σημαντικά αυξημένα σε ζωικά μοντέλα PD και μεταθανάτιες μελέτες ασθενών με PD και αυτή η αύξηση συσχετίστηκε σημαντικά με την αύξηση της μικρογλοιακής ενεργοποίησης, υποδεικνύοντας τον πιθανό ρόλο των CB2Rs στην PD [61,150]. Μελέτες έδειξαν μειωμένη ρύθμιση των CB2R στη μέλαινα ουσία και τον ιππόκαμπο τρεις εβδομάδες μετά την ένεση 1-μεθυλ-4-φαινυλ-1, 2,3,6-τετραϋδροπυριδίνης (MPTP) σε ποντίκια με το επαγόμενο από MPTP σύνδρομο Πάρκινσον.

Επιπλέον, ο AM1241, αυτός ο εκλεκτικός αγωνιστής CB2R, έχει αποδειχθεί ότι αναγεννά νευρώνες DA μετά το νευροτοξικό αποτέλεσμα της θεραπείας με MPTP [145]. Επιπλέον, τα ποντίκια που δεν είχαν το CB2R εμφάνισαν ενισχυμένη ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων και πολύ πιο έντονη επιδείνωση των νευρώνων που περιέχουν τυροσίνη υδροξυλάση (TH) σε ζωικά μοντέλα με PD [150], τα οποία υποστήριξαν τον πιθανό νευροπροστατευτικό ρόλο των CB2Rs. Ο Δ9-THCV, ένας αγωνιστής CB2R, μείωσε την κινητική αναστολή που προκαλείται από την 6-υδροξυντοπαμίνη (6-OHDA) και την απώλεια θετικών TH νευρώνων που προκαλείται από μια βλάβη {{11}OHDA στο μέλαινα ουσία μετά από οξείες και χρόνιες χορηγήσεις, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα CB2Rs ήταν ανεπαρκώς ρυθμισμένα ως προς τη μέλαινα ουσία των αρουραίων σε απόκριση στο 6-OHDA.

Αντίθετα, η μέλαινα ουσία των ποντικών που είχαν λάβει ένεση με λιποπολυσακχαρίτη (LPS) εμφάνισε μεγαλύτερη ρύθμιση των CB2Rs. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι το Δ9-THCV προκάλεσε τη διατήρηση των θετικών σε TH νευρώνων, πιθανώς μέσω της συμμετοχής των CB2Rs [151]. Σε μια άλλη μελέτη, ενοχοποιήθηκε η προστατευτική επίδραση του JWH-015 έναντι του προκαλούμενου από MPTP εκφυλισμού του μέλαινα ραβδωτού σώματος και της καταστολής της μικρογλοιακής ενεργοποίησης/διήθησης μέσω της ενεργοποίησης των CB2Rs [152]. Επιπλέον, οι αναφορές δείχνουν ότι το BCP μείωσε το οξειδωτικό στρες και τη νευροφλεγμονή, μπλόκαρε τη γλοίωση και την προφλεγμονώδη απελευθέρωση κυτοκίνης και μείωσε τον εκφυλισμό του μέλαινα ραβδωτού σώματος σε ένα ζωικό μοντέλο PD που προκαλείται από ροτενόνη (ROT) [153].

Όπως και οι προκλινικές μελέτες, οι κλινικές μελέτες αποκάλυψαν ότι η έκφραση των CB2Rs σε διαφορετικά εγκεφαλικά κύτταρα ρυθμίζεται προς τα πάνω σε ασθενείς με PD. Μια μελέτη έδειξε ότι τα CB2R είναι αυξημένα σε μικρογλοιακά κύτταρα που στρατολογούνται και ενεργοποιούνται σε θέσεις με αλλοιώσεις στη μέλαινα ουσία ασθενών με PD σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου [150]. Σε μια άλλη μελέτη, οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι το CB2R εντοπίστηκε σε νευρώνες που περιέχουν ΤΗ στη μέλαινα ουσία σε σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα σε ασθενείς με PD σε σύγκριση με τους μάρτυρες [154]. Έτσι, τα CB2Rs μπορεί να είναι ένας πολλά υποσχόμενος φαρμακευτικός στόχος για την ανακούφιση των παρκινσονικών συμπτωμάτων και την επιβράδυνση της ανάπτυξης της νόσου στη νόσο του Πάρκινσον.

4.2.3. CB2R-ECS στη νόσο του Huntington

Η νόσος του Huntington (HD) είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια που προκαλείται από την επέκταση της τριπλής επανάληψης CAG (κυτοσίνη-αδενίνη-γουανίνη) στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη huntingtin (Htt), η οποία οδηγεί σε γνωστική έκπτωση και μη φυσιολογικές κινήσεις (χορεία) [1,155 ]. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την HD και η ανάγκη για νέους θεραπευτικούς στόχους αυξάνεται [1]. Επειδή το ECS είναι άφθονο στα βασικά γάγγλια, η ενεργοποίηση ή η αναστολή της οδού σηματοδότησης ECS μπορεί να έχει σημαντικό αντίκτυπο στις κινητικές αποκρίσεις [156] και το CB2R αναδύεται ως νέος θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία και την έγκαιρη διάγνωση της HD [157]. Στο διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού Huntingtonchorea με επαναλαμβανόμενο μήκος R6/2, CAG, η έκφραση CB2R έδειξε ότι είναι αυξημένη στον ιππόκαμπο, τον εγκέφαλο, το ραβδωτό σώμα και την παρεγκεφαλίδα [158].

Μελέτες διαπίστωσαν επίσης ότι τα ποντίκια που δεν είχαν CB2Rs ήταν πιο ευαίσθητα στο μηλονικό από την ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, τα ποντίκια με έλλειψη CB2R εμφάνισαν αυξημένη έναρξη κινητικών ελλειμμάτων και αυξημένη σοβαρότητα [159,160]. Η έκφραση του CB2R αυξήθηκε στα ραβδωτά μικρογλοία σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού HD και ασθενών. Επιπλέον, η γενετική κατάλυση του CB2R επιδείνωσε την HD και η χορήγηση CB2R-εκλεκτικών αγωνιστών μείωσε τον νευροεκφυλισμό του ραβδωτού σώματος μέσω της μικρογλοιακής ενεργοποίησης [161]. Συνολικά, τα CB2Rs μπορεί να είναι ένας πιθανός στόχος και οι ενώσεις που ενεργοποιούν εκλεκτικά το CB2R θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως δυνητικός θεραπευτικός παράγοντας στη θεραπεία της HD.

4.2.4. CB2R-ECS στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι μια αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από τη φλεγμονή, τον νευροεκφυλισμό και την απομυελίνωση των νευρώνων χωρίς αποτελεσματική θεραπεία [162] και οι μελέτες έδειξαν το ρόλο των CB2Rs σε φλεγμονώδεις καταστάσεις που σχετίζονται με την ΠΣ [157,163]. Η μικρογλοιακή ενεργοποίηση συνδέθηκε με το CB2R υπερέκφραση σε πειραματικό ζωικό μοντέλο αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας (ΕΑΕ) της ΣΚΠ [164]. Ο HU-308, ο εκλεκτικός αγωνιστής CB2R, μείωσε επίσης δραματικά τα συμπτώματα ΕΑΕ, την απώλεια νευραξόνων και την ενεργοποίηση των μικρογλοίων όταν χορηγήθηκε από το στόμα [165]. Ο Ο-1966, ένας αγωνιστής CB2R, βρέθηκε επίσης ότι μειώνει την κυτταρική εισβολή του ανοσοποιητικού, μειώνει την κύλιση και την προσκόλληση των λευκών αιμοσφαιρίων στα εγκεφαλικά μικροαγγεία και βελτιώνει τη νευρολογική λειτουργία μετά από προσβολή της εξέλιξης της ΕΑΕ [166].

Πρόσθετη έρευνα που διεξήχθη με τη χρήση ζωικών μοντέλων ΕΑΕ έδειξε ότι το BCP αναστέλλει σημαντικά τα μικρογλοιακά κύτταρα, τα CD{0}} και τα CD8+ Τ λεμφοκύτταρα και τις κυτοκίνες, μειώνει την αξονική απομυελίνωση και ρυθμίζει την ανοσολογική ισορροπία Th1/Treg μέσω της ενεργοποίησης των CB2Rs [67] . Οι Maresz et al. [164] ανέφερε επίσης ότι η έκφραση CB2R από εγκεφαλιτογόνα Τ κύτταρα μείωσε τη φλεγμονή που σχετίζεται με την EAE. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της ΕΑΕ, τα Τ κύτταρα με έλλειψη CB2R στο ΚΝΣ έδειξαν μειωμένη απόπτωση, αυξημένο πολλαπλασιασμό και αυξημένη παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών, με αποτέλεσμα σοβαρή κλινική ασθένεια. η κεντρική νευρωνική απομυελίνωση που συμβαίνει στη ΣΚΠ, είναι ένα άλλο ζωικό μοντέλο της ΣΚΠ [168]. Σε ποντίκια TMEV-IDD, οι αγωνιστές CB1R και CB2R έδειξαν ενισχυμένα κλινικά οφέλη μέσω ανοσοτροποποιητικών και αντιφλεγμονωδών μηχανισμών [169,170], κάτι που αποτελεί άλλη μια απόδειξη για το ρόλο των CB2R στην ΣΚΠ. Μεταθανάτιες και κλινικές μελέτες έδειξαν επίσης τη συμμετοχή των CB2Rs στη ΣΚΠ. Μια συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού CB2R rs35761398 (Q63R) και της σκλήρυνσης κατά πλάκας βρέθηκε σε μια μελέτη που διεξήχθη σε συνολικά 100 Ιρανούς ασθενείς με MS και 100 υγιείς μάρτυρες [171].

Τα στοιχεία δείχνουν ότι οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας εμφάνισαν σημαντικά αυξημένη έκφραση CB2 στα Β κύτταρα, αλλά όχι στα Τ ή ΝΚ κύτταρα [172]. Γιανγκουέτ αλ. [173] έδειξε υψηλότερο επίπεδο μικρογλοιακών κυττάρων σε δείγματα ανθρώπινου νωτιαίου μυελού μετά θάνατον. Τα στοιχεία αποκάλυψαν ότι τα Τ λεμφοκύτταρα, τα αστροκύτταρα και τα περιαγγειακά και αντιδραστικά μικρογλοιακά κύτταρα παρατηρήθηκαν επίσης να εκφράζουν CB2Rs σε μεταθανάτιους ιστούς εγκεφάλου από δότες ΣΚΠ [174]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα CB2R παίζουν νευροπροστατευτική λειτουργία στην παθολογία της ΣΚΠ και η στόχευση των CB2R θα μπορούσε να βοηθήσει στη διαχείριση των συμπτωμάτων και των νευρολογικών προβλημάτων σε ασθενείς με ΣΚΠ.

4.2.5. CB2R-ECS στην Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) είναι μια εκφυλιστική ασθένεια που επηρεάζει τον φλοιό, το εγκεφαλικό στέλεχος και τους κινητικούς νευρώνες του νωτιαίου μυελού. Η επιδείνωση τόσο του ανώτερου όσο και του κατώτερου κινητικού νευρώνα είναι το κύριο χαρακτηριστικό της εξέλιξης της νόσου [121,175]. Η εμπλοκή των CB2R στην ALS έχει αποδειχθεί από διαφορετικές μελέτες. Μια μείωση του εκφυλισμού των κινητικών νευρώνων και η διατήρηση της κινητικής λειτουργίας στο ALS παρατηρήθηκε μετά από επιλεκτική ενεργοποίηση των CB2Rs σε ζώα [176-178]. Διαγονιδιακά ποντίκια TDP-43 και μελέτες δειγμάτων μετά θάνατον έδειξαν ότι υπάρχει μια προς τα πάνω ρύθμιση των CB2Rs στα ενεργοποιημένα κύτταρα μικρογλοίας [173,179]. Μελέτες έδειξαν επίσης ότι το διάστημα επιβίωσης μετά την έναρξη της ALS αυξήθηκε κατά 56% μετά τη χορήγηση του αγωνιστή CB2R AM1241, που ξεκίνησε κατά την έναρξη των συμπτωμάτων [176]. Επιπλέον, οι Kim et al. [177] ανέφερε μείωση των ενδείξεων εξέλιξης της νόσου όταν το AM1241 χορηγήθηκε μετά την έναρξη των σημείων σε μοντέλο ποντικού anALS (διαγονιδιακά ποντίκια hSOD1(G93A). Μια άλλη μελέτη που έγινε για την αξιολόγηση της νευροπροστατευτικής επίδρασης του φαρμάκου με βάση φυτοκανναβινοειδή Sativex® χρησιμοποιώντας SOD1G93A , ένα πειραματικό μοντέλο του ALS, έδειξε σημαντική αύξηση των CB2Rs [180].Όλα αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι το CB2R παίζει ρόλο στην πρόληψη της εξέλιξης του ALS. Ως εκ τούτου, τα CB2Rs μπορεί να θεωρηθούν πολλά υποσχόμενος στόχος για θεραπευτικές προσεγγίσεις στο ALS.

4.2.6. CB2R-ECS στην επιληψία

Η επιληψία είναι μια κοινή νευρολογική ασθένεια, που επηρεάζει περισσότερα από 70 εκατομμύρια άτομα σε όλο τον κόσμο. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν είναι σε θέση να ελέγξουν τις επιληπτικές κρίσεις στην πλειονότητα των ασθενών [181] και ως εκ τούτου υπάρχει ανάγκη για νέους θεραπευτικούς στόχους για αποτελεσματικά αντιεπιληπτικά φάρμακα. Υπάρχουν στοιχεία για το ρόλο της ανεπιληψίας ECS [182,183] και οι μελέτες έδειξαν ότι η CBD ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων σε προκλινικές [184] και κλινικές μελέτες [185,186]. Ο ρόλος των CB2Rs στις επιληπτικές κρίσεις έχει τεκμηριωθεί σε άλλες μελέτες [33,187]. Μια μελέτη έδειξε ότι ο εκλεκτικός ανταγωνιστής CB2R AM630 ανέστειλε μια επαγόμενη από το παλμιτοϋλαιθανολαμίδιο (PEA) αύξηση στη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης των κρίσεων και μείωσε τη διάρκεια των κρίσεων σε ένα μοντέλο οξείας κρίσεων πεντυλενοτετραζόλης (PTZ) επίμυος [188]. Επιπλέον, η χορήγηση BCP βρέθηκε ότι βελτιώνει τη δραστηριότητα των επιληπτικών κρίσεων σε ένα μοντέλο ποντικού [189]. Παρά τα στοιχεία που δείχνουν το ρόλο των CB2Rs στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων σε ζώα, λίγες μελέτες βρήκαν πιθανή συσχέτιση μεταξύ της ενεργοποίησης των CB2Rs και του ελέγχου των επιληπτικών κρίσεων. Σε μια μελέτη που χρησιμοποιούσε έναν HU-308, έναν εκλεκτικό αγωνιστή CB2R, ο HU{-308 δεν έδειξε αντισπασμωδικό αποτέλεσμα και το AM630 αύξησε τη σοβαρότητα των κρίσεων [190]. Επιπλέον, ο αγωνιστής CB2R AM1241 αύξησε την ένταση των επιληπτικών κρίσεων σε ένα μοντέλο PTZ [191] και τα AM630 και SR144528 μπορούν να αυξήσουν την ευαισθησία στις κρίσεις [190]. Μελέτες που χρησιμοποιούν γενετικά χειραγωγημένα ποντίκια αποκάλυψαν ότι τα ποντίκια με νοκ-άουτ CB2R εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στην επιληψία και η μείωση της δραστηριότητας του CB2R συσχετίστηκε με αυξημένη ευαισθησία [192]. Συνολικά, τα συσσωρευμένα στοιχεία υποστηρίζουν τη συμμετοχή των CB2Rs στην παθοφυσιολογία των επιληπτικών κρίσεων. Η ενισχυμένη έκφραση των CB2Rs στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια διαφόρων νοσηρών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένης της επιληψίας, τα καθιστά σημαντικό στόχο για νευροπροστασία και ως εκ τούτου τα CB2Rs μπορεί να χρησιμεύσουν ως πιθανός στόχος για τη θεραπεία της επιληψίας.

4.2.7. CB2R-ECS σε τραυματική εγκεφαλική βλάβη

Η τραυματική εγκεφαλική βλάβη (TBI) προκαλείται από μηχανικό τραυματισμό του εγκεφάλου που οδηγεί στο σχηματισμό αιματώματος που τελικά οδηγεί σε μακροχρόνιες επιπλοκές και θάνατο [193]. Τα στοιχεία δείχνουν τη συμμετοχή των CB2Rs στη ρύθμιση της παθοφυσιολογίας της ΤΒΙ. Μελέτες που χρησιμοποιούν τον αγωνιστή CB2R, O-1966, σε ποντίκια με TBI έδειξαν ότι η χορήγηση του O-1966 μείωσε τη διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και του νευρωνικού εκφυλισμού [194] και προκάλεσε οξείες νευροπροστατευτικές επιδράσεις [195] , υποστηρίζοντας τον ρόλο των CB2R στη διαχείριση του TBI. Υπάρχουν επίσης αναφορές που δείχνουν αύξηση της έκφρασης των CB2Rs σε ποντίκια με TBI που σχετίζεται με νευρολογικά ελλείμματα οιδήματος. Σε αυτή τη μελέτη, οι συγγραφείς βρήκαν μια θετική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των CB2Rs και του TBI [59]. Σε μια άλλη μελέτη που αποσκοπούσε στην αξιολόγηση των πιθανών επιδράσεων των αγωνιστών CB2R, HU-910και HU-914, σε η παθοφυσιολογία της ΤΒΙ σε ποντίκια, Magid et al. [196] έδειξε ενισχυμένη νευροπροστασία και νευροσυμπεριφορική ανάκαμψη. Σε μια πρόσφατη μελέτη, ο εκλεκτικός αγωνιστής CB2R, JWH133, προστάτευσε τον τραυματισμό της λευκής ουσίας μέσω της σηματοδότησης PERK σε μοντέλο τραυματικού εγκεφαλικού τραυματισμού σε αρουραίο [197].

5. Συμπεράσματα και Μελλοντικές Θεραπευτικές Προοπτικές

Η κατάρριψη του μύθου ότι τα CB2R βρίσκονται μόνο στην «περιφέρεια» και η απουσία μεθυστικών επιδράσεων αυτών των υποδοχέων αύξησε σημαντικά το ενδιαφέρον για τη διερεύνηση αυτών των υποδοχέων ως θεραπευτικού στόχου σε νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Επί του παρόντος, δεν μπορούμε να είμαστε πλήρως ικανοποιημένοι με τις μερικώς αποτελεσματικές θεραπείες για τις περισσότερες από αυτές τις διαταραχές και ως εκ τούτου απαιτείται περισσότερη έρευνα για νέους θεραπευτικούς στόχους που χρησιμοποιούν νέες στρατηγικές, συμπεριλαμβανομένης της τεχνητής νοημοσύνης (AI), που μπορεί να έχουν καλύτερη πρόβλεψη και θεραπευτικά αποτελέσματα με ελάχιστες αρνητικές επιπτώσεις.

Η ταχεία έκρηξη της έρευνας για τα κανναβινοειδή μπορεί επίσης να μεταμορφώσει το σημερινό τοπίο χρησιμοποιώντας τεχνολογίες in vitro και in vivo που θα ενισχύσουν την κατανόησή μας για τον πιθανό ρόλο των CBR σε νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Παρά την πρόσφατη πρόοδο, η απόσυρση του αναστολέα FAAH κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στον ανταγωνιστή CB1R κατά της παχυσαρκίας έχουν οδηγήσει σε προληπτικές προσεγγίσεις στις κλινικές δοκιμές. Είναι ενθαρρυντικό ότι οι κλινικές δοκιμές που στοχεύουν το CB2R και η έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των nabiximols για επιληπτικές κρίσεις, μετατρέπουν τα συστατικά στόχευσης του CB2R-ECS σε φαρμακοθεραπευτική στρατηγική.

Τα ευρήματα που περιλαμβάνονται σε αυτήν την ανασκόπηση έδειξαν ότι τα CB2Rs εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό σε νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές και ότι οι εκλεκτικοί συνδέτες CB2R έχουν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη συμπτωματική διαχείριση αυτών των διαταραχών. Απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για την αξιολόγηση της εμπλοκής των CB2Rs σε αυτές τις διαταραχές χρησιμοποιώντας το πλήρες φάσμα των εργαλείων που είναι διαθέσιμα για τη μελέτη των CB2Rs και των εκλεκτικών προσδεμάτων τους σε ζωικά μοντέλα καθώς και σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Τέτοιες μελλοντικές μελέτες πρέπει να περιλαμβάνουν μεταφραστικά και κλινικά προφίλ και in vivo και in vitro μοντέλα που εκφράζουν ανθρώπινους CB2R. Επιπλέον, μια προσεκτική αξιολόγηση των παρενεργειών που σχετίζονται με τη χρόνια θεραπεία των προσδεμάτων CB2R θα παράσχει περαιτέρω πληροφορίες για τον πιθανό ρόλο των CB2R στη ρύθμιση νευροφυσιολογικών και συμπεριφορικών λειτουργιών. των σχετικών γενετικών πολυμορφισμών παρέχουν στόχους για θεραπευτική παρέμβαση σε νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Πράγματι, οι πυκνότητες των υποδοχέων eCB και τα επίπεδα των eCBs έχουν προταθεί ως πιθανοί βιοδείκτες σε νευροψυχιατρικές διαταραχές.

Με τις αυξανόμενες ενδείξεις ότι τα CB2R εμπλέκονται στον εγκέφαλο, ο λειτουργικός ρόλος του νευροανοσοποιητικού άξονα CB2R στην παθοφυσιολογική σηματοδότηση στην ανάπτυξη ψυχιατρικών διαταραχών απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Είναι επίσης αξιοσημείωτο ότι ο προσδιορισμός των κρυσταλλικών δομών των CB1R και CB2R αποκαλύπτει μια σχέση yin-yang και ένα λειτουργικό προφίλ ανταγωνισμού CB2R έναντι αγωνιστισμού CB1R [43,133,198]. Αυτό υπογραμμίζει έναν άλλο τομέα όπου το CB1R και το CB2R φαίνεται πιθανό να λειτουργούν ανεξάρτητα ή/και συνεργατικά, και αυτό θα ωφεληθεί από την ανάπτυξη κρίσιμων ιατρικών εφαρμογών. Υπάρχουν περιορισμοί και ανησυχίες σχετικά με τη χρήση του CB2Rmedication για νευρολογικές διαταραχές, καθώς εκφράζονται άφθονα στην περιφέρεια και μπορεί να έχουν περιφερειακές παρενέργειες, ενώ μπορεί να είναι χρήσιμες σε διαταραχές του ΚΝΣ που σχετίζονται με νευροφλεγμονή. 

Θα πρέπει να τονιστεί ότι ένας άμεσος φαρμακολογικός ή γενετικός χειρισμός του ECS μπορεί να έχει διαφορετικό αποτέλεσμα από αυτά που παράγονται από τα φυτοκανναβινοειδή. Επιπλέον, η έρευνα που αξιολογεί τις πολυάριθμες ενώσεις της κάνναβης, μαζί με τα τερπένια και τα φλαβονοειδή, θα προσθέσει στην κατανόησή μας για τις φυσικές νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές του eCBomein και θα συμβάλει σε νέους βιοδείκτες και θεραπευτικούς παράγοντες.

Συνεισφορές συγγραφέα: Ο BGK έψαξε τη βιβλιογραφία και έγραψε τα πρώτα και τα επόμενα προσχέδια του χειρογράφου. Η ESO επέβλεψε και αναθεώρησε το χειρόγραφο. Οι HI και YH βοήθησαν στη βιβλιογραφική έρευνα και στη συγγραφή του χειρογράφου. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: το Πανεπιστήμιο του Yamanashi και το Μητροπολιτικό Ινστιτούτο Ιατρικής Επιστήμης του Τόκιο υποστήριξαν την εργασία και τη συνεργατική έρευνα του Δρ. Ishiguro και του Dr. Horiuchi. Η έρευνα στην ομάδα του Δρ. Onaivi μαζί με τον Δρ. Berhanu Kibret υποστηρίζεται από την επιχορήγηση NIAAA-NIH AA027909, το Πανεπιστήμιο William Paterson και τον Πρύτανη του CoSH, Dr. Venkat Sharma. Τα κεφάλαια του CoSH υποστηρίζουν τους φοιτητές και τις εγκαταστάσεις του Animal Laboratory.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει πιθανή σύγκρουση συμφερόντων.

Συντομογραφίες

6-OHDA, 6-υδροξυντοπαμίνη; AC, αδενυλυλοκυκλάση; AD, νόσος Alzheimer; ΑΕΑ, ανανδαμίδη; AI, τεχνητή νοημοσύνη; ALS, Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση. ΑΝ, νευρική ανορεξία; APP, πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς. ASD, διαταραχή του φάσματος του αυτισμού; Α, -αμυλοειδές; BCP, -καρυοφυλλένιο;BN, νευρική βουλιμία; CB1R, υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 1. CB2R, υποδοχέας κανναβινοειδών τύπου 2. CBD, κανναβιδιόλη; CMS, χρόνιο ήπιο στρες. ΚΝΣ, κεντρικό νευρικό σύστημα; CPP, προτιμώμενη θέση. D1Rs, υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου 1. EAE, αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα; eCBome, ενδοκανναβινοειδές; eCBs, ενδοκανναβινοειδή. ECS, ενδοκανναβινοειδές σύστημα; ERK, 1/2 εξωκυτταρικά σήματα ρυθμιζόμενη κινάση. FDA, χορήγηση τροφίμων και φαρμάκων. GIT, γαστρεντερική οδός; GPCRs, υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G. HD, νόσος Huntington; JNK, Jun Ν-τερματική πρωτεϊνική κινάση; Kir, διορθώνει προς τα μέσα τα ρεύματα καλίου. LPS, λιποπολυσακχαρίτης; MAPK, ενεργοποιημένη από μιτογόνο πρωτεϊνοκινάση; MDA7, 1-((3-βενζυλ-3-μεθυλ-2,3-διυδρο-1-βενζοφουραν-6-υλ) καρβονυλ) πιπεριδίνη. MPTP,1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη. Σκλήρυνση κατά πλάκας, σκλήρυνση κατά πλάκας; NAc, πυρήνας επικλινής; NITyr, Ν-λινολεϋλτυροσίνη; NMDA, Ν-μεθυλ-ϋ-ασπαρτικό; PD, νόσος του Πάρκινσον; PEA, παλμιτοϋλαιθανολαμίδη; PI3K, φωσφοϊνοσιτιδική 3-κινάση; PPI, αναστολή προ-παλμού. PTZ, πεντυλενοτετραζόλη, ROT, ροτενόνη; TBI, τραυματική εγκεφαλική βλάβη; ΤΗ, υδροξυλάση τυροσίνης; TMEV- IDD, απομυελινωτική νόσος που προκαλείται από τον ιό της εγκεφαλομυελίτιδας Theiler. VTA, κοιλιακή τμηματική περιοχή; ∆9-THC,Δέλτα-9-τετραϋδροκανναβινόλη.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, Μ.; Joshi, V.; Subbanna, S. Ενδοκανναβινοειδές σύστημα σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Το ενδοκανναβινοειδές ως υπόστρωμα για μη ευφορική δράση φυτοκανναβινοειδών και δυσλειτουργία του μικροβιώματος του εντέρου σε νευροψυχιατρικές διαταραχές. Διάλογοι Κλιν. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Υποδοχείς κανναβινοειδών και οι συνδέτες τους. Προσταγλανδίνες Leukot. Ουσιαστικά. Λίπος. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, ΕΓΩ; Glass, M. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα είναι στόχος για τη θεραπεία της νευροεκφυλιστικής νόσου. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Μοριακός χαρακτηρισμός ενός περιφερειακού υποδοχέα για κανναβινοειδή. Nature 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Της Μαριας.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, Ρ.; Μπουαμπούλα, Μ.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P.Expression of Central and Peripheral Cannabinoid Receptors in Human Immune Tissues and Leukocyte Subpopulations. Ευρώ. J. Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Κλωνοποίηση και μοριακός χαρακτηρισμός του υποδοχέα κανναβινοειδών CB2 αρουραίου. Biochim.Biophys. Acta (BBA) Gene Struc. Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, Μ.; Martin, BR; Abood, ME Αξιολόγηση του εκλεκτικού ανταγωνιστή του υποδοχέα κανναβινοειδούς CB2, SR144528: Περαιτέρω στοιχεία για την απουσία υποδοχέα κανναβινοειδούς CB2 στο κεντρικό νευρικό σύστημα του αρουραίου. Ευρώ. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, Α.; Huffman, JW Targeting the cannabinoid CB2 receptor: Modeling and structural determinants of CB2 Selective Ligands.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Μπρούσκο, Α.; Tagliaferro, Ρ.; Saez, Τ.; Onaivi, ES Μετασυναπτικός εντοπισμός υποδοχέων κανναβινοειδών CB2 στον ιππόκαμπο αρουραίου. Synapse 2008, 62, 944-949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com