Οι νευρικές υπογραφές της μνήμης που κωδικοποιούν στη σχιζοφρένεια ρυθμίζονται από την αντιψυχωτική θεραπεία

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Αφηρημένη

Δεν υπάρχει φαρμακολογική θεραπεία για την αποκατάσταση της γνωστικής έκπτωσης στη σχιζοφρένεια (SZ). Είναι επιτακτική ανάγκη να χαρακτηριστούν οι υποκείμενες παθολογίες της επεξεργασίας της μνήμης για την αποτελεσματική ανάπτυξη νέων θεραπειών.

Σε αυτή τη διαχρονική μελέτη, συνδυάσαμε fMRI κατά τη διάρκεια μιας εργασίας κωδικοποίησης μνήμης με φασματοσκοπία MR πρωτονίων για τη μέτρηση του γλουταμικού ιππόκαμπου συν γλουταμίνης (Glx). Δεκαεπτά SZ σαρώθηκαν χωρίς φαρμακευτική αγωγή και μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας με ρισπεριδόνη και συγκρίθηκαν με μια ομάδα ταιριασμένων υγιών μαρτύρων (HC) που σαρώθηκαν με διαφορά 6 εβδομάδων.

Κάντε κλικ στο Cistanche οφέλη και παρενέργειες για τη μνήμη

Οι ασθενείς που δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή εμφάνισαν μειωμένη απόκριση εξαρτώμενη από το επίπεδο οξυγόνου του αίματος (BOLD) σε αρκετές περιοχές, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου, και μεγαλύτερη απόκριση BOLD σε περιοχές του δικτύου προεπιλεγμένης λειτουργίας (DMN) κατά τη σωστή κωδικοποίηση μνήμης. Οι post hoc αντιθέσεις από τις σημαντικές αλληλεπιδράσεις ομάδας προς χρόνο έδειξαν μειωμένη απόκριση BOLD ιππόκαμπου κατά την έναρξη με επακόλουθη αύξηση μετά τη θεραπεία. Το Glx του ιππόκαμπου δεν ήταν διαφορετικό μεταξύ των ομάδων κατά την έναρξη, αλλά την εβδομάδα 6, το Glx του ιππόκαμπου ήταν σημαντικά χαμηλότερο στο SZ σε σύγκριση με το HC. Τέλος, σε μη φαρμακευτικό SZ υψηλότερο ιππόκαμπο Glx προέβλεψε λιγότερη απενεργοποίηση της απόκρισης BOLD σε περιοχές του DMN.

Η χρήση δύο τρόπων απεικόνισης του εγκεφάλου μας επέτρεψε να διερευνήσουμε ταυτόχρονα διαφορετικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στη δυσλειτουργία κωδικοποίησης μνήμης στη σχιζοφρένεια. Η παθολογία του ιππόκαμπου κατά την κωδικοποίηση της μνήμης προέρχεται από τη μειωμένη στρατολόγηση του ιππόκαμπου και την ελαττωματική απενεργοποίηση του DMN και η στρατολόγηση του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης μπορεί να ρυθμιστεί με αντιψυχωτική θεραπεία. Το υψηλό Glx σε ασθενείς χωρίς φαρμακευτική αγωγή προέβλεπε λιγότερη απενεργοποίηση του DMN. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν έναν μηχανισμό με τον οποίο επιτυγχάνεται η ελαττωματική απενεργοποίηση του DMN, χαρακτηριστικό των παθολογικών ευρημάτων στο SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Τμήμα Ψυχιατρικής και Συμπεριφορικής Νευροβιολογίας, Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ

2 Τμήμα Νευρολογίας, Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ

Λέξεις-κλειδιά:

κωδικοποίηση? ανάκτηση; ιππόκαμπος; δίκτυο προεπιλεγμένης λειτουργίας (DMN). γλουταμινικό? αντιψυχωτική θεραπεία? λειτουργική μαγνητική τομογραφία; φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού (MRS)

Εισαγωγή

Περίπου το 75-85 τοις εκατό των ασθενών με σχιζοφρένεια εμφανίζουν διαταραχές στη γνωστική λειτουργία με εκλεκτικά ελλείμματα στη μάθηση και τη μνήμη (1). Είναι σημαντικό ότι οι διαταραχές στην επεισοδιακή μνήμη δεν εξηγούνται αποκλειστικά από τις γενικές βλάβες στο IQ ή στην εκτελεστική λειτουργία (2). Πρόσφατα, ο συνδυασμός τεχνικών απεικόνισης του εγκεφάλου έχει γίνει κοινή πρακτική στην έρευνα για την αξιοποίηση των διασταυρούμενων πληροφοριών και τη βελτίωση της αναγνώρισης παθολογικών υπογραφών ασθενειών (3). Οι νευρικές συσχετίσεις της επεξεργασίας επεισοδιακής μνήμης σε ασθενείς με σχιζοφρένεια (SZ) μπορούν να μελετηθούν χρησιμοποιώντας κατάλληλα παραδείγματα συμπεριφοράς μαζί με λειτουργική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (fMRI) (4, 5). Η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού πρωτονίων (1H-MRS) επιτρέπει τη in vivo μέτρηση των μεταβολιτών του εγκεφάλου όπως το γλουταμικό, ένα αμινοξύ που εμπλέκεται στη διεγερτική νευροδιαβίβαση (6) και στον μεταβολισμό (7, 8). Δεδομένου του ρόλου του γλουταμικού ως του κύριου διεγερτικού νευροδιαβιβαστή που εμπλέκεται στη γνωστική λειτουργία (9) και του ρόλου του ιππόκαμπου στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης, η μέτρηση του γλουταμικού στον ιππόκαμπο θα μπορούσε να παρέχει πληροφορίες για την παθολογία της μάθησης και των διαταραχών μνήμης στο SZ. Είναι σημαντικό ότι αρκετές ομάδες έχουν αναφέρει τώρα αυξημένα επίπεδα γλουταμικού σε φαρμακευτική αγωγή ή SZ χωρίς φαρμακευτική αγωγή σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου (10, 11), συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου (12).

Σωρευτικά στοιχεία δείχνουν ότι τα ελλείμματα μνήμης στο SZ μπορεί να σχετίζονται με βλάβες στην σκόπιμη κωδικοποίηση (13, 14). Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει μια θετική σχέση μεταξύ της επιτυχίας κωδικοποίησης και της απόκρισης που εξαρτάται από το επίπεδο του οξυγόνου του αίματος του ιππόκαμπου (BOLD), υποδεικνύοντας τον ρόλο του ιππόκαμπου στην ενσωμάτωση πληροφοριών από διαφορετικές περιοχές του φλοιού (15-17). Έχει αποδειχθεί ότι η ενεργοποίηση του ιππόκαμπου και της παραιππόκαμπης έλικας κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης είναι προγνωστική για την επακόλουθη επιτυχία ανάκτησης (18, 19). Αρκετές μελέτες νευροαπεικόνισης ανέφεραν ανωμαλίες σήματος BOLD στον ιππόκαμπο και στην παραιππόκαμπη έλικα τόσο στο SZ (20) όσο και σε μη προσβεβλημένους συγγενείς (21-24). Ωστόσο, αυτές οι μελέτες έχουν δημιουργήσει ασυμβίβαστα ευρήματα, καταδεικνύοντας τόσο αυξημένη όσο και μειωμένη απόκριση BOLD στο SZ κατά τη διάρκεια εργασιών μνήμης (25).

Η καταστολή των περιοχών δικτύου προεπιλεγμένης λειτουργίας (DMN) κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης μνήμης παίζει σημαντικό ρόλο στην επίτευξη της βέλτιστης απόδοσης μνήμης (26). Το DMN καταστέλλεται κατά τη διάρκεια των γνωστικών απαιτήσεων αλλά εμπλέκεται κατά τη διάρκεια της ανάπαυσης (27). Στο SZ, η υπερενεργοποίηση του DMN κατά τη διάρκεια γνωστικών εργασιών έχει αναφερθεί εκτενώς (28, 29). Σε συμφωνία με τον ρόλο του γλουταμικού στα νευροενεργητικά (30), οι Hu et al. (31) ανέφερε μια θετική σχέση μεταξύ της υψηλής συγκέντρωσης γλουταμικού στο οπίσθιο DMN και της μειωμένης απενεργοποίησης του DMN κατά τη διάρκεια μιας εργασίας μνήμης εργασίας. Επιπλέον, οι Καπογιάννης κ.α. εντόπισε μια σχέση μεταξύ του οπίσθιου γλουταμινικού DMN (οπισθομεσικός φλοιός) και της εγγενούς λειτουργικής συνδεσιμότητας του DMN (32). Δύο μελέτες έχουν τώρα εντοπίσει μια σχέση μεταξύ του γλουταμινικού του πρόσθιου κυκλικού φλοιού (ACC) και της απόκρισης BOLD στο οπίσθιο DMN σε υγιείς μάρτυρες και αυτή η σχέση βρέθηκε να είναι αντίθετη στο SZ (33, 34). Υπάρχει ανάγκη να διευκρινιστεί η νευροχημεία της υπερενεργοποίησης του DMN στο SZ.

Η συντριπτική πλειονότητα των απεικονιστικών μελετών της λειτουργίας της μνήμης έχει εγγράψει φαρμακευτική SZ, ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι τα αντιψυχωσικά φάρμακα έχουν ρυθμιστικά αποτελέσματα στη λειτουργία του εγκεφάλου κατά την ανάπαυση (35, 36) και κατά τη διάρκεια γνωστικών εργασιών (37). Επομένως, δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό αυτά τα ευρήματα σχετίζονται με την αντιψυχωτική θεραπεία και όχι με εγγενή χαρακτηριστικά της νόσου. Επιπλέον, αν και ο κρίσιμος ρόλος των αντιψυχωσικών φαρμάκων για την ανακούφιση των συμπτωμάτων, όπως οι ψευδαισθήσεις ή οι αυταπάτες, είναι καλά τεκμηριωμένος, τα οφέλη τους στις γνωστικές λειτουργίες είναι πιο αμφιλεγόμενα (38). Ωστόσο, μελέτες που περιελάμβαναν μεγάλο αριθμό ατόμων όπως το CATIE (39) και το EUFEST (40) έδειξαν ότι η θεραπεία με μεγάλη ποικιλία αντιψυχωσικών πρώτης και δεύτερης γενιάς σχετίζεται με μέτριες βελτιώσεις στα γνωστικά τεστ. Σχετικά με τους στόχους μας, πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η αντιψυχωτική φαρμακευτική αγωγή μειώνει τα επίπεδα γλουταμικού (41–43).

Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εξετάσει την κωδικοποίηση της σχετιζόμενης απόκρισης BOLD και των επιπέδων γλουταμικού ιππόκαμπου σε κατάσταση ηρεμίας στο SZ χρησιμοποιώντας μια διαμήκη σχεδίαση (πριν, χωρίς φαρμακευτική αγωγή και μετά από 6 εβδομάδες αντιψυχωτικής θεραπείας) για σύγκριση υγιών μαρτύρων και ανταπόκρισης SZ χωρίς το αποτέλεσμα της φαρμακευτικής αγωγής ως παράγοντα σύγχυσης και να διερευνήσει την επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής στις αποκρίσεις του εγκεφάλου στο SZ. Υποθέσαμε ότι στο SZ θα αναπαράγαμε ευρήματα μειωμένης απόκρισης BOLD σε περιοχές που είχαν προηγουμένως βρεθεί σχετιζόμενες με την επεξεργασία μνήμης και αυξημένης απόκρισης BOLD σε περιοχές του DMN, καθώς και αλλαγές ως αποτέλεσμα θεραπείας. Με βάση προηγούμενα ευρήματα, υποθέσαμε ότι τα επίπεδα γλουταμικού ιππόκαμπου θα ήταν αυξημένα πριν και μειωμένα μετά τη θεραπεία. Επιπλέον, διερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ του γλουταμικού ιππόκαμπου και της ανταπόκρισης BOLD στο DMN πριν και μετά τη θεραπεία.

Υλικά και μέθοδοι

Συμμετέχοντες

Υποκείμενα με σχιζοφρένεια και σχιζοσυναισθηματική διαταραχή (SZ) προσλήφθηκαν από τις εξωτερικές ψυχιατρικές κλινικές και τα επείγοντα στο Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ για να συμμετάσχουν στη μελέτη με βάση την αποχή από αντιψυχωσικά φάρμακα για τουλάχιστον 10 ημέρες (η φαρμακευτική αγωγή δεν διακόπηκε για να ανταποκριθεί σε αυτό κριτήριο). Μεταξύ αυτών, 17 ασθενείς ολοκλήρωσαν συνεδρίες κωδικοποίησης και ανάκτησης του παραδείγματος μνήμης σε δύο χρονικά σημεία (Βασική γραμμή/χωρίς φαρμακευτική αγωγή και εβδομάδα 6). Δεκαεπτά υγιή άτομα ελέγχου (HC), χωρίς προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό σε συγγενή πρώτου βαθμού σημαντικών διαταραχών του Άξονα Ι του DSM-IV-TR, στρατολογήθηκαν χρησιμοποιώντας διαφημίσεις σε φυλλάδια και την εφημερίδα του πανεπιστημίου. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν σημαντικές ιατρικές παθήσεις, κατάχρηση ή εξάρτηση από ουσίες (εκτός από τη νικοτίνη) εντός έξι μηνών από την απεικόνιση, προηγούμενος τραυματισμός στο κεφάλι, μια νευρολογική διαταραχή, απώλεια συνείδησης για περισσότερο από δύο λεπτά και εγκυμοσύνη. Η Επιτροπή Θεσμικής Αναθεώρησης του Πανεπιστημίου της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ παρείχε έγκριση για τη μελέτη και όλα τα υποκείμενα έδωσαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση πριν από τη συμμετοχή. Οι διαγνώσεις τέθηκαν χρησιμοποιώντας τα ιατρικά αρχεία των υποκειμένων και τη Διαγνωστική Συνέντευξη για Γενετικές Μελέτες (DIGS) (44). Η γενική γνωστική λειτουργία για κάθε υποκείμενο χαρακτηρίστηκε από την επαναλαμβανόμενη μπαταρία για την αξιολόγηση της νευροψυχολογικής κατάστασης (RBANS) (45).

Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε σάρωση ενώ δεν έπαιρναν φαρμακευτική αγωγή και στη συνέχεια εισήχθησαν σε μια δοκιμή 6-εβδομάδων με ρισπεριδόνη (ευέλικτο δοσολογικό σχήμα), στο τέλος της οποίας έλαβαν μια δεύτερη σάρωση. Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων αξιολογήθηκε με τη Σύντομη Ψυχιατρική Κλίμακα Αξιολόγησης (BPRS) (46) και τις θετικές και αρνητικές υποκλίμακες της. Η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή παρακολουθήθηκε με τον αριθμό των χαπιών. Το HC σαρώθηκε δύο φορές σε διαστήματα 6-εβδομάδων. Πριν από κάθε συνεδρία σάρωσης, όλα τα άτομα υποβλήθηκαν σε έλεγχο φαρμάκων ούρων.

Σχεδιασμός Εργασιών και Ανάλυση Συμπεριφοράς

Η εργασία επεισοδιακής μνήμης (δείτε στο (4, 47) για λεπτομέρειες) αποτελούνταν από μια σκόπιμη φάση κωδικοποίησης, ακολουθούμενη από μια φάση μνήμης αναγνώρισης μετά από καθυστέρηση 15-λεπτών. Για να μεγιστοποιηθεί η απόδοση ανάκτησης, χρησιμοποιήθηκε ένα παράδειγμα βαθιάς κωδικοποίησης που χρησιμοποιεί μια απόφαση εμψύχωσης. Κατά τη διάρκεια της εργασίας κωδικοποίησης, οι συμμετέχοντες είδαν μια σειρά 60 λέξεων, που παρουσιάζονταν μία κάθε φορά για 300 msec ακολουθούμενη από μια οθόνη σταθεροποίησης. Μια 2-δεύτερη ένδειξη προειδοποίησης ("Alive?") έδειξε ότι ο συμμετέχων έπρεπε να απαντήσει πατώντας το κουμπί εάν η επερχόμενη λέξη ήταν ζωντανή ή όχι. Μετά από ένα διάστημα 15 λεπτών, οι συμμετέχοντες πραγματοποίησαν την εργασία ανάκτησης, όπου είδαν 60 λέξεις, συμπεριλαμβανομένων 30 λέξεων που είχαν προηγουμένως δει (παλιές λέξεις) και 30 νέων λέξεων, να παρουσιάζονται μία κάθε φορά για 300 msec. Ένα 2-δεύτερο προειδοποιητικό ερέθισμα ("Έτοιμος;") έδειξε ότι ο συμμετέχων έπρεπε να απαντήσει πατώντας το κουμπί εάν η επερχόμενη λέξη ήταν "παλιά" ή "νέα". Ανάλογα με τις απαντήσεις των συμμετεχόντων, αυτά τα στοιχεία ταξινομήθηκαν ως επιτυχίες, αστοχίες, σωστές απορρίψεις και ψευδείς συναγερμούς. Ένα σύστημα IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) που εκτελούσε λογισμικό E- Prime (έκδοση 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) έλεγχε την παροχή ερεθίσματος και κατέγραφε αποκρίσεις και χρόνους αντίδρασης.

Μια λέξη θεωρήθηκε ότι κωδικοποιήθηκε σωστά εάν ανακτήθηκε επιτυχώς στην επόμενη συνεδρία ανάκτησης. Η δέσμευση εργασιών υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας πατήματα κουμπιών κατά τη διάρκεια δοκιμών κωδικοποίησης. Χρησιμοποιήσαμε το d-prime (d'), που υπολογίστηκε με βάση τις πληροφορίες κατά τη διάρκεια των συνεδριών ανάκτησης, ως το κύριο μέτρο απόδοσης μνήμης. Το d' είναι ένα μέτρο ευαισθησίας με τον υπολογισμό της απόστασης μεταξύ σήματος και θορύβου σε μονάδες τυπικής απόκλισης (d′=z(HITS) − z(FALSE ALARMS)) (48)

Παράμετροι απεικόνισης

Όλα τα δεδομένα απεικόνισης λήφθηκαν σε δύο συνεδρίες σε έναν σαρωτή κεφαλής 3Τ (Siemens Allegra, Erlangen, Γερμανία), εξοπλισμένο με ένα κυκλικά πολωμένο πηνίο κεφαλής εκπομπής/λήψης. Τα δεδομένα fMRI λήφθηκαν με τη χρήση της αλληλουχίας ανάκλησης ηχούς-επίπεδης απεικόνισης (EPI) με κλίση (χρόνος επανάληψης/χρόνος ηχούς [TR/TE]=2100/ 30 msec, γωνία αναστροφής=70 μοίρες , οπτικό πεδίο {{6 }} × 24 cm2, μήτρα 64 × 64, πάχος φέτας 4 mm, διάκενο 1 mm, 26 αξονικές φέτες). Μια δομική σάρωση υψηλής ανάλυσης λήφθηκε χρησιμοποιώντας την ακολουθία ταχείας λήψης διαβάθμισης-ηχούς (MPRAGE) προετοιμασμένης σταθμισμένης μαγνήτισης (TR/TE/χρόνος αναστροφής [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 msec, γωνία αναστροφής=12 βαθμός, μήτρα 256 × 256, ισοτροπικά voxel 1 mm). Μια σειρά οβελιαίων, στεφανιαίων και αξονικών Τ1-ανατομικών σαρώσεων που χρησιμεύουν ως εντοπιστές MRS αποκτήθηκαν για φασματοσκοπική τοποθέτηση voxel. Οι φέτες ευθυγραμμίστηκαν με την ανατομική μέση γραμμή για έλεγχο της κλίσης της κεφαλής. Για να διευκολυνθεί η τοποθέτηση voxel, οι αξονικές εικόνες ελήφθησαν κατά μήκος του μακρού άξονα του ιππόκαμπου, όπως φαίνεται από τις οβελιαίες εικόνες. Το voxel τοποθετήθηκε στον αριστερό ιππόκαμπο έτσι ώστε η ποσότητα της φαιάς ουσίας να μεγιστοποιηθεί (μέγεθος voxel 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Πραγματοποιήθηκε χειροκίνητη μετατόπιση για τη βελτιστοποίηση της ομοιογένειας πεδίου σε όλο το voxel και χρησιμοποιήθηκαν παλμοί χημικής μετατόπισης (CHESS) για την καταστολή του σήματος του νερού. Τα φάσματα αποκτήθηκαν χρησιμοποιώντας την αλληλουχία φασματοσκοπίας με ανάλυση σημείου (PRESS; TR/TE=2000/80ms για βελτιστοποίηση του σήματος γλουταμικού (49) και ελαχιστοποίηση της συνεισφοράς μακρομορίου· φασματικό εύρος ζώνης 1200 Hz· 1024 σημεία· 640 μέσοι όροι).

Στατιστική ανάλυση

Συμπεριφορά και δημογραφικά στοιχεία.—Οι αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Διεξήχθησαν συγκρίσεις ομάδων χρησιμοποιώντας chi-square ή ανάλυση διακύμανσης, ανάλογα με την περίπτωση. Οι αναλύσεις της απόκρισης σε δοκιμές κωδικοποίησης, ο χρόνος αντίδρασης (RT) για τις σωστές δοκιμές, το ποσοστό των σωστά κωδικοποιημένων λέξεων και οι τιμές d' αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας γραμμικά μικτά μοντέλα που συγκρίνουν σταθερά αποτελέσματα της ομάδας (HC vs SZ), του χρόνου (χωρίς φαρμακευτική αγωγή έναντι της εβδομάδας 6 ), και αλληλεπιδράσεις. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις post hoc όπου ήταν απαραίτητο με διόρθωση Bonferroni.

Ανάλυση MRS.—Μετά την αφαίρεση της υπολειπόμενης αιχμής νερού, τα δεδομένα MRS ποσοτικοποιήθηκαν στον τομέα χρόνου χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο AMARES (50) στο jMRUI (έκδοση 3.0). Προηγούμενη γνώση που προέρχεται από in vitro και in vivo φάσματα μεταβολιτών συμπεριλήφθηκε στο μοντέλο (51), το οποίο αποτελούνταν από κορυφές για Ν-ακετυλο-ασπαρτικό (NAA), χολίνη (Cho), κρεατίνη (Cr) και τρεις κορυφές για γλουταμινικό συν γλουταμίνη (Glx). Το πλάτος, το πλάτος γραμμής και η χημική μετατόπιση βελτιστοποιήθηκαν για κάθε κορυφή. Τα κάτω όρια Cramer–Rao (CRLB) (52) υπολογίστηκαν για κάθε κορυφή. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν το CRLB μεγαλύτερο από 25 τοις εκατό. Δεν αποκλείστηκαν δεδομένα με βάση αυτά τα κριτήρια. Τα Glx ποσοτικοποιήθηκαν σχετικά με το Cr. Τα δεδομένα MRS έλειπαν για 1 SZ, τόσο στην έναρξη και την εβδομάδα 6, όσο και για 2 HC στην έναρξη και 3 HC την εβδομάδα 6. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων δοκιμάστηκαν χρησιμοποιώντας ένα ανεξάρτητο δείγμα t-test κατά την έναρξη και την εβδομάδα 6. Το επίπεδο άλφα ήταν ορίστηκε στις 0,05.

Ανάλυση fMRI.—Οι αναλύσεις δεδομένων εφαρμόστηκαν στο SPM12 που εκτελείται σε MATLAB (έκδοση R2013b). Η προεπεξεργασία των δεδομένων fMRI περιελάμβανε διόρθωση χρονισμού τομής, επανευθυγράμμιση και επανατομή στο μέσο λειτουργικό όγκο, διόρθωση τεχνουργήματος/κίνησης (κίνηση > 1 mm) με χρήση ArtRepair, συνεγγραφή στη δομική σάρωση και κανονικοποίηση στον χώρο MNI χρησιμοποιώντας DARTEL (53) με { {4}}mm εξομάλυνση πυρήνα Gaussian FWHM. Οι συμμετέχοντες αποκλείστηκαν από περαιτέρω αναλύσεις εάν το 33 τοις εκατό ή περισσότερο των δεδομένων τους επιδιορθώθηκαν κατά τη διάρκεια της διόρθωσης τεχνουργημάτων και κίνησης.

Η στατιστική ανάλυση σε επίπεδο υποκειμένου αποτελούνταν από ένα GLM που σχετίζεται με συμβάντα με τους ακόλουθους παράγοντες παλινδρόμησης: κωδικοποίηση του κύριου αποτελέσματος, κωδικοποίηση σωστών και κωδικοποίηση εσφαλμένων δοκιμών. Μια λέξη θεωρήθηκε σωστά κωδικοποιημένη εάν ανακτήθηκε με επιτυχία στην επόμενη συνεδρία ανάκτησης. Όλα τα συμβάντα μοντελοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μια κανονική συνάρτηση αιμοδυναμικής απόκρισης και τα δεδομένα φιλτραρίστηκαν υψηλής διέλευσης (αποκοπή= 256 δευτερόλεπτα). Σε επίπεδο ομάδας, δημιουργήθηκαν στατιστικοί παραμετρικοί χάρτες του σήματος BOLD κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης και οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας τεστ t δύο δειγμάτων. Για πολλαπλές διορθώσεις σύγκρισης, το όριο μεγέθους συστάδας ορίστηκε στο SPM12, με βάση τη θεωρία τυχαίων πεδίων Gauss, ως ο αριθμός των συνεχόμενων φωνοστοιχείων με p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Για να εντοπίσουμε διαφορές μεταξύ ομάδων ειδικών για το DMN, κατασκευάσαμε μια συνδυασμένη περιοχή ενδιαφέροντος (ROI), συμπεριλαμβανομένης της έσω μετωπιαίας έλικας, της οπίσθιας έλικας, του προκούνιου, του ιππόκαμπου και του κατώτερου βρεγματικού γύρου, χρησιμοποιώντας άτλαντα AAL στον Άτλαντα επιλογής του Πανεπιστημίου του Wake Forest. Έκδοση 2.4 (55). Οι ανατομικοί συσχετισμοί της προεπιλεγμένης μάσκας δικτύου βασίστηκαν στον Buckner και τους συνεργάτες του (56). Διόρθωση μικρού όγκου (SVC) σελ< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Για να αξιολογήσουμε την επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής, πραγματοποιήσαμε μια πλήρη παραγοντική ανάλυση, προσδιορίζοντας περιοχές του εγκεφάλου που είναι ευαίσθητες στην αλληλεπίδραση της ομάδας × χρόνου κατά τη διάρκεια των σωστών δοκιμών κωδικοποίησης. Οι εκτιμήσεις υποκειμένων και παραμέτρων της κωδικοποίησης των σωστών δοκιμών εισήχθησαν σε μια ανάλυση τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιώντας το "πλήρες παραγοντικό μοντέλο" του SPM. Οι παράγοντες ήταν ο χρόνος (βασική γραμμή/χωρίς φαρμακευτική αγωγή, εβδομάδα 6) και η ομάδα (HC, SZ). Για αυτήν την ανάλυση ολόκληρου του εγκεφάλου, το όριο μεγέθους συστάδας για πολλαπλές συγκρίσεις ορίστηκε με προσομοιώσεις Monte Carlo χρησιμοποιώντας ένα όριο σε επίπεδο voxel στο p= 0,05 με 1000 προσομοιώσεις. Για λόγους επεξήγησης, το σήμα εξήχθη από σημαντικές περιοχές χρησιμοποιώντας REX (CIBSR Stanford University, CA) με ROI 6 mm και το εξαγόμενο πρώτο σήμα ιδιομεταβλητής στη συνέχεια σχεδιάστηκε σε κάθε χρονικό σημείο και για κάθε ομάδα. Επιπλέον, για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ των περιοχών όπου εντοπίστηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις ομάδας × χρόνου και της απόδοσης της μνήμης, η πρώτη ιδιομεταβλητή που εξήχθη σχεδιάστηκε σε γραφική παράσταση με τη συσχετισμένη αρχική τιμή κάθε συμμετέχοντα.

Για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ του DMN BOLD και του Glx του ιππόκαμπου, η πρώτη ιδιομεταβλητή της αντίθεσης "κωδικοποίηση σωστής" στο ROI DMN εξήχθη χρησιμοποιώντας REX και πραγματοποιήσαμε μια διμεταβλητή συσχέτιση μεταξύ των εξαγόμενων δεδομένων και των μετρήσεων Glx του ιππόκαμπου χρησιμοποιώντας SPSS. Οι σχέσεις μεταξύ Glx και BOLD αναλύθηκαν με συσχέτιση Pearson και συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το μετασχηματισμό r σε Z του Fisher.

Αποτελέσματα

Συμπεριφορά και γλουταμινικό ιππόκαμπο

Οι ομάδες ταιριάστηκαν καλά ως προς την ηλικία, το φύλο, την κοινωνικοοικονομική κατάσταση των γονέων και το κάπνισμα (Πίνακας 1).

Τόσο το HC όσο και το SZ απάντησαν στις περισσότερες δοκιμές κωδικοποίησης χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων (F1,32= 2.778; p= .105), χρόνος (F1,32= 0.001; p{{{ 8}} .98) ή ομαδική αλληλεπίδραση (F1,32= 0.001; p= .98). Οι μέσοι χρόνοι αντίδρασης ήταν μεγαλύτεροι για το SZ σε σύγκριση με το HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002) αλλά μια σημαντική επίδραση του χρόνου ή ανά ομάδα δεν παρατηρήθηκε χρονική αλληλεπίδραση (γραμμή βάσης HC, 1103 ms, εβδομάδα 6, 1096 ms, γραμμή βάσης SZ, 1530 ms, εβδομάδα 6, 1389 ms, F1,29=2.294; p= .141). Υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στο ποσοστό των σωστά κωδικοποιημένων λέξεων (HC, 85 τοις εκατό ; SZ, 67 τοις εκατό ; F1,32=11.141; p= .002) χωρίς καμία σημαντική διαφορά στο χρόνο , ή αλληλεπίδραση ομαδικού προς χρόνο (βασική γραμμή HC, 86 τοις εκατό , εβδομάδα 6, 84 τοις εκατό ; γραμμή βάσης SZ, 66 τοις εκατό , εβδομάδα 6, 67 τοις εκατό , F1,32= 0.306, p{{ 55}} .584). Η σύγκριση των τιμών d' μεταξύ της ομάδας και του χρόνου αποκάλυψε σημαντικά κύρια αποτελέσματα για την ομάδα (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1,32=7.02; p= .012) αλλά όχι χρόνο, ή αλληλεπίδραση ομαδικού προς χρόνο (βασική γραμμή HC, 2,14, εβδομάδα 6, 2,07, γραμμή βάσης SZ, 1,43, εβδομάδα 6, 1,44, F1,32=0.152· p= .699 ).

Τα επίπεδα Glx ιππόκαμπου δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων κατά την έναρξη, αλλά την εβδομάδα 6, τα επίπεδα HC ιππόκαμπου Glx ήταν σημαντικά υψηλότερα από το SZ (βασική γραμμή, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675· week6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

Αποτελέσματα fMRI

Βασική γραμμή Συγκρίσεις και επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής

Οι αναλύσεις ολόκληρου του εγκεφάλου έδειξαν ότι τόσο το HC όσο και το SZ εμφάνισαν σημαντική απόκριση BOLD αμφοτερόπλευρα στη νήσο, στον ραχιαίο και κοιλιακό προμετωπιαίο και βρεγματικό φλοιό, στον άνω και μέσο κροταφικό φλοιό, στον θάλαμο και στο πουταμή κατά τη διάρκεια των σωστών δοκιμών κωδικοποίησης. Σε σύγκριση με το HC, το SZ χωρίς φαρμακευτική αγωγή αποκάλυψε μειωμένη απόκριση BOLD στη δεξιά νησίδα, στον ιππόκαμπο, στον κατώτερο μετωπιαίο και στον κροταφικό φλοιό (Πίνακας 2, Εικόνα 1, άνω τμήμα). Χρησιμοποιώντας μια μάσκα DMN, μεγαλύτερες αποκρίσεις BOLD (Εικόνα 1, κάτω πλαίσιο) στον προκούνιο (συντεταγμένες MNI σε επίπεδο αιχμής voxel: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) και το οπίσθιο περιφερειακό (συντεταγμένες MNI σε επίπεδο αιχμής voxel x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) παρατηρήθηκαν σε SZ σε σύγκριση με HC.

Η πλήρης παραγοντική ανάλυση αποκάλυψε σημαντική αλληλεπίδραση ομάδας × χρόνου στο αριστερό ημισφαίριο στον άνω και μέσο κροταφικό φλοιό, τη έλικα του Heschl και τη νησίδα. στο δεξί ημισφαίριο, στην παραιππόκαμπη έλικα, τον ιππόκαμπο, την αμυγδαλή και τον μέσο κροταφικό φλοιό (Πίνακας 3, Εικόνα 2). Σε αυτές τις περιοχές, οι post hoc αντιθέσεις αποκάλυψαν μειωμένη απόκριση BOLD κατά την έναρξη και επακόλουθη αύξηση την εβδομάδα 6 στο SZ (Εικόνα 3 Α).

Για να εξετάσουμε εάν αυτά τα μοτίβα επηρέασαν την απόδοση, διερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ των περιοχών όπου εντοπίστηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις ομάδας × χρόνου και της απόδοσης της μνήμης. Στο HC, αλλά όχι στο SZ, περισσότερη ενεργοποίηση σε αυτές τις περιοχές συνδέθηκε με καλύτερη απόδοση. Η ανάλυση συσχέτισης μεταξύ ενεργοποίησης σε αυτές τις περιοχές και d' ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ HC και SZ κατά την έναρξη, αλλά όχι την εβδομάδα 6 στην αμυγδαλή (βασική γραμμή, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{{ 4}}, p= 0.04· εβδομάδα6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), και, σε επίπεδο τάσης, στην παραιππόκαμπη έλικα (βασική γραμμή, z= 1.54, nHC{= 17, nSZ= 17, p=0.06· εβδομάδα 6, z= -0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33· Εικόνα 3Β).

Σχέση μεταξύ γλουταμικού και σήματος BOLD

Για να διερευνήσουμε τη σχέση μεταξύ της απόκρισης Glx του ιππόκαμπου και DMN BOLD, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση συσχέτισης μεταξύ αυτών των μεταβλητών. Στην αρχή, στο SZ αλλά όχι στο HC, υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της Glx του ιππόκαμπου και της απόκρισης BOLD που μετρήθηκε στην περιοχή του οπίσθιου DMN όπου η SZ έδειξε αυξημένη ενεργοποίηση (r{{0}} .49, n{ {2}}, σ= 0.03). Η σχέση μεταξύ του σήματος BOLD στις περιοχές του DMN (χρησιμοποιώντας την πλήρη μάσκα DMN) και του Glx του ιππόκαμπου ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων (z= -1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) στη γραμμή βάσης (Εικόνα 4). Έτσι σε αυτές τις περιοχές, υψηλότερα επίπεδα γλουταμικού σχετίστηκαν με αυξημένη ενεργοποίηση του DMN στο SZ. Την εβδομάδα 6, η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων Glx του ιππόκαμπου και του δικτύου προεπιλεγμένης λειτουργίας δεν ήταν σημαντική και δεν διέφερε σημαντικά από το HC (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Εικόνα 4).

Συζήτηση

Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που χρησιμοποιεί έναν διαμήκη σχεδιασμό μαζί με μια ομάδα ελέγχου για την αξιολόγηση της απόκρισης BOLD κατά την κωδικοποίηση της μνήμης και τις σχέσεις της με το γλουταμινικό ιππόκαμπο σε ασθενείς με σχιζοφρένεια πριν (χωρίς φαρμακευτική αγωγή) και μετά από μια 6-εβδομαδιαία σειρά μαθημάτων θεραπείας με ρισπεριδόνη. Τα ευρήματά μας είναι 1) Σε ασθενείς χωρίς φαρμακευτική αγωγή, παρουσία μειωμένης απόκρισης BOLD σε αρκετές περιοχές, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου, και μεγαλύτερης απόκρισης BOLD σε περιοχές του DMN κατά τη σωστή κωδικοποίηση μνήμης. 2) σημαντική ομάδα απόκρισης BOLD κατά χρονική αλληλεπίδραση στον κροταφικό φλοιό, αμφίπλευρα, συμπεριλαμβανομένου του δεξιού ιππόκαμπου. αλλά όχι σε περιοχές του DMN. 3) Μη φυσιολογική BOLD διαμόρφωση του ιππόκαμπου κατά την έναρξη που φαίνεται να ομαλοποιείται την εβδομάδα 6. Επιπλέον, σημαντική διαφορά ομάδας στη σχέση μεταξύ BOLD ιππόκαμπου και απόδοσης κατά την έναρξη, αλλά όχι την εβδομάδα 6. 3) Η Glx του ιππόκαμπου δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων κατά την έναρξη, αλλά την εβδομάδα 6, η Glx του ιππόκαμπου ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην SZ σε σύγκριση σε HC? 4) Κατά την έναρξη, το υψηλότερο Glx του ιππόκαμπου προέβλεψε μεγαλύτερη ενεργοποίηση (ή λιγότερη απενεργοποίηση) της απόκρισης BOLD σε περιοχές του DMN στο SZ, αλλά όχι στο HC. δεν υπήρχε ομαδική διαφορά σε αυτή τη σχέση την εβδομάδα 6.

Μη φαρμακευτικά μοτίβα και επίδραση των φαρμάκων στο BOLD

Η λειτουργία του ιππόκαμπου στο SZ έχει διερευνηθεί χρησιμοποιώντας διάφορες τεχνικές απεικόνισης, όπως PET, SPECT, επισήμανση αρτηριακού σπιν και fMRI. Ανωμαλίες στην περιφερειακή εγκεφαλική ροή αίματος (rCBF) (57–59), στον όγκο (60–63) και στο σήμα BOLD (64, 65) έχουν αναφερθεί με συνέπεια. Δεδομένου ότι η πλειονότητα των μελετών περιελάμβανε ασθενείς που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή, ήταν σημαντικό να αξιολογηθούν τα άτομα που δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή. Εδώ είναι μια ομάδα ασθενών που δεν λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή, παρατηρούμε υποενεργοποίηση του ιππόκαμπου κατά τη σωστή κωδικοποίηση μνήμης και μια συσχέτιση μεταξύ του BOLD ιππόκαμπου και της απόδοσης που ήταν σημαντικά διαφορετική από ό,τι στους υγιείς μάρτυρες. Αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με την πλειονότητα των μελετών που αναφέρουν μειωμένη στρατολόγηση του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της απόδοσης μνήμης στη σχιζοφρένεια (65-67), συμπεριλαμβανομένης της ψύχωσης του πρώτου επεισοδίου (68). Αυτή η δυσλειτουργία έχει επίσης εντοπιστεί σε υγιή αδέρφια (23, 24), υποδηλώνοντας ότι είναι ένα κληρονομικό χαρακτηριστικό και καλός υποψήφιος για έναν ενδιάμεσο φαινότυπο. Τα αποτελέσματά μας στην HC είναι επίσης συνεπή με άλλες μελέτες που δείχνουν ότι η ενεργοποίηση του ιππόκαμπου και του παραιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης είναι προγνωστική της επακόλουθης επιτυχίας ανάκτησης (18, 19). Σε μια ομάδα ασθενών χωρίς φαρμακευτική αγωγή που αλληλεπικαλύπτονται με την παρούσα ομάδα, αναφέραμε σημαντική λειτουργική δυσσύνδεση μεταξύ του ιππόκαμπου και άλλων περιοχών του φλοιού σε κατάσταση ηρεμίας (69), καθώς και μη φυσιολογική αποτελεσματική συνδεσιμότητα, που μετρήθηκε με μεθόδους αιτιότητας Granger, μεταξύ αμφοτερόπλευρου ιππόκαμπου και προμετωπιαίου περιοχές κατά τη διάρκεια μιας εργασίας ανάκτησης μνήμης (4).

Έχουν επίσης αναφερθεί μη φυσιολογικές αποκρίσεις BOLD στη μετωπιαία και άλλες κροταφικές περιοχές στο SZ σε σύγκριση με το HC (64, 65). Κατά την έναρξη, μεγαλύτερη απόκριση DMN BOLD παρατηρήθηκε στο SZ σε σύγκριση με το HC στον οπίσθιο κυκλικό φλοιό και στον προκούνιο. Τα αποτελέσματά μας είναι συνεπή με προηγούμενα ευρήματα υπερενεργοποίησης DMN στο SZ σε μια ποικιλία γνωστικών εργασιών (70-73).

Προσδιορίσαμε μια σημαντική ομάδα απόκρισης BOLD ανά χρονική αλληλεπίδραση σε μια περιοχή που περιλαμβάνει τον ιππόκαμπο, τον παραιππόκαμπο και την αμυγδαλή. Σε αυτές τις περιοχές, οι post hoc αντιθέσεις αποκαλύπτουν μειωμένη απόκριση BOLD κατά την έναρξη με μια επακόλουθη αύξηση την εβδομάδα 6, υποδηλώνοντας ένα κανονικοποιημένο πρότυπο με τη θεραπεία. Επιπλέον, υποδηλώνοντας περαιτέρω επίδραση του φαρμάκου σε αυτήν την περιοχή, η σχέση μεταξύ της ανταπόκρισης BOLD και της απόδοσης δεν ήταν πλέον σημαντικά διαφορετική από αυτή των υγιών μαρτύρων, όπως ήταν κατά την έναρξη. Αυτά τα αποτελέσματα είναι συνεπή με εκείνα μιας προηγούμενης μελέτης PET όπου δείξαμε μια σημαντική τροποποίηση του rCBF του ιππόκαμπου με αντιψυχωτική θεραπεία κατά τη διάρκεια μιας κατάστασης ηρεμίας και απόδοσης εργασίας (58). Επιπλέον, μετά από μία εβδομάδα αντιψυχωτικής θεραπείας, αναφέραμε μια ομαλοποίηση της μη φυσιολογικής αποτελεσματικής συνδεσιμότητας μεταξύ του ιππόκαμπου και των προμετωπιαίων περιοχών που παρατηρήθηκε όταν οι ασθενείς δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή (4).

Παρά την παρατήρηση μιας τροποποίησης της απόκρισης BOLD στον ιππόκαμπο, δεν παρατηρήσαμε σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες μνήμης με την πάροδο του χρόνου στους ασθενείς. Άλλοι έχουν αναφέρει βελτίωση τόσο της ανταπόκρισης BOLD όσο και της γνωστικής ικανότητας με αντιψυχωσικά φάρμακα. Κατά τη διάρκεια μιας εργασίας γνωστικού ελέγχου, οι ασθενείς που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή επέδειξαν υψηλότερη ενεργοποίηση του οπισθοπλάγιου προμετωπιαίου φλοιού καθώς και καλύτερη συμπεριφορά συμπεριφοράς σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς φαρμακευτική αγωγή (74). Αν και στη μελέτη μας η αλληλεπίδραση ανά ομάδα δεν υπέδειξε επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής σε περιοχές του DMN, σε μια διαχρονική μελέτη, 8 εβδομάδες αντιψυχωτικής θεραπείας βρέθηκε ότι βελτιώνει τη συμπεριφορά και ρυθμίζει τη λειτουργική συνδεσιμότητα του DMN στο SZ κατά τη διάρκεια μιας εργασία μνήμης εργασίας (75). Θα είναι σημαντικό να εξακριβωθεί εάν οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτή τη μελέτη σχετίζονται με τη βελτίωση των διαδικασιών μνήμης, καθώς θα μπορούσαν να παρέχουν βιοδείκτες που δυνητικά οδηγούν στον εντοπισμό νέων παραγόντων για τη θεραπεία των διαταραχών της μνήμης στη σχιζοφρένεια.

Πώς μπορούν τα αντιψυχωσικά φάρμακα να βελτιώσουν τη λειτουργία του ιππόκαμπου; Τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα έχουν βρεθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα των συναπτικών πρωτεϊνών και προάγουν την δενδριτική ανάπτυξη (76). Μία από αυτές τις πρωτεΐνες, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) που αποθηκεύεται και απελευθερώνεται από τους γλουταμινεργικούς νευρώνες, είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της συναπτικής μετάδοσης. Το BDNF είναι επίσης απαραίτητο για τη συναπτική πλαστικότητα και βοηθά στην προστασία από την απόπτωση (77, 78). Περαιτέρω στοιχεία δείχνουν ότι το BDNF σχετίζεται με αυξήσεις στα επίπεδα πυκνότητας της σπονδυλικής στήλης (79). Μια μεγάλη μετα-ανάλυση που περιελάμβανε πάνω από 7000 θέματα από τους Fernandes et al. δείχνει ότι η SZ σχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα BDNF και ότι αυτά τα επίπεδα αυξήθηκαν με την αντιψυχωτική θεραπεία (80). Υπάρχει προτεραιότητα ότι ειδικά τα άτυπα αντιψυχωσικά βοηθούν στην αναστροφή, ή τουλάχιστον στην ανακούφιση της δενδριτικής απόπτωσης των εξωτερικών στοιβάδων του φλοιού (81).

Γλουταμινικό

Κατά την έναρξη, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά της ομάδας στα επίπεδα Glx. Επιδείξαμε προηγουμένως αυξημένα επίπεδα Glx στον ιππόκαμπο σε μια ομάδα 27 ασθενών που δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή σε σύγκριση με μια αντίστοιχη ομάδα υγιών μαρτύρων (12). Είναι επομένως πιθανό ότι η μελέτη μας δεν ήταν ικανή να δείξει μια ομαδική διαφορά. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, παρατηρήσαμε σημαντικά χαμηλότερο Glx του ιππόκαμπου σε ασθενείς που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή σε σύγκριση με HC, αλλά όχι σε σύγκριση με την αρχική τους τιμή χωρίς φαρμακευτική αγωγή. Υπάρχει περιορισμένος αριθμός διαχρονικών μελετών που αξιολογούν την επίδραση της βραχυπρόθεσμης αντιψυχωτικής θεραπείας στους γλουταμινεργικούς μεταβολίτες. Σε χρόνιους ασθενείς που δεν είχαν λάβει φάρμακα, ο Szulc ανέφερε μείωση της Glx του κροταφικού λοβού μετά από τέσσερις εβδομάδες θεραπείας με μια ποικιλία αντιψυχωσικών φαρμάκων (43). Σε ασθενείς με ψύχωση πρώτου επεισοδίου που δεν είχαν λάβει φαρμακευτική αγωγή/ελάχιστη θεραπεία, ο Egerton ανέφερε μείωση του γλουταμινικού φλοιού του πρόσθιου κυκλικού φλοιού μετά από τέσσερις εβδομάδες θεραπείας με αμισουλπρίδη (41). Σε άτομα που δεν είχαν λάβει φαρμακευτική αγωγή πρώτου επεισοδίου ψύχωσης σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, ο de la Fuente-Sandoval παρατήρησε υψηλότερη αρχική τιμή ραβδωτού γλουταμικού και σημαντική μείωση του γλουταμινικού ραβδωτού σώματος μετά από τέσσερις εβδομάδες θεραπείας με ρισπεριδόνη (42). Υπάρχουν λοιπόν ισχυρές ενδείξεις ότι τα επίπεδα γλουταμικού ρυθμίζονται από αντιψυχωσικά φάρμακα. Αναγνωρίζουμε ότι το μέγεθος του δείγματός μας ήταν περιορισμένο και υπάρχει ανάγκη να αντιμετωπιστούν αυτές οι ερωτήσεις με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος.

Σήμα γλουταμικού/BOLD

Στην αρχή, το υψηλότερο Glx προέβλεψε μικρότερη απενεργοποίηση της απόκρισης BOLD σε περιοχές του DMN στο SZ, αλλά όχι στο HC. αυτή η σχέση δεν ήταν παρούσα την εβδομάδα 6. Σε υγιείς μάρτυρες, οι Hu et al. ανέφερε μια θετική σχέση μεταξύ της υψηλής συγκέντρωσης γλουταμικού στο οπίσθιο DMN και της μειωμένης απενεργοποίησης του DMN κατά τη διάρκεια μιας εργασίας μνήμης εργασίας (31). Επίσης σε υγιείς μάρτυρες, ο Καπογιάννης βρήκε μια σχέση μεταξύ του οπίσθιου γλουταμινικού DMN (οπισθομεσικός φλοιός) και της εγγενούς λειτουργικής συνδεσιμότητας του DMN (32). Εδώ βρήκαμε μια συσχέτιση μεταξύ της Glx του ιππόκαμπου και της απόκρισης BOLD στην περιοχή του DMN, μια περιοχή εκτός αυτής της οποίας μετράται η Glx. Ενώ οι τοπικές νευροχημικές συγκεντρώσεις είναι βέβαιο ότι επηρεάζουν την τοπική νευρική δραστηριότητα, μπορεί επίσης να υποστηριχθεί ότι είναι πιθανό να συμβάλλουν στη δραστηριότητα των απομακρυσμένων περιοχών προβολής. αυτό πιθανότατα περιλαμβάνει πολύπλοκη συναπτική μετάδοση. Έχουν υπάρξει τώρα αρκετές μελέτες που καταδεικνύουν συσχετίσεις μεταξύ του γλουταμικού και του σήματος BOLD σε περιοχές απομακρυσμένες από όπου μετρήθηκε το γλουταμικό (33, 47, 82-84).

Επειδή υψηλότερα επίπεδα γλουταμικού έχουν βρεθεί σταθερά σε SZ χωρίς φαρμακευτική αγωγή ή χωρίς φαρμακευτική αγωγή (10-12), θα μπορούσε κανείς να υποθέσει ότι τα υψηλότερα επίπεδα Glx σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή αντιπροσωπεύουν μια παθολογική κατάσταση που μεταβάλλει την τοπική αναλογία διέγερσης έναντι της αναστολής και τον συντονισμό των νευρωνικών προβολών με σημαντική επίδραση στο σήμα BOLD στις περιοχές προβολής. Παραδόξως, παρόμοια με προηγούμενες μελέτες (82, 85), η μη φυσιολογική συσχέτιση μεταξύ της απόκρισης BOLD και Glx στο SZ παρατηρήθηκε στον οπίσθιο DMN. Το οπίσθιο DMN έχει συσχετιστεί σταθερά με την επιτυχή ανάμνηση (Vincent et al., 2006). Επιπλέον, είναι μια σημαντική περιοχή κόμβου που είναι στενά συνδεδεμένη με άλλες περιοχές κόμβων, σχηματίζοντας μαζί μια πλούσια λέσχη (86). Την εβδομάδα 6, παρά τα χαμηλότερα επίπεδα Glx στο SZ, αυτή η συσχέτιση δεν ήταν πλέον σημαντική.

συμπεράσματα

Η γνωστική λειτουργία είναι εξασθενημένη στη σχιζοφρένεια και μέχρι σήμερα δεν υπάρχει φαρμακολογική θεραπεία για την αποκατάστασή της. Είναι επιτακτική ανάγκη να χαρακτηριστούν συγκεκριμένες υποκείμενες παθολογίες της επεξεργασίας της μνήμης στην ασθένεια για να αναπτυχθεί αποτελεσματικά μια νέα θεραπεία. Η χρήση δύο τρόπων απεικόνισης του εγκεφάλου μας επέτρεψε να διερευνήσουμε ταυτόχρονα διαφορετικούς υποτιθέμενους μηχανισμούς που εμπλέκονται στη δυσλειτουργία κωδικοποίησης της μνήμης στη σχιζοφρένεια. Επιβεβαιώσαμε ότι η παθολογία του ιππόκαμπου κατά την κωδικοποίηση μνήμης προέρχεται από μειωμένη στρατολόγηση ιππόκαμπου και ελαττωματική απενεργοποίηση του DMN και ότι η στρατολόγηση του ιππόκαμπου κατά την κωδικοποίηση μνήμης ρυθμίζεται από αντιψυχωτική θεραπεία με επακόλουθη ομαλοποίηση της σχέσης μεταξύ BOLD και απόδοσης εργασίας. Τέλος, δείξαμε ότι το υψηλό Glx σε ασθενείς χωρίς φαρμακευτική αγωγή προβλέπει μικρότερη απενεργοποίηση του DMN. Αυτά τα αποτελέσματα που πρέπει να αναπαραχθούν με μεγαλύτερες ομάδες υποδηλώνουν έναν μηχανισμό με τον οποίο επιτυγχάνεται η ελαττωματική απενεργοποίηση του DMN, χαρακτηριστικό γνώρισμα των παθολογικών ευρημάτων στο SZ.

Αναφορά

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Νευροψυχολογική λειτουργία στη σχιζοφρένεια. Επιλεκτική έκπτωση στη μνήμη και στη μάθηση. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(7):618-24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Το μέγεθος της επίδρασης της εκτελεστικής λειτουργίας και του IQ στην επεισοδιακή μνήμη στη Σχιζοφρένεια. Biol Psychiatry. 2012; 71 (6): 545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Μια επιλεκτική ανασκόπηση των μεθόδων πολυτροπικής σύντηξης στη σχιζοφρένεια. Εμπρός Hum Neurosci. 2012; 6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid ΜΑ, Hadley J, White DM, et αϊ. Αποτελεσματική συνδεσιμότητα κατά τη διάρκεια της επεισοδιακής ανάκτησης μνήμης σε συμμετέχοντες με σχιζοφρένεια πριν και μετά τη λήψη αντιψυχωσικών φαρμάκων. Hum Brain Map. 2015; 36 (4): 1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky ΒΙ, Elliott Μ, Kohler C, et αϊ. Σχετιζόμενο με συμβάντα fMRI μετωποκροταφικής δραστηριότητας κατά την κωδικοποίηση λέξεων και την αναγνώριση στη σχιζοφρένεια. Am J Psychiatry. 2004; 161 (6): 1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Πετρόφ Ο.Α. GABA και γλουταμικό στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Νευροεπιστήμονας. 2002; 8 (6): 562-73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Κυτταρικοί μηχανισμοί του μεταβολισμού της ενέργειας του εγκεφάλου. Συνάφεια με τη λειτουργική απεικόνιση του εγκεφάλου και τις νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Ann NY Acad Sci. 1996; 777:380-7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. Ν-ακετυλασπαρτικό στο ΚΝΣ: από τη νευροδιαγνωστική στη νευροβιολογία. Prog Neurobiol. 2007, 81 (2): 89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Συμπεριφορική φαρμακολογία: 40 και πλέον χρόνια προόδου, με εστίαση στους υποδοχείς γλουταμικού και στη γνωστική λειτουργία. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Υψηλότερα επίπεδα γλουταμικού στο συνειρμικό-ραβδωτό σώμα ατόμων με πρόδρομα συμπτώματα σχιζοφρένειας και ασθενών με ψύχωση πρώτου επεισοδίου. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil Ν, Xu X, et αϊ. Αυξημένα επίπεδα γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος και γλουταμικού-γλουταμίνης προμετωπιαίου φλοιού στη σχιζοφρένεια μετρήθηκαν in vivo με φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού πρωτονίων. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69 (5): 449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Αυξημένο γλουταμικό ιππόκαμπο και ογκομετρικά ελλείμματα σε ασθενείς με σχιζοφρένεια χωρίς φαρμακευτική αγωγή. JAMA Ψυχιατρική. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Μειωμένη αποτελεσματικότητα κωδικοποίησης στη σχιζοφρένεια. Biol Psychiatry. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Δυσλειτουργία λεκτικής δηλωτικής μνήμης στη σχιζοφρένεια: από την κλινική αξιολόγηση στη γενετική και τους εγκεφαλικούς μηχανισμούς. Neuropsychol Rev. 2003; 13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Αλληλεπίδραση ιππόκαμπου και προμετωπιαίου φλοιού στη μνήμη. Curr Biol. 2013; 23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Λειτουργία ιππόκαμπου, δηλωτική μνήμη και σχιζοφρένεια: ανατομικές και λειτουργικές εκτιμήσεις νευροαπεικόνισης. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Ενσωμάτωση αναμνήσεων στον ανθρώπινο εγκέφαλο: κωδικοποίηση ιππόκαμπου-μεσαίου εγκεφάλου επικαλυπτόμενων γεγονότων. Νευρώνας. 2008; 60 (2): 378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Δημιουργία αναμνήσεων: εγκεφαλική δραστηριότητα που προβλέπει πόσο καλά θα απομνημονευθεί η οπτική εμπειρία. Επιστήμη. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. Η δραστηριότητα κωδικοποίησης στον πρόσθιο έσω κροταφικό λοβό υποστηρίζει την επακόλουθη συνειρμική αναγνώριση. Νευροεικόνα. 2004, 21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler Μ, Kuhn KU, et αϊ. Μειωμένη ενεργοποίηση του ιππόκαμπου κατά την κωδικοποίηση και την αναγνώριση λέξεων σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Am J Psychiatry. 2003, 160 (7): 1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton Η, Montoya Α, Czechowska Υ, Malla AK, et αϊ. Επιλεκτική ανώμαλη ρύθμιση της δραστηριότητας του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια του σχηματισμού μνήμης στην ψύχωση πρώτου επεισοδίου. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, και άλλοι. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Δυσλειτουργία του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια κωδικοποίησης της δηλωτικής μνήμης στη σχιζοφρένεια και επιπτώσεις της γενετικής ευθύνης. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Αλλαγή της λειτουργίας του ιππόκαμπου παραιπποκάμπου κατά την κωδικοποίηση ερεθίσματος: ένας πιθανός δείκτης γενετικής ευθύνης για σχιζοφρένεια. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Memory deficits in schizophrenia: a selective review of functional magnetic resonance imaging (FMRI) studies.Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.When less is more: Το TPJ και η προεπιλεγμένη απενεργοποίηση δικτύου κατά την κωδικοποίηση προβλέπει την απόδοση της μνήμης εργασίας. Νευροεικόνα. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Το δίκτυο προεπιλεγμένης λειτουργίας του εγκεφάλου.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Ελλείμματα κωδικοποίησης και συντήρησης μνήμης εργασίας στη σχιζοφρένεια: νευρικές ενδείξεις για ανωμαλίες ενεργοποίησης και απενεργοποίησης. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Θερμένος HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Υπερκινητικότητα και υπερσυνδεσιμότητα του προεπιλεγμένου δικτύου στη σχιζοφρένεια και συγγενείς πρώτου βαθμού ατόμων με σχιζοφρένεια.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Ενεργειακή βάση της εγκεφαλικής δραστηριότητας: επιπτώσεις για νευροαπεικόνιση. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Οι συγκεντρώσεις γλουταμικού και GABA σε κατάσταση ηρεμίας προβλέπουν την απενεργοποίηση που προκαλείται από εργασίες στο δίκτυο προεπιλεγμένης λειτουργίας. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Καπογιάννης Δ, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Το γλουταμινικό οπίσθιο έσω φλοιό και το GABA προβλέπουν την εγγενή λειτουργική συνδεσιμότητα του δικτύου προεπιλεγμένης λειτουργίας. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al.Επίδραση των επιπέδων γλουταμικού στη νευρωνική απόκριση και τις γνωστικές ικανότητες στη σχιζοφρένεια. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Σχέση μεταξύ γλουταμικού και BOLD Stroop effect στη σχιζοφρένεια πρώτου επεισοδίου. Χειρόγραφο που υποβλήθηκε το 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Η διαμόρφωση του μεταιχμιακού κυκλώματος προβλέπει την απόκριση της θεραπείας στην αντιψυχωτική φαρμακευτική αγωγή. μια λειτουργική απεικονιστική μελέτη στη σχιζοφρένεια. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Ανωμαλίες σε λειτουργικά δίκτυα μεγάλης κλίμακας σε ασθενείς χωρίς φαρμακευτική αγωγή με σχιζοφρένεια και επιδράσεις της ρισπεριδόνης. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Διαφορές στην ενεργοποίηση του μετωπιαίου φλοιού από εργασία μνήμης εργασίας μετά από αντικατάσταση της ρισπεριδόνης με τυπικά αντιψυχωσικά φάρμακα σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Ανάπτυξη θεραπειών για την εξασθενημένη γνωστική λειτουργία στη σχιζοφρένεια. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al.Neurocognitive effect of antipsychotic φάρμακα σε ασθενείς με χρόνια σχιζοφρένεια στη δοκιμή CATIE.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson Μ, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff Ν, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Γνωστικές επιδράσεις των αντιψυχωσικών φαρμάκων στη σχιζοφρένεια πρώτου επεισοδίου και τη σχιζοφρενική διαταραχή: α