Φάρμακα πολλαπλών στόχων για νεφρικές παθήσεις
Apr 20, 2023
Αφηρημένη
Νεφρικές ασθένειες όπως το AKI, η ΧΝΝ και το ΓΝ μπορεί να οδηγήσουν σε αιμοκάθαρση και στην ανάγκη μεταμόσχευσης νεφρού. Η παθολογία της νεφρικής νόσου είναι πολύ περίπλοκη, εξελίσσεται με διαφορετικούς ρυθμούς και περιλαμβάνει πολλαπλούς τύπους κυττάρων και μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης. Οι σύνθετες νεφρικές παθήσεις απαιτούν θεραπευτικές προσεγγίσεις που μπορούν να δράσουν σε πολλαπλούς στόχους. Την τελευταία δεκαετία, ο σχεδιασμός φάρμακο σε τσιπ οδήγησε στην ταχεία ανάπτυξη φαρμάκων πολλαπλών στόχων από την ιδέα στην πραγματικότητα. Πολλά φάρμακα πολλαπλών στόχων που στοχεύουν τις οδούς ΑΑ και τους μεταγραφικούς παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για τη θεραπεία φλεγμονωδών, ινωτικών και μεταβολικών ασθενειών. Τα φάρμακα πολλαπλών στόχων έχουν επίσης δείξει μεγάλες δυνατότητες για τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας και της ινωτικής νεφροπάθειας. Αυτά τα φάρμακα δρουν μειώνοντας τη νεφρική σηματοδότηση TGF-b, τη φλεγμονή, τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το οξειδωτικό στρες. Υπάρχουν αρκετοί άλλοι πρόσφατα αναπτυγμένοι παράγοντες πολλαπλών στόχων που δεν έχουν ελεγχθεί για την ικανότητά τους να καταπολεμούν τη νεφρική νόσο. Συνολικά, υπάρχει μεγάλη δυνατότητα τα φάρμακα πολλαπλών στόχων να δρουν σε πολλαπλούς τύπους κυττάρων και σε μονοπάτια σηματοδότησης για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.
Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε τι είναι το Cistanche και τα αποτελέσματα του Cistanche
Υπολογίζεται ότι 37 εκατομμύρια άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες πάσχουν από νεφρική νόσο και ότι η Medicare ξοδεύει περισσότερα από 130 δισεκατομμύρια δολάρια για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου. Οι τύποι νεφρικής νόσου περιλαμβάνουν AKI, CKD και GN. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για νεφρική νόσο είναι η υπέρταση, ο διαβήτης και το οικογενειακό ιστορικό. Τα καρδιαγγειακά νοσήματα και η υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα συνδέονται με νεφρική νόσο. Παρά τη σοβαρότητα της νεφρικής νόσου, οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και πολλοί ασθενείς χρειάζονται αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού.
Η ΑΚΙ, η ΧΝΝ και η σπειραματική νόσος έχουν ποικίλες αιτιολογίες. Τα αίτια της ΑΚΙ περιλαμβάνουν τοξικότητα φαρμάκων, θωρακική χειρουργική ισχαιμία και σηπτικές λοιμώξεις. Η παθοφυσιολογία της ΑΚΙ περιλαμβάνει συστηματική υπόταση, συστηματική υποξία και μειωμένη παροχή οξυγόνου στο αίμα λόγω διαταραχής της τοπικής παροχής οξυγόνου στους νεφρούς. Οι σηματοδοτικές και μεταβολικές οδοί σε νεφρικά σωληναριακά τμήματα και επιθηλιακά κύτταρα περιλαμβάνουν ενεργοποίηση παραγόντων που προκαλούν υποξία, ενεργοποίηση της οδού συνενεργοποιητή g (PPARg) -PPARg 1a (PGC-1a), μιτοχονδριακή σηματοδότηση και ενεργοποίηση φρουκτοκινάσης. Η ΧΝΝ οφείλεται κυρίως στην υπέρταση και τον σακχαρώδη διαβήτη που οδηγεί σε προοδευτική νεφρική βλάβη μέσω πολύ διαφορετικών κυτταρικών μηχανισμών. Η διαβητική νεφροπάθεια προκύπτει από οξειδωτικό στρες, φλεγμονή, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και μεταβολισμό λιπαρών οξέων που οδηγεί σε νεφρική ίνωση που επηρεάζει τη μεταφορά των νεφρικών σωληναριών, τη νεφρική αιμοδυναμική και τη σπειραματική διήθηση. Η σπειραματική νόσος, όπως η σπειραματονεφρίτιδα, ξεκινά με σπειραματική βλάβη, η οποία μπορεί στη συνέχεια να οδηγήσει σε εξω-σπειραματική δομική βλάβη των νεφρών. Τα ανοσοσυμπλέγματα και τα συστατικά του συμπληρώματος, όπως τα C3 και C5, μπορούν να οδηγήσουν σε διήθηση σπειραματικών φλεγμονωδών κυττάρων. Τα σπειραματικά θυλακοειδή κύτταρα, τα ποδοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι κατεστραμμένα και μια αυξημένη εξωκυτταρική μήτρα οδηγεί σε σπειραματοσκλήρωση. Στη συνέχεια, μη ανοσοποιητικοί μηχανισμοί οδηγούν σε προοδευτική νεφρική βλάβη με αποτέλεσμα διάμεση ίνωση. Συνολικά, οι νεφρικές παθήσεις είναι εξαιρετικά περίπλοκες επειδή περιλαμβάνουν πολλαπλούς τύπους κυττάρων και πολλαπλές κυτταρικές οδούς σηματοδότησης και εξελίσσονται με διαφορετικούς ρυθμούς.
Συμπληρώματα Cistanche
Η πολυπλοκότητα της νεφρικής νόσου απαιτεί την ανάπτυξη θεραπευτικών προσεγγίσεων που μπορούν να δράσουν σε πολλαπλούς στόχους (Εικόνα 1). Νεφρικές ασθένειες, όπως AKI, διαβητική νεφροπάθεια, CKD, FSGS, GN και ESKD, περιλαμβάνουν πολλαπλούς τύπους νεφρικών κυττάρων και η εξέλιξη της νόσου εξαρτάται από αλλαγές σε πολλές κυτταρικές οδούς σηματοδότησης. Τα τελευταία χρόνια, η εμφάνιση φαρμάκων πολλαπλών στόχων έχει οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τη θεραπεία των νεφρικών παθήσεων.
Σχεδιασμός μικρών μορίων φαρμάκων πολλαπλών στόχων για νεφρικές παθήσεις
Ο στοχαστικός και ορθολογικός σχεδιασμός φαρμάκων για πολλαπλούς στόχους έχει αποκτήσει δυναμική την τελευταία δεκαετία. Τα βιολογικά συστήματα έχουν ενσωματωμένους αντισταθμιστικούς μηχανισμούς και περιττές λειτουργίες που τους επιτρέπουν να αντιστέκονται σε διαταραχές ενός σημείου. Έτσι, οι ασθένειες προκαλούνται συχνά από πολλαπλούς γενετικούς ή/και περιβαλλοντικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην αποτυχία των φυσιολογικών συστημάτων. Σύνθετες ασθένειες, όπως μεταβολικές ασθένειες, ινωτικές ασθένειες, AKI, ΧΝΝ και σπειραματικά νοσήματα, είναι πιο πιθανό να αντιμετωπιστούν με ταυτόχρονη διαμόρφωση πολλαπλών στόχων.
Η έγκριση της σουλπιρίδης/βαλσαρτάνης, ενός συνδυασμού της νεπριλυσίνης και του αναστολέα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης τύπου 1 (AT1) για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας, ενέπνευσε την ιδέα της ανάπτυξης μορίων διπλής δράσης για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου. Η ομάδα μας και άλλοι έχουν επικεντρωθεί σε μοριακές οδούς για μικρά μόρια διπλής δράσης που στοχεύουν την ίνωση οργάνων και την απειλητική για τη ζωή νεφρική νόσο. Αυτά τα φάρμακα πολλαπλών στόχων έχουν μεγαλύτερες δυνατότητες από τα φάρμακα ενός στόχου και εξαιρετικά ειδικά λόγω (1) καλύτερων επιδράσεων τροποποίησης της νόσου, (2) αθροιστικών ή/και συνεργιστικών θεραπευτικών αποτελεσμάτων, (3) πιο προβλέψιμης φαρμακοκινητικής από τη συνδυαστική θεραπεία, (4 ) μεγαλύτερη αποτελεσματική διάρκεια και (5) χαμηλότερη πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με φάρμακα (Πίνακας 1). Αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ότι η ισορροπημένη τροποποίηση και των δύο στόχων μπορεί να προσφέρει ανώτερη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και παρενέργειες.
Τύποι φαρμάκων πολλαπλών στόχων
Μια σημαντική πρόκληση για την ανάπτυξη φαρμάκων πολλαπλών στόχων (γνωστά και ως φάρμακα πολλαπλών προσδεμάτων) είναι η ανάγκη βελτιστοποίησης του φαρμάκου για πολλαπλούς βιολογικούς στόχους διατηρώντας παράλληλα τις κατάλληλες ιδιότητες του φαρμάκου. Κατά μέσο όρο, τα φάρμακα πολλαπλών στόχων έχουν μεγαλύτερη μοριακή ισχύ και είναι πιο λιπόφιλα από ενώσεις που έχουν σχεδιαστεί για να ρυθμίζουν έναν μόνο στόχο. Αν και έχουν αναπτυχθεί φάρμακα πολλαπλών στόχων με κατάλληλες ιδιότητες που μοιάζουν με φάρμακα, μια βασική πτυχή της διαδικασίας σχεδιασμού και ανάπτυξης φαρμάκων είναι η επιλογή βιολογικών στόχων. Τα υπολογιστικά εργαλεία και οι δομικές πληροφορίες επιτρέπουν τη μοντελοποίηση φαρμακοφόρων, επιτρέποντας τον σχεδιασμό φαρμάκων πολλαπλών στόχων που είναι επιλεκτικά για τον επιδιωκόμενο βιολογικό στόχο. Ο προσδιορισμός του απαιτούμενου ισοζυγίου δραστηριότητας, η εξισορρόπηση των φαρμακολογικών ιδιοτήτων και η εκλεκτικότητα βιολογικών στόχων είναι μια άλλη σημαντική πρόκληση στην ανάπτυξη φαρμάκων πολλαπλών στόχων.
Τα φάρμακα πολλαπλών στόχων μπορούν να χωριστούν σε τρεις κύριες κατηγορίες: συνδεδεμένα, συντηγμένα και συνδυασμένα φαρμακοφόρα φάρμακα (Εικόνα 2). Τα συνδεδεμένα φάρμακα πολλαπλών στόχων αποτελούνται από δύο διαφορετικά φαρμακοφόρα για κάθε στόχο που συνδέονται με έναν συνδέτη. Αυτά τα συνδεδεμένα φάρμακα πολλαπλών στόχων τείνουν να έχουν μεγαλύτερα μοριακά βάρη. Το Sulbactrim/valsartan είναι ένα παράδειγμα συνδεδεμένου φαρμάκου πολλαπλών στόχων με μοναδικό φαρμακοφόρο που αναστέλλει το ένζυμο neprilysin και μοναδικό φαρμακοφόρο που ανταγωνίζεται τον υποδοχέα AT1. Η μείωση του μεγέθους του συνδετήρα ενός συνδεδεμένου φαρμάκου πολλαπλών στόχων οδηγεί τελικά σε ουσιαστική επαφή του φαρμακοφόρου, με αποτέλεσμα ένα συντηγμένο φάρμακο πολλαπλών στόχων. Έτσι, τα συντηγμένα φάρμακα πολλαπλών στόχων έχουν διαφορετικές φαρμακοδυναμικές ομάδες που δεν διαχωρίζονται από συνδέτες. Τα μειονεκτήματα των συνδεδεμένων και συντηγμένων φαρμάκων πολλαπλών στόχων είναι τα μεγάλα μοριακά βάρη και η εκτεταμένη λιποφιλικότητα. Τα συνδυασμένα φάρμακα πολλαπλών στόχων βασίζονται σε ένα κοινό, συνδυασμένο φαρμακοφόρο σχεδιασμένο να εμπλέκει έναν βιολογικό στόχο ενδιαφέροντος ενώ έχει χαμηλό μοριακό βάρος και πληροί άλλες πτυχές του κανόνα του Lipinski. Ο σχεδιασμός και η βελτιστοποίηση των συνδυασμένων φαρμακοφόρων φαρμάκων πολλαπλών στόχων ήταν οι πιο απαιτητικές μέχρι σήμερα. Η εμφάνιση σαφών σχέσεων δομής-δραστικότητας φαρμάκου μέσω δομικών πληροφοριών ακτίνων Χ και σχεδιασμού μικροσυστοιχιών πρωτεϊνικών στόχων μπορεί να βοηθήσει στην εύρεση του σημείου εκκίνησης για τη συγχώνευση φαρμάκων πολλαπλών στόχων. Αρκετά φάρμακα πολλαπλών στόχων με συνδεδεμένα, συντηγμένα ή συνδυασμένα φαρμακοφόρα έχουν αναπτυχθεί και δοκιμαστεί για την ικανότητά τους να καταπολεμούν τη νεφρική νόσο χρησιμοποιώντας κυτταρικά και ζωικά μοντέλα.
Πρόοδος με τα φάρμακα πολλαπλών στόχων για τις νεφρικές παθήσεις
Ένα βασικό βήμα στο σχεδιασμό φαρμάκων πολλαπλών στόχων για τη νεφρική νόσο είναι ο εντοπισμός μοριακών στόχων. Οι στόχοι πρέπει να είναι τροποποιήσεις ασθενειών που προσβάλλουν διαφορετικά μονοπάτια σηματοδότησης ή την ίδια οδό σηματοδότησης από διαφορετικές γωνίες. Για παράδειγμα, στη νεφρική νόσο, ένας μηχανισμός ενδιαφέροντος είναι ο αποκλεισμός της σηματοδότησης του TGF-b που οδηγεί σε ίνωση. Η βασική απόκριση καταρράκτη σηματοδότησης ξεκινά κυρίως από τον TGF-b, αλλά περιλαμβάνει επίσης φλεγμονώδεις κυτοκίνες και μόρια σηματοδότησης που διεγείρουν μια προ-ινωτική απόκριση στους μυοϊνοβλάστες και αποτελούν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους. Επειδή ο TGF-b παίζει βασικό ρόλο στο σχηματισμό ινών, αρχικά θεωρήθηκε ότι η στόχευση του TGFb θα μπορούσε να ελέγξει την ίνωση των οργάνων. Δυστυχώς, αυτή η προσέγγιση απέτυχε επειδή ο TGF-b παίζει επίσης κρίσιμο ρόλο σε πολλές σημαντικές βιολογικές διεργασίες, όπως η ανοσία και η κυτταρική ανάπτυξη. Ως εκ τούτου, η ιδανική προσέγγιση για τη θεραπεία της ινωτικής νεφροπάθειας είναι να ρυθμιστούν αρκετοί κατάντη μηχανισμοί χωρίς να εμποδίζονται σημαντικές βιολογικές διεργασίες που ρυθμίζονται από τον TGF-b. Τα φάρμακα πολλαπλών στόχων για τη νεφρική νόσο στοχεύουν μεταγραφικούς παράγοντες, μεταβολίτες ΑΑ, ψυχαγωγούν τους συζευγμένους με πρωτεΐνη g υποδοχείς και το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης.
Εκχύλισμα Cistanche
Τα τελευταία 5 χρόνια, η αξιολόγηση των παραγόντων πολλαπλών στόχων για τη νεφρική νόσο έχει επεκταθεί. Αυτές οι προσπάθειες επικεντρώθηκαν στον διαβήτη και την υπέρταση ΧΝΝ και τη νεφρική ίνωση. Τα φάρμακα πολλαπλών στόχων μπορούν να θεραπεύσουν όχι μόνο τη νεφρική νόσο αλλά και τον διαβήτη, τη μεταβολική νόσο και την υπέρταση ταυτόχρονα. Αυτό επιτυγχάνεται με μια αρχική σύγκριση φαρμάκων πολλαπλών στόχων με τις αντίστοιχες προσεγγίσεις ενός στόχου σε ενζυμικά ή κυτταρικά συστήματα. Επειδή οι συνδυασμοί στόχων στη ΧΝΝ περιλαμβάνουν μεμονωμένους στόχους που εκφράζονται σε διαφορετικούς ιστούς του σώματος, απαιτείται in vivo επικύρωση των φαρμάκων πολλαπλών στόχων κατά της ΧΝΝ. Αυτό είναι ένα σημαντικό εμπόδιο, καθώς η επίτευξη αυτού του σταδίου απαιτεί σημαντικές προσπάθειες φαρμακευτικής χημείας για την ανάπτυξη φαρμάκων πολλαπλών στόχων που ρυθμίζουν επιλεκτικά μεμονωμένους στόχους ενδιαφέροντος διατηρώντας παράλληλα τις κατάλληλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Είναι συναρπαστικό, η ανάπτυξη υψηλού κινδύνου και υψηλής ανταμοιβής φαρμάκων πολλαπλών στόχων για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου έχει οδηγήσει σε έναν αριθμό πολλά υποσχόμενων παραγόντων που πλησιάζουν ή βρίσκονται ήδη σε ανθρώπινες κλινικές δοκιμές.
Τα φάρμακα που ρυθμίζουν την οδό ΑΑ έχουν αντιφλεγμονώδη, αντι-ινωτικά, αντιυπερτασικά και αντιδιαβητικά αποτελέσματα και έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύσουν τη νεφρική νόσο. Μία από τις κύριες οδούς που χρησιμοποιούνται σε φάρμακα πολλαπλών στόχων είναι η οδός της κυκλοοξυγενάσης. Η αναστολή της διαλυτής εποξειδικής υδρολάσης του ενζύμου (sEH) έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με την αναστολή της κυκλοοξυγενάσης (COX) ή τον αγωνιστικό παράγοντα μεταγραφής. Τα ένζυμα sEH προάγουν την υδρόλυση του μεταβολίτη ΑΑ εποξυ δικαρβονυλοτριενοϊκών οξέων (EETs) στις αντίστοιχες λιγότερο βιολογικά ενεργές διόλες (DHETEs). Με την αναστολή της sEH, τα επίπεδα EET είναι αυξημένα. Το EET είναι το κύριο εικοσανοειδές στον ανθρώπινο νεφρό και έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Η αυξημένη έκφραση sEH ή τα μειωμένα επίπεδα EET στους νεφρούς έχουν συσχετιστεί με υπέρταση, διαβήτη και νεφρική νόσο. Η αναστολή της sEH προλαμβάνει επίσης τη νεφρική φλεγμονή και τη διάμεση ίνωση αναστέλλοντας τη μετατροπή των ενδοθηλιακών κυττάρων σε μεσεγχυματικά κύτταρα και την έκφραση της ακτίνης α-λείου μυός και του TGF-b. Έτσι, η αναστολή της sEH σε συνδυασμό με έναν άλλο θεραπευτικό στόχο θα μπορούσε να θεραπεύσει την υπέρταση ή τον διαβήτη ενώ παράλληλα καταπολεμούσε τη νεφρική νόσο.
Τυποποιημένο Cistanche
Η αποτελεσματικότητα του Cistanche στη διαχείριση της υγείας της μεταμόσχευσης νεφρού
Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις για τα άτομα που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση νεφρού είναι ο κίνδυνος απόρριψης και μόλυνσης. Είναι σημαντικό για αυτούς τους ασθενείς να διατηρήσουν έναν υγιεινό τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένης της καλής διατροφής και της άσκησης, για να υποστηρίξουν τη συνολική ανοσοποιητική τους λειτουργία και να βοηθήσουν στην πρόληψη των επιπλοκών μετά το χειρουργείο. Το Cistanche, ένα παραδοσιακό κινέζικο βότανο, έχει μελετηθεί για τα πιθανά οφέλη για την υγεία και την αποτελεσματικότητά του στην υποστήριξη της υγείας των νεφρών.
Μελέτες έχουν δείξει ότι το Cistanche μπορεί να αυξήσει την αντιοξειδωτική ικανότητα και να μειώσει το οξειδωτικό στρες στο σώμα, οδηγώντας σε βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας. Επιπλέον, το Cistanche έχει βρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, οι οποίες μπορεί να βοηθήσουν στην πρόληψη της βλάβης των ιστών και στην προώθηση της επούλωσης μετά από χειρουργική επέμβαση μεταμόσχευσης νεφρού.
Μια μελέτη που διεξήχθη σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού διαπίστωσε ότι όσοι έλαβαν συμπληρώματα Cistanche είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα κρεατινίνης και αζώτου ουρίας αίματος (BUN), υποδεικνύοντας βελτιωμένη λειτουργία των νεφρών. Επίσης, παρουσίασαν λιγότερες μολύνσεις σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε το συμπλήρωμα.
Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι απαιτείται περισσότερη έρευνα για την πλήρη κατανόηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Cistanche ως συμπληρώματος για ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Όπως με οποιοδήποτε συμπλήρωμα, συνιστάται τα άτομα να συμβουλεύονται τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης πριν το προσθέσουνCistancheή οποιοδήποτε άλλοφυτικό συμπλήρωμαστη ρουτίνα τους.
Συμπερασματικά, το Cistanche μπορεί να υπόσχεται ως φυσικό συμπλήρωμα για την υποστήριξη της διαχείρισης της υγείας των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για την πλήρη κατανόηση της αποτελεσματικότητάς του και των πιθανών κινδύνων, αλλά οι αρχικές μελέτες δείχνουν ότι αξίζει να εξεταστεί ως μέρος μιας ολοκληρωμένης προσέγγισης για τη διατήρηση της υγείας των νεφρών.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Foley RN, Collins AJ: Νεφρική νόσος τελικού σταδίου στις Ηνωμένες Πολιτείες: Μια ενημέρωση από το σύστημα νεφρικών δεδομένων των Ηνωμένων Πολιτειών. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων: Χρόνια Νεφρική Νόσος στις Ηνωμένες Πολιτείες, 2019.
3. Εθνικό Ίδρυμα Νεφρού: Συμπτώματα και αιτίες χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ), 2017. Διαθέσιμο στο:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Καρδιαγγειακή και νεφρική νόσος σε χρόνιες κρίσιμες ασθένειες. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Νεφρική φυσιολογία και ευαισθησία σε οξεία νεφρική βλάβη: Επιπτώσεις για την επαναπροστασία. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; Ομάδα Εργασίας ADQI XIII: Πρόοδος μετά την AKI: Κατανόηση των δυσπροσαρμοστικών διαδικασιών αποκατάστασης για την πρόβλεψη και τον εντοπισμό θεραπευτικών θεραπειών. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Παθοφυσιολογία οξείας νεφρικής βλάβης. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Σπειραματοπάθεια που σχετίζεται με την παχυσαρκία: Κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά και παθογένεση. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Διαβητική νεφροπάθεια: Νέοι μοριακοί μηχανισμοί και θεραπευτικοί στόχοι. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; για Συμμετέχοντες στο Συνέδριο: Διαχείριση και θεραπεία σπειραματικών παθήσεων (μέρος 1): Συμπεράσματα από μια νεφρική νόσο: Βελτίωση παγκόσμιων εκβάσεων (KDIGO) διαμάχες. Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Συμμετέχοντες στο συνέδριο: Διαχείριση και θεραπεία σπειραματικών παθήσεων (μέρος 2): Συμπεράσματα από μια νεφρική νόσο: Βελτίωση παγκόσμιων εκβάσεων (KDIGO) διαμάχες. Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologics για τη θεραπεία αυτοάνοσων νεφρικών παθήσεων. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Inflammatory processes in renal fibrosis. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polypharmacology by design: A Medicinal Chemist's view on multi-targeting compounds. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Πολυλειτουργικές ενώσεις: Έξυπνα μόρια για πολυπαραγοντικές ασθένειες. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Φαρμακολογία πολλαπλών στόχων: Δυνατότητες και περιορισμοί της «προσέγγισης του σκελετού κλειδιού» από τη σκοπιά του ιατρικού χημικού. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Ενημέρωση αναστολέων νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτενσίνης-2019. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartan therapeutic strategies in HFpEF: Clinical insights and views. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Προοπτική για καρδιαγγειακή και νεφρική εποξυγενάση κυτοχρώματος P450. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Πυρηνικοί υποδοχείς στο νεφρό κατά την υγεία και την ασθένεια. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Ντάνιελ Μερκ2και Eugen Proschak2
1 Κέντρο Ανακάλυψης Φαρμάκων και Καρδιαγγειακό Κέντρο, Ιατρικό Κολλέγιο του Ουισκόνσιν, Μιλγουόκι, Ουισκόνσιν
2 Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Χημείας, Πανεπιστήμιο Γκαίτε Φρανκφούρτης, Φρανκφούρτη, Γερμανία
