Νευρομελανίνη στη νόσο του Πάρκινσον: υδροξυλάση της τυροσίνης και τυροσινάση Μέρος 1

Αφηρημένη:

Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μια ασθένεια που σχετίζεται με τη γήρανση και η δεύτερη πιο συχνή νευροεκφυλιστική νόσος μετά τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Τα κύρια συμπτώματα της PD είναι οι κινητικές διαταραχές που συνοδεύονται από ανεπάρκεια του νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη (DA) στο ραβδωτό σώμα λόγω κυτταρικού θανάτου των νευρώνων DA της μελανοραβδίας.

Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δει μια στενή σχέση μεταξύ των διαταραχών κίνησης και της μνήμης. Η μνήμη και οι γνωστικές ικανότητες των ανθρώπων μπορούν να βελτιωθούν μέσω της κατάλληλης άσκησης, αλλά το μακροχρόνιο κάθισμα και η έλλειψη άσκησης θα επηρεάσουν το ανθρώπινο νευρικό σύστημα και θα οδηγήσουν ακόμη και σε γνωστική έκπτωση, εξασθένηση της μνήμης και άλλα προβλήματα.

Πρώτα απ 'όλα, η άσκηση μπορεί να προωθήσει την κυκλοφορία του αίματος στον εγκέφαλο, αυξάνοντας έτσι την παροχή θρεπτικών ουσιών στους νευρώνες, αυξάνοντας τον μεταβολισμό και προάγοντας τη δημιουργία νέων νευρώνων. Αυτή η βελτίωση μπορεί να αυξήσει την ικανότητα και την ευελιξία του εγκεφάλου, ενώ προάγει το σχηματισμό και τη συντήρηση των νευρωνικών δικτύων, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη και τις μαθησιακές ικανότητες των ανθρώπων.

Δεύτερον, η άσκηση μπορεί επίσης να προωθήσει την κυκλοφορία του αίματος του σώματος και να βελτιώσει το μεταβολισμό και το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος, ενισχύοντας έτσι την αντίσταση του σώματος και αποτρέποντας την εμφάνιση διαφόρων ασθενειών. Αυτές οι ασθένειες δεν επηρεάζουν μόνο τη σωματική υγεία των ανθρώπων αλλά επηρεάζουν και τον εγκέφαλό τους, μειώνοντας τις γνωστικές τους ικανότητες και τη μνήμη.

Επιπλέον, μέσω της κατάλληλης άσκησης, οι άνθρωποι μπορούν να απελευθερώσουν το σωματικό και ψυχολογικό στρες και να ανακουφίσουν συναισθήματα όπως το άγχος, η ένταση και η κατάθλιψη. Αυτά τα συναισθήματα δεν θα επηρεάσουν μόνο την ψυχική κατάσταση ενός ατόμου, αλλά θα βλάψουν και τον εγκέφαλο, επηρεάζοντας τη μνήμη και τις μαθησιακές ικανότητες των ανθρώπων. Επομένως, η σωστή άσκηση μπορεί να προάγει τη σωματική και ψυχική υγεία και να βελτιώσει τη μνήμη και τις μαθησιακές ικανότητες των ανθρώπων.

Συνοψίζοντας, υπάρχει στενή σχέση μεταξύ των διαταραχών κίνησης και της μνήμης. Η σωστή άσκηση μπορεί να προάγει την υγεία του σώματος και του εγκεφάλου και να βελτιώσει τη γνωστική ικανότητα και τη μνήμη των ανθρώπων. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να συμμετέχουμε ενεργά στον αθλητισμό και να διατηρούμε έναν υγιεινό τρόπο ζωής για να βελτιώσουμε τη σωματική και ψυχική υγεία και την ποιότητα ζωής μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Δύο κύρια ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά υπάρχουν στην PD: κυτταροπλασματικά σωμάτια εγκλεισμού που ονομάζονται σώματα Lewy που αποτελούνται κυρίως από πρωτεΐνη συνουκλεΐνης, τα ολιγομερή της οποίας παράγονται από κακή αναδίπλωση θεωρούνται νευροτοξικά, προκαλώντας θάνατο κυττάρων DA. και μαύρες χρωστικές που ονομάζονται νευρομελανίνη (NM) που περιέχονται στους νευρώνες DA και μειώνουν σημαντικά την PD.

Η σύνθεση του ανθρώπινου NM θεωρείται ότι είναι παρόμοια με εκείνη της μελανίνης στα μελανοκύτταρα. Η σύνθεση μελανίνης στο δέρμα γίνεται μέσω της DOPAquinone (DQ) από την τυροσινάση, ενώ η σύνθεση NM στη νευρωνία DA μέσω της DAquinone (DAQ) από την υδροξυλάση τυροσίνης (TH) και την αποκαρβοξυλάση του αρωματικού L-αμινοξέος (AADC).

Το DA στο κυτταρόπλασμα είναι εξαιρετικά αντιδραστικό και θεωρείται ότι οξειδώνεται αυθόρμητα ή από μη αναγνωρισμένη τυροσινάση σε DAQ και στη συνέχεια συντίθεται σε NM. Η ενδοκυτταρική συσσώρευση NM πάνω από ένα συγκεκριμένο όριο έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με θάνατο νευρώνων DA και φαινοτύπους PD.

Αυτή η ανασκόπηση αναφέρει την πρόσφατη πρόοδο στη βιοσύνθεση και την παθοφυσιολογία της ΝΜ σε PD.

Λέξεις-κλειδιά:

ντοπαμίνη? locus coeruleus; μελανίνη; νευρομελανίνη; νορεπινεφρίνη; Νόσος Πάρκινσον; μέλαινα ουσία; τυροσινάση; υδροξυλάση τυροσίνης.

1. Νευρομελανίνη (ΝΜ) στη νόσο του Πάρκινσον

Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μια ασθένεια που σχετίζεται με τον άνθρωπο, προοδευτική, που σχετίζεται με τη γήρανση και η δεύτερη πιο κοινή νευροεκφυλιστική νόσος μετά τη νόσο του Αλτσχάιμερ [1]. Το 1817, ο James Parkinson στο Λονδίνο δημοσίευσε το «An Essay on the Shaking Parasy», την πρώτη ολοκληρωμένη κλινική περιγραφή μιας διαταραχής που αργότερα ονομάστηκε νόσος του Parkinson. Τα κύρια συμπτώματα της PD είναι κινητικά συμπτώματα, όπως τρόμος, βραδυκινησία, ακαμψία και σταθερότητα στάσης, καθώς και μη κινητικά συμπτώματα όπως ανοσμία, δυσκοιλιότητα, αϋπνία, διαταραχές συμπεριφοράς ύπνου REM (RBD), άγχος, κατάθλιψη, κόπωση, γνωστική εξασθένηση [1].

Οι περισσότερες PD είναι σποραδικές χωρίς οικογενειακό ιστορικό (sPD). Μόνο το 5-15 τοις εκατό των περιπτώσεων είναι οικογενής PD (fPD) [2,3]. Η παθοφυσιολογία της PD διερευνήθηκε με βιοχημική ανάλυση εγκεφάλων μεταθανάτιου PD κατά τα μέσα του 20ου αιώνα [4-7].

Αν και η παθοφυσιολογία της PD παραμένει άγνωστη, η SPD πιστεύεται ότι προκαλείται από τα συνδυασμένα ελαττώματα περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Τα κύρια συμπτώματα της PD, που είναι μια κινητική διαταραχή, είναι γνωστό ότι προκαλούνται από τη μείωση του νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνης (DA) στο ραβδωτό σώμα στα βασικά γάγγλια λόγω νευροεκφυλισμού των νευρώνων DA και τη συμπλήρωση του DA από τον άμεσο πρόδρομο L{ {0}},4-διυδροξυφαινυλαλανίνη (L-DOPA) εξακολουθεί να είναι το χρυσό πρότυπο της φαρμακοθεραπείας της PD μετά από πέντε δεκαετίες από τη δεκαετία του 1970 [1,7,8].

Η θεραπεία με L-DOPA είναι εξαιρετικά αποτελεσματική για την ανακούφιση πολλών βασικών συμπτωμάτων της PD, αλλά δεν αποτρέπει την εξέλιξη του νευροεκφυλισμού και αργότερα οδηγεί σε μείωση της αναποτελεσματικότητας και σε διάφορες παρενέργειες όπως η δυσκινησία [7,8].

Η ανακάλυψη των γονιδίων αιτιολογίας ή ευαισθησίας διαφόρων fPD, από τα τέλη του 20ου αιώνα, έχει προωθήσει σε μεγάλο βαθμό την αποσαφήνιση του μοριακού μηχανισμού της sPD [3]· η fPD ονομάζεται με τη σειρά ανακάλυψης των γονιδιακών τόπων όπως το PARK1 ( -συνουκλεΐνη,SNCA [9,10] και PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Έχουν αναφερθεί περισσότερα από 20 PARK. Η συντομογραφία PARK προέρχεται από το όνομα PARKinson.

Οι μεταλλάξεις σε ορισμένες γενεσίνες fPD θεωρούνται αιτιολογικές και σχετίζονται επίσης με τους τόπους ευαισθησίας στο SPD, για παράδειγμα, το γονίδιο -συνουκλεΐνης (SNCA και PARK1) [9,10], την παρκίνη (PARK2) [3,11], την επαγόμενη από PTEN κινάση 1 (PINK1 και PARK6) [13,14] και επαναλαμβανόμενη κινάση 2 πλούσια σε λευκίνη (LRRK2 και PARK8) [15-18].

Υπάρχουν δύο κύρια ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά στην PD στους εκφυλισμένους νευρώνες του μέλαινα ραβδωτά DA, π.χ. σωμάτια Lewy και μείωση της νευρομελανίνης (NM) στη μέλαινα ουσία (SN) (Εικόνα 1): (1) Ο Friedrich Heinrich περιέγραψε κυτταροπλασματικά σωμάτια εγκλεισμού που ονομάζονται σωμάτια Lewy [19 19]. Τα σώματα Lewy περιέχουν την πρωτεΐνη -συνουκλεΐνη ως το κύριο συστατικό πρωτεΐνης και τα ινώδη ολιγομερή της πρωτεΐνης -συνουκλεΐνης που παράγονται από κακή αναδίπλωση θεωρείται ότι είναι βενευροτοξικά και προκαλούν θάνατο κυττάρων DA [20].

Η μετάλλαξη του γονιδίου -συνουκλεΐνης (SNCA) βρέθηκε, το 1997, να προκαλεί μια κυρίαρχη fPD (PARK1) στην οποία οι εκφυλισμένοι νευρώνες ντοπαμίνης περιέχουν και τα δύο σώματα Lewy που περιέχουν -συνουκλεΐνη και μαύρη χρωστική NM [9,10].

Για αυτούς τους λόγους, η πρωτεΐνη -συνουκλεΐνη έχει εξεταστεί εκτενώς στον νευροθάνατο DA σε SPD. Ωστόσο, ένα ερώτημα που απομένει είναι εάν τα σώματα Lewy παρατηρούνται σε κυρίαρχοfPD όπως το PARK1 (SNCA), αλλά όχι σε υπολειπόμενο fPD όπως το PARK2 (PARKIN). (2) Μια μαύρη χρωστική NM, η οποία παρατηρείται στο ανθρώπινο SN, αυξάνεται σταδιακά κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής γήρανσης σε υγιή άτομα [21].

Το NM είναι πλούσιο σε εγκεφάλους ανθρώπων, αλλά η παρουσία του αναφέρεται επίσης σε εγκεφάλους πιθήκων, ποντικών, αρουραίων, σκύλων και αλόγων [22,23]. Ο Konstantin Tretiakoff [24], το 1919, ανέφερε ότι το NM μειώθηκε σημαντικά στο SN των εγκεφάλων PD.

Η μείωση των νευρώνων ΝΜ στους νευρώνες DA στο SN pars compacta (SNpc), ορατή με γυμνό μάτι, είναι το κύριο ιστοπαθολογικό σημάδι της PD. Διαφορετικά από τα σώματα Lewy, το NM παρατηρείται στο sPD, το κυρίαρχο fPD και το υπολειπόμενο fPD.

Το NM περιέχεται επίσης στους νευρώνες της νορεπινεφρίνης (NE) στον ανθρώπινο γεωμετρικό τόπο (LC), όπου οι νευρώνες NE εκφυλίζονται επίσης στη PD. παραμένουν λιγότερο γνωστά. Ένας λόγος είναι ότι η αποσαφήνιση των χημικών δομών του NM ήταν δύσκολη λόγω των μικρών περιεχομένων μόνο στον μεταθανάτιο ανθρώπινο εγκέφαλο.

Ωστόσο, οι χημικές ιδιότητες και η οδός βιοσύνθεσης του NM έχουν αποσαφηνιστεί τις τελευταίες δύο δεκαετίες με βάση την ανάπτυξη της χημικής μικροανάλυσης του NM που απομονώθηκε από το SN των μεταθανάτων ανθρώπινου εγκεφάλου [25-27], και η παθοφυσιολογία του NM έχει επίσης αποσαφηνίστηκε σταδιακά.

Σχήμα 1. Δύο ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά στην PD στη μέλαινα ραβδωτό DA. Τα ινώδη ολιγομερή που παράγονται από λανθασμένη αναδίπλωση θεωρείται ότι είναι νευροτοξικά και προκαλούν θάνατο κυττάρων DA.

Η νευρομελανίνη (NM) σχετίζεται επίσης με τον νευροεκφυλισμό και τον θάνατο των κυττάρων DA επειδή το NM εξασθενεί το οξειδωτικό στρες για νευροπροστασία. α-Συν, α-συνουκλεΐνη; ΝΜ, νευρομελανίνη; ΤΗ, υδροξυλάση τυροσίνης; AADΚαρωματικό αμινοξύ αποκαρβοξυλάση; ROS, αντιδραστικά είδη οξυγόνου.

2. Βιοσύνθεση Νευρομελανίνης (ΝΜ): Υδροξυλάση Τυροσίνης και Τυροσινάση

Το χρωματισμένο NM στο ανθρώπινο SN έχει υπολογιστεί ότι προέρχεται από DA και κυστεΐνη σε μοριακή αναλογία 2:1 [27.

Έχει αναφερθεί ότι διάφοροι μεταβολίτες κατεχόλης ενσωματώνονται στο NM στους νευρώνες ντοπαμίνης SN και στους νευρώνες NE στο LC, που σχηματίζονται από οξειδωτική απαμίνωση κατεχολαμινών από μονοαμινοξειδάση (MAO) και μετά από αναγωγή και οξείδωση από αφυδρογονάση αλδεΰδης (ALDHand aldehyde reductase (AR : DOPA, 3,4-διυδροξυφαινυλοξικό οξύ (DOPAC) και 3,4 διυδροξυφαινυλαιθανόλη (DOPET) ως μεταβολίτες ντοπαμίνης 3,4-διυδροξυ αμυγδαλικό οξύ (DOMA) και 3,4-διυδροξυφαινυλένιο. γλυκόλη (DOPEG) ως μεταβολίτες NE [27-30](Εικόνα 2).
Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η οδός της βιοσύνθεσης NM μέσω οξείδωσης DA σε DAquinone (DAÃ) ή οξείδωσης NE προς NEquinone έχει προταθεί ότι είναι παρόμοια με αυτή της βιοσύνθεσης μελανίνης που περιλαμβάνει την εγγενή οδό της DOPAquinone (DQ) στο ανθρώπινο δέρμα και μαλλιά [31] .

Επιπλέον, έχει προταθεί ότι διάφοροι μεταβολίτες κατεχόλης ενσωματώνονται στο NM, συμπεριλαμβανομένων των DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET και DOPEG, οι οποίοι είναι μεταβολίτες των DA και NE που σχηματίζονται από την οξειδωτική απαμίνωση από μονοαμινοξειδάση ακολουθούμενη από οξείδωση/με αναγωγή 29] (Εικόνα 3).

Εικόνα 2. Μεταβολισμός κατεχολαμινών. (DOPA) 3,4-διυδροξυφαινυλαλανίνη; (DA)ντοπαμίνη; (NE) νορεπινεφρίνη; (EN) επινεφρίνη; (3-OMD) 3-Ο-μεθυλντόπα; (3MT) 3-μεθοξυτυραμίνη; (DOPAL) 3,4-διυδροξυφαινυλακεταλδεΰδη; (ΝΜΝ) νορμετανεφρίνη; (DOPEGAL) 3,4-διυδροξυφαινυλγλυκολαλδεΰδη; (ΜΝ) μετανεφρίνη; (MOPAL) 3-μεθοξυ4-υδροξυφαινυλακεταλδεΰδη. (DOPAC) 3,4-διυδροξυφαινυλοξικό οξύ. (DOPET) 3,4-διυδροξυφαινυλαιθανόλη; (MOPEGAL) 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλγλυκολαλδεΰδη; (DOMA)3,4-διυδροξυμανδελικό οξύ. (DOPEG/DHPG) 3,4-διυδροξυφαινυλαιθυλενογλυκόλη/3,4-διυδροξυφαινυλγλυκόλη. HVA: ομοβανιλικό οξύ; MOPET: 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλαιθανόλη;(VMA) βανιλυλομανδελικό οξύ; (MOPEG/MHPG) 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλαιθυλενογλυκόλη/3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλγλυκόλη. (ΤΗ) υδροξυλάση τυροσίνης. (AADC) αρωματική αποκαρβοξυλάση αμινοξέων; (DBH) ντοπαμίνη- -υδροξυλάση; (PNMT) Ν-μεθυλοτρανσφεράση φαινυλαιθανολαμίνης;(COMT) κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράση; (ΜΑΟ) μονοαμινοξειδάση; (ALDH) αφυδρογονάση αλδεΰδης; (AR) αναγωγάση αλδεΰδης. Τα ονόματα των ενζύμων εμφανίζονται με πλάγιους χαρακτήρες για λόγους σαφήνειας. Προσαρμογή από το [28] με μικρές τροποποιήσεις.

Εικόνα 3. Σύνθεση νευρομελανίνης σε SN ή LC. Πιθανή συμμετοχή διαφόρων κατεχολαμινομεταβολιτών που είναι γνωστό ότι υπάρχουν σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου που μπορεί να ενσωματωθούν στο NMin της μέλαινας ουσίας (SN) ή του coeruleus locus (LC).

Εκτός από τα DA και NE και τα αντίστοιχα παράγωγα Cys, αυτοί οι άλλοι μεταβολίτες πιστεύεται επίσης ότι ενσωματώνονται στο NM. Το (Ο) αντιπροσωπεύει τα οξειδωτικά. Λαμβάνονται

For more information:1950477648nn@gmail.com